JP2012507502A - ベータ−ラクタム誘導体のナノ粒子 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の目的で、スクアレンまたはスクアレノイル構造を有する化合物または官能基とは、先に定義したように、少なくとも1つの2-メチルブタ-2-エン単位を含む化合物または官能基である。
- m1=1、2、3、4、5または6であり、
- m2=0、1、2、3、4、5または6であり、
m2が0を表すとき、m1は少なくとも2を表すことが理解される]
によって表されてよい。
Yは、水素原子または-L-X'基を表し、ここで、X'は、アルコール、カルボン酸、チオール、ホスフェート、アミン、カルボキサミドまたはケトンタイプの官能基を表し、Lは、単一の共有結合またはC1〜C4アルキレン基を表し、
m1およびm2は、式(I)の基で定義した通りである)
の化合物によって表されてよい。
上述の通り、「ベータ-ラクタム」または「ベータ-ラクタム抗生物質」または「その誘導体」は、その分子構造中にベータ-ラクタム核を含むあらゆる抗生物質を意味することを企図する。
- Xは、硫黄、酸素、窒素、あるいは二価の基-S-CH2-、-CH2-S-、-CH2-、または-(CH2)2-から選択され;
- R2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1-C6アルキル、特に、メチル基、及びC1-C6アルコキシ、特にメトキシ基から個別に選択される1もしくは2の基を表わし、前記アルキル基及びアルコキシ基は、1つもしくは複数のハロゲン原子、1つもしくは複数のヒドロキシル基、または-O-C(O)-C1-C6アルキル基、特に-O-C(O)-メチル基で任意に置換されている]
によって表わされる二環式構造に挿入可能である。
とりわけ、本発明の目的のためには、「ベータ-ラクタム」なる語は、下記の式(II):
- Rは、アリール基、特にフェニル基、-O-フェニル基、またはヘテロアリール基を表わし、前記基は1つもしくは複数のR3基で任意に置換されており;
- R3は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基を表わし、前記アルキル基及びアルコキシ基は、1つもしくは複数のハロゲン原子または1つもしくは複数のヒドロキシル基、-NR4R5基、-COOR6基、または-CONR4R5基で任意に置換されており;
- R4及びR5は、互いに別個に、水素原子、あるいは、1つもしくは複数のハロゲン原子または1つもしくは複数のヒドロキシル基で任意に置換されたC1-C6アルキル基を表わし;
- R6は、水素原子、あるいは、1つもしくは複数のハロゲン原子または1つもしくは複数のヒドロキシル基で任意に置換されたC1-C6アルキル基を表わし;
- R1は、水素原子、あるいは-COOR6、-NR4R5、または=N-OCH3基を表わし;
X及びR2は式(A)について先に定義される通りである]
によって表わされる誘導体及び医薬品として許容されるその塩を意味することを企図する。
- 「ハロゲン原子」なる語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味することを意図し;
-「ヒドロキシル基」なる語は、-OH基を意味することを意図し;
- 「アルキル」なる語は、線状または分枝状の飽和脂肪族基を意味することを意図する。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルを挙げて良く;
- 「アルコキシ」なる語は、アルキル基が先に定義した通りである-O-アルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシを意味することを意図し;
-「アリール基」なる語は、部分的に不飽和であってもよく、単環式であっても二環式であってもよく、6〜10個の炭素原子を含む芳香族基を意味することが意図される。単環の例として、フェニルを挙げて良い。二環の例として、ナフチルを挙げて良く;
- 「ヘテロアリール基」なる語は、窒素、硫黄または酸素から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を付加的に含む上記アリール基を意味することが意図される。単環の例として、フラニル、チオフェニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジルおよびピラジニルを挙げて良い。二環の例として、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリルおよびフタラジルを挙げて良い。
の化合物及びその塩によって代表されうる。
- R2は、同一の炭素原子において当該分子の残部にグラフト化した、2つのC1-C6アルキル基、特に2つのメチル基を表わし;
- R1は、水素原子、-NR4R5基(式中、R4及びR5は水素原子を表わす)、または-COOR6基(式中、R6は水素原子を表わす)を表わし;
- Rは、1または2のC1-C6アルコキシ基、特にメトキシ基で任意に置換されたフェニルを表わす;
であるものを挙げて良い。
の化合物及びその塩によって表わしてよい。
- R2は、-O-C(O)-C1-C6アルキル、特に-O-C(O)-メチル基で置換された、C1-C6アルキル基、特にメチル基を表わし;
- R1は、=N-OCH3基を表わし;
- Rは、-NR4R5基(式中、R4及びR5は、先に定義した通りであり、特に水素原子を表わす)で任意に置換された、単環式ヘテロアリール基、特にチアゾリル基を表わす
ものを挙げて良い。
本発明によるベータ-ラクタム分子と炭化水素系化合物、特にスクアレン酸との共役は、ベータ-ラクタム分子に、ナノ析出によって粒子を形成する能力を備えるために十分な物理化学特性を付与するが、その粒子のサイズはあらゆる投与形態、特に静脈及び経口に適合することが判明している。
- 「サッカリド単位」なる語は、トリオース(グリセルアルデヒド、ジヒドロキシアセトン)、テトロース(エリトロース、トレオース、エリトルロース)、ペントース(アラビノース、リキソース、リボース、デオキシリボース、キシロース、リブロース、キシルロース)、ヘキソース(アロース、アルトロース、ガラクトース、グルコース、グロース、イドース、マンノース、タロース、フルクトース、プシコース、ソルボース、タガトース)、ヘプトース(マンノヘプツロース、セドヘプツロース)、オクトース(オクトロース、2-ケト-3-デオキシマンノオクトネート)、イソノース(シアロース)から選択される少なくとも1種の基を含む基を意味することが意図され、
- 「(ポリ)アミノ酸単位」なる語は、少なくとも1種の単位:
を有する単位を意味することが意図される。
X、R,及びR2は、式(II)の化合物について先に定義した通りであり、m1およびm2は、式(I)の化合物について先に定義した通りであり;さらに
Zは、エステル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、ホスフェートもしくはアミドタイプの共有結合を表し、Lは、単一の共有結合またはC1〜C4アルキレン基を表す]
の化合物によって表すことができる。
m1およびm2は、式(I)の化合物で定義した通りであり、R2は、式(II)もしくは(IIa)の化合物について定義した通りである]
の化合物及びその塩によって表される複合体を使用する。
Z、L、R、及びR2は、式(III)の化合物について定義した通りであり、m1およびm2は、式(I)の化合物について先に定義した通りである]
の化合物及びその塩によって表すことができる。
本発明において検討される少なくとも1つのベータ−ラクタム分子と少なくとも1つの炭化水素系基との間の少なくとも1つの共有結合の確立に必要な反応は、標準条件にしたがって実施することができ、したがって、その履行は、明らかに、当業者の知識の一部である。
先に特定したように、本発明の目的のための、本発明において検討される少なくとも1つのベータ−ラクタム分子と少なくとも1つの炭化水素系化合物との共有結合は、こうして複合体化されたベータ−ラクタム分子に、極性溶媒体中で凝縮された形態で組織化するという能力を付与する性質を有し、これによりナノ粒子の形成がもたらされる。
上述の複合体からのナノ粒子の形成は、複合体をナノ粒子の形態での凝集に好適な条件下で水性媒体と接触させることを含む限り、従来の技術にしたがって実施されうる。この形成は、特に、ナノ沈澱、またはエマルジョン/溶媒蒸発と呼称される方法を含んでよい。
- 静脈内注射剤または注入剤;
- 塩水溶液、または精製水の溶液;
- 吸入用組成物;
- ビヒクルとして、特に、水、リン酸カルシウム、糖、例えばラクトース、デキストロースもしくはマンニトール、タルク、ステアリン酸、デンプン、炭酸ナトリウム及び/またはゼラチンを包含するカプセル、糖衣錠、カシェおよびシロップ
を挙げて良い。
PDI=多分散指数
a)1,2,2'-トリスノルスクアレン酸の合成
2.77g(7.2mmol)の1,1',2-トリスノルスクアレン酸無水物(SQCHO)(Ceruti M. et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1; 2002, 1477-1486)を、40mlのアセトン中に溶解させる。この混合物をアイスバス中で0℃に冷却し、ジョーンズ試薬の溶液(26.7gのCrO3を23mlの濃H2SO4中に溶解させた後、その体積を、水を加えて100mlとすることによって予め調製)を、持続性の赤褐色の着色が得られるまでゆっくりと添加する。数滴のイソプロパノールを加えて、過剰のクロム(VI)を分解させる。この混合物を、30mlの飽和NaCl水溶液中に取り、50mlのEt2Oで4回抽出する。有機相を合わせ、30mlの飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた後に濾過する。溶媒を、減圧下で留去して、黄色オイルを得る。粗製の生成物を、シリカクロマトグラフィー(80/20 石油エーテル/ジエチルエーテル)で精製して、1.34gのトリスノルスクアレン酸を得る。
13C NMR (CDCl3, 75 MHz), δ:180.0 (CO), 135.0 (C), 134.8 (2C), 132.8 (C), 131.1 (C), 125.3 (CH), 124.4 (2 CH), 124.2 (2 CH), 39.7 (2 CH2), 39.5 (CH2), 34.2 (CH2) 33.0 (CH2), 28.2 (2 CH2), 26.8 (CH2), 26.6 (2 CH2), 25.6 (CH3), 17.6 (CH3), 16.0 (4 CH3).
IR (cm-1):2966, 2916, 2857, 1709, 1441, 1383, 1299, 1212, 1155, 1103;
CIMS (イソブタン) m/z 401 (100);
EIMS m/z 400 (5), 357 (3), 331 (5), 289 (3), 208 (6), 136 (3), 81 (100).
アンピシリンは、in situ形成した1,2,2'-トリスノルスクアレン酸から誘導される、混合無水物との縮合によって共役結合する。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:7.40-7.20 (m, 5 H); 7.01 (d, J = 6.0 Hz, 1 H);6.95 (m, 1 H);5.64 (d, J = 6.5 Hz, 1 H);5.57 (dd, J = 8.5; 4.1 Hz, 1 H);5.42 (d, J = 3.8 Hz, 1H);5.20-5.05 (m, 5 H);4.35 (s, 1 H);2.40-2.20 (m, 4 H);2.10-1.90 (m, 16 H);1.67 (s, 3 H);1.59 (s, 12 H);1.57 (s, 3 H);1.54 (s, 3 H);1.49 (s, 3 H);
MS (-APCI):m/z(%) = 730 (100) [M-H]−
ナノ粒子を、Fessi H. et al, Int. J. Pharm., 55; 1989, R1-R4に記載のものと同様の析出/溶媒蒸発法を利用して得る。
150mgのトリエチルアミン(1.5mmol)及び120mgのクロロギ酸エチル(1.1mmol)を、実施例1.aに記載のように、400mgの1,2,2'-トリスノルスクアレン酸(1mmol)のTHF(4ml)中の溶液に、連続的に、0℃にて添加する。白色沈殿が即時に生成する。混合物を30分間に亘って0℃にて攪拌した後、2mlのDMF及び150mgのトリエチルアミン(1.5mmol)を添加し、次いで474mgの固体アモキシシリン(1.3mmol)を加える。この混合物を、20℃にて48時間に亘って攪拌し、その後、DMFを、減圧下で留去する。残渣を、pHが2-3の時点まで0.5NのHCl溶液で取り出す。この混合物を、酢酸エチル(15ml)で4回抽出する。混合有機相を、0.05NのHCl溶液(2ml)で3回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して360mgのアモキシシリン-スクアレンを、無定形白色固体の形状で得る。
MS (-APCI):m/z(%) = 746 (100) [M-H]−
ナノ粒子を、Fessi H. et al, Int. J. Pharm., 55; 1989, R1-R4に記載のものと同様の析出/溶媒蒸発法を利用して得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:5.16-5.09 (m, 5H), 3.62 (t, J = 6.4, 2H), 2.13-1.94 (m, 20H), 1.61 (s, 3H), 1.53 (s, 15H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:5.18-5.07 (m, 5H), 4.14 (t, J = 6.4, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.16-1.98 (m, 18H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.53 (s, 15H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ:167.2 (C), 135.0 (C), 134.8 (2C), 133.2 (C), 131.2 (C), 125.3 (CH), 124.4 (2 CH), 124.2 (2 CH), 65.9 (CH2), 39.7 (2 CH2), 39.6 (CH2), 35.5 (CH2), 28.2 (2 CH2), 27.8 (CH2), 26.6 (CH2), 26.5 (2 CH2), 25.8 (CH2), 25.6 (CH3), 17.6 (CH3), 16.0 (3 CH3), 15.8 (CH3).
IR (pure, cm-1) ν: 3400-3100, 2931, 2854, 1789, 1753, 1691, 1659, 1495, 1453, 1375, 1293, 1199, 1177, 1152.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ:7.42-7.20 (m, 5 H), 6.07 (d, J = 9.1 Hz, 1 H, CONH), 5.66 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1 H, H-6), 5.50 (d, J = 4.2 Hz, 1 H, H-5), 5.20-5.10 (m, 5 H, HC=C(Me)), 4.75 (d, J = 15.7 Hz, 1 H, OCH2CO2), 4.75 (d, J = 15.7 Hz, 1 H, OCH2CO2), 4.43 (s, 1 H, H-2), 4.13 (t, J = 6.7 Hz, 2 H, CO2CH2CH2), 3.61 (s, 2 H, PhCH2CO), 2.12-1.92 (m, 18 H), 1.73 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.67 (s, 3 H), 1.59 (s, 15 H), 1.54 (s, 3 H, SC(CH3)2), 1.50 (s, 3 H, SC(CH3)2).
13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ:173.7 (CO, C-7), 170.3 (CO, CO2), 167.0 (CO), 166.9 (CO), 135.1 (C), 134.9 (2C), 133.8 (C), 133.2 (C), 131.2 (C), 129.5 (2CH), 129.1 (2CH), 127.6 (CH), 125.4 (CH), 124.4 (2 CH), 124.2 (2CH), 70.2 (CH, C-2), 67.9 (CH, C-5), 65.4 (CH2, CO2CH2CH), 64.6 (C, C-3,), 61.2 (CH2, OCH2CO2), 58.5 (CH, C-6), 43.3 (CH2), 39.7 (2 CH2), 39.6 (CH2), 35.5 (CH2), 31.1 (CH3), 28.2 (3 CH2), 26.7 (CH3), 26.7 (CH2), 26.6 (4 CH2), 25.6 (CH3), 17.6 (CH3), 16.0 (3 CH3), 15.8 (CH3). MS (-APCI):m/z(%) = 760 (100) [M-H]−
ナノ粒子を、H. Fessi et al, ibid.に記載の方法及び実施例2に記載の操作と同様の析出/溶媒蒸発法を利用して得る。
Claims (17)
- 前記炭化水素系化合物が、18〜40個の炭素原子、好ましくは18〜32個の炭素原子を含む、請求項1に記載の複合体。
- 前記炭化水素系基が、式(I)において、式中、m1が1を表し、m2が2を表す基である、請求項1または2に記載の複合体。
- 前記ベータ−ラクタム分子が、以下の式(II):
- Xは、硫黄、酸素、窒素、あるいは二価の基-S-CH2-、-CH2-S-、-CH2-、または-(CH2)2-から選択され;
- Rは、アリール基、-O-フェニル基、またはヘテロアリール基を表わし、前記基は1つもしくは複数のR3基で任意に置換されており;
- R3は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基を表わし、前記アルキル基及びアルコキシ基は、1つもしくは複数のハロゲン原子または1つもしくは複数のヒドロキシル基、-NR4R5基、-COOR6基、または-CONR4R5基で任意に置換されており;
- R4及びR5は、互いに別個に、ハロゲン原子、あるいは、1つもしくは複数のハロゲン原子または1つもしくは複数のヒドロキシル基で任意に置換されたC1-C6アルキル基を表わし;
- R6は、水素原子、あるいは、1つもしくは複数のハロゲン原子または1つもしくは複数のヒドロキシル基で任意に置換されたC1-C6アルキル基を表わし;
- R1は、水素原子、あるいは-COOR6、-NR4R5、または=N-OCH3基を表わし;
- R2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1-C6アルキル基及びC1-C6アルコキシ基から個別に選択される1もしくは2の基を表わし、前記アルキル基及びアルコキシ基は、1つもしくは複数のハロゲン原子、1つもしくは複数のヒドロキシル基、または-O-C(O)-C1-C6アルキル基で任意に置換されている]
によって表されるもの及びその医薬品として許容される塩である、請求項1乃至3のいずれか一項に記載の複合体。 - 前記ベータ−ラクタム分子が、ペニシリン類、セファロスポリン類、及びカルバペネム類から選択される、請求項1乃至4のいずれか一項に記載の複合体。
- 前記ベータ−ラクタム分子が、アモキシシリン、アンピシリン、ペニシリンG、セフォタキシム、フロキサシリン、メチシリン、ジクロキサシリン、カルベニシリン、及びメズロシリンから選択される、請求項1乃至5のいずれか一項に記載の複合体。
- 前記複合体を形成する2種の構成要素が、エステル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、ホスフェートまたはアミドタイプの共有結合によって結合している、請求項1乃至6のいずれか一項に記載の複合体。
- 水性媒体の存在下にあるとき、ナノ粒子の形態で自発的に組織化する能力を有することを特徴とする、請求項1乃至8のいずれか一項に記載の複合体。
- 請求項1乃至9のいずれか一項に記載の複合体のナノ粒子。
- その平均サイズが、30〜500nm、特に50〜250nm、または100〜400nmの範囲である、請求項10に記載のナノ粒子。
- (N)-スクアレノイル-アンピシリン、(N)-スクレアノイル-アモキシシリン、及びスクアレノイル-ペニシリンGのナノ粒子から選択される、請求項10または11に記載のナノ粒子。
- 請求項10乃至12のいずれか一項に記載のナノ粒子の調製方法であって、少なくとも、
- 請求項1乃至9のいずれか一項に記載の複合体の、少なくとも1種の有機溶媒への分散工程であって、得られる混合物を撹拌しつつ水相に添加した場合に、前記水相中の懸濁物として前記複合体のナノ粒子の瞬間形成が起こるために十分な濃度での分散工程を含み、
- 必要に応じて、前記ナノ粒子の単離工程
を含むことを特徴とする方法。 - 凍結乾燥工程を更に含む、請求項13に記載の調製方法。
- 請求項1乃至9のいずれか一項に規定される少なくとも1種の複合体及び/または請求項10乃至12のいずれか一項に規定される少なくともナノ粒子を含む凍結乾燥物。
- 請求項1乃至9のいずれか一項に規定される少なくとも1種の複合体及び/または請求項10乃至12のいずれか一項に規定される少なくともナノ粒子を含む医薬品組成物であって、前記複合体及び/または前記ナノ粒子が、任意に、請求項15に規定される凍結乾燥物の形態であって、少なくとも1種の医薬品として許容されるビヒクルと組み合わされている、医薬品組成物。
- 請求項1乃至9のいずれか一項に規定される複合体及び/または請求項10乃至12のいずれか一項に規定されるナノ粒子であって、任意に、請求項15に規定される凍結乾燥物の形態であって、細菌感染、特に、ベータ−ラクタム感受性株によって引き起こされる細菌感染の治療及び/または予防のための、複合体及び/またはナノ粒子。
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