JP2012509319A - スネイル−p53間の結合を阻害する化合物及びそれを有効成分として含有する癌疾患治療剤 - Google Patents
スネイル−p53間の結合を阻害する化合物及びそれを有効成分として含有する癌疾患治療剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012509319A JP2012509319A JP2011537370A JP2011537370A JP2012509319A JP 2012509319 A JP2012509319 A JP 2012509319A JP 2011537370 A JP2011537370 A JP 2011537370A JP 2011537370 A JP2011537370 A JP 2011537370A JP 2012509319 A JP2012509319 A JP 2012509319A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- snail
- cancer
- ras
- compound
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/5748—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving oncogenic proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
mは、0ないし10の整数、n及びpは、それぞれ0または1の整数であり、
Zは、−NH(CH2)qCH3、−OH、4−フェニルピペリジン基、4−フェニルピペラジン基、イソブチルアミノ基及びイソブチルオキシ基からなる群から選択され、
qは、0ないし9の整数である。
1,5−ジヒドロキシナフタレン(2)を出発物質として用いて、既に知られた3段階の反応を経て、1,4,5,8−テトラメトキシナフタレン(3)を合成し、再び脱メチル化して合成中間体である5,8−ジメトキシ−1,4−ナフトキノン(4)を合成した。詳しい合成方法は、合成スキームにある参考文献で見られるが、このとき使われた溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒である水酸化ナトリウム、アセトニトリル、無水メタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、クロロホルムなどを使った。初めのメチル化反応は、窒素ガス存在下で水酸化ナトリウムに溶かした1,5−ジヒドロキシナフタレンに硫酸ジメチルを1時間滴加して2時間反応させて得た。後でベンゼンで再結晶して1,5−ジメトキシナフタレンを得た。
[スネイル媒介p53抑制に関する分子的機転の考察]
<実施例1>
6ヶ月齢の雄マウスを犠牲させて肺線維芽細胞(fibroblast)を集めた。肺を分離した後、組職メスを用いて組職を切って溶出した。20% FBSを含有したDMEM培地で3日間培養した後、付着された細胞を培養皿に分周し、jetPEIを用いて製造者の指針によって突然変異H−Ras、N−Ras及びK−Rasで形質感染させた。72時間後、DMEM含有G418 400μg/mlを用いて形質感染された細胞を選別した。
2.細胞培養及び試薬準備
3.免疫染色及びウェスタンブロット
細胞形質感染のために、製造者のプロトコルによってjetPEIを利用した。細胞を完全培地で24時間DNA/jetPEI混合物で培養した。生体外遺伝子ノックアウトのために、Snail及びMDM2に対するsi−RNAを作った。jetPEIを用いてsi−RNAを形質感染させて24時間後、その効果を検討した。
5.実験結果
<実施例2>
1.ウェスタンブロット及び生体外のキナーゼまたはバインディング分析
2.実験結果
K−Rasが、スネイルを如何に誘導するかを検証するために、AKTの関連を検討した。Rasは、AKTを活性化してGSK−3β媒介スネイル不安定性を抑制できると知られている。
<実施例3>
1.再組合タンパク質及びGST−pull down分析
スネイルは、核タンパク質であるために、スネイル及びp53を共に形質感染させた時、スネイル及びp53がいずれも消えた(図3Dないし図3F参照)。図8Aのように、endo−IPからこれらタンパク質が互いに関連するということが分かった。図8B及び図8Cのように、Far−western blot分析及びGST−pull down分析を通じてスネイル及びp53が互いに直接的に相互作用するというが分かった。また、p53のDNA結合ドメイン及びスネイルの中間領域が、結合ドメインとして役割を行っ
た(図8Dないし図8F、図6E、図6F参照)。
<実施例4>
1.化学的スクリーニングのためのELISAシステムの製造
2.実験結果
[p53のDNA結合ドメインのエンドサイトーシスを利用したK−Ras突然変異細胞の特異的に薬物伝達方法の考察]
<実施例5>
GST−pull down分析のために、先ず人間スネイル及びp53再組合タンパク質を知られた方法によって製造した(Neoplasia 11:1−10,2009)。培地及び前細胞ライセートでp53及びスネイル間の直接的な結合を検討するために、アガロース−ビーズ接合GSTまたはGST−スネイルを細胞ライセートまたは培養培地と4℃で2時間培養した。PBS及びRIPAで洗浄後、沈降されたタンパク質を以前方法と同様にSDS−PAGE及びWBに適用した。
2.実験結果
<実施例6>
1.細胞外p53及びスネイルの態様検討
正常及び腫瘍が一対を成す胆管癌及び肝組職を順天郷医薬センターから得た。組職をdeep freezerで素早く凍結し、該凍結された組職を切って0.5mgの組職を0.25mL血清フリー培地で37℃で30分間培養して組職液を遊離した。培養後、培養培地を集めて0.5mL 100% EtOHで沈降させた。該沈降された物質をRIPAを用いて溶解させ、以前方法と同様にSDS−PAGE及びWB分析を行った。また、同じ方法で同一培養培地を得てp53 Abを検出した。
p53の調査のために、製造者の指針(Assay Design)によってELISAを行った。すなわち、0.2mL組職培養培地を各ウェルに加えて検出Abと培養した。洗浄緩衝液で洗浄した後、0.2mL基質ゾル及び0.05mL停止液を加えた。
人間血液試料を順天郷大学(膵膓癌及び胆石患者)から得て、釜山大学の医薬センター(肺癌)から得た。正常血液試料を志願者または癌ではない患者から集めた。血清は遠心分離して集め、使用前まで−70℃で保管された。3μlの血清をGST−タンパク質と事前承認後、アガロース−接合GST−スネイル−Nと培養した。沈降されたGST−スネイル−Ab複合体は、RIPA及びSDS試料緩衝液で溶解し、以前方法と同様にSDS−PAGEに適用した。PVDF膜に移した後、タンパク質を抗−人間Ab及び抗−GST Abと培養した。
2.実験結果
<実施例1>
1−1.2−メチルチオ−1,4−ナフトキノン(2−Methylthio−1,4−naphthoquinone、1a)の合成
1−2.2−エチルチオ−1,4−ナフトキノン(2−Ethylthio−1,4−naphthoquinone、1b)の合成
1−3.2−プロピルチオ−1,4−ナフトキノン(2−Propylthylthio−1,4−naphthoquinone、1c)の合成
1−4.2−ブチルチオ−1,4−ナフトキノン(2−Butylthio−1,4−naphthoquinone、1d)の合成
1−5.2−ペンチルチオ−1,4−ナフトキノン(2−Pentylthio−1,4−naphthoquinone、1e)の合成
1−6.2−ヘキシルチオ−1,4−ナフトキノン(2−Hexylthio−1,4−naphthoquinone、1e)の合成
1−7.2−ヘプチルチオ−1,4−ナフトキノン(2−Heptylthio−1,4−naphthoquinone、1g)の合成
1−8.2−オクチルチオ−1,4−ナフトキノン(2−Octylthio−1,4−naphthoquinone、1h)の合成
1−9.2−ノニルチオ−1,4−ナフトキノン(2−Nonylthio−1,4−naphthoquinone、1i)の合成
1−10.2−デシルチオ−1,4−ナフトキノン(2−Decylthio−1,4−naphthoquinone、1j)の合成
<実施例2>
2−1.2−メチルアミノ−5,8−ジメトキシ−1.4−ナフトキノン(2−Methylamino−5,8− dimethoxy−1,4 −naphthoquinone、5a)の合成
2−2.2−エチルアミノ−5,8−ジメトキシ−1,4−ナフトキノン(2−Ethylamino−5,8−dimethoxy−1,4−naphthoquinone、5b)の合成
2−3.2−プロピルアミノ−5,8−ジメトキシ−1,4−ナフトキノン(2−Propylamino−5,8−dimethoxy−1,4−naphthoquinone、5c)の合成
2−4.2−ブチルアミノ−5,8−ジメトキシ−1,4−ナフトキノン(2−Butylamino−5,8−dimethoxy−1,4−naphthoquinone、5d)の合成
2−5.2−ペンチルアミノ−5,8−ジメトキシ−1,4−ナフトキノン(2−Pentylamino−5,8−dimethoxy−1,4−naphthoquinone、5e)の合成
2−6.2−ヘキシルアミノ−5,8−ジメトキシ−1,4−ナフトキノン(2−Hexylamino−5,8−dimethoxy−1,4−naphthoquinone、5f)の合成
2−7.2−ヘブチルアミノ−5,8−ジメトキシ−1,4−ナフトキノン(2−Heptylamino−5,8− dimethoxy−1,4−naphthoquinone、5g)の合成
2−8.2−オクチルアミノ−5,8−ジメトキシ−1,4−ナフトキノン(2−Octylamino−5,8−dimethoxy−1,4−naphthoquinone、5h)の合成
2−9.2−ノニルアミノ−5,8−ジメトキシ−1,4−ナフトキノン(2−Nonylamino−5,8−dimethoxy−1,4−naphthoquinone、5i)の合成
2−10.2−デシルアミノ−5,8−ジメトキシ−1,4−ナフトキノン(2−Decylamino−5,8−dimethoxy−1,4−naphthoquinone、5j)の合成
2−11.2−(2−ヒドロキシエチルチオ)−5,8−ジメトキシ−1,4−ナフトキノン[2−(2−Hydroxyethylthio)−5,8−dimethoxy−1,4−naphthoquinone、5k]の合成
2−12.2−(3−ヒドロキシプロピルチオ)−5,8−ジメトキシ−1,4−ナフトキノン[2−(3−Hydroxypropylthio)−5,8−dimethoxy−1,4−naphthoquinone、5l]の合成
2−13.2−(4−ヒドロキシブチルチオ)−5,8−ジメトキシ−1,4−ナフトキノン[2−(4−Hydroxybutylthio)−5,8−dimethoxy−1,4−naphthoquinone、5m]の合成
2−14.2−(6−ヒドロキシヘキシルチオ)−5,8−ジメトキシ−1,4−ナフトキノン[2−(6−Hydroxyhexylthio)−5,8−dimethoxy−1,4−naphthoquinone、5n]の合成
2−15.3−(5,8−ジメトキシ−1,4−ジオキソナフタレン−2−イルチオ)プロパン酸[3−(5,8−dimethoxy−1,4−dioxo−naphthalen−2−ylthio)propanoic acid、5o]の合成
2−16.11−(5,8−ジメトキシ−1,4−ジオキソ−ナフタレン−2−イルチオ)ウンデカン酸[11−(5,8−dimethoxy−1,4−dioxo−naphthalen−2−ylthio)undecanoic acid、5p]の合成
<実施例3>
3−1.5,8−ジメトキシ−2−[3−オキソ−3−(4−フェニルピペリジン−4−イル)プロピルチオ]−1,4−ナフトキノン[5,8−dimethoxy−2−(3−oxo−3−(4−phenylpiperazin−1−yl)propylthio)naphthalene−1,4−dione、6a]の合成
<実施例4>
4−1.イソブチル−11−(5,8−ジメトキシ−1,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロナフタレン−2−イルチオ)−ウンデカノアート[Isobutyl−11−(5,8−dimethoxy−1,4−dioxo−1,4−dihydronaphthalene−2−ylthio)undecanoate、7a]の合成
4−2.11−(5,8−ジメトキシ−1,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロナフタレン−2−イルチオ)−N−イソブチルウンデカンアミド[11−(5,8−dimethoxy−1,4−dioxo−1,4−dihydronaphthalene−2−ylthio)−N−isobutyl undecanamide、7b]の合成
<実施例5>
5−1.イソブチル11−(5,8−ジメトキシ−1,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロナフタレン−2−イルスルフィニル)ウンデカノアート[isobutyl11−(5,8−dimethoxyl−1,4−dioxo−1,4−dihydronaphthalene−2−yl sulfinyl)undecanoate、8]の合成
<実験例1>p53活性回復及びターゲット遺伝子誘導確認
<実験例2>スネイル−p53結合阻害効果の確認
<実験例3>K−Ras依存的なp53誘導能の確認
<実験例4>p53のターゲット遺伝子の活性誘導
前記化合物5oを突然変異p53類型であるMT/WT−p53遺伝子を有するMDA−MB 468という人間乳房癌細胞株に処理してウェスタンブロットを実施した。図23は、MDA−MBに5oを処理して実施したウェスタンブロットの結果を表わすグラフであり、表5は、このグラフ値を数値で表わした図表である。
<実験例5>生体内異種移植(xenograft)の考察
非胸腺マウスをDaehan Biolink Co.Ltdから購入し、温度及び光の調節条件(20−23℃、12時間光/12時間暗周期)下で生育させ、滅菌食餌と水とを自在に供給した。2週後、非胸腺マウス(n=21)に腹腔注射を通じてA549細胞を1X107細胞で接種した。2週後、各グループを3つのサブグループに分けてPBS、10mg/kgまたは20mg/kgの5oを一週間に一回ずつ10週間腹腔内に投与し、生存率を観察した。動物試験は、釜山大学校動物保護委員会の承認及び指針によって行われた。
図24のように、10mg/kgと20mg/kgとの5oの処理によって腫瘍による死亡率が遮断された一方、PBS処理群では、10週後に生存率が50%以下になり、図25に示したように、5o処理群での腫瘍は、ほとんど死滅する形状が観察された。また、図26のように、体重減少や化合物注射による総体的な解剖学的異常所見を観察することができなかった。下記表6は、腫瘍の発生位置及び形態学的特徴を要約したものである。
配列番号1は、人間p53細胞性腫瘍抗原のアミノ酸配列を表わしたものである。
Claims (13)
- 前記化合物は、2−ノニルアミノ−5,8−ジメトキシ−1,4−ナフトキノン;2−デシルアミノ−5,8−ジメトキシ−1,4−ナフトキノン;3−(5,8−ジメトキシ−1,4−ジオキソ−ナフタレン−2−イルチオ)プロパン酸;11−(5,8−ジメトキシ−1,4−ジオキソ−ナフタレン−2−イルチオ)ウンデカン酸;イソブチル−11−(5,8−ジメトキシ−1,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロナフタレン−2−イルチオ)−ウンデカノアート;11−(5,8−ジメトキシ−1,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロナフタレン−2−イルチオ)−N−イソブチルウンデカンアミド;及びイソブチル−11−(5,8−ジメトキシ−1,4−ジオキソ−1,4−ジヒドロナフタレン−2−イルスルフィニル)ウンデカノアートからなる群から選択されたことを特徴とする請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- スネイル−p53間の結合を阻害する化合物を有効成分として含有することを特徴とする癌疾患治療剤。
- 前記癌疾患は、K−Ras突然変異性癌疾患であることを特徴とする請求項3または4に記載の癌疾患治療剤。
- 前記K−Ras突然変異性癌疾患は、膵膓癌、肺癌、胆管癌及び大膓癌からなる群から選択された何れか一つであること特徴とする請求項5に記載の癌疾患治療剤。
- p53を固定させたプレートにスネイル及び候補薬物を培養する段階と、
ELISAリーダーでスネイル−p53の結合を阻害する候補薬物を選別する段階と、
を含んでなることを特徴とするK−Ras突然変異性癌疾患治療剤のスクリーニング方法。 - p53のDNA結合ドメインのエンドサイトーシス(endocytosis)を用いて伝達しようとする薬物をK−Ras突然変異細胞に特異的に伝達することを特徴とするK−Ras突然変異細胞の特異的薬物伝達方法。
- 前記DNA結合ドメインは、人間p53の90番目から280番目までのアミノ酸配列を含むこと特徴とする請求項8に記載のK−Ras突然変異細胞の特異的薬物伝達方法。
- 前記薬物伝達方法は、p53のDNA結合ドメイン及び伝達しようとする薬物を共に細胞に処理する段階と、
前記p53のDNA結合ドメインによるエンドサイトーシスによって隣合うK−Ras突然変異細胞に薬物が伝達される段階と、
を含んでなること特徴とする請求項8または9に記載のK−Ras突然変異細胞の特異的薬物伝達方法。 - スネイル抗体の発現有無を測定することを特徴とするK−Ras突然変異性癌疾患の初期診断方法。
- 前記スネイル抗体の発現は、K−Ras突然変異性癌疾患を有した患者の血清から測定すること特徴とする請求項11に記載のK−Ras突然変異性癌疾患の初期診断方法。
- 前記K−Ras突然変異性癌疾患は、膵膓癌、肺癌、胆管癌及び大膓癌からなる群から選択された何れか一つであること特徴とする請求項11または12に記載のK−Ras突然変異性癌疾患の初期診断方法。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2008-0116343 | 2008-11-21 | ||
KR20080116343 | 2008-11-21 | ||
KR10-2009-0018956 | 2009-03-05 | ||
KR20090018956 | 2009-03-05 | ||
KR20090075529 | 2009-08-17 | ||
KR10-2009-0075529 | 2009-08-17 | ||
KR10-2009-0111710 | 2009-11-18 | ||
KR1020090111710A KR101298168B1 (ko) | 2008-11-21 | 2009-11-18 | 스네일―p53 간의 결합을 저해하는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암질환 치료제 |
PCT/KR2009/006896 WO2010059004A2 (ko) | 2008-11-21 | 2009-11-23 | 스네일-p53 간의 결합을 저해하는 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암질환 치료제 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014004513A Division JP5655213B2 (ja) | 2008-11-21 | 2014-01-14 | K−Ras突然変異性癌疾患治療剤のスクリーニング方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012509319A true JP2012509319A (ja) | 2012-04-19 |
Family
ID=42281250
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011537370A Pending JP2012509319A (ja) | 2008-11-21 | 2009-11-23 | スネイル−p53間の結合を阻害する化合物及びそれを有効成分として含有する癌疾患治療剤 |
JP2014004513A Active JP5655213B2 (ja) | 2008-11-21 | 2014-01-14 | K−Ras突然変異性癌疾患治療剤のスクリーニング方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014004513A Active JP5655213B2 (ja) | 2008-11-21 | 2014-01-14 | K−Ras突然変異性癌疾患治療剤のスクリーニング方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20120015960A1 (ja) |
EP (2) | EP3182129B1 (ja) |
JP (2) | JP2012509319A (ja) |
KR (3) | KR101298168B1 (ja) |
ES (1) | ES2715769T3 (ja) |
WO (1) | WO2010059004A2 (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2118123T3 (en) | 2007-01-31 | 2016-01-25 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Stabilized p53 peptides and uses thereof |
ES2610531T3 (es) | 2007-03-28 | 2017-04-28 | President And Fellows Of Harvard College | Polipéptidos cosidos |
ES2711526T3 (es) | 2010-08-13 | 2019-05-06 | Aileron Therapeutics Inc | Macrociclos peptidomiméticos |
RU2639523C2 (ru) | 2011-10-18 | 2017-12-21 | Эйлерон Терапьютикс, Инк. | Пептидомиметические макроциклы и их применение |
JP6450192B2 (ja) | 2012-02-15 | 2019-01-09 | エイルロン セラピューティクス,インコーポレイテッド | トリアゾール架橋した、およびチオエーテル架橋したペプチドミメティック大環状化合物 |
MX362492B (es) | 2012-02-15 | 2019-01-21 | Aileron Therapeutics Inc | Macrociclos peptidomiméticos. |
AU2013337388B2 (en) | 2012-11-01 | 2018-08-02 | Aileron Therapeutics, Inc. | Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof |
US9910833B2 (en) | 2012-11-13 | 2018-03-06 | International Business Machines Corporation | Automatically rendering web and/or hybrid applications natively in parallel |
SG11201702175YA (en) | 2014-09-24 | 2017-04-27 | Aileron Therapeutics Inc | Peptidomimetic macrocycles and formulations thereof |
KR20170058424A (ko) | 2014-09-24 | 2017-05-26 | 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 펩티드모방 거대고리 및 이의 용도 |
EP3294318A4 (en) | 2015-03-20 | 2019-04-03 | Aileron Therapeutics, Inc. | PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES AND USES THEREOF |
JP2018528217A (ja) | 2015-09-10 | 2018-09-27 | エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッドAileron Therapeutics,Inc. | Mcl−1のモジュレーターとしてのペプチド模倣大環状分子 |
CN105646300B (zh) * | 2016-01-25 | 2017-11-10 | 黑龙江八一农垦大学 | 一种2‑辛亚砜‑1,4‑萘醌的制备方法 |
CN105541676B (zh) * | 2016-01-25 | 2017-08-04 | 黑龙江八一农垦大学 | 一种2‑丁亚砜‑1,4‑萘醌化合物 |
CN105541679B (zh) * | 2016-01-25 | 2017-05-31 | 黑龙江八一农垦大学 | 一种2‑辛亚砜‑1,4‑萘醌化合物 |
CN107496394B (zh) * | 2017-09-27 | 2019-01-04 | 武汉迈特维尔生物科技有限公司 | 一种miR-21基因抑制剂及用于治疗宫颈癌的用途 |
US11091522B2 (en) | 2018-07-23 | 2021-08-17 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6133138A (ja) * | 1984-07-24 | 1986-02-17 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | ナフトキノン誘導体 |
JPH08501806A (ja) * | 1993-07-14 | 1996-02-27 | キォンイル ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 5,8−ジヒドロナフトキノン誘導体の製造方法、新規の5,8−ジヒドロナフトキノン誘導体及び抗癌剤としてそれの用途 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5259849A (en) * | 1982-04-29 | 1993-11-09 | L'oreal | Composition based on quinone dyestuffs for use in hair dyeing and process for the preservation of quinone dyestuffs |
US20050032794A1 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-10 | Padia Janak K. | Diamine derivatives of quinone and uses thereof |
JP2009502159A (ja) * | 2005-07-28 | 2009-01-29 | オンコステム ファルマ ソシエダッド リミタード | ガン成長ならびにdna損傷に基づく疾患のマーカーとしてのスネイルの段階的発現 |
CN1827578A (zh) * | 2006-04-06 | 2006-09-06 | 上海交通大学 | 可用于抗肿瘤的萘醌甲酸的软类似物 |
-
2009
- 2009-11-18 KR KR1020090111710A patent/KR101298168B1/ko active IP Right Grant
- 2009-11-23 US US13/130,159 patent/US20120015960A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-23 WO PCT/KR2009/006896 patent/WO2010059004A2/ko active Application Filing
- 2009-11-23 ES ES17000026T patent/ES2715769T3/es active Active
- 2009-11-23 EP EP17000026.9A patent/EP3182129B1/en active Active
- 2009-11-23 JP JP2011537370A patent/JP2012509319A/ja active Pending
- 2009-11-23 EP EP09827769A patent/EP2377849A4/en not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-02-08 KR KR1020120012619A patent/KR101171719B1/ko active IP Right Grant
- 2012-02-08 KR KR1020120012620A patent/KR101239837B1/ko active IP Right Grant
-
2013
- 2013-12-31 US US14/144,603 patent/US9400281B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-01-14 JP JP2014004513A patent/JP5655213B2/ja active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6133138A (ja) * | 1984-07-24 | 1986-02-17 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | ナフトキノン誘導体 |
JPH08501806A (ja) * | 1993-07-14 | 1996-02-27 | キォンイル ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 5,8−ジヒドロナフトキノン誘導体の製造方法、新規の5,8−ジヒドロナフトキノン誘導体及び抗癌剤としてそれの用途 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN6013038415; Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol.14, 2004, pp.1079-1083 * |
JPN6013038416; Indian Journal of Chemistry Including Medicinal Chemistry Vol.15B, No.10, 1977, pp.970-971 * |
JPN6013038418; Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol.14, 2004, pp.2901-2904 * |
JPN6013038420; Arch. Pharm. Res. Vol.21, No.5, 1998, pp.595-598 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR101171719B1 (ko) | 2012-08-06 |
KR20120044948A (ko) | 2012-05-08 |
EP2377849A4 (en) | 2012-10-31 |
WO2010059004A2 (ko) | 2010-05-27 |
KR101239837B1 (ko) | 2013-03-06 |
US20140147866A1 (en) | 2014-05-29 |
EP3182129A1 (en) | 2017-06-21 |
KR20120046129A (ko) | 2012-05-09 |
ES2715769T3 (es) | 2019-06-06 |
US9400281B2 (en) | 2016-07-26 |
EP2377849A2 (en) | 2011-10-19 |
KR101298168B1 (ko) | 2013-08-20 |
JP2014115294A (ja) | 2014-06-26 |
WO2010059004A3 (ko) | 2010-09-10 |
WO2010059004A9 (ko) | 2010-07-22 |
US20120015960A1 (en) | 2012-01-19 |
JP5655213B2 (ja) | 2015-01-21 |
EP3182129B1 (en) | 2018-12-26 |
KR20100057502A (ko) | 2010-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5655213B2 (ja) | K−Ras突然変異性癌疾患治療剤のスクリーニング方法 | |
US11612598B2 (en) | Compounds and methods for the treatment of cancer | |
Tang et al. | Novel bioactive hybrid compound dual targeting estrogen receptor and histone deacetylase for the treatment of breast cancer | |
JP5744376B2 (ja) | タンパク質分解障害の治療 | |
CN106163516B (zh) | 异吲哚啉组合物和治疗神经变性疾病的方法 | |
JP5907852B2 (ja) | プロカスパーゼ−3の活性化を含む、癌細胞における選択的アポトーシス誘導 | |
JP5896746B2 (ja) | 個別化された抗癌薬としてのプロカスパーゼ活性化化合物の設計、合成および評価 | |
JP2020097615A (ja) | 癌を治療する方法 | |
JP2005514339A (ja) | タンパク質キナーゼおよびホスファターゼ阻害剤、それらを設計する方法、ならびにそれらを使用する方法 | |
CN105120854B (zh) | 新水杨酸衍生物、其药学上可接受的盐、其组合物以及其使用方法 | |
US20150259366A1 (en) | Stat3 dimerization inhibitors | |
KR20120060234A (ko) | 항암제로서의 아포고시폴론 유도체 | |
KR20160057259A (ko) | 히스톤 탈아세틸화 효소 억제 활성을 갖는 신규한 3-치환-2-옥소인돌린 기반 n-히드록시프로펜아미드 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물 | |
KR101900574B1 (ko) | 신규한 n-히드록시벤즈아미드 및 이의 용도 | |
Ma | Design, Synthesis and Biological Evaluation of Novel P62zz Ligands with Therapeutic Potentials | |
CN117396461A (zh) | 用于靶向hrpn13的新型分子支架 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130729 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130813 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131111 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131118 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131212 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131219 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140311 |