JP2012508752A - Hifヒドロキシラーゼ阻害剤としてのチオクロメン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法の119(e)条における2008年11月14日出願の米国仮特許出願第61/114,971号の利益を主張し、その全体が本明細書中で参照として援用される。
本発明は、HIFヒドロキシラーゼの酵素活性を低下させることができることによって、低酸素誘導因子(HIF)の安定性および/または活性を増加させる、新規の化合物、方法および組成物に関する。
低酸素誘導因子(HIF)は、細胞の酸素濃度の変化に応答して遺伝子発現の変更を媒介する塩基性ヘリックス・ループ・ヘリックス(bHLH)PAS(Per/Arnt/Sim)転写活性化因子である。HIFは、酸素によって制御されるα−サブユニット(HIFα)および恒常的に発現されるβ−サブユニット(HIFβ/ARNT)を含むヘテロ二量体である。含酸素(正常酸素圧)細胞では、HIFαサブユニットは、フォンヒッペル・リンダウ腫瘍抑制因子(pVHL)E3リガーゼ複合体によるユビキチン化に関わる機構によって急速に分解される。低酸素の条件下では、HIFαは、分解されず、活性なHIFα/β複合体が、核内に蓄積し、糖分解酵素、グルコーストランスポーター、エリトロポイエチン(EPO)および血管内皮成長因子(VEGF)をはじめとしたいくつかの遺伝子の発現を活性化する(非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3;非特許文献4;非特許文献5;および非特許文献6)。
本発明は、HIFヒドロキシラーゼの活性を阻害することによって低酸素誘導因子(HIF)の安定性および/または活性を増加させる、新規化合物、およびこれらの化合物を使用する方法に関する。
qは、0、1、2、3または4であり;
yは、0〜2であり;
R1は、−OR18、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、チオ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、アミノ、置換アミノおよびアシルアミノからなる群から選択され;
R2は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R3は、水素、ジュウテリウム、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R4は、水素、ジュウテリウムおよびメチルからなる群から選択され;
各R5は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、置換スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか;
または2つのR5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員または6員のアリールまたは置換アリールを形成し;
R10は、−NR11R12または−OR13であり;
R11およびR12は、独立して、水素、アルキル、アルキレン−シクロアルキル、複素環およびアリールからなる群から選択されるか;
またはR11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員または6員の複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し;
R13は、陽イオン、水素、ならびに置換されていないか、またはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択され;そして
R18は、陽イオンである;
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
R2は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R3は、水素、ジュウテリウム、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R4は、水素、ジュウテリウムおよびメチルからなる群から選択され;
R14、R15、R16およびR17は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、置換スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか;
またはR14およびR15、R15およびR16、またはR16およびR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員または6員のアリールまたは置換アリールを形成し;
R10は、−NR11R12または−OR13であり;
R11およびR12は、独立して、水素、アルキル、アルキレン−シクロアルキル、複素環およびアリールからなる群から選択されるか;
またはR11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員または6員の複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し;そして
R13は、陽イオン、水素、ならびに置換されていないか、またはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される;
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルもしくはプロドラッグに関する。
記載される特定の化合物、組成物、方法論、プロトコル、細胞株、アッセイおよび試薬は、変化することがあるので、本組成物および方法を記載する前に、本発明は、これらに限定されないと理解しなければならない。また、本明細書中で使用される用語は、本発明の特定の実施形態を説明することを目的としており、添付の請求項に示されるような本発明の範囲を限定することを決して目的としないことも理解しなければならない。
本発明は、式Iの化合物:
qは、0、1、2、3または4であり;
yは、0〜2であり;
R1は、−OR18、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、チオ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、アミノ、置換アミノおよびアシルアミノからなる群から選択され;
R2は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R3は、水素、ジュウテリウム、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R4は、水素、ジュウテリウムおよびメチルからなる群から選択され;
各R5は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、置換スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか;
または2つのR5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員または6員のアリールまたは置換アリールを形成し;
R10は、−NR11R12または−OR13であり;
R11およびR12は、独立して、水素、アルキル、アルキレン−シクロアルキル、複素環およびアリールからなる群から選択されるか;
またはR11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員または6員の複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し;
R13は、陽イオン、水素、ならびに置換されていないか、またはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択され;そして
R18は、陽イオンである;
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルもしくはプロドラッグに関する。
qは、0、1、2、3または4であり;
yは、0〜2であり;
R1は、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、チオ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、アミノ、置換アミノおよびアシルアミノからなる群から選択され;
R2は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R3は、水素、ジュウテリウム、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R4は、水素、ジュウテリウムおよびメチルからなる群から選択され;
各R5は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、置換スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか;
または2つのR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員または6員のアリールまたは置換アリールを形成し;
R10は、−NR11R12または−OR13であり;
R11およびR12は、独立して、水素、アルキル、アルキレン−シクロアルキル、複素環およびアリールからなる群から選択されるか;
またはR11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員または6員の複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し;そして
R13は、水素、および置換されていないか、またはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される;
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルもしくはプロドラッグに関する。
qは、0であり;
R1は、ヒドロキシであり;
R2およびR4は、水素であり;
R3は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;そして
R10は、−OR13であり;ここで、R13は、水素またはアルキルである。
R1は、ヒドロキシであり;
R2およびR4は、水素であり;
R3は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;そして
各R5は、独立して、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
R1は、ヒドロキシであり;
R2およびR4は、水素であり;
R3は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;そして
各R5は、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
R1は、ヒドロキシであり;
R2およびR4は、水素であり;
R3は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
各R5は、独立して、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;そして
R10は、−OR13であり;ここで、R13は、水素またはアルキルである。
R1は、ヒドロキシであり;
R2およびR4は、水素であり;
R3は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
各R5は、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;そして
R10は、−OR13であり;ここで、R13は、水素またはアルキルである。
qは、1または2であり;
R1は、ヒドロキシであり;
R2およびR4は、水素であり;
R3は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
各R5は、独立して、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;そして
R10は、−OR13であり;ここで、R13は、水素またはアルキルである。
qは、1または2であり;
R1は、ヒドロキシであり;
R2およびR4は、水素であり;
R3は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
各R5は、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;そして
R10は、−OR13であり;ここで、R13は、水素またはアルキルである。
qは、1または2であり;
R1は、ヒドロキシであり;
R2、R3およびR4は、水素であり;
各R5は、独立して、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;そして
R10は、−OR13であり;ここで、R13は、水素である。
qは、1または2であり;
R1は、ヒドロキシであり;
R2、R3およびR4は、水素であり;
各R5は、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;そして
R10は、−OR13であり;ここで、R13は、水素である。
R2は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R3は、水素、ジュウテリウム、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R4は、水素、ジュウテリウムおよびメチルからなる群から選択され;
R14、R15、R16およびR17は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、置換スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか;
またはR14およびR15、R15およびR16、もしくはR16およびR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員または6員のアリールまたは置換アリールを形成し;
R10は、−NR11R12または−OR13であり;
R11およびR12は、独立して、水素、アルキル、アルキレン−シクロアルキル、複素環およびアリールからなる群から選択されるか;
またはR11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員または6員の複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し;そして
R13は、陽イオン、水素、ならびに置換されていないか、またはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される;
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルもしくはプロドラッグに関する。
R2は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R3は、水素、ジュウテリウム、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R4は、水素、ジュウテリウムおよびメチルからなる群から選択され;
R14、R15、R16およびR17は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、置換スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか;
またはR14およびR15、R15およびR16、もしくはR16およびR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員または6員のアリールまたは置換アリールを形成し;
R10は、−NR11R12または−OR13であり;
R11およびR12は、独立して、水素、アルキル、アルキレン−シクロアルキル、複素環およびアリールからなる群から選択されるか;
またはR11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員または6員の複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し;そして
R13は、水素、および置換されていないか、またはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される;
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステルもしくはプロドラッグに関する。
R2およびR4は、水素であり;
R3は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;そして
R14、R15、R16およびR17は、独立して、水素、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
R2およびR4は、水素であり;
R3は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;そして
R14、R15、R16およびR17は、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
R2およびR4は、水素であり;
R3は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R14、R15、R16およびR17は、独立して、水素、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;そして
R10は、−OR13であり;ここで、R13は、水素またはアルキルである。
R2およびR4は、水素であり;
R3は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R14、R15、R16およびR17は、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;そして
R10は、−OR13であり;ここで、R13は、水素またはアルキルである。
R2、R3およびR4は、水素であり;
R14およびR17は、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R15およびR16は、独立して、水素、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;そして
R10は、−OR13であり;ここで、R13は、水素またはアルキルである。
R2、R3およびR4は、水素であり;
R14およびR17は、独立して、水素、ハロ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択され;
R15およびR16は、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;そして
R10は、−OR13であり;ここで、R13は、水素またはアルキルである。
R2、R3およびR4は、水素であり;
R14およびR15は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員または6員のアリールまたは置換アリールを形成し;
R16は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R17は、水素、ハロ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択され;そして
R10は、−OR13であり;ここで、R13は、水素である。
R2、R3およびR4は、水素であり;
R14は、水素、ハロ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択され;
R15は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R16およびR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員または6員のアリールまたは置換アリールを形成し;そして
R10は、−OR13であり;ここで、R13は、水素である。
本発明は、本明細書中に記載されるような様々な状態または障害を処置する際に使用するための医薬を製造するための式IまたはIIの化合物の使用を提供する。1つの実施形態において、式IまたはIIの少なくとも1つの化合物および薬学的に許容され得る賦形剤またはキャリアを含む薬学的組成物が提供される。
単数形「a」、「an」および「the」は、本明細書中および添付の請求項において使用されるとき、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の指示物を含むことに注意しなければならない。
本発明の化合物は、例えば、以下の一般的な方法および手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。代表的な処理条件または好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など)が与えられ、別段述べられない限り、他の処理条件も使用され得ることが、認識される。最適な反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変化し得るが、そのような条件は、通例の最適化手順によって当業者によって決定され得る。
本発明の化合物は、好ましくは、スキームAに図示される合成プロトコル(これに限定されない)によって調製される。スキームAでは、置換基R、R20、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12およびR13は、本明細書中に定義されるとおりのものである。
本発明の化合物は、HIFヒドロキシラーゼ活性を阻害することによって、HIFの安定性および/または活性を調節するため、ならびにHIFによって制御される遺伝子発現を活性化するために使用され得る。本化合物は、HIFに関連する状態(貧血および虚血の様々な局面ならびに低酸素の状態が挙げられるがこれらに限定されない)を処置するか、前処置するか、またはその進行もしくは発生を遅延させる方法において使用され得る。様々な実施形態において、本化合物は、虚血に関連する状態、例えば、心筋梗塞、肺塞栓、腸梗塞、虚血性脳卒中、腎虚血再灌流傷害、心臓性肝硬変、黄斑変性症、肺塞栓、急性呼吸不全、新生児呼吸窮迫症候群およびうっ血性心不全の直後に投与される。別の実施形態において、本化合物は、外傷または損傷の直後に投与される。他の実施形態において、本化合物は、素因状態、例えば、高血圧症、糖尿病、閉塞性動脈疾患、慢性静脈不全、レイノー病、慢性皮膚潰瘍、肝硬変、うっ血性心不全および全身性硬化症に基づいて被験体に投与され得る。なおも他の実施形態において、虚血または低酸素に関連する組織損傷を減少させるためまたはその発症を予防するために被験体を前処置するために化合物が投与され得る。
本発明の化合物の生物学的活性は、任意の従来知られている方法を用いて評価され得る。適当なアッセイ方法は、当該分野で周知である。以下のアッセイは、例としてのみ提示され、限定を目的としない。本発明の化合物は、以下のアッセイの少なくとも1つにおいて活性である。
様々な組織に由来するヒト細胞を、別々に35mm培養皿に播種し、標準的な培養液、例えば、DMEM(ダルベッコ変法イーグル培地)、10%FBS(ウシ胎児血清)中、37℃、20%O2、5%CO2で生育する。細胞層がコンフルエンスに達したら、培地をOPTI−MEM培地(Invitrogen Life Technologies,Carlsbad CA)で置き換え、細胞層を37℃、20%O2、5%CO2でおよそ24時間インキュベートする。次いで、既存の培地に、化合物または0.013%DMSO(ジメチルスルホキシド)を加え、一晩インキュベートを続ける。
上に記載されたような細胞培養物から回収された条件培地を、適切なQUANTIKINEイムノアッセイ(R&D Systems)を製造者の指示書に従って使用して、血管内皮成長因子(VEGF)および/またはエリトロポイエチン(EPO)の発現について解析する。
ケトグルタル酸α−[1−14C]−ナトリウム塩、アルファ−ケトグルタル酸ナトリウム塩およびHPLC精製ペプチドは、商業的供給源、例えば、それぞれPerkin−Elmer(Wellesley MA)、Sigma−AldrichおよびSynPep Corp.(Dublin CA)から入手され得る。このアッセイにおいて使用するためのペプチドは、上に記載されたような、または本明細書中で参考として援用される国際公開番号WO2005/118836に開示されているような、HIFαのフラグメントであり得る。例えば、HIF−PHアッセイにおいて使用するためのHIFペプチドは、[メトキシクマリン]−DLDLEALAPYIPADDDFQL−アミドである。HIF−PH、例えば、HIF−PH2(EGLN1)は、例えば、昆虫Hi5細胞において発現され得、例えば、SPイオン交換クロマトグラフィカラムによって部分的に精製され得る。酵素活性は、KivirikkoおよびMyllylaによって報告されたアッセイ(1982,Methods Enzymol.82:245−304)を用いて14CO2を捕捉することによって測定される。アッセイ反応物は、50μMペプチド基質および様々な濃度の本発明の化合物とともに、またはそれらを含まずに、50mM HEPES(pH7.4)、100μM α−ケトグルタル酸ナトリウム塩、0.30μCi/mLケトグルタル酸α−[1−14C]−ナトリウム塩、40μM FeSO4、1mM アスコルベート、1541.8単位/mLカタラーゼを含む。HIF−PH酵素を加えることによって、反応が開始される。
本発明の組成物は、当該分野で周知であるように、直接送達され得るか、または適当なキャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物もしくは医薬として送達され得る。本処置方法は、有効量の本発明の化合物の投与の必要な被験体;例えば、慢性腎不全、糖尿病、癌、AIDS、放射線治療、化学療法、腎臓透析または外科術に起因する、例えば、貧血を有するかまたは貧血のリスクのある被験体;または、例えば、心筋梗塞、うっ血性心不全、心臓性肝硬変、肺動脈弁閉鎖不全、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患などに起因する、例えば、虚血を有するかまたは虚血のリスクのある被験体への有効量の本発明の化合物の投与を含み得る。好ましい実施形態において、その被験体は、哺乳動物の被験体であり、最も好ましい実施形態において、その被験体は、ヒト被験体である。
[(4−ヒドロキシ−7−メトキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)4−ヒドロキシ−7−メトキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸エチルエステル
20mLの開放バイアル内で、SnCl4を3−メトキシ−ベンゼンチオール(0.91g,6.5mmol)と2−エトキシカルボニル−マロン酸ジエチルエステル(2.27g,9.77mmol)とのそのままの(neat)混合物に加えた。その反応混合物を210℃の油浴内で2.5時間加熱した。冷却した後、その反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィ(3%〜50%EtOAc/CH2Cl2)に供することにより、4−ヒドロキシ−7−メトキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸エチルエステルを得た(100mg)。MS ESI(+)m/e:281.10(M+1)。
2−メトキシエタノール(5.6mL)中の、4−ヒドロキシ−7−メトキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸エチルエステル(47mg,0.17mmol)とグリシンナトリウム(81mg,0.84mmol)との混合物を、一晩(20h)還流した。その反応混合物を濃縮し、粗残渣を水(60mL)に溶解し、1N HClを用いてpH3〜4に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、[(4−ヒドロキシ−7−メトキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を得た(41mg)。MS ESI(−)m/e:308.06(M−1)。
[(4−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)4−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸エチルエステル
4−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸エチルエステルを実施例1(a)に類似の条件下で調製した。MS ESI(+)m/e:311.12(M+1)。
[(4−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を実施例1(b)に類似の条件下で調製した。MS ESI(−)m/e:338.14(M−1)。
[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)2−トリチルスルファニル−安息香酸メチルエステル
トリエチルアミン(2.65g,26.2mmol)を、rtのCH2Cl2中の、2−メルカプト−安息香酸メチルエステル(4.0g,23.8mmol)と塩化トリチル(6.63g,23.8mmol)との混合物にゆっくり加えた。その反応混合物をrtで3時間撹拌し、水(100mL)で洗浄した。2相を分離し、水層をCH2Cl2(50mL)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、2−トリチルスルファニル−安息香酸メチルエステル(9.6g)を得て、それをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。MS ESI(+)m/e:411.15(M+1)。
110mLのMeOH/THF/H2O(1/2/1)中の、2−トリチルスルファニル−安息香酸メチルエステル(9.6g,23.4mmol)とLiOH(4.0g,95.2mmol)との混合物をrtで一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮することにより、ほとんどの有機溶媒を除去し、水(150mL)で希釈した。固体を濾過して除去し、濾液を、3N HCl次いで1N HClを用いてpH4〜5に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、水ですすぎ、次いで、熱EtOAc(1L)に溶解した。冷却した後、有機溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、2−トリチルスルファニル−安息香酸を得た(6.71g)。MS ESI(−)m/e:395.12(M−1)。
0℃の無水THF(39mL)中の2−トリチルスルファニル−安息香酸(4.0g,10.1mmol)の混合物に、HOBT(1.37g,10.1mmol)、次いでDCC(2.1g,10.1mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、懸濁液を3〜5℃で一晩冷蔵した。沈殿した固体を濾過して除去することにより、溶液1を得た。別のフラスコにおいて、マロン酸ジメチル(1.33g,10.1mmol)を無水THF(80mL)に溶解し、0℃に冷却した。その混合物に、NaH固体(鉱油中の60%分散物)(808mg,20.2mmol)を加え、その懸濁液を0℃で15分間撹拌した後、溶液1を加えた。得られた混合物を、0℃で5分間およびrtで3時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。その残渣を水(200mL)で希釈し、1N HCl水溶液を用いてpH3〜4に酸性化した。得られた沈殿物を回収し、水ですすぎ、次いで、CH2Cl2に溶解した。有機溶液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、中間体を得た(4.66g)。この中間体の一部(0.51g)を8mlの(1/1)MeOH/3N HCl水溶液で処理し、4時間還流した。その反応混合物を50mLの水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(3%〜50%EtOAc/CH2Cl2)で精製することにより、4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを得た(48mg)。MS ESI(−)m/e:235.08(M−1)。
2−メトキシエタノール(13mL)中の、4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル(105mg,0.44mmol)とグリシンナトリウム(215mg,2.22mmol)との混合物を5時間還流した。その反応混合物を濃縮し、粗残渣を水(50mL)に溶解し、1N HClを用いてpH3〜4に酸性化した。沈殿物を回収し、水ですすぎ、真空中で乾燥することにより、[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を得た(80mg)。MS ESI(−)m/e:278.10(M−1)。
[(6−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)5−フルオロ−2−トリチルスルファニル−安息香酸メチルエステル
5−フルオロ−2−トリチルスルファニル−安息香酸メチルエステルを実施例3(a)に類似の条件下で調製した。MS ESI(+)m/e:443.17(M+1)。
80mLのMeOH/THF/H2O(1/2/1)中の、5−フルオロ−2−トリチルスルファニル−安息香酸メチルエステル(4.74g,11.2mmol)とLiOH(1.74g,41.4mmol)との混合物をrtで一晩撹拌した。その反応混合物を、1N HClを用いてpH4に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、水ですすぎ、真空中で乾燥することにより、5−フルオロ−2−トリチルスルファニル−安息香酸を得た(4.16g)。MS ESI(+)m/e:415.13(M+1)。
0℃の無水THF(40mL)中の5−フルオロ−2−トリチルスルファニル−安息香酸(4.10g,10.0mmol)の混合物に、HOBT(1.35g,10.0mmol)、次いでDCC(2.06g,10.0mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、その懸濁液を一晩冷蔵した(3〜5℃)。沈殿した固体を濾過して除去することにより、溶液1を得た。別のフラスコにおいて、マロン酸ジメチル(1.33g,10.1mmol)を無水THF(70mL)に溶解し、0℃に冷却した。その混合物に、NaH固体(鉱油中の60%分散物)(808mg,20.2mmol)を加え、その懸濁液を0℃で10分間撹拌した後、溶液1を加えた。得られた混合物を0℃で10分間およびrtで3時間撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣を水(200mL)で希釈し、1N HCl水溶液を用いてpH3〜4に酸性化した。沈殿物を回収し、水ですすぎ、真空中で乾燥することにより、中間体を得た(3.5g)。その中間体を80mLの(1/1)MeOH/3N HClで処理し、2時間還流した。透明の反応溶液が注ぎ出され、それを水(150mL)で希釈した。沈殿物が形成され、それを回収し、水ですすぎ、乾燥した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(3%〜70%EtOAc/ヘキサン類)で精製することにより、6−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを得た(54mg)。MS ESI(−)m/e:253.09(M−1)。
[(6−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を実施例3(d)に類似の条件下で調製した。MS ESI(−)m/e:295.92(M−1)。
[(7−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)4−ブロモ−2−ジメチルチオカルバモイルオキシ−安息香酸メチルエステル
室温のDMF中の、4−ブロモ−2−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(Mori,N.ら、Bull Chem.Soc.Jpn.1969,42(2),488−491)(29.3g,127mmol)と塩化ジメチルチオカルバモイル(17.2g,140mmol)との混合物に、DABCO(21.3g,190mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した後、水(1.25L)で希釈し、1N HClを用いて、およそ4のpHに酸性化した。沈殿物を回収し、水ですすぎ、真空中で乾燥することにより、4−ブロモ−2−ジメチルチオカルバモイルオキシ−安息香酸メチルエステルをオフホワイトの固体として得た(36.8g)。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=7.84(d,J=8.2Hz,1H),7.43(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.29(d,J=2.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.45(s,3H),3.38(s,3H)。
固体の4−ブロモ−2−ジメチルチオカルバモイルオキシ−安息香酸メチルエステルを、マイクロ波反応器(CEM Discovery)内においてそのままで(neat)様々な時間にわたって(5分間〜40分間)180℃に加熱した(7回の反応に対して1回につき5g,15.7mmol)。7つすべての反応混合物を併せ、シリカゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中の50〜60%EtOAcで溶出)で精製することにより、4−ブロモ−2−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸メチルエステル23.08gを得た。MS ESI(+)m/e:320.04,318.00(M+1)。
(1/1/1)THF/MeOH/H2O(21mL)中の、4−ブロモ−2−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸メチルエステル(2.04g,6.42mmol)と水酸化リチウム水和物(404mg,9.62mmol)との混合物を、室温で6時間撹拌した。その反応混合物を濃縮することにより、ほとんどの有機溶媒を除去した。その残渣を水(100mL)で希釈し、EtOAc(20mL)で抽出した(そのEtOAcは廃棄する)。水層を、1N HClを用いてpH3〜4に酸性化し、EtOAcで抽出した(2×100mL)。併せた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、4−ブロモ−2−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸を得た(1.67g)。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ ppm)=7.76(m,2H),7.61(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),3.15(br s,3H),3.06(br s,3H)。
0℃のTHF(160mL)中の4−ブロモ−2−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸(12.1g,39.8mmol)の混合物に、DCC(8.2g,39.8mmol)を加えた後、HOBT(5.37g,39.8mmol)を加えた。その反応混合物を0℃で2時間撹拌し、濾過することにより、溶液1を得た。別のフラスコにおいて、NaH(鉱油中の60%分散物)(1.43g,59.7mmol)を冷THF(320mL,0℃)に加え、マロン酸ジメチル(5.52g,41.79mmol)をゆっくり加えた。ガスの発生が止むまで、その反応混合物を0℃で15分間撹拌した。この混合物に、溶液1を加えた。得られた混合物を0℃で5分間、次いで室温で2時間撹拌し、濃縮した。その残渣を水(600mL)で処理し、1N HClを用いてpH4〜5に酸性化し、EtOAcで抽出し(2×300mL)、併せた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中の1%〜20%EtOAc)で精製することにより、2−(4−ブロモ−2−ジメチルカルバモイルスルファニル−ベンゾイル)−マロン酸ジメチルエステルを得た(11.50g)。MS ESI(−)m/e:417.93,415.96(M−1)。
0.5M NaOMe/MeOH溶液(214mL)中の2−(4−ブロモ−2−ジメチルカルバモイルスルファニル−ベンゾイル)−マロン酸ジメチルエステル(11.2g,26.79mmol)の混合物を6時間加熱還流した。一晩冷却した後、沈殿した固体を濾過により回収し、MeOHですすいだ後、エーテルですすいだ。その固体を真空中で乾燥することにより、7−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル(5.37g)をナトリウム塩として得た。1H NMR(200MHz,DMSO−d6): δ(ppm)=7.98(d,J=8.5Hz,1H),7.50(d,J=1.9Hz,1H),7.38(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),3.56(s,3H)。
[(7−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を実施例3(d)に類似の条件下で調製した。MS ESI(−)m/e:355.94,358.02(M−1)。
[(4−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)4−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
DMF中の7−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル(実施例5e)(150mg,0.48mmol)の混合物に、テトラメチルスズ(254mg,1.43mmol)およびPdCl2(PPh3)2(17mg,0.024mmol)を加えた。得られた混合物を20秒間、窒素ガスでパージし、120〜125℃の油浴内で1時間加熱した。その反応混合物を水(15mL)で希釈し、懸濁された黒色固体を濾過して除去した。透明の濾液を、1N HClを用いてpH4に酸性化し、EtOAcで抽出した(2×)。併せた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をMeOH(1mL)で倍散し、固体を回収することにより、4−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを得た(82mg)。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=15.20(s,1H),8.23(d,J=8.5Hz,1H),7.17(m,2H),4.00(s,3H),2.44(s,3H)。
2−メトキシエタノール(10mL)中の、4−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル(80mg,0.32mmol)とグリシンナトリウム(310mg,3.2mmol)との混合物を3時間還流した。その反応混合物を濃縮し、粗残渣を水(50mL)に溶解し、1N HClを用いてpH3〜4に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、[(4−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を得た(89mg)。MS ESI(−)m/e:292.12(M−1)。
{[4−ヒドロキシ−7−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)4−ヒドロキシ−7−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
ジメトキシエタン(DME)(2.5mL)中の7−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル(実施例5e)(180mg,0.57mmol)の混合物に、4−メトキシフェニルボロン酸(104mg,0.69mmol)、Pd(PPh3)4固体(66mg,0.06mmol)、次いで2M Na2CO3水溶液(0.7mL)を加えた。得られた混合物を1分間、窒素ガスでパージし、2時間加熱還流した。冷却した後、その反応混合物を水(50mL)で希釈し、1N HClを用いてpH3〜4に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、水ですすぎ、CH2Cl2に溶解した。有機溶液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をMeOH(5mL)で倍散し、固体を回収し、MeOH(2mL)ですすぎ、真空中で乾燥することにより、4−ヒドロキシ−7−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを得た(139mg)。MS ESI(+)m/e:343.11(M+1)。
{[4−ヒドロキシ−7−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸を実施例3(d)に類似の条件下で調製した。MS ESI(−)m/e:384.15(M−1)。
{[4−ヒドロキシ−7−(3−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)4−ヒドロキシ−7−(3−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
4−ヒドロキシ−7−(3−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例7(a)に類似の条件下で7−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル(実施例5e)および3−メトキシフェニルボロン酸から調製した。MS ESI(−)m/e:341.10(M−1)。
{[4−ヒドロキシ−7−(3−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸を実施例6(b)に類似の条件下で調製した。粗生成物をさらに熱アセトニトリルで倍散し、固体を回収することにより、{[4−ヒドロキシ−7−(3−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸を得た。MS ESI(−)m/e:384.12(M−1)。
{[4−ヒドロキシ−7−(2−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)4−ヒドロキシ−7−(2−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
4−ヒドロキシ−7−(2−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例7(a)に類似の条件下で7−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル(実施例5e)および2−メトキシフェニルボロン酸から調製した。MS ESI(−)m/e:341.07(M−1)。
{[4−ヒドロキシ−7−(2−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸を実施例6(b)に類似の条件下で調製した。粗生成物をさらにアセトニトリルで倍散し、固体を回収することにより、{[4−ヒドロキシ−7−(2−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸を得た。MS ESI(−)m/e:384.08(M−1)。
{[7−(3,5−ジクロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)7−(3,5−ジクロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
7−(3,5−ジクロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例7(a)に類似の条件下で7−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル(実施例5e)および3,5−ジクロロフェニルボロン酸から調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中の5%〜60%EtOAcで溶出)で精製することにより、7−(3,5−ジクロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを得た。MS ESI(−)m/e:378.98(M−1)。
{[7−(3,5−ジクロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸を実施例3(d)に類似の条件下で調製した。MS ESI(−)m/e:421.96(M−1)。
{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例7(a)に類似の条件下で7−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル(実施例5e)および4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から調製した。MS ESI(−)m/e:379.05(M−1)。
{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸を実施例6(b)に類似の条件下で調製した。MS ESI(−)m/e:422.06(M−1)。
[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−フェニル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−フェニル−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−フェニル−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例7(a)に類似の条件下で7−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル(実施例5e)およびフェニルボロン酸から調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=15.26(s,1H),8.40(d,J=9.1Hz,1H),7.65−7.45(m,7H),4.02(s,3H)。
[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−フェニル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を実施例3(d)に類似の条件下で調製した。粗生成物をさらにアセトニトリルで倍散し、固体を回収することにより、[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−フェニル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を得た。MS ESI(−)m/e:354.10(M−1)。
{[7−(4−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)7−(4−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
7−(4−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例7(a)に類似の条件下で7−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル(実施例5e)および4−フルオロフェニルボロン酸から調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=15.27(s,1H),8.39(d,J=8.5Hz,1H),7.60−7.50(m,4 H),7.21−7.17(m,2H),4.02(s,3H)。
{[7−(4−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸を実施例6(b)に類似の条件下で調製した。MS ESI(−)m/e:372.09(M−1)。
[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−ピリミジン−5−イル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−ピリミジン−5−イル−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
ジメトキシエタン(DME)(3.1mL)中の7−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル(実施例5e)(220mg,0.70mmol)の混合物に、ピリミジン−5−イルボロン酸(104mg,0.84mmol)、Pd(PPh3)4固体(65mg,0.08mmol)、次いで2M Na2CO3水溶液(0.86mL)を加えた。得られた混合物を1分間、窒素ガスでパージし、2時間加熱還流した。冷却した後、その反応混合物を水(80mL)で希釈し、1N HClを用いてpH3〜4に酸性化し、EtOAcで抽出した。2相をCelite(登録商標)パッドで濾過することにより、透明の2層が形成された。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をMeOH(10mL)で倍散し、固体を回収し、MeOH(2mL)ですすぎ、真空中で乾燥することにより、4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−ピリミジン−5−イル−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを得た(79mg)。MS ESI(−)m/e:313.09(M−1)。
[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−ピリミジン−5−イル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を実施例6(b)に類似の条件下で調製した。MS ESI(−)m/e:356.11(M−1)。
[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−ピリジン−3−イル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸のナトリウム塩
a)4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−ピリジン−3−イル−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−ピリジン−3−イル−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例14(a)に類似の条件下で7−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル(実施例5e)および3−ピリジル−ボロン酸から調製した。MS ESI(+)m/e:314.12(M+1)。
[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−ピリジン−3−イル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸の二ナトリウム塩を実施例3(d)に類似の条件下で調製した。中性の形態の生成物(100mg)をアセトニトリル(3mL)および水(10mL)で処理した。その懸濁混合物に、2当量の1N NaOH水溶液を加えた。得られた透明の溶液を凍結乾燥することにより、[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−ピリジン−3−イル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸の二ナトリウム塩を得た(119mg)。1H NMR(200MHz,D2O): δ(ppm)=8.61(d,J=1.9Hz,1H),8.34(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),7.94(dd,J=6.3,1.9Hz,1H),7.57(m,2H),7.35(dd,J=8.1,5.1Hz,1H),3.80(s,2H)。
{[7−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)7−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
7−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例14(a)に類似の条件下で7−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル(実施例5e)および5−フルオロ−3−ピリジル−ボロン酸から調製した。MS ESI(+)m/e:332.08(M+1)。
{[7−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸を実施例6(b)に類似の条件下で調製した。MS ESI(+)m/e:375.14(M+1)。
{[7−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)7−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
7−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例7(a)に類似の条件下で7−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル(実施例5e)および3−クロロ−4−フルオロ−フェニルボロン酸から調製した。MS ESI(+)m/e:365.10(M+1)。
{[7−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸を実施例3(d)に類似の条件下で調製した。粗生成物をCH2Cl2で倍散し、固体を回収し、乾燥することにより、{[7−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸を得た。MS ESI(−)m/e:406.08(M−1)。
[(4−ヒドロキシ−7−ナフタレン−2−イル−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)4−ヒドロキシ−7−ナフタレン−2−イル−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
ジメトキシエタン(DME)(3.1mL)中の7−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル(実施例5e)(220mg,0.70mmol)の混合物に、ナフタレン−2−イル−ボロン酸(144mg,0.84mmol)、Pd(PPh3)4固体(64mg,0.06mmol)、次いで2M Na2CO3水溶液(0.86mL)を加えた。得られた混合物を1分間、窒素ガスでパージし、3時間加熱還流した。冷却した後、その反応混合物を水(100mL)で希釈し、1N HClを用いてpH3〜4に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、CH2Cl2ですすぎ、固体を乾燥することにより、4−ヒドロキシ−7−ナフタレン−2−イル−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを得た(119mg)。MS ESI(+)m/e:363.19(M+1)。
[(4−ヒドロキシ−7−ナフタレン−2−イル−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を実施例3(d)に類似の条件下で調製した。粗生成物をMeOHで倍散し、固体を回収し、乾燥することにより、[(4−ヒドロキシ−7−ナフタレン−2−イル−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を得た。MS ESI(+)m/e:406.14(M+1)。
[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−p−トリル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−p−トリル−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−p−トリル−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例7(a)に類似の条件下で7−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル(実施例5e)および4−メチル−フェニルボロン酸から調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=15.23(s,1H),8.38(d,J=8.7Hz,1H),7.64−7.51(m,4H),7.38−7.26(m,2H),4.02(s,3H),2.41(s,3H)。
[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−p−トリル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を実施例3(d)に類似の条件下で調製した。MS ESI(+)m/e:370.13(M+1)。
[(7−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)7−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
THF(8mL)中の7−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル(実施例5e)(220mg,0.70mmol)の混合物に、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(138mg,0.70mmol)、Cs2CO3(682mg,2.09mmol)、PdCl2(PPh3)2(49mg,0.07mmol)、次いで、水(2mL)を加えた。得られた混合物を一晩(18h)還流した。冷却した後、その反応混合物を水(75mL)で希釈し、1N HClを用いてpH4に酸性化した。沈殿物を回収し、水ですすぎ、固体をCH2Cl2に溶解した。そのCH2Cl2溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(5%〜100%EtOAc/CH2Cl2)で精製することにより、7−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを得た(99mg)。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=15.2(s,1H),8.25(d,J=8.2Hz,1H),7.36−7.16(m,7H),4.04(s,2H),4.00(s,3H)。
[(7−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を実施例3(d)に類似の条件下で調製した。MS ESI(−)m/e:368.16(M−1)。
[(7−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)ジメチル−チオカルバミン酸O−(2−アセチル−5−フルオロ−フェニル)エステル
1−(4−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)エタノン(4g,25.95mmol)、DABCO(3.06g,27.25mmol)およびN,N−ジメチルチオカルバモイル(dimethylthiocarboamoyl)クロリド(3.4g,27.25mmol)を共に、乾燥したフラスコ内に入れた。無水DMF(10mL)を加え、その反応物を室温で一晩(18h)撹拌した。その粗反応混合物を1N HClと氷との混合物上に注いだ。酸を加えたときに形成された油性残渣を酢酸エチルで抽出した。有機相を2体積の水および1体積のブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類中の3%〜10%酢酸エチル)を用いて精製することにより、ジメチル−チオカルバミン酸O−(2−アセチル−5−フルオロ−フェニル)エステルを得た(5.9g,94%)。1H NMR(200MHz,CDCl3): 7.82(1H,dd),7.05(1H,dt),6.9(1H,dd),3.45(3H,s),3.39,(3H,s),2.52(3H,s)。
ジメチル−チオカルバミン酸O−(2−アセチル−5−フルオロ−フェニル)エステル(5.1g,21.12mmol)をCEMマイクロ波装置内で75分間、180℃に加熱した。その反応物を冷却し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類中の10%〜30%酢酸エチル)に供することにより、ジメチル−チオカルバミン酸S−(2−アセチル−5−フルオロ−フェニル)エステルを得た(3.5g,69%)。1H NMR(200MHz,CDCl3): 7.62(1H,dd),7.33(1H,dd),7.1(1H,dt),3.05(6H,br s),2.57(3H,s)。
ジメチル−チオカルバミン酸S−(2−アセチル−5−フルオロ−フェニル)エステル(2.7g,11.2mmol)を乾燥THF(15mL)に溶解し、カニューレを介して、THF中の1Mカリウムtert−ブトキシド(22.4mL)が入ったフラスコに移した。その反応物を4時間にわたって外界温度においた。その反応混合物を真空中で濃縮し、水に溶解した。水層をジエチルエーテルで抽出し、有機相を廃棄した。水性部分を1N HClでpH3に酸性化し、沈殿物を濾過によって回収し、風乾することにより、7−フルオロ−4−ヒドロキシ−チオクロメン−2−オンを得て(2.0g,91%)、それをさらに精製することなく使用した。MS ESI(−)m/e:195.209(M−1)。
7−フルオロ−4−ヒドロキシ−チオクロメン−2−オン(2.0g,10.2mmol)を、トリエチルアミン(1.7mL,12.23mmol)とジクロロメタン(50mL)との混合物に溶解した。その溶液にイソシアナト−酢酸エチルエステル(1.4mL,12.23mmol)を加え、その反応物を外界温度で一晩(18h)撹拌した。その反応混合物を、1N HClを用いてpH3に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類中の10%〜40%酢酸エチル)で精製することにより、[(7−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸エチルエステルを得た(900mg,30%)。MS ESI(−)m/e:324.117(M−1)。
[(7−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(150mg,0.461mmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)とメタノール(5mL)との混合物に溶解した。その溶液に1N水酸化ナトリウム(1.85mL)を加え、その反応物を外界温度で一晩(18h)撹拌した。その反応物を真空中で濃縮し、残渣を水に溶解し、pH3になるように1N HClで処理したところ生成物が沈殿し、それを濾過により回収し、乾燥することにより、[(7−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を得た(100mg,75%)。MS ESI(−)m/e:296.23(M−1)。
[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−8−メチル−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)ジメチル−チオカルバミン酸O−(2−アセチル−6−ブロモ−4−クロロ−フェニル)エステル
実施例21(a)に類似の条件下で1−(3−ブロモ−5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−エタノンを用いて、ジメチル−チオカルバミン酸O−(2−アセチル−6−ブロモ−4−クロロ−フェニル)エステルを調製した。MS ESI(−)m/e:336.035(M−1)。
ジメチル−チオカルバミン酸S−(2−アセチル−6−ブロモ−4−クロロ−フェニル)エステルを実施例21(b)に類似の条件下で調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3): 7.74(1H,d),7.35(1H,d),3.12(6H,br d),2.54(3H,s)。
8−ブロモ−6−クロロ−4−ヒドロキシ−チオクロメン−2−オンを実施例21(c)に類似の条件下で調製した。MS ESI(−)m/e:291.07(M−1)。
[(8−ブロモ−6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸エチルエステルを実施例21(d)に類似の条件下で調製した。MS ESI(−)m/e:420.235(M−1)。
[(8−ブロモ−6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(500mg,1.19mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解した。その反応物に、テトラメチルスズ(247μL,1.783mmol)、ジクロロ(ビス−トリフェニルホスフィノ)パラジウム(125mg,0.18mmol)および4オングストロームのモレキュラーシーブを順次加えた。その反応物を密閉し、油浴内で45分間、120℃に加熱した。その反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水と分離させた。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類中の15%〜45%酢酸エチル)で精製することにより、[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−8−メチル−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸エチルエステルを得た(400mg,95%)。MS ESI(−)m/e:354.223(M−1)。
[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−8−メチル−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を実施例21(e)に類似の条件下で調製した。MS ESI(−)m/e:326.21(M−1)。
[(4−ヒドロキシ−8−メチル−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)[(4−ヒドロキシ−8−メチル−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−8−メチル−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸(95mg,0.29mmol)を1N水酸化ナトリウム(1.16mL)および水(1.84mL)に溶解した。10%炭素担持パラジウム(9.5mg)を加え、その溶液を真空パージし、水素ガス(1atm)で処理した。その反応物を外界温度で一晩(18h)撹拌し、粗混合物をCelite(登録商標)で濾過し、その濾過ケークを1N水酸化ナトリウムで洗浄した。水相を1N塩酸でpH3に酸性化し、その生成物を濾過によって回収することにより、[(4−ヒドロキシ−8−メチル−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を得た(75mg,88%)。MS ESI(+)m/e:392.22(M−1)。
[(1−ヒドロキシ−3−オキソ−3H−4−チア−フェナントレン−2−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)ジメチル−チオカルバミン酸O−(2−アセチル−ナフタレン−1−イル)エステル
実施例21(a)に類似の条件下で1−(1−ヒドロキシ−ナフタレン−2−イル)−エタノンを用いて、ジメチル−チオカルバミン酸O−(2−アセチル−ナフタレン−1−イル)エステルを調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3): 7.90−7.80(4H,m),7.59−7.53(2H,m),3.58(3H,s),3.54(3H,s),2.66(3H,s)。
ジメチル−チオカルバミン酸S−(2−アセチル−ナフタレン−1−イル)エステルを実施例21(b)に類似の条件下で調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3): 8.43(1H,d),8.0−7.82(2H,m),7.63−7.45(3H,m),3.25(3H,br s),3.02(3H,br s),2.65(3H,s)。
1−ヒドロキシ−4−チア−フェナントレン−3−オンを実施例21(c)に類似の条件下で調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3): 8.17(1H,d), 8.08−7.95(2H,m),7.77−7.69(3H,m),6.18(1H,s)。
[(1−ヒドロキシ−3−オキソ−3H−4−チア−フェナントレン−2−カルボニル)−アミノ]−酢酸エチルエステルを実施例21(d)に類似の条件下で調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3): 10.18(1H,br t),8.21(1H,d),8.05(1H,d),7.85−7.53(4H,m),4.28(2H,q),4.21(2H,d),1.34(3H,t)。
[(1−ヒドロキシ−3−オキソ−3H−4−チア−フェナントレン−2−カルボニル)−アミノ]−酢酸を実施例21(e)に類似の条件下で調製した。MS ESI(−)m/e:328.132(M−1)。
[(1−ヒドロキシ−3−オキソ−3H−ベンゾ[f]チオクロメン−2−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)ジメチル−チオカルバミン酸O−(1−アセチル−ナフタレン−2−イル)エステル
実施例21(a)に類似の条件下で1−(2−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イル)−エタノンを用いて、ジメチル−チオカルバミン酸O−(1−アセチル−ナフタレン−2−イル)エステルを調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3): 7.89−7.75(3H,m),7.54−7.48(2H,m),7.26(1H,d),3.48(3H,s),3.37(3H,s),2.66(3H,s)。
ジメチル−チオカルバミン酸S−(1−アセチル−ナフタレン−2−イル)エステルを実施例21(b)に類似の条件下で調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3): 7.70−7.49(4H,m),3.15(3H,br s),3.06(3H,br s),2.65(3H,s)。
1−ヒドロキシ−ベンゾ[f]チオクロメン−3−オンを実施例21(c)に類似の条件下で調製した。MS ESI(−)m/e:227.297(M−1)。
[(1−ヒドロキシ−3−オキソ−3H−ベンゾ[f]チオクロメン−2−カルボニル)−アミノ]−酢酸エチルエステルを実施例21(d)に類似の条件下で調製した。MS ESI(−)m/e:356.534(M−1)。
[(1−ヒドロキシ−3−オキソ−3H−ベンゾ[f]チオクロメン−2−カルボニル)−アミノ]−酢酸を実施例21(e)に類似の条件下で調製した。MS ESI(−)m/e:328.069(M−1)。
[(7−ブトキシ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)3,3−ジ−(n−ブトキシ)ジフェニルジスルフィド
3,3−ジヒドロキシジフェニルジスルフィド(5.0g,20mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解した。炭酸セシウム(13g,40mmol)およびヨウ化n−ブチル(4.55mL,40mmol)を順次加え、その反応物を外界温度で36時間撹拌した。その溶液を氷と1N HClとの混合物の上に注ぐことによって、その反応物をクエンチした。得られた油性残渣を塩化メチレンに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類中の1%〜7%酢酸エチル)で精製することにより、3,3−ジ−(n−ブトキシ)ジフェニルジスルフィドを得た(6.9g,95%)。1H NMR(200MHz,CDCl3): 7.17(1H,t), 7.04(2H,m),6.72(1H,m),3.90(2H,t),1.73(2H,m),1.54(2H,m),0.95(3H,t)。
3,3−ジ−(n−ブトキシ)ジフェニルジスルフィド(2.0g,5.52mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)とメタノール(3mL)との混合物に溶解した。この溶液に、10%硫酸(10mL)および亜鉛粉末(725mg,11mmol)を加え、その反応物を外界温度で8時間撹拌した。その反応物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、3−ブトキシ−ベンゼンチオールを得て(2.0g,100%)、それをさらに精製することなく直接使用した。1H NMR(200MHz,CDCl3): 7.107(1H,t),6.79(2H,m),6.65(1H,m),3.92(2H,t),3.43(1H,s),1.74(2H,m),1.53(2H,m),0.97(3H,t)。
3−ブトキシ−ベンゼンチオール(1.2g,6.58mmol)を2−エトキシカルボニル−マロン酸ジエチルエステル(2.1mL,9.87mmol)に溶解した。四塩化スズ(26μL,0.224mmol)を加え、その反応物を密閉し、210℃に加熱した。2時間後、その反応物を冷却し、直接、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類中の5%〜50%酢酸エチル)に供することにより、7−ブトキシ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸エチルエステルを得た(140mg,7%)。MS ESI(−)m/e:321.249(M−1)。
2−メトキシエタノール(10mL)中の、7−ブトキシ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸エチルエステル(140mg,0.434mmol)とグリシンナトリウム(420mg,4.34mmol)との混合物を一晩(16h)還流した。反応混合物を濃縮し、粗残渣を水に溶解し、1N HClを用いてpH3に酸性化することにより、生成物が沈殿した。沈殿物を濾過により回収し、乾燥することにより、[(7−ブトキシ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を得た(120mg,80%)。MS ESI(−)m/e:350.21(M−1)。
[(6−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)5−ブロモ−2−ジメチルチオカルバモイルオキシ−安息香酸メチルエステル
室温のDMF中の、5−ブロモ−2−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(29.8g,129mmol)と塩化ジメチルチオカルバモイル(17.54g,142mmol)との混合物に、DABCO(21.7g,193.5mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した後、水(1.25L)で希釈し、1N HClを用いてpH約4に酸性化した。沈殿物を回収し、水ですすぎ、真空中で乾燥することにより、粗5−ブロモ−2−ジメチルチオカルバモイルオキシ−安息香酸メチルエステルをオフホワイトの固体として91%の収率で得た。その生成物を、精製することなく、その後の反応に直接使用した。
固体の5−ブロモ−2−ジメチルチオカルバモイルオキシ−安息香酸メチルエステル(10g,31.4mmol)をブロモベンゼン(60mL)に懸濁し、密閉された容器内で一晩、195℃に加熱した。その反応物を冷却し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン類中の10〜20%EtOAcで溶出)で精製することにより、5−ブロモ−2−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸メチルエステルを69%の収率で得た。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ ppm=8.00(s,1H),7.6(d,1H),7.56(d,1H),3.88(3,3H),3.096(br s,3H),3.027(br s,3H)。
(1/1/1)THF/MeOH/H2O中の、5−ブロモ−2−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸メチルエステル(10.0g,31.42mmol)および水酸化リチウム水和物(1.98g,47.14mmol)との混合物(総体積70mL)を室温で4時間撹拌した。その反応混合物を濃縮することにより、ほとんどの有機溶媒を除去した。その残渣を水(500mL)で希釈し、EtOAc(100mL)で抽出した(そのEtOAcは廃棄する)。水層を、1N HClを用いてpH3〜4に酸性化し、EtOAcで抽出した(2×400mL)。併せた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗5−ブロモ−2−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸を得て、それをさらに精製することなく、直接使用した。
0℃のTHF(80mL)中の粗5−ブロモ−2−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸(5.4g,17.75mmol)の混合物に、DCC(3.66g,17.75mmol)を加えた後、HOBT(2.4g,17.75mmol)を加えた。その反応混合物を0℃で3時間撹拌し、濾過することにより、溶液1を得た。別のフラスコにおいて、NaH(鉱油中の60%分散物)(1.06g,26.62mmol)を冷THF(170mL,0℃)に加え、マロン酸ジメチル(2.46g,18.63mmol)をゆっくり加えた。ガスの発生が止むまで、その反応混合物を0℃で15分間撹拌した。この混合物に、溶液1を加えた。得られた混合物を0℃で5分間、次いで室温で2時間撹拌し、濃縮した。その残渣を水(400mL)で処理し、1N HClを用いてpH4〜5に酸性化し、EtOAcで抽出し(2×200mL)、併せた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中の1%〜10%EtOAc)で精製することにより、2−(5−ブロモ−2−ジメチルカルバモイルスルファニル−ベンゾイル)−マロン酸ジメチルエステルを得て(4.9g)、それをさらに精製することなく直接使用した。
0.5M NaOMe/MeOH溶液(94mL)中の2−(5−ブロモ−2−ジメチルカルバモイルスルファニル−ベンゾイル)−マロン酸ジメチルエステル(4.9g,11.71mmol)の混合物を6時間加熱還流した。一晩冷却した後、沈殿した固体を濾過によって回収し、MeOHですすいだ後、エーテルですすいだ。その固体を真空中で乾燥することにより、6−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル(1.9g)をナトリウム塩として得た。1H NMR(200MHz,DMSO−d6): δ(ppm)=8.164(s,1H),7.524(d,1H),7.23(d,1H),3.56(s,3H)。
[(6−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を実施例3(d)に類似の条件下で調製した。MS ESI(−)m/e:355.8188,357.8660(M−1)。
2−(S)−[(6−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
実施例3(d)に類似の条件下でL−アラニンを用いて、2−[(6−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸を調製した。MS ESI(−)m/e:369.86,371.9(M−1)。
{[7−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)7−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
7−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例7(a)に類似の条件下で3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸を用いて7−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルから調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=8.47(d,1H),8.03(s,2H),7.937(s,1H),7.66−7.56(m,2H),4.03(s,3H)。
実施例3(d)に類似の条件下でグリシンを用いて、{[7−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸(acetic)を調製した。MS ESI(−)m/e:489.9126(M−1)。
{[7−(3−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)7−(3−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
7−(3−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例7(a)に類似の条件下で3−フルオロ−フェニルボロン酸を用いて7−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルから調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=8.41(d,1H),7.625−7.114(m,6H),4.02(s,3H)。
実施例3(d)に類似の条件下でグリシンを用いて、7−(3−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸を調製した。MS ESI(−)m/e:371.922(M−1)。
2−(S)−{[7−(3−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例3(d)に類似の条件下でL−アラニンを用いて、2−{[7−(3−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸を調製した。MS ESI(+)m/e:388.0266(M+1)。
{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例7(a)に類似の条件下で2−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸を用いて7−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル(実施例5e)から調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=8.376(d,1H),7.783−7.295(m,6H),4.024(s,3H)。
実施例3(d)に類似の条件下でグリシンを用いて、{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸を調製した。MS ESI(−)m/e:421.930(M−1)。
{[6−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)6−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
6−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例7(a)に類似の条件下で3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸を用いて6−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル(実施例27e)から調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=8.572(s,1H),8.037(s,2H),7.908(s,1H),7.820(d,1H),7.510(d,1H),4.04(s,3H)。
実施例3(d)に類似の条件下でグリシンを用いて、{[6−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸を調製した。MS ESI(−)m/e:489.8597(M−1)。
{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例7(a)に類似の条件下で2−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸を用いて6−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルから調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=8.572(s,1H),7.838−7.676(m,4H),7.487−7.354(m,2H),4.028(s,3H)。
実施例3(d)に類似の条件下でグリシンを用いて、{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸を調製した。MS ESI(−)m/e:421.9431(M−1)。
{[4−ヒドロキシ−6−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)4−ヒドロキシ−6−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
4−ヒドロキシ−6−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例7(a)に類似の条件下で4−メトキシ−フェニルボロン酸を用いて6−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルから調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=8.521(s,1H),7.803−7.352(m,5H),7.001(s,1H),4.022(s,3H),3.864(s,3H)。
実施例3(d)に類似の条件下でグリシンを用いて、{[4−ヒドロキシ−6−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸を調製した。MS ESI(−)m/e:383.9676(M−1)。
{[6−(2−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)6−(2−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
6−(2−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例7(a)に類似の条件下で2−クロロ−フェニルボロン酸を用いて6−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルから調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=8.412(s,1H),7.697(d,1H),7.490−7.305(m,5H),4.018(s,3H)。
実施例3(d)に類似の条件下でグリシンを用いて、{[6−(2−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸を調製した。MS ESI(−)m/e:387.9629,389.8753(M−1)。
{[6−(3−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)6−(3−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
6−(3−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例7(a)に類似の条件下で3−フルオロ−フェニルボロン酸を用いて6−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルから調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=8.549(s,1H),7.814−7.664(m,2H),7.463−7.249(m,3H),7.132−7.042(m,1H),4.028(s,3H)。
実施例3(d)に類似の条件下でグリシンを用いて、{[6−(3−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸を調製した。MS ESI(−)m/e:371.9625(M−1)。
{[6−(4−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)6−(4−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
6−(4−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例7(a)に類似の条件下で4−フルオロ−フェニルボロン酸を用いて6−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルから調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=8.515(s,1H),7.765(d,1H),7.586(m,2H),7.427(d,1H),7.381−7.120(m,2H),4.026(s,3H)。
実施例3(d)に類似の条件下でグリシンを用いて、{[6−(4−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸を調製した。MS ESI(−)m/e:371.9871(M−1)。
{[4−ヒドロキシ−6−(2−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)4−ヒドロキシ−6−(2−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
4−ヒドロキシ−6−(2−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例7(a)に類似の条件下で2−メトキシ−フェニルボロン酸を用いて6−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルから調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=8.481(s,1H),7.803(d,1H),7.627−7.789(m,1H),7.42−6.92(m,4H),4.022(s,3H),3.82(s,3H)。
実施例3(d)に類似の条件下でグリシンを用いて、{[4−ヒドロキシ−6−(2−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸を調製した。MS ESI(−)m/e:383.9901(M−1)。
{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)4−ヒドロキシ−6−(2−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
4−ヒドロキシ−6−(2−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例7(a)に類似の条件下で4−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸を用いて6−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルから調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=8.534(s,1H),7.782(d,1H),7.639(d,2H),7.444(d,1H),7.320(d,2H), 4.026(s,3H)。
実施例3(d)に類似の条件下でグリシンを用いて、{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸を調製した。MS ESI(−)m/e:437.9177(M−1)。
[(6−ベンゾイルアミノ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)6−ベンゾイルアミノ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
6−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチル(100mg,0.317mmol)、ベンズアミド(46mg,0.381mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(9mg,0.016mmol)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(18mg,0.032mmol)および炭酸セシウム(206mg,0.634mmol)を、攪拌子を備えた、オーブン乾燥させたフラスコに一緒に加えた。無水1,4−ジオキサン(3mL)を注射器によって加え、その反応物を還流させた。一晩還流した後、その反応物を外界温度に冷却し、酢酸エチル(15mL)とブライン(15mL)とに分離させた。その二相性の混合物を真空濾過し、単離された固体を一晩乾燥することにより、表題化合物を得た(140mg)。MS ESI(−)m/e:353.9770(M−1)。
実施例3(d)に類似の条件下でグリシンを用いて、[(6−ベンゾイルアミノ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を調製した。MS ESI(−)m/e:396.9744(M−1)。
[(8−ベンジル−6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
[(8−ブロモ−6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(22(d))(500mg,1.2mmol)をTHF−水(4:1;総体積20mL)に溶解した。その溶液に、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム(285mg,1.2mmol)、炭酸セシウム(1.2g,3.6mmol)およびビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)二塩化物(168mg,0.24mmol)を加えた。その混合物を6時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。その残渣を熱メタノール(20mL)で倍散し、濾過することにより、表題化合物を得た(395mg)。MS ESI(−)m/e:402.355,403.783(M−1)。
{[8−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
[(8−ブロモ−6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(22(d))(500mg,1.2mmol)をDME−炭酸ナトリウム水溶液(2M)(7mL:1.5mL)に溶解した。その溶液に、3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸(372mg,1.44mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(275mg,0.24mmol)を加えた。その混合物を6時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。その残渣を熱メタノール(20mL)で倍散し、濾過することにより、表題化合物を得た(470mg)。MS ESI(−)m/e:524.114,526.018(M−1)。
[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−フェニル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−フェニル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸エチルエステル
[(8−ブロモ−6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(22(d))(500mg,1.2mmol)を無水DMF(5mL)に溶解した。その溶液に、トリブチル−フェニル−スタンナン(467μL,1.43mmol)、ビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)二塩化物(100mg,0.12mmol)および4Aモレキュラーシーブを加えた。その反応物を密閉し、その溶液を45分間、120℃に加熱した。その反応物を冷却し、酢酸エチル(25mL)および水(25mL)で希釈した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、残渣を真空中で濃縮した。その残渣をシリカで濾過することにより、表題化合物を得て(418mg)、それをさらに精製することなく直接使用した。
[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−フェニル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸エチルエステル(200mg,0.479mmol)をTHF−メタノール(1:1;総体積13mL)に溶解した。水酸化ナトリウム(1.5mmol,1.5mL;1M)を加え、その溶液を外界温度で一晩撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水(10mL)に溶解した。粗生成物を、1N HCl(3mL)を用いて沈殿させ、濾過により単離し、ヘキサン類で倍散することにより、表題化合物を得た(177mg)。MS ESI(+)m/e:390.118,392.226(M+1)。
{[6−クロロ−4−ヒドロキシ−8−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a){[6−クロロ−4−ヒドロキシ−8−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸エチルエステル
実施例44(a)に類似の条件下で1−メチル−5−トリブチルスタンナニル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールを用いて、{[6−クロロ−4−ヒドロキシ−8−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸エチルエステルを調製した。MS ESI(−)m/e:488.151,490.171(M−1)。
{[6−クロロ−4−ヒドロキシ−8−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸を実施例44(b)に類似の条件下で調製した。MS ESI(−)m/e:460.278,462.113(M−1)。
[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−ピリジン−3−イル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−ピリジン−3−イル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸エチルエステル
実施例44(a)に類似の条件下で3−トリブチルスタンナニル−ピリジンを用いて、[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−ピリジン−3−イル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸エチルエステルを調製した。
[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−ピリジン−3−イル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を実施例44(b)に類似の条件下で調製した。MS ESI(−)m/e:389.167,391.342(M−1)。
[(8−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−ベンジル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸(実施例42a)(70mg,0.173mmol)を水酸化ナトリウム水溶液(870μL、8mLの水における1M)に溶解し、10%炭素担持パラジウム(7mg)を加えた。その反応物を真空パージし、水素ガスの雰囲気下に置き、外界温度で一晩撹拌した。完了したら、その反応物をCelite(登録商標)パッドで濾過することにより、パラジウム触媒を除去した。その生成物を、1N HClを用いて沈殿させ、濾過によって単離し、乾燥することにより、表題化合物を得た(30mg)。MS ESI(−)m/e:368.093(M−1)。
{[8−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
{[8−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸を実施例47(a)に類似の条件下で調製した。MS ESI(−)m/e:490.013(M−1)。
{[4−ヒドロキシ−8−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
{[4−ヒドロキシ−8−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸を実施例47(a)に類似の条件下で調製した。MS ESI(−)m/e:426.025(M−1)。
[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−ピリジン−3−イル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−ピリジン−3−イル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を実施例47(a)に類似の条件下で調製した。MS ESI(+)m/e:357.003(M+1)。
[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−フェニル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−フェニル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を実施例47(a)に類似の条件下で調製した。MS ESI(+)m/e:356.0427(M+1)。
[(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)ジメチル−チオカルバミン酸O−(2−アセチル−3−フルオロ−フェニル)エステル
1−(2−フルオロ−6−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン(2.5g,16.22mmol)(Apollo Scientificから入手可能)を無水DMF(20mL)に溶解した。塩化ジメチルチオカルバモイル(2.2g,17.84mmol)およびDABCO(2.0g,17.84mmol)を順次、一度に加えた。その反応物を外界温度で一晩撹拌した。その反応物を、1N HCl−氷の混合物に注ぎ込むことによって、クエンチした。油性残渣をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗残渣をSGC(ヘキサン類中の20%酢酸エチル)で精製することにより、表題化合物を得た(2.93g)。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=7.407(dd,1H),7.026(t,1H),6.876(d,1H),3.404(s,3H),3.341(sd,3H), 2.58(d,3H)。
ジメチル−チオカルバミン酸O−(2−アセチル−3−フルオロ−フェニル)エステル(2.75g,11.4mmol)を酢酸エチル(3mL)に溶解し、CEMマイクロ波容器に入れた。その容器を、CEM Discovery Microwaveを用いて8時間にわたって170℃に加熱した。冷却した後、その粗材料を直接精製することにより(SGC;ヘキサン類中の5%酢酸エチル)表題化合物を得た(2.1g)。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=7.422−7.313(m,2H),7.233−7.094(m,1H),3.115−3.014(br d,6H),2.573(d,3H)。
ジメチル−チオカルバミン酸S−(2−アセチル−3−フルオロ−フェニル)エステル(2.1g,8.7mmol)を無水THF(25mL)に溶解した。この溶液を、高速で撹拌しているカリウムtert−ブトキシド溶液(22mL,1M,22mmol)にカニューレを介してゆっくり加えた。完全に加えたら、その反応物を外界温度で一晩撹拌した。その反応物を真空中で濃縮し、残渣を水に溶解し、等体積の5:1ヘキサン類(heaxanes):酢酸エチルで3回抽出した。有機部分を廃棄し、水相を1N HClで酸性化することにより、生成物が沈殿した。その生成物を濾過によって単離し、乾燥することにより、表題化合物を得た(1.59g)。1H NMR(200MHz,DMSO−d6): δ(ppm)=12.192(br s,1H),7.651−7.546(m,1H),7.421(d,1H),6.036(s,1H)。
5−フルオロ−4−ヒドロキシ−チオクロメン−2−オン(500mg,2.55mmol)を、CEMマイクロ波容器に入れ、無水DCM(5mL)に懸濁した。トリエチルアミン(710μL,5.1mmol)およびイソシアナト−酢酸エチルエステル(572μL,5.1mmol)を一度に加え、その反応物をCEM Discovery Microwaveシステムにおいて120℃に加熱した。3時間後、その反応物を冷却し、10体積のジクロロメタンで希釈し、等体積の1N HClで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥することにより、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
[(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を44(b)と類似の条件下で調製した。MS ESI(−)m/e:296.0255(M−1)。
[(7−シクロプロピル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)7−シクロプロピル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
7−シクロプロピル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例7(a)に類似の条件下でシクロプロピルボロン酸を用いて、7−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルから調製した。その粗材料を精製することなく次の工程で使用した。
実施例3(d)に類似の条件下でグリシンを用いて、[(7−シクロプロピル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を調製した。MS ESI(−)m/e:317.9775(M−1)。
{[4−ヒドロキシ−7−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸
a)4−ヒドロキシ−7−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
4−ヒドロキシ−7−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例44(a)に類似の条件下で1−メチル−5−トリブチルスタンナニル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾールを用いて、7−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルから調製した。その粗材料を精製することなく次の工程で使用した。
実施例3(d)に類似の条件下でグリシンを用いて、{[4−ヒドロキシ−7−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸を調製した。MS ESI(−)m/e:426.0042(M−1)。
2−(S)−{[4−ヒドロキシ−7−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
実施例3(d)に類似の条件下でL−アラニンを用いて、2−{[4−ヒドロキシ−7−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸を調製した。MS ESI(−)m/e:440.0124(M−1)。
[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−フェニルエチニル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−フェニルエチニル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸エチルエステル
実施例44(a)に類似の条件下でトリブチル−フェニルエチニル−スタンナンを用いて、[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−フェニルエチニル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸エチルエステルを調製した。その粗材料を精製することなく次の工程で使用した。
[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−フェニルエチニル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を実施例44(b)に類似の条件下で調製した。MS ESI(−)m/e:411.9288,413.8327(M−1)。
2−(S)−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
2−メトキシエタノール(14mL)中の、4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル化合物3(c)(103mg,0.44mmol)と、L−アラニン(583mg,6.55mmol)と、NaOMe(285mg,5.28mmol)との混合物を6時間還流し、濃縮した。残渣を水(100mL)に溶解し、1N HCl溶液でpH=3〜4に酸性化した。沈殿物を回収し、水ですすいだ。それを真空中で乾燥し、次いでMeOH(10mL)に倍散した。固体を回収し、真空中で乾燥することにより、表題化合物を得た(57mg)。MS ESI(−)m/e:291.12(M−1)。
[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)6−クロロ−2,2−ジメチル−ベンゾ[d][1,3]オキサチイン−4−オン
CHCl3中の、5−クロロ−2−メルカプト−安息香酸(2.5g,13.25mmol)(Biogene Organicsから商業的に入手可能)と、アセトン(7.9g,136mmol)と、(+/−)カンファースルホン酸(1.54g,6.63mmol)と、4Aモレキュラー(moleculare)シーブ(1.5g)との混合物を、3日間にわたって加熱還流(heated to refulx)した。反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、次いで飽和NaHCO3水溶液で洗浄した(2×50mL)。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルパッドに通し、CH2Cl2で溶出した。濾液を濃縮することにより、表題化合物を得た(769mg)。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=8.15(d,J=2.4Hz,1H),7.44(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),1.83(s,6H)。
0℃のDMF(16mL)中の、上記化合物(750mg,3.25mmol)とマロン酸ジメチル(1.07g,8.13mmol)との冷混合物に、NaH(390mg,9.75mmol)(鉱油中の60%分散物(disopersed))を加えた。生じた混合物を0℃で5分間撹拌し、次いで、120℃の油浴内で一晩撹拌した。それを水(160mL)でクエンチし、1N HCl溶液を用いてpH=3〜4に酸性化した。沈殿物を回収し、水ですすいだ。真空中で乾燥した後、粗固体を熱MeOH(40mL)に倍散した。冷却した後、固体を回収し、乾燥することにより、表題化合物を得た(350mg)。MS ESI(−)m/e:268.98(M−1)。
2−メトキシエタノール(5mL)中の、上記エステル(eater)(120mg,0.44mmol)とグリシンナトリウム(213mg,2.2mmol)との混合物を150℃で35分間マイクロ波に供した。反応混合物を濃縮し、水(60mL)に溶解した。不溶性の固体を濾過して除去した。水性の濾液を、1N HCl溶液を用いて酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、表題化合物を得た(129mg)。MS ESI(−)m/e:311.92(M−1)。
2−(S)−[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
2−メトキシエタノール(5.2mL)中の、6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル(化合物58(b))(100mg,0.37mmol)と、L−アラニン(165mg,1.85mmol)と、NaOMe(80mg,1.48mmol)との混合物を150℃で2時間マイクロ波に供し、濃縮した。残渣を水(60mL)に溶解した。不溶性の固体を濾過して除去した。水性の濾液を、1N HCl溶液を用いてpH=3〜4に酸性化した。沈殿物を回収し、乾燥した。次いで、それをMeOH(2mL)で倍散した。固体を回収し、真空中で乾燥することにより、表題化合物を得た(50mg)。MS ESI(−)m/e:325.93(M−1)。
[(7−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)4−クロロ−2−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
MeOH(210mL)中の4−クロロサリチル酸(16g,92.6mmol)の混合物に、濃HCl溶液(5mL)を加えた。生じた溶液を23時間還流した。冷却した後、固体のNaHCO3を加えることにより、その混合物を中和し、次いで、濃縮した。スラリーをEtOAcに懸濁し、シリカゲルプラグで濾過し、EtOAcで洗浄した。その濾液を1/4飽和NaHCO3溶液(2×)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、表題化合物を得た(17.2g)。MS ESI(−)m/e:185.0(M−1)。
DMF(40mL)中の上記のエステル(6.48g,34.7mmol)の混合物に、DABCO(11.6g,104mmol)および塩化ジメチルチオカルバモイル(4.5g,36.5mmol)を加えた。生じた混合物をrtで20時間撹拌し、EtOAc/1N HCl水溶液に注ぎ込んだ。有機相を1N HCl溶液、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。それを濾過し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、表題化合物(8.86g)を淡黄色固体として得た。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=7.93(d,J=8.2Hz,1H),7.28(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.13(d,J=2.0Hz,1H). 3.83(s,3H),3.46(s,3H),3.38(s,3H)。
上記のそのままの(neat)エステル(8g)を砂浴内において3.5時間、ゆっくりと220℃に加熱した。冷却した後、その混合物をシリカゲルクロマトグラフィ(10%〜50%EtOAc/ヘキサン類で溶出)に供することにより、表題化合物7.14gを白色固体として得た。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=7.84(d,J=8.5Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.38(dd,J=8.5,2.0Hz,1H). 3.88(s,3H),3.09(br d,6H)。
上記のエステル(5g,18.3mmol)をTHF(30mL)に溶解し、氷浴内で冷却した。次いで、1N NaOH水溶液をゆっくり加え、その混合物をrtで24時間撹拌した。それを水で希釈し、1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、表題化合物(4.74g)を白色固体として得た。MS ESI(+)m/e:259.99(M+1)。
上記カルボン酸から、実施例5(d)に類似の条件下で2−(4−クロロ−2−ジメチルカルバモイルスルファニル−ベンゾイル)−マロン酸ジメチルエステルを調製した。MS ESI(+)m/e:375.96,374.00(M+1)。
上記エステルから、実施例5(e)に類似の条件下で7−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを調製した。MS ESI(+)m/e:272.92,270.95(M+1)。
上記エステルから、実施例3(d)に類似の条件下で[(7−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を調製した。MS ESI(−)m/e:313.92,311.92(M−1)。
2−(S)−[(7−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸
2−メトキシエタノール(5mL)中の、7−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル(化合物60(f))(125mg,0.46mmol)と、L−アラニン(494mg,5.55mmol)と、NaOMe(249mg,4.62mmol)との混合物を115℃の砂浴内で24時間加熱した。1N HCl水溶液を加えることにより、生成物が沈殿した。固体を回収し、水ですすいだ。それを真空中で乾燥し、次いでMeOHで倍散することにより、表題化合物を得た(102mg)。MS ESI(−)m/e:327.96,325.97(M−1)。
[(6−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)6−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−ベンゾ[1,3]ジオキシン−4−オン
10mLの無水トリフルオロ酢酸および4mLのアセトンを、16mLのトリフルオロ酢酸中の2,5−ジヒドロキシ安息香酸(Aldrichから入手可能)(2g,13mmol)のスラリーに加えた。その混合物を55℃で23時間撹拌し、次いで窒素雰囲気下、85℃で2.5時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、溶解し、トルエンから2回、再度濃縮し、真空下で乾燥した。その粗固体を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2回およびブラインで1回洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン類中の5〜50%の勾配の酢酸エチルを用いてシリカゲルから溶出する)で精製することにより、表題生成物を黄色固体0.47gとして得た。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=7.43(d,J=2.8Hz,1H),7.08(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),6.85(d,J=9.0Hz,1H),5.45(s,1H),1.71(s,6H)。
DMF(210mL)中の、上記化合物(20.3g,105mmol)と、臭化ベンジル(16.2mL,136mmol)と、Cs2CO3(44.2g,136mmol)との混合物をrtで20時間撹拌した。その反応混合物の体積を、高真空蒸発において約150mLに減少させ、次いでEtOAc/ヘキサン類混合物で希釈した。固体を濾過して除去し、濾液を高真空下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルパッドに通し、(1/1)EtOAc/ヘキサン類で溶出することにより、表題化合物を得た(37.4g)。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=7.48−6.85(m,8H),5.04(s,2H),1.71(s,6H)。
NaOMe固体(5.67g,105mmol)を一度に、(1/1)MeOH/THF(420mL)中の上記化合物の混合物(34g,105mmol)に加えた。その反応(raction)混合物をrtで1時間撹拌し、その体積を1/3に濃縮した。次いで、それを1N HClとEtOAcとに分離した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(10%〜40%EtOAc/ヘキサン類で溶出)で精製することにより、表題化合物(15g)を淡黄色固体として得た。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=10.36(s,1H),7.41−7.10(m,7H),6.89(d,J=9.0Hz,1H),5.00(s,2H),3.94(s,3H)。
上記エステルから、実施例60(b)に類似の条件下で5−ベンジルオキシ−2−ジメチルチオカルバモイルオキシ−安息香酸メチルエステルを調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=7.58(d,J=3.1Hz,1H),7.43−7.11(m,6H),7.02(d,J=8.6Hz,1H),5.06(s,2H),3.82(s,3H),3.46(s,3H),3.38(s,3H)。
9.2gの上記エステルをマイクロ波反応に供し、その反応を一度に1g行った。1gの上記エステルをブロモベンゼン(4mL)に溶解し、マイクロ波反応器内において140分間、225℃で加熱した。併せた反応混合物を少量のEtOAcで希釈し、濾過することにより、固体を回収した。固体を少量のEtOAcで洗浄し、乾燥することにより、表題化合物を得た(4.75g)。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=7.49−7.30(m,7H),7.05(dd,J=8.6,2.8Hz,1H),5.08(s,2H),3.86(s,3H),3.05(br s,36H)。
上記エステルから、実施例60(d)に類似の条件下で5−ベンジルオキシ−2−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸を調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=7.49−7.31(m,7H),7.02(dd,J=8.6,3.1Hz,1H),5.09(s,2H),3.18(s,3H),3.06(s,3H)。
上記カルボン酸から、実施例5(d)に類似の条件下で2−(5−ベンジルオキシ−2−ジメチルカルバモイルスルファニル−ベンゾイル)−マロン酸ジメチルエステルを調製した。MS ESI(−)m/e:444.05(M−1)。
上記エステルから、実施例5(e)に類似の条件下で6−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを調製した。1H NMR(200MHz,DMSO−d6): δ(ppm)=7.71(d,J=2.8Hz,1H),7.47−7.32(m,5 H),7.16(d,J=8.6Hz,1H),7.05(dd,J=8.6,2.8Hz,1H),5.11(s,2H),3.54(s,3H)。
上記エステルから、実施例3(d)に類似の条件下で[(6−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を調製した。MS ESI(−)m/e:383.95(M−1)。
[(6−シクロヘキシルメトキシ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)6−ベンジルオキシ−4−[2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニル)−エトキシ]−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
THF(7mL)中の、6−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル(化合物62(h),591mg,1.73mmol)と2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニル)−エタノール(687mg,2.42mmol)(J.Org.Chem.2005,70(4),1467−1470に公開されている手順に従って調製したもの)との混合物に、トリフェニルホスフィン(634mg,2.42mmol)およびDIAD(489mg,2.42mmol)を加えた。生じた混合物をrtで3.5時間撹拌した。濃縮した後、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(0〜75%EtOAc/ヘキサン類で溶出)で精製することにより、表題化合物を得た(697mg)。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=7.69−7.14(m,18H),5.83(s,2H),4.25−4.09(m,2H),3.49(s,3H),1.89−1.81(m,2H),1.08(s,9H)。
Pd/C(10%活性化,275mg)を、EtOAc/EtOH(7mL/5mL)中の上記エステル(690mg,1.13mmol)の混合物に加えた。その混合物を、高圧のH2ガス下(25〜30psi)、rtで一晩、Parr振盪機において水素化した。それをセライトパッドで濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(10〜60%EtOAc/ヘキサン類で溶出)で精製することにより、表題化合物を得た(208mg)。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=7.62−6.99(m,13H),4.77(s,1H),4.25(m,2H),3.57(s,3H),1.88(m,2H),1.07(s,9H)。
DMF(1mL)中の上記エステル(150mg,0.29mmol)の混合物に、臭化シクロヘキシルメチル(144mg,0.81mmol)およびCs2CO3(222mg,0.68mmol)を加えた。生じた混合物を50℃で一晩撹拌した。それをEtOAcで希釈し、次いで、水、ブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(0〜40%EtOAc/ヘキサン類で溶出)で精製することにより、表題化合物を得た(159mg)。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=7.59−7.08(m,13H),4.26−4.18(m,2H),3.81(d,J =7.8Hz,2H),3.54(s,3H),1.95−1.25(m,13H),1.08(s,9H)。
THF(1mL)中の、上記エステル(155mg,0.25mmol)とTBAF(THF中1M,0.5mL,0.5mmol)との混合物をrtで8時間撹拌した。それをEtOAcと0.1N HCl水溶液との混合物に注ぎ込んだ。有機相を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をヘキサン類、次いでMeOHで倍散し、乾燥することにより、表題化合物を得た(56mg)。MS ESI(−)m/e:347.04(M−1)。
上記エステルから、実施例3(d)に類似の条件下で[(6−シクロヘキシルメトキシ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を調製した。MS ESI(−)m/e:390.02(M−1)。
[(6−ヘキシルオキシ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸
a)4−[2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニル)−エトキシ]−6−ヘキシルオキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル
4−[2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニル)−エトキシ]−6−ヘキシルオキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを、実施例63(c)に類似の条件下で4−(4,4−ジメチル−3,3−ジフェニル−ペンチルオキシ)−6−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステル(化合物63(b))および1−ヨード−ヘキサンから調製した。1H NMR(200MHz,CDCl3): δ(ppm)=7.59−7.07(m,13H),4.22(m,2H),3.97(t,J=6.4Hz,2H),3.54(s,3H),1.95−0.89(m,13H),1.08(s,9H)。
上記エステルから、実施例63(d)に類似の条件下で6−ヘキシルオキシ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボン酸メチルエステルを調製した。MS ESI(−)m/e:335.06(M−1)。
上記エステルから、実施例3(d)に類似の条件下で[(6−ヘキシルオキシ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸を調製した。MS ESI(−)m/e:378.04(M−1)。
Claims (48)
- 式Iの化合物:
qは、0、1、2、3または4であり;
yは、0〜2であり;
R1は、−OR18、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、チオ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、アミノ、置換アミノおよびアシルアミノからなる群から選択され;
R2は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R3は、水素、ジュウテリウム、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R4は、水素、ジュウテリウムおよびメチルからなる群から選択され;
各R5は、独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、置換スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか;
または2つのR5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員または6員のアリールまたは置換アリールを形成し;
R10は、−NR11R12または−OR13であり;
R11およびR12は、独立して、水素、アルキル、アルキレン−シクロアルキル、複素環およびアリールからなる群から選択されるか;
またはR11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員または6員の複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し;
R13は、陽イオン、水素、ならびに置換されていないか、またはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択され;そして
R18は、陽イオンである;
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。 - R2が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- qが、1または2である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ヒドロキシである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ヒドロキシであり、R2が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ヒドロキシであり;R4およびR2が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- 各R5が、独立して、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R5が、(C1−C3)−アルキル、(C1−C3)−アルキニルまたは(C1−C3)−シクロアルキルから選択され;それらの各々が、必要に応じてアリールで置換される、請求項1に記載の化合物。
- R5が、必要に応じてシクロアルキルまたはアリールで置換される(C1−C6)−アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
- 各R5が、独立して、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;それらの各々が、メトキシ、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルのうちの少なくとも1つで必要に応じて置換される、請求項1に記載の化合物。
- 2つのR5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員または6員のアリールまたは置換アリールを形成する、請求項1に記載の化合物。
- 前記アリールが、フェニルである、請求項11に記載の化合物。
- R10が、−OR13であり;そして
R13が、陽イオン、水素およびアルキルからなる群から選択され;それらの各々が、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換される、
請求項1に記載の化合物。 - R1が、ヒドロキシであり;
R2およびR4が、水素であり;
R3が、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;そして
各R5が、独立して、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、
請求項1に記載の化合物。 - qが、1または2であり;
R1が、ヒドロキシであり;
R2およびR4が、水素であり;
R3が、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
各R5が、独立して、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;そして
R10が、−OR13であり;ここで、R13は、水素またはアルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - qが、0であり;
R1が、ヒドロキシであり;
R2およびR4が、水素であり;
R3が、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;そして
R10が、−OR13であり;ここで、R13は、水素またはアルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - qが、1または2であり;
R1が、ヒドロキシであり;
R2、R3およびR4が、水素であり;
各R5が、独立して、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;そして
R10が、−OR13であり;ここで、R13は、水素またはアルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - 式IIの化合物:
R2は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R3は、水素、ジュウテリウム、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R4は、水素、ジュウテリウムおよびメチルからなる群から選択され;
R14、R15、R16およびR17は、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、置換スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式チオ、置換複素環式チオ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか;
またはR14およびR15、R15およびR16、またはR16およびR17は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員または6員のアリールまたは置換アリールを形成し;
R10は、−NR11R12または−OR13であり;
R11およびR12は、独立して、水素、アルキル、アルキレン−シクロアルキル、複素環およびアリールからなる群から選択されるか;
またはR11およびR12は、それらが結合している窒素と一緒になって、5員または6員の複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを形成し;そして
R13は、陽イオン、水素、ならびに置換されていないか、またはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される;
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。 - R14およびR17が、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。
- R15およびR16が、独立して、水素、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。
- R2が、水素である、請求項18に記載の化合物。
- R4が、水素である、請求項18に記載の化合物。
- R2およびR4が、水素である、請求項18に記載の化合物。
- R3が、水素およびメチルからなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。
- R2、R3およびR4が、水素である、請求項18に記載の化合物。
- R10が、−OR13である、請求項18に記載の化合物。
- R10が、−OR13であり;R13が、水素、または置換されていないか、もしくはシクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたアルキルである、請求項18に記載の化合物。
- R10が、−OR13であり;R13が、C1−C4アルキルである、請求項18に記載の化合物。
- R10が、−OR13であり;R13が、水素である、請求項18に記載の化合物。
- R2およびR4が、水素であり;
R3が、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;そして
R14、R15、R16およびR17が、独立して、水素、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される、
請求項18に記載の化合物。 - R2およびR4が、水素であり;
R3が、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され;
R14、R15、R16およびR17が、独立して、水素、ハロ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;そして
R10が、−OR13であり;ここで、R13は、陽イオン、水素またはアルキルである、
請求項18に記載の化合物。 - R2、R3およびR4が、水素であり;
R14およびR17が、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R15およびR16が、独立して、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;そして
R10が、−OR13であり;ここで、R13は、水素またはアルキルである、
請求項18に記載の化合物。 - R2、R3およびR4が、水素であり;
R14およびR15が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員または6員のアリールまたは置換アリールを形成し;
R16が、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R17が、水素、ハロ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択され;そして
R10が、−OR13であり;ここで、R13は、水素である、
請求項18に記載の化合物。 - R2、R3およびR4が、水素であり;
R14が、水素、ハロ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択され;
R15が、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;
R16およびR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、5員または6員のアリールまたは置換アリールを形成し;そして
R10が、−OR13であり;ここで、R13は、水素である、
請求項18に記載の化合物。 - [(4−ヒドロキシ−7−メトキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;[(4−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;[(6−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;[(7−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;[(4−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;{[4−ヒドロキシ−7−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸;{[4−ヒドロキシ−7−(3−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸;{[4−ヒドロキシ−7−(2−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸;{[7−(3,5−ジクロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸;{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸;[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−フェニル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;{[7−(4−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸;[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−ピリミジン−5−イル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−ピリジン−3−イル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸のナトリウム塩;{[7−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸;{[7−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸;[(4−ヒドロキシ−7−ナフタレン−2−イル−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−p−トリル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;[(7−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;[(7−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−8−メチル−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;[(4−ヒドロキシ−8−メチル−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;[(1−ヒドロキシ−3−オキソ−3H−4−チア−フェナントレン−2−カルボニル)−アミノ]−酢酸;[(1−ヒドロキシ−3−オキソ−3H−ベンゾ[f]チオクロメン−2−カルボニル)−アミノ]−酢酸;[(7−ブトキシ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;[(6−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;2−(S)−[(6−ブロモ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸;{[7−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸;{[7−(3−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸;2−(S)−{[7−(3−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸;{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−7−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸;{[6−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸;{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸;{[4−ヒドロキシ−6−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸;{[6−(2−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸;{[6−(3−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸;{[6−(4−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸;{[4−ヒドロキシ−6−(2−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸;{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸;[(6−ベンゾイルアミノ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;[(8−ベンジル−6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;{[8−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸;[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−フェニル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;{[6−クロロ−4−ヒドロキシ−8−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸;[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−ピリジン−3−イル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;[(8−ベンジル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;{[8−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸;{[4−ヒドロキシ−8−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸;[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−ピリジン−3−イル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;
[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−フェニル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;[(5−フルオロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;[(7−シクロプロピル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;{[4−ヒドロキシ−7−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−酢酸;2−(S)−{[4−ヒドロキシ−7−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸;[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−8−フェニルエチニル−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;2−(S)−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸;[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;2−(S)−[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸;[(7−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;2−(S)−[(7−クロロ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸;[(6−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;[(6−シクロヘキシルメトキシ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸;および[(6−ヘキシルオキシ−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−チオクロメン−3−カルボニル)−アミノ]−酢酸からなる群から選択される化合物;またはその薬学的に許容され得る塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、互変異性体もしくはプロドラッグ。 - 請求項1または18に記載の1つ以上の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
- ビタミンB12、葉酸、硫酸第一鉄、組換えヒトエリトロポイエチンおよび赤血球生成刺激剤(ESA)からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療薬剤をさらに含む、請求項36に記載の組成物。
- 少なくとも部分的に低酸素誘導因子(HIF)によって媒介される状態を処置するか、前処置するか、またはその発生もしくは進行を遅延させる方法であって、該方法は、治療有効量の請求項36に記載の組成物を患者に投与する工程を包含する、方法。
- 少なくとも部分的にHIFによって媒介される前記状態が、虚血または低酸素に関連する組織損傷である、請求項38に記載の方法。
- 前記虚血が、心筋梗塞、肺塞栓、腸梗塞、慢性腎不全、虚血性脳卒中および腎虚血再灌流傷害からなる群から選択される事象を伴う、請求項39に記載の方法。
- 前記虚血が、心臓性肝硬変、一過性脳虚血発作、黄斑変性症、末梢動脈疾患およびうっ血性心不全からなる群から選択される事象を伴う、請求項39に記載の方法。
- 少なくとも部分的にエリトロポイエチン(EPO)によって媒介される状態を処置するか、前処置するか、またはその発生もしくは進行を遅延させる方法であって、該方法は、治療有効量の請求項36に記載の組成物を患者に投与する工程を包含する、方法。
- 貧血を処置するか、前処置するか、またはその発生もしくは進行を遅延させる方法であって、該方法は、治療有効量の請求項36に記載の組成物を患者に投与する工程を包含する、方法。
- HIFヒドロキシラーゼの活性を阻害する方法であって、該方法は、該HIFヒドロキシラーゼと阻害有効量の請求項1または18に記載の化合物とを接触させる工程を包含する、方法。
- 前記HIFヒドロキシラーゼが、アスパラギニルヒドロキシラーゼである、請求項44に記載の方法。
- 前記アスパラギニルヒドロキシラーゼが、HIF阻害因子である、請求項45に記載の方法。
- 前記HIFヒドロキシラーゼが、プロリルヒドロキシラーゼである、請求項44に記載の方法。
- 前記プロリルヒドロキシラーゼが、ヒトEGLN1、ヒトEGLN2およびヒトEGLN3からなる群から選択される、請求項47に記載の方法。
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