CN105646300B - 一种2‑辛亚砜‑1,4‑萘醌的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑辛亚砜‑1,4‑萘醌的制备方法，解决了现有仅从植物中提取和分离萘醌类化合物远远不能满足研究和应用需求的问题。具体方法是首先进行2‑辛巯基‑1,4‑萘醌的合成，将1,4‑萘醌与1‑辛硫醇室温下反应3‑5小时后，加入重铬酸钠和浓硫酸，继续反应5‑10分钟，产物后处理后得2‑辛巯基‑1,4‑萘醌；然后进行2‑辛亚砜‑1,4‑萘醌的合成，方法是将3‑氯过氧苯甲酸与2‑辛巯基‑1,4‑萘醌在0℃温度下反应1.5‑2.5小时，反应产物后处理后得2‑辛亚砜‑1,4‑萘醌。本发明方法的合成路线简单，反应温度低，得到的2‑辛亚砜‑1,4‑萘醌产物，抗癌效果明显，而且对癌细胞的选择性高。
Description
技术领域
本发明涉及一种1,4-萘醌的制备方法。
背景技术
随着癌症发病率的逐年增加，对肿瘤的发病原因和机理以及抗癌药物的研发等方面取得了一定进展，但是仍然有许多问题需要解决。寻找高效、安全的抗肿瘤新药已成为研究热点。近年来，萘醌类化合物的抗癌、抗炎、抗菌和抗病毒等多种生理活性备受国内外研究者关注。
但是天然萘醌类化合物大都存在于植物中，仅从植物中提取和分离萘醌类化合物远远不能满足研究和应用需求，人工合成或仿生合成已成为重要途径之一。另外，对萘醌类化合物结构上的改造会降低毒副作用的同时也大大降低了其抗癌的活性，因此寻找新的结构修饰点，在保留原结构抗癌活性的基础上最大限度的提高其抗癌效果，降低其毒副作用、提高其对癌细胞的选择性是合成新型萘醌类衍生物的关键，同时改变传统合成路线过长、反应条件苛刻、反应产率低、原料不易得、试剂昂贵、试剂毒性富过强等诸多弊端，建立一个适合大量合成萘醌类衍生物，且反应路线简洁产率高的新的合成路线，大量生产高效低毒的萘醌类衍生物具有广阔的应用前景和重要意义。
发明内容
为了解决背景技术中的问题，本发明提供一种2-辛亚砜-1,4-萘醌的制备方法，采用此法合成的2-辛亚砜-1,4-萘醌化合物抗癌效果好，毒副作用低，对癌细胞的选择性高，同时合成反应温度低、易于控制、操作简单、方法成熟。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案是：
一种2-辛亚砜-1,4-萘醌的制备方法，具体按照以下步骤进行：
（1）2-辛巯基-1,4-萘醌的合成
在反应容器中加入1,4-萘醌和甲醇，甲醇的量满足充分溶解1,4-萘醌即可，二者混合均匀后加入1-辛硫醇，1-辛硫醇与1,4-萘醌的摩尔比为1.5:1，室温下反应3-5小时后，向反应容器中加入重铬酸钠和浓硫酸，重铬酸钠与1,4-萘醌的摩尔比为1:5，浓硫酸与1,4-萘醌的摩尔比为3:4，继续反应5-10分钟；然后用二氯甲烷和饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干燥，得2-辛巯基-1,4-萘醌；
（2）2-辛亚砜-1,4-萘醌的合成
在反应瓶中，加入步骤（1）产物2-辛巯基-1,4-萘醌和氯仿，氯仿的量满足充分溶解2-辛巯基-1,4-萘醌即可，继续加入3-氯过氧苯甲酸，3-氯过氧苯甲酸与2-辛巯基-1,4-萘醌的摩尔比为1.2:1，0℃温度下反应1.5-2.5小时，反应完全后加入5% NaHCO3溶液中和反应中过剩的3-氯过氧苯甲酸后终止反应；反应产物经二氯甲烷和饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干燥，得2-辛亚砜-1,4-萘醌。
本发明的有益效果：本发明制备方法的合成路线简单，反应温度低，得到的2-辛亚砜-1,4-萘醌产物，抗癌效果明显，而且对癌细胞的选择性高。
附图说明
图1是OSNQ对人肝癌Hep3B细胞的杀伤作用。
图2是OSNQ对人肝癌HepG2细胞的杀伤作用。
图3是OSNQ对人肝癌Huh7细胞的杀伤作用。
图4A是用OSNQ处理 Hep3B细胞后，利用荧光显微镜观察细胞凋亡情况图。
图4B是图4A的定量分析图。
图5A是用OSNQ处理 Hep3B细胞后，利用流式细胞术检测细胞凋亡情况图。
图5B是图5A的定量分析图。
图6A是用OSNQ处理 HepG2细胞后，利用荧光显微镜观察细胞凋亡情况图。
图6B是图5A的定量分析图。
图7A是用OSNQ处理 Huh7细胞后，利用荧光显微镜观察细胞凋亡情况图。
图7B是图7A的定量分析图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例、实验例及附图对本发明做进一步的说明：
实施例1
采用下述步骤制备2-辛亚砜-1,4-萘醌：
（1）2-辛巯基-1,4-萘醌的合成
在100 ml反应瓶中，加入1,4-萘醌158.15 mg (1 mmol)和甲醇30 ml，混合均匀后加入1-辛硫醇266.6 μl (1.5 mmol)，室温下反应4小时后，向混合物中加入重铬酸钠59.6mg (0.2 mmol)和浓硫酸40.8 μl (0.75 mmol)，反应5-10分钟后结束。经二氯甲烷和饱和食盐水萃取，适量无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干燥，得粗品，经TLC制备，得2-辛巯基-1,4-萘醌；
（2）2-辛亚砜-1,4-萘醌的合成（OSNQ）
在50 ml反应瓶中，加入上述产物2-辛巯基-1,4-萘醌302.43 mg (1mmol)和氯仿20 ml，缓缓加入3-氯过氧苯甲酸（MCPBA）276.1 mg (1.2 mmol)，0℃温度下反应两个小时，反应完全后加入5% NaHCO3溶液，终止反应。经二氯甲烷和饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干燥，得粗品，经TLC制备，得到2-辛亚砜-1,4-萘醌。
实验例
一、OSNQ对癌细胞的杀伤作用
实验方法：（MTT实验）
①接种细胞：用含10%胎小牛血清的培养液配成单个细胞悬液，以每孔10000个细胞接种到96孔板，每孔体积为200 μl；
②培养细胞：5% CO2，37℃孵育24 h，至细胞单层铺满孔底；
③血清饥饿：加药2 h以前换培养液（含1% FBS的培养液）；
④药物处理：将制备出的OSNQ分别取终浓度为0，1，3，10，30，40，50，60、70、80、100μM处理人肝癌Hep3B、HepG2和Huh7细胞24 h；
⑤呈色反应：每孔加MTT溶液（5 mg/ml，用PBS配制，pH 7.4）20 μl。继续孵育2-4 h后，小心吸弃孔内培养上清液，小心用PBS洗涤2次，然后每孔加100 μl 二甲基亚砜（DMSO），震荡10分钟，使结晶充分溶解；
⑥比色：选择490 nm波长，在酶联免疫检测仪上测定各孔光吸收值，记录结果，以时间为横坐标，吸光值为纵坐标绘制细胞绘制细胞生长柱状图，结果见图1 - 图3及表1。
结果分析：
在图1 - 图3中可以看出QSNQ（IC50: 1.26 μM）对人肝癌Hep3B、HepG2和Huh7都具有良好的杀伤能力，其杀伤强度随药物浓度的增加而逐渐升高。
由下表1也可以看出，QSNQ（IC50: 1.26 μM）对人肝癌Hep3B、HepG2和Huh7都具有良好的杀伤能力，其杀伤强度随药物浓度的增加而逐渐升高。
表1
二、QSNQ对癌细胞的凋亡作用
实验方法：（体外实验 - Annexin-V染色法）
①接种细胞：用含10%胎小牛血清的培养液配成单个细胞悬液，以每孔10,000个细胞接种到12孔板，每孔体积为1 ml；
②培养细胞：5% CO2，37℃孵育24 h，至细胞单层铺满孔底；
③药物处理：加入制备出的QSNQ（IC50: 1.26 μM），处理不同时间（0，3，6，12，24h）；
④用PBS洗涤2次，加入195 μl Annexin V-FITC结合液，再加入5 μl Annexin V-FITC轻轻混匀；
⑤加入10 μl 碘化丙啶（Propidium Iodide, PI）染色液，轻轻混匀；
⑥室温（20-25℃）避光孵育15分钟；
⑦（A）在荧光显微镜下观察细胞的形态及颜色的改变，绿色荧光为Annexin V-FITC染色阳性细胞，红色荧光为碘化丙啶阳性细胞。仅被绿色荧光染色，且体积较小的细胞为凋亡细胞；被红色或绿色和红色双染，且体积较大的细胞为坏死细胞；未被染色的细胞为正常细胞。随机观察200个细胞，求得各种细胞所占的百分比，每个样本计数3次取平均。（B）同时，也利用流式细胞术方法检测QSNQ对人肝癌细胞的凋亡。
1、用QSNQ处理 Hep3B细胞，检测QSNQ对人肝癌Hep3B细胞的凋亡
采用上述实验方法，得到的实验结果见图4A、图4B、图5A及图5B，其中图4A是用QSNQ处理 Hep3B细胞后，利用荧光显微镜观察细胞凋亡情况图，shikonin和5-FU为阳性对照组；图4B是图4A的定量分析图。图5A是用OSNQ处理 Hep3B细胞后，利用流式细胞术检测细胞凋亡情况图；图5B是图5A的定量分析图。
结果分析
用OSNQ（终浓度为1.26 μM）处理人肝癌Hep3B细胞0、3、6、12、24 h后，进行AnnexinV-FITC/PI双染实验，并在荧光显微镜观察。从图4B中可以看出，随着药物处理时间的不断增加，Annexin V-FITC荧光强度也逐渐增强，其细胞凋亡程度也显著增加。尤其当时间为24h时，细胞的荧光强度最高。结果说明，OSNQ可以有效诱导Hep3B细胞的凋亡，并呈时间依赖性。
用OSNQ（终浓度为1.26 μM）处理人肝癌Hep3B细胞0、3、6、12、24 h后，进行AnnexinV-FITC和PI进行标记，通过流式细胞术检测细胞凋亡情况。从图5B中可以看出，随着药物处理时间的不断增加，肝癌Hep3B细胞凋亡的程度也随之增加，尤其当药物处理时间达到24 h时，细胞的凋亡水平明显增加。这一结果说明，OSNQ可以有效诱导Hep3B的凋亡，并呈时间依赖性。
2、用OSNQ处理 HepG2细胞，检测OSNQ对人肝癌HepG2细胞的凋亡
采用上述实验方法，得到的实验结果见图6A及图6B，其中图6A是用OSNQ处理HepG2细胞后，利用荧光显微镜观察细胞凋亡情况图，hikonin和5-FU为阳性对照组；图6B是6A图的定量分析图。
结果分析
用OSNQ（终浓度为1.26 μM）处理人肝癌HepG2细胞0、3、6、12、24 h后，进行AnnexinV-FITC/PI双染实验，并在荧光显微镜观察。从图6B中可以看出，随着药物处理时间的不断增加，Annexin V-FITC荧光强度也逐渐增强，其细胞凋亡程度也显著增加。尤其当时间为24h时，细胞的荧光强度最高。OSNQ可以有效诱导HepG2细胞的凋亡，并呈时间依赖性。
3、用OSNQ处理Huh7细胞，检测OSNQ对人肝癌Huh7细胞的凋亡
采用上述实验方法，得到的实验结果见图7A及图7B，其中图7A是用OSNQ处理 Huh7细胞后，利用荧光显微镜观察细胞凋亡情况图，shikonin和5-FU为阳性对照组；图7B是图7A的定量分析图。
结果分析
用OSNQ（终浓度为1.26 μM）处理人肝癌Huh7细胞0、3、6、12、24 h后，进行AnnexinV-FITC/PI双染实验，并在荧光显微镜观察。从图7B中可以看出，随着药物处理时间的不断增加，Annexin V-FITC荧光强度也逐渐增强，其细胞凋亡程度也显著增加。尤其当时间为24h时，细胞的荧光强度最高。OSNQ可以有效诱导Huh7细胞的凋亡，并呈时间依赖性。
综上所述，OSNQ（IC50: 1.26 μM）可以诱导人肝癌Hep3B、HepG2和Huh7细胞的凋亡，其癌细胞凋亡能力随着时间的增加而逐渐升高。
Claims (1)
1.一种2-辛亚砜-1,4-萘醌用于制备治疗肝癌的药物中的应用，具体按照以下步骤进行：
(1)2-辛巯基-1,4-萘醌的合成
在反应容器中加入1,4-萘醌和甲醇，甲醇的量满足充分溶解1,4-萘醌即可，二者混合均匀后加入1-辛硫醇，1-辛硫醇与1,4-萘醌的摩尔比为1.5:1，室温下反应3-5小时后，向反应容器中加入重铬酸钠和浓硫酸，重铬酸钠与1,4-萘醌的摩尔比为1:5，浓硫酸与1,4-萘醌的摩尔比为3:4，继续反应5-10分钟；然后用二氯甲烷和饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干燥，得2-辛巯基-1,4-萘醌；
(2)2-辛亚砜-1,4-萘醌的合成
在反应瓶中，加入步骤(1)产物2-辛巯基-1,4-萘醌和氯仿，氯仿的量满足充分溶解2-辛巯基-1,4-萘醌即可，继续加入3-氯过氧苯甲酸，3-氯过氧苯甲酸与2-辛巯基-1,4-萘醌的摩尔比为1.2:1，0℃温度下反应1.5-2.5小时，反应完全后加入5％NaHCO3溶液中和反应中过剩的3-氯过氧苯甲酸后终止反应；反应产物经二氯甲烷和饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干燥，得2-辛亚砜-1,4-萘醌；
获得的2-辛亚砜-1,4-萘醌用于制备治疗肝癌的药物。
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