JP2012506545A - マーカーペプチドのレベルを決定することによる脳卒中患者における予後判定及びリスク評価 - Google Patents
マーカーペプチドのレベルを決定することによる脳卒中患者における予後判定及びリスク評価 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、脳卒中又は一過性脳虚血発作に罹った患者の転帰の予測又はリスクを評価するための方法であって、サンプル中の少なくとも１つのマーカーペプチドのレベルを決定し、ここで、上記マーカーペプチドは、ANP、AVP、ADM、ET-1、トロポニン、CRP、カルシトニン及びｈＧＨ若しくはその断片又はその前駆体若しくはその断片を含む群から選ばれ、そして、上記患者についての転帰の予測又はリスクの評価が、上記少なくとも１つのマーカーペプチド、その前駆体又はそれらの断片のレベルに起因する、上記方法に関する。
Description
本発明は、臨床診断の分野にある。特に、本発明は、マーカーペプチドのレベルを決定することによる脳卒中患者における転帰予測及びリスク評価に関する。
脳卒中は、脳血管疾患により引き起こされる急性の局所神経障害として定義される。脳卒中の２つの主なタイプは、それぞれ約８５％及び１５％を占める、虚血性及び出血性のものである（Hickey 2003. The clinical practice of neurological and neurosurgical nursing (5th ed.) Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins）。虚血性脳卒中が起こると、脳への血液供給が中断され、そして脳細胞からグルコースと酸素が奪われる。虚血性脳卒中の約４５％が小さな又は大きな動脈血栓に起因し、２０％は塞栓起源であり、そしてその他は未知の原因による（Hickey 2003. The clinical practice of neurological and neurosurgical nursing (5th ed.) Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins）。
（「軽度の脳卒中」としても知られる）一過性脳虚血発作（TIA）は、２４時間以内に完全に消散する別個の神経学的症状の突然の発症を特徴とする症候群である。TIAは、高齢世代の０．５〜８％により報告されうる（Bots et al., 1997. Stroke 28(4): 768-73）。TIAを示す患者は、その後の有害事象のリスクが高い。脳卒中の９０日リスクは、１０％超であり、最も高いリスクは最初の２日以内に発生すると報告されている（Jonston et al, 2003. Neurology 60: 1429-34）。
脳卒中は最も重要な血管疾患の一つである。脳卒中は、世界的な死因の第二位にとどまっており、ヨーロッパにおける成人の身体障害及び早期の障害の主な原因の一つである（Murray and Lopez, 1997. Lancet 349: 1269-76; Murray and Lopez 1997. Lancet 349:1498-504）。米国においては、毎年７００，０００人を超える人が脳卒中を経験し、そのうちの５５０，０００人は最初の脳卒中である（Thom et al. 2006. Heart disease and stroke statistics - 2006 update: A report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 113: 85-151）。したがって、ヘルスケアの企画立案及び提供に投資されなければならない努力量のゆえに、これは重要な公衆衛生の問題であり、かつヘルスケア提供者及びコミュニティへの大きな負担である。
脳卒中の発生率は、われわれの社会における高齢化にともなって著しく増加している（Modan and Wagener, 1992. Stroke 23: 1230-36）。ほとんどの出血性脳卒中が６０歳及び７０歳の間で現れる一方、ほとんどの虚血性脳卒中は７１歳及び８０歳の間の年齢で発生している（Colombo et al., 1989. Rivista de Neurologia 59: 1-7）。
コンピュータ断層撮影（CT）又は磁気共鳴断層撮影（MRT）などの神経放射線画像法が脳卒中の診断に使用される。脳出血に起因する急性脳卒中に罹った患者にはCTスキャンが推奨される。しかしながら、この方法は、急性の虚血性発作に罹った患者においては有効性が低い（３３％未満の感度）。急性の循環障害の原因を決定するためには、ドップラー超音波検査及びデジタルサブトラクション血管撮影法（DSA）が追加で使用可能である。
虚血性脳卒中の治療は、通常、生体機能の支持及びリハビリテーション手段に焦点をあてる。治療法は、血栓を分解すること又はそれを機械的に除去することによる閉塞除去、血栓拡大の最小化及び新たな血栓形成の予防を目的とする。血栓溶解（血栓の分解）は、プラスミノーゲンアクチベーター（tPA又はPLAT）を脳卒中後の最初の３時間以内に投与することによって誘導可能である。低血糖症、片頭痛、脳出血及び一定の脳腫瘍などのいくつかの病態が急性の虚血性脳卒中に類似した症状を有するため、迅速な鑑別診断が必要とされている。
治療法は、個別の予後及び／又は更なる脳卒中の個別のリスクなどの患者の個々の状況によって調整される必要もある。
所定の間隔後の脳卒中患者についての転帰の予測は、機能的なもの又は個々の生存に関するもののいずれであることもできる。機能転帰の予測のためには、改変ランキングスケール（Ranking Scale）（mRS; Bonita and Beaglehole, 1988. Modification of Ranking Scale: Recovery of motor function after stroke. Stroke 19: 1497-1500）又は国立衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS; Adams et al., 1999. Baseline NIH Stroke Scale score strongly predicts outcome after stroke: A report of the Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST). Neurology 53: 126-31）などの評価システムを用いて所定の時間後の患者の死亡率が判定され、NIHSSは現在の究極の判断基準である。機能転帰は、看護ケアの必要性により又はバーセルインデックス及びランキングスケール（Barthel Index and Ranking Scale）（Collin et al., 1988. The Barthel ADL Index: a reliability study. International Disability Study 10: 61-3; Bonita and Beaglehole, 1988. Modification of Ranking Scale: Recovery of motor function after stroke. Stroke 19: 1497-1500）などによる日常生活動作（ADL）に関しても表されることができる。いくつかのバイオマーカーが、将来の脳卒中などの将来の心血管系事象の指標として報告されている。報告されている有力な脳卒中バイオマーカーは、S-100B（血清タンパク１００β；Stranjalis et al., 2007 Acta Neurochir (Wien) 149: 231-7; Foerch et al., 2005. Arch Neurol 62: 1130-4）、NSE（neuronenspezifische Enolase; Anand and Staed 2005. Cerebrovasc Dis 20: 213-9）、GFAP（グリア細胞繊維性酸性タンパク質；Nylen et al., 2007. Stroke 38:1489-94）、CRP（C反応性タンパク質；Di Napoli et al., 2001. Stroke 32: 133-8; Di Napoli et al. 2001. Stroke 32: 917-24）、IL-6（インターロイキン−６；Orion et al. 2008. Eur J Neurol 15: 323-8；Shenhar-Tsarfaty et al., 2007. Thromb Res 122: 167-73）及び血漿フィブリノーゲン（Turaj et al. 2006. J Neurol Sci 246: 13-9）である。
N-末端プロBNP（NT-プロBNP）は、虚血性脳卒中後（Jensen et al. 2006. Cerebrovasc Dis 22: 439-44; Sharma et al. 2006. J Stroke Cerebrovasc Dis 15: 121-7; Makikallio et al. 2005. Stroke 36: 1016-20; Yip et al. 2006. Circ J 70: 447-52）及び出血性脳卒中後（Sharma et al., 2006. J Stroke Cerebrovasc Dis 15: 121-7）の個々の生命予後のための独立変数であることが示された。
成熟ANP（Estrada et al. 1994. Am J Hypertens 7: 1085-9）及びADM（Hosomi et al. 2004. J Hypertens 22: 1945-51）のレベルが虚血性脳卒中患者のサンプルにおいて決定された。しかしながら、神経学的状態（マシュー改変スケール(Mathew's modified scale））又は転帰とANP濃度の間には相関が示されなかった。
脳卒中患者の血液中でET-1濃度の上昇が見られたが、これらのデータの予後的価値を調べてはいない（Ziv et al. 1992 Stroke 23: 1014-6; Alioglu et al. 2002. Angiology 53: 77-82; Giannopoulos et al. 2008. Neurol. Res. 30(7): 727-30）。虚血性脳卒中後の患者においてET-1レベルの上昇が見られたが（Estrada et al. 1994. Am J Hypertens 7: 1085-9）、生存率との間に相関は見出されなかった。
急性脳卒中に罹った患者の血清プロカルシトニン（PCT）レベルの調査は、入院の日と第７日におけるレベルの顕著な差を示さなかった（Miyakis et al. 2004. Clin Chim Acta 350: 437-9）。この試験においては、PCTレベルと死亡率又は神経学的転帰との間に相関は見出されなかった。
ヒト成長ホルモン（hGH）は、下垂体中のソマトトロピン産生細胞により産生されるポリペプチドである。それは、パルス状に分泌され（２４時間サイクルで１０〜２０拍）、そしてその分泌は、hGH分泌を刺激する成長ホルモン放出ホルモン（GHRH）及びグレリン、並びに逆調節によってhGH分泌を阻害するソマトスタチンの３つの視床下部ペプチドによって調節されている（Kato et al. 2002. Regulation of human growth hormone secretion and its disorders. Internal Med 41: 7-13）。
HGHは、数個の分子アイソフォーム及び断片からなる不均一なものである（Baumann G. 1991. Growth hormone heterogeneity: genes, isohormones, variants and binding proteins. Endocr Rev 12: 424-449）。hGHの４つの主要なアイソフォームがヒト下垂体中で同定されており、アミノ酸数が幅広く、１９１アミノ酸（８７．５％の頻度）、１７６アミノ酸（８．１％）、１５３アミノ酸（３．３％）及び１４５アミノ酸（１１％）を含む（Zhan X. et al. 2005. Proteomics and analysis of growth hormone isoforms in the human pituitary. Proteomics 5: 1228-41）。１９１アミノ酸の形態は、２２kＤａの分子量を有し、脳下垂体前葉から、アミノ酸残基３６〜４６を欠く１７６アミノ酸の形態（２０kDaアイソフォーム）とともに分泌される（De Palo E. et al. 2006. Growth hormone isoforms and segments/fragments: molecular structure and laboratory measurements. Clin Chim Acta 365: 65-76）。
hGHの分泌は、男性よりも女性においてわずかに高く、最高のレベルは思春期に観察される。分泌は１０年ごとに約１４％、年齢とともに減少する。さらに、分泌は正常な生理学的及び病態生理学的状態により変動する。hGH分泌の主要な生理学的調節メカニズムは、神経内因性リズム、睡眠、ストレス、運動及び栄養学的及び代謝シグナルであり：hＧＨレベルは徐波睡眠（典型的には、眠りに落ちた１〜２時間後）の間は高く、そして運動、ストレス、熱、絶食及びいくつかのアミノ酸（ロイシン及びアルギニン）によって増加する。HGHの分泌はインスリン誘導性の低血糖症、L-ドーパ、クロニジン（α２−アドレナリンアゴニスト）、γ−ヒドロキシブチル酸及びβ−アドレナリンブロッキング剤によっても刺激されるが、グルコースの経口投与及び血清の遊離脂肪酸レベルの増加はむしろ、hGH分泌を抑制する。hＧＨ分泌はまた、肥満において及び老化によっても鈍らせられる（Kato et al. 2002. Regulation of human growth hormone secretion and its disorders. Internal Med 41: 7-13における総説）。
C反応性タンパク質（CRP）は本来、肺炎球菌のC多糖と反応した、急性の炎症を有する患者血清中の物質として１９３０年にTillett及びFrancisによって発見された。CRPのベースレベルが上昇している患者が、糖尿病、高血圧及び心臓血管系疾患のリスクが増加していることが示されている（Pradhan et al. 2001. JAMA 286: 327-334; Dehghan. 2007, Diabetes 56: 872）。
トロポニンは、骨格筋及び心筋における筋肉収縮に不可欠であるが、平滑筋ではそうでない、３つの調節タンパク質の複合体である。トロポニンは、以下の３つのサブユニット：TnC、TnI及びTnTを有する。個々のサブユニットは異なる機能を果たし、トロポニンC（TnC）はカルシウムイオンに結合してTnIに構造変化をもたらす。トロポニンTは、トロポミオシンに結合し、それらを連結してトロポニン−トロポミオシン複合体を形成させる。トロポニンIは、細いミオフィランメント中のアクチンに結合して、トロポニン−トロポミオシン複合体を正しい位置に保持する。トロポニンの一定のサブタイプ（心臓トロポニンＩ及びＴ）は、非常に感受性であり、そして心臓の筋肉（心筋）へのダメージの特異的指標である。血液サンプル中のそれらのレベルは、胸痛を有する患者における不安定狭心症及び心筋梗塞（心臓発作）を鑑別するために使用可能である（Antman et al. 1996. N Engl J Med; 335: 1342-9）。
発明の要約
本発明の主題は、脳卒中又は一過性脳虚血発作に罹患した患者の転帰の予測のため又はリスクを評価するための改善された方法であって、上記患者のサンプル中の少なくとも１つのマーカーペプチドのレベルを決定することを含む方法を提供することである。
本発明の主題は、脳卒中又は一過性脳虚血発作に罹患した患者の転帰の予測のため又はリスクを評価するための改善された方法であって、上記患者のサンプル中の少なくとも１つのマーカーペプチドのレベルを決定することを含む方法を提供することである。
本発明は、脳卒中又は一過性脳虚血発作に罹患した患者の転帰の予測のため又はリスクを評価するための方法であって、以下のステップ：
ａ） 上記患者からのサンプルを提供し；
ｂ） 上記サンプル中の少なくとも１つのマーカーペプチドのレベルを決定し、該マーカーペプチドは、ANP、AVP、ADM、ET-1、カルシトニン、トロポニン、CRP及びhGH又はその断片或いはその前駆体又はその断片を含む群から選ばれ：
ｃ） 上記少なくとも１つのマーカーペプチド又はその断片或いはその前駆体又はその断片のレベルと上記患者についての転帰の予測又はリスクの評価を相関させる、
を含む上記方法に関する。
ａ） 上記患者からのサンプルを提供し；
ｂ） 上記サンプル中の少なくとも１つのマーカーペプチドのレベルを決定し、該マーカーペプチドは、ANP、AVP、ADM、ET-1、カルシトニン、トロポニン、CRP及びhGH又はその断片或いはその前駆体又はその断片を含む群から選ばれ：
ｃ） 上記少なくとも１つのマーカーペプチド又はその断片或いはその前駆体又はその断片のレベルと上記患者についての転帰の予測又はリスクの評価を相関させる、
を含む上記方法に関する。
本発明はまた、脳卒中又は一過性脳虚血発作に罹患した患者の転帰の予測のため又はリスクを評価するための、本発明の方法の使用にも関する。
発明の詳細な説明
本発明は、脳卒中又は一過性脳虚血発作に罹患した患者の転帰の予測のため又はリスクを評価するための方法であって、以下のステップ：
ａ） 上記患者からのサンプルを提供し；
ｂ） 上記サンプル中の少なくとも１つのマーカーペプチドのレベルを決定し、該マーカーペプチドは、ANP、AVP、ADM、ET-1、カルシトニン、トロポニン、CRP及びhGH又はその断片或いはその前駆体又はその断片を含む群から選ばれ：
ｃ） 上記少なくとも１つのマーカーペプチド又はその断片或いはその前駆体又はその断片のレベルと上記患者についての転帰の予測又はリスクの評価を相関させる、
を含む上記方法に関する。
本発明は、脳卒中又は一過性脳虚血発作に罹患した患者の転帰の予測のため又はリスクを評価するための方法であって、以下のステップ：
ａ） 上記患者からのサンプルを提供し；
ｂ） 上記サンプル中の少なくとも１つのマーカーペプチドのレベルを決定し、該マーカーペプチドは、ANP、AVP、ADM、ET-1、カルシトニン、トロポニン、CRP及びhGH又はその断片或いはその前駆体又はその断片を含む群から選ばれ：
ｃ） 上記少なくとも１つのマーカーペプチド又はその断片或いはその前駆体又はその断片のレベルと上記患者についての転帰の予測又はリスクの評価を相関させる、
を含む上記方法に関する。
本発明による好ましいマーカーペプチドは、ANP、BNP、AVP、ADM、ET-1、カルシトニン、トロポニン、CRP（C反応性タンパク質）及びhGHである。特別に好ましいマーカーペプチドは、ANP、BNP、AVP、ADM、ET-1、カルシトニン及びhGHである。これらのペプチドは、それらの起源及び／又は体内の合成場所によって、或いは主要な作用部位によって、或いは機能的な性質によって小集団に分類されることもでき：ANP、BNP及びトロポニン（cT）は心臓血管系ペプチドであり、ET-1及びADMは内皮細胞ペプチドであり、（コペプチンなどを含む）AVP及びhGHは下垂体ペプチドであるが、PCT及びCRPは炎症性ペプチドである。
トロポニン及びCRP（C反応性タンパク質）は、タンパク質又はタンパク質複合体、すなわち、ポリペプチド、である。本発明に照らして、それらは示された他のペプチドと同様にマーカーペプチドとも呼ばれる。
したがって、本発明に照らして「マーカーペプチド」という用語は、本発明の心臓血管系、炎症性及び／又は下垂体ペプチドに関する。
本発明の好ましい実施態様において、上記サンプルは、治療介入前に上記患者から採取されている。本発明の他の好ましい実施態様において、上記サンプルは、治療介入後に上記患者から取得されている。
本明細書中の「治療介入前に」、「治療介入前の」及び「治療介入の前に」という用語は、脳卒中又はTIAの治療のための治療介入が開始される前の時間に関する。
「治療介入」によって、健康転帰を改変するために使用される任意の医療介入が意味される。この定義は、薬物投与、手術手順、装置の適用、行動療法、ケア方法の変更などを含む。病院に対する患者の許可の上で又は脳卒中又はTIAの診断が確認される前に上記サンプルが採取されることが好ましい。「治療介入後に」、「治療介入後の」及び「治療介入の後に」という用語は、治療介入又は治療が開始された後の時間に関する。
本発明の方法又はアッセイの使用によって得られたマーカーのレベルは、当業者に周知の多くの方法によって分析されることができる。例えば、得られた各アッセイ結果は、「正常」値又は特別な病気又は転帰を示す値と比較されることができる。特別な診断／予後は、各アッセイ結果の診断又は予後の「閾値」と呼ばれることのできる値への比較に依存することができる。一定の実施態様においては、１つ以上の診断又は予後のための指標についてのアッセイは、アッセイ中の該指標の存在又は不存在のみによって状態又は疾患に関連付けられる。例えば、着目の特別な閾値濃度より上でのみ陽性のシグナルが発生するように、そして該濃度未満ではアッセイはバックグラウンドより高いシグナルを提供しないように、アッセイが設計可能である。
診断用の及び／又は予後用の試験の感度及び特異性は、試験の分析的な「質」に依存するだけでなく、異常な結果を何が構成するのかについての定義にも依存する。実際、受信者動作特性曲線（ROC曲線）は、典型的には、変数値を「正常」（すなわち、明らかに健康な）集団及び「病気」集団におけるその相対頻度に対してプロットすることによって計算される。任意の特別なマーカーに関しては、病気を持つか又は持たない対象についてのマーカーレベルの分布は重複するであろう。かかる条件下では、試験は正常を病気から１００％の正確性をもって確実に識別せず、重複領域は、試験が正常を病気から識別できない部分を示す。閾値が選択され、それより上（又は、病気とともにどのようにマーカーが変化するかによって、それより下）で試験は異常であると考えられ、そして、それより下では試験は正常であると考えられる。ROC曲線より下の面積は、認識された測定結果が状態を正確に同定できる可能性の尺度である。ROC曲線は、試験結果が必ずしも正確な数字を与えない場合にも使用可能である。結果をランク付けできる限り、ROC曲線を作成することはできる。例えば、「病気」サンプルに対する試験結果は程度にしたがってランク付けされうる（たとえば、１＝低度、２＝正常、３＝高度）。このランク付けは、「正常」集団における結果及び作成されたROC曲線に相関させられることができる。これらの方法は、本分野において周知である。例えば、Hanley et al., 1982. Radiology 143: 29-36を参照のこと。好ましくは、閾値は、約０．５より大きい、より好ましくは約０．７より大きい、さらに好ましくは約０．８より大きい、さらにより好ましくは約０．８５より大きい、そして最も好ましくは約０．９より大きいROC曲線下面積を提供するように選ばれる。これに関連して、「約」という用語は、所与の測定値の±５％を意味する。
ROC曲線の横軸は、（１−特異度）を表し、これは、偽陽性の比率とともに増加する。曲線の縦軸は、感度を表し、これは、真陽性の比率とともに増加する。したがって、選択された特別なカットオフ値について、（１−特異度）の値が決定されることができ、そして、対応する感度が得られうる。ROC曲線下面積は、測定されたマーカーレベルが病気又は状態を正確に同定できる可能性の尺度である。したがって、ROC曲線下面積は、試験の有効性を判定するために使用可能である。
一定の実施態様においては、対象から得られたマーカーレベルのプロフィールが特別な診断／予後の指標であるかを決定するためには、パネル中の1つ以上のマーカーのための特別な閾値に依存しない。むしろ、本発明は、全体が単一のものとしてのマーカーパネル「プロフィール」の評価を利用することができる。かかるマーカーのパネルにおける変化の特別な「フィンガープリント」パターンは、実際には、特異的な診断又は予後のための指標としての役割を果たす。本明細書において検討されるとおり、変化のそのパターンは、単一サンプルから、又はパネル（又はパネル応答値）の１つ以上のメンバーにおける一時的変化から得られることができる。本明細書におけるパネルは、マーカーの組をさす。
本明細書において後に記載されるとおり、パネル応答値は、特別なマーカーのパネルに関してさまざまなカットオフ値での１−（特異度）（すなわち、偽陽性）に対する該マーカーのパネルの感度（すなわち、真陽性）のROC曲線をプロットすることによって決定されることが好ましい。これらの方法においては、対象からのマーカー測定値のプロフィールは、診断又は予後の（数値スコア又はパーセンテージリスクのいずれかで表される）全体的な可能性を提供するために、一緒に考慮される。かかる実施態様においては、一定のマーカー小集団における増加は、1人の患者における特別な診断／予後を示すのに十分であることができるが、一方、異なるマーカー小集団における増加は、他の患者における同じ又は異なる診断／予後を示すのに十分であることができる。パネル中の１つ以上のマーカーに対して重み付け係数が適用されることもでき、例えば、あるマーカーが特別な診断／予後を同定するのに特別に有用性が高い場合、それは、所定のレベルにおいてそれ単独で陽性の結果を示唆するのに十分であるように、重み付けされることができる。同様に、重み付け係数は、特別なマーカーのいかなる所与のレベルも陽性の結果を示唆するのに十分でないが、他のマーカーも分析に寄与する場合にのみ結果を示唆すると定めることができる。
一定の実施態様においては、少なくとも約７０％の特異度、より好ましくは少なくとも約８０％の特異度、さらに好ましくは少なくとも約８５％の特異度、さらにより好ましくは少なくとも約９０％の特異度、そして最も好ましくは少なくとも約９５％の特異度と組み合わせた、少なくとも約７０％の感度、より好ましくは少なくとも約８０％の感度、さらに好ましくは少なくとも約８５％の感度、さらにより好ましくは少なくとも約９０％の感度、そして最も好ましくは少なくとも約９５％の感度を示すために、マーカー及び／又はマーカーパネルが選択される。特に好ましい実施態様においては、感度及び特異度の両方が、少なくとも約７５％、より好ましくは少なくとも約８０％、さらに好ましくは少なくとも約９０％、そして最も好ましくは少なくとも約９５％である。これに関連して、「約」という用語は、所与の測定値の±５％を意味する。
他の実施態様においては、陽性尤度比、陰性尤度比、オッズ比又はハザード比がリスクを予測するため又は病気を診断するための試験の能力の尺度として使用される。陽性尤度比の場合、１という値は、陽性の結果が「病気」及び「対照」群の両方における対象の間で等しく確からしいということを示し；１を超える値は、陽性の結果が病気の群においてより確からしいということを示し；そして１未満の値は、陽性の結果が対照群においてより確からしいことを示している。陰性尤度比の場合、１という値は、陰性の結果が「病気」及び「対照」群の両方における対象の間で等しく確からしいということを示し；１を超える値は、病気の群において陰性の結果がより確からしいということを示し；そして１未満の値は、陰性の結果が対照群においてより確からしいことを示している。一定の好ましい実施態様においては、マーカー及び／又はマーカーパネルは、好ましくは少なくとも約１．５以上或いは約０．６７以下、より好ましくは少なくとも約２以上或いは約０．５以下、さらに好ましくは少なくとも約５以上或いは約０．２以下、さらにより好ましくは少なくとも約１０以上或いは約０．１以下、そして最も好ましくは少なくとも約２０以上或いは約０．０５以下の陽性或いは陰性尤度比を示すように選択される。これに関連して、「約」という用語は、所与の測定値の±５％を意味する。
オッズ比の場合、１という値は、陽性の結果が「病気」及び「対照」群の両方における対象の間で等しく確からしいということ；１を超える値は、陽性の結果が病気の群においてより確からしいということ；そして、１未満の値は、陽性の結果が対照群においてより確からしいということを示す。一定の好ましい実施態様においては、マーカー及び／又はマーカーパネルは、好ましくは少なくとも約２以上或いは約０．５以下、より好ましくは少なくとも約３以上或いは約０．３３以下、さらに好ましくは少なくとも約４以上或いは約０．２５以下、さらにより好ましくは少なくとも約５以上或いは約０．２以下、そして最も好ましくは少なくとも約１０以上或いは約０．１以下のオッズ比を示すように選択される。これに関連して、「約」という用語は、所与の測定値の±５％を意味する。
ハザード比の場合、１という値は、（死亡などの）エンドポイントの相対的リスクが「病気」及び「対照」群の両方における対象の間で等しく確からしいということ；１を超える値は、上記リスクが病気の群においてより確からしいということ；そして、１未満の値は、上記リスクが対照群においてより確からしいということを示す。一定の好ましい実施態様においては、マーカー及び／又はマーカーパネルは、好ましくは少なくとも約１．１以上或いは約０．９１以下、より好ましは少なくとも約１．２５以上或いは約０．８以下、さらに好ましくは少なくとも約１．５以上或いは約０．６７以下、さらにより好ましくは少なくとも約２以上或いは約０．５以下、そして最も好ましくは少なくとも約２．５以上或いは約０．４以下のハザード比を示すように選択される。これに関連して、「約」という用語は、所与の測定値の±５％を意味する。
当業者は、診断又は予後のための指標を、診断又は将来の臨床転帰の予後リスクと関連づけることが統計分析であることを理解するであろう。例えば、Xを超えるマーカーレベルは、統計的有意性のレベルによって判定して、その患者が、X以下のレベルを有する患者よりも有害転帰をわずらう可能性が高いということを示唆することができる。さらに、マーカー濃度のベースラインレベルからの変化は、患者の予後を反映することができ、そしてマーカーレベルの変化の程度は有害事象の重篤度に関連することができる。統計的有意性はしばしば、2つ以上の集団を比較し、そして信頼区間及び／又はｐ値を決定することによって決定される。例えば、Dowdy and Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York, 1983を参照のこと。本発明の好ましい信頼区間は、９０％、９５％、９７．５％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％及び９９．９９％であり、好ましいｐ値は、０．１、０．０５、０．０２５、０．０２、０．０１、０．００５、０．００１及び０．０００１である。
さらなる他の実施態様においては、診断又は予後のためのマーカーの多重決定が行われることが可能で、マーカーにおける一時的な変化が診断又は予後を決定するために使用可能である。例えば、対象サンプル中のマーカー濃度は、最初の時点で、そして再び第二の対象サンプルから第二の時点で測定されることができる。かかる実施態様においては、最初の時点から第二の時点へのマーカーの増加は、特別な診断又は特別な予後の指標であることができる。同様に、最初の時点から第二の時点へのマーカーの減少は、特別な診断又は特別な予後の指標であることができる。
本明細書中で使用される「サンプル」という用語は、患者などの着目の対象の診断、予後又は評価の目的のために得られた体液のサンプルをさす。好ましい試験サンプルは、血液、血清、血漿、脳脊髄液、尿、唾液、痰及び胸水を含む。さらに、当業者は、いくつかの試験サンプルが、全血の血清又は血漿成分への分離などの分画又は精製手順後により容易に分析されることを認識するであろう。
したがって、本発明の好ましい実施態様においては、サンプルは、血液サンプル、血清サンプル、血漿サンプル、脳脊髄液サンプル、唾液サンプル及び尿サンプル、又は上記サンプルのいずれかの抽出物を含む群から選ばれる。好ましくは、サンプルは、血液サンプルであり、最も好ましくは、血清サンプル又は血漿サンプルである。
本明細書中で使用される「患者」という用語は、病気のために医療ケアを受けているか又は医療ケアを受けるべき生きたヒト又は非ヒト生物をさす。これは、病気の兆候について調査されている、確定した病気を有さないヒトを含む。したがって、本明細書に記載の方法及びアッセイは、ヒト及び獣医学の疾患の両方に適用可能である。
診断及び予後マーカーの使用に関連して本明細書中で使用される「相関させる」という用語は、患者におけるマーカーの存在又は量を、所与の状態に罹患していることが知られた又はそのリスクがあることが知られたヒト；または所与の状態に罹患していないことが知られているヒトにおけるその存在又は量に比較することをさす。上記のように、患者サンプル中のマーカーレベルは、特定の診断に関連することが知られているレベルに比較されることができる。サンプルのマーカーレベルは、診断と相関させられてきたと言われており；すなわち、当業者は患者が特定のタイプの診断にかかっているかを判定し、そしてしかるべく応答するためにマーカーレベルを使用することができる。或いは、サンプルのマーカーレベルは、（病気のないことなどの）良好な転帰に結びつくことが知られているマーカーレベルに比較されることができる。好ましい実施態様においては、マーカーパネルのレベルは全体的な可能性又は特別な転帰と相関する。
好ましくは、上記転帰又はリスクは、生存及び／又は機能転帰及び／又は脳卒中の再発若しくは一過性脳虚血発作の再発に関する。
本発明はまた、患者をリスク群に層化する方法にも関し、該患者は脳卒中又は一過性脳虚血発作に罹患しており、そして該方法は上記のステップを含む。
本発明に照らして、ANPは心房性ナトリウム利尿ペプチド若しくはその断片又は前駆体若しくはその断片に関する。ANP前駆体の好ましい断片は、中央領域プロANP（MR-プロANP）である。中央領域プロANP（MR-プロANP）は、プロANP又はプロANPのアミノ酸残基５３−９０を少なくとも含む、その任意の断片と定義される。MR-プロANP53-90は、本発明に照らして特別に好ましいマーカーペプチドである。
本発明に照らして、AVPは、アルギニンバソプレッシン（＝バソプレッシン）若しくはその断片又は前駆体若しくはその断片に関する。AVPの前駆体の好ましい断片は、C-末端プロAVP（CT-プロAVP又はコペプチン）である。CT-プロAVP107-145（又はCT-プレ-プロAVP126-164）は、本発明に照らして特別に好ましいマーカーペプチドである。
本発明に照らして、ADMは、アドレノメデュリン若しくはその断片又は前駆体若しくはその断片に関する。ADM前駆体の好ましい断片は、中央領域プロADM（MR-プロADM）である。MR-プロADM24-71（又はMR-プレ-プロADM45-92）は、本発明に照らして特別に好ましいマーカーペプチドである。
本発明に照らして、ET-1は、エンドセリン１若しくはその断片又は前駆体若しくはその断片に関する。ET-1の前駆体の好ましい断片は、C-末端プロET1（CT-プロET1）である。CT-プロET-1151-195（又はCT-プレ-プロET-1168-212）は、本発明に照らして特別に好ましいマーカーペプチドである。
本発明に照らして、カルシトニンはその断片又は前駆体若しくはその断片にも関する。カルシトニンの好ましい前駆体は、プロカルシトニン（PCT）である。本発明に照らして、PCTは、アミノ酸１〜１１６、２〜１１６、又は３〜１１６を含むプロカルシトニン或いはその断片に関する。プロカルシトニンは、グリコシル化、リポシド化（liposidation）又は誘導体化などの翻訳後修飾を含むことができる。
本発明に照らして、hGHは、ヒト成長ホルモン若しくはその断片又は前駆体若しくはその断片に関する。hGHは、本発明に照らして、特別に好ましい下垂体ペプチドである。
マーカーペプチドの「断片」は、長さが少なくとも１２アミノ酸、好ましくは少なくとも６アミノ酸残基の断片に関する。
さらに、本発明は、脳卒中又は一過性脳虚血発作を有することが疑われる患者或いは脳卒中又は一過性脳虚血発作に少なくとも類似する症状を示す患者を診断する方法に関し、該方法は、以下のステップ：
ａ．上記患者からのサンプルを提供し、
ｂ．上記サンプル中の少なくとも１つのマーカーペプチドのレベルを決定し、該マーカーペプチドは、ANP、AVP、ADM、ET-1、カルシトニン及びhGH若しくはその断片又はその前駆体若しくはその断片を含む群から選ばれ、
ｃ．上記少なくとも１つのマーカーペプチドのレベルに基づいて、上記患者が脳卒中又は一過性脳虚血発作にかかっているかを判定する、
を含む。
ａ．上記患者からのサンプルを提供し、
ｂ．上記サンプル中の少なくとも１つのマーカーペプチドのレベルを決定し、該マーカーペプチドは、ANP、AVP、ADM、ET-1、カルシトニン及びhGH若しくはその断片又はその前駆体若しくはその断片を含む群から選ばれ、
ｃ．上記少なくとも１つのマーカーペプチドのレベルに基づいて、上記患者が脳卒中又は一過性脳虚血発作にかかっているかを判定する、
を含む。
脳卒中又は脳卒中に類似した症状は、例えば、顔の片麻痺、筋力低下、無感覚及び知覚又は振動感覚の減退を含む。ほとんどの場合、症状は、体の片側のみに影響を及ぼす（片側性）。脳卒中の原因によって、症状は、以下の症状：嗅覚、味覚、聴覚又は視覚の（全体又は部分的）変化、まぶたの下垂（眼瞼下垂）、及び眼筋の筋力低下、（息を吐くこと、飲み込むこと、光に対する瞳の反応性などの）反射の低下、顔面の感覚低下及び筋肉の筋力低下、平衡感覚障害及び眼振、呼吸数及び心拍数の変化、片側に頭を回転することができなくなる胸鎖乳突筋の筋力低下、舌筋の筋力低下（突き出し及び／又は一つの側から他の側への動きのできないこと）、失語症（ブローカ野またはウェルニッケ野の障害による言語を話すこと又は理解することができないこと）、失行症（随意運動の変化）、視野欠損、記憶障害（側頭葉の障害）、半側無視（頭頂葉の障害）、支離滅裂な思考、混乱、性欲過剰のジェスチャー（前頭葉の障害を伴う）、疾病失認（通常は脳卒中に関連した障害の存在を持続的に否認すること）、歩行困難、運動協調の変化、めまい及び平衡機能障害のうちの１つ以上を含むこともできる。
好ましくは、上記少なくとも１つのマーカーペプチドのレベルは、虚血性脳卒中又は出血性脳卒中又は一過性脳虚血発作のいずれかを原因とする。本発明に照らして、「レベル」という用語は、患者から採取されたサンプル中のマーカーペプチドの（好ましくは、重量／体積；w/vとして表される）濃度に関する。
上記で概説されたとおり、本発明のマーカーペプチドは、その断片又はその前駆体ペプチド若しくはその断片にも関する。マーカーペプチドは、プロホルモン又はプレプロホルモン又はその断片、特に、プロホルモン及びその断片も含む。好ましくは、本発明に照らして、ANPはプロANPであり、最も好ましくは、MR-プロANPである。好ましくは、AVPはプロAVPであり、より好ましくは、CT-プロAVPであり、最も好ましくは、CT-プロAVP107-145及びその断片である。好ましくは、ADMは、プロADMであり、より好ましくはMR-プロADMであり、最も好ましくは、MR-プロADM24-71及びその断片である。好ましくは、ET-1は、プロET-1であり、より好ましくはCT-プロET-1であり、最も好ましくは、CT-プロET-1151-195及びその断片である。好ましくは、カルシトニンは、PCT1-116及びその断片である。
本発明の1つの好ましい実施態様においては、マーカーペプチドは、ANP、AVP、ADM、ET-1及びカルシトニンを含む群から選ばれる。
本発明の他の好ましい実施態様においては、マーカーペプチドは、ANP、AVP、ADM、ET-1及びhGHを含む群から選ばれる。
本発明の他の好ましい実施態様においては、マーカーペプチドは、ANP、AVP、ADM及びET-1を含む群から選ばれる。
本発明の他の好ましい実施態様においては、マーカーペプチドは、ANP、AVP及びADMを含む群から選ばれる。
本発明のさらに他の好ましい実施態様においては、マーカーペプチドは、ANP及びADMを含む群から選ばれる。
本発明のさらに他の好ましい実施態様においては、マーカーペプチドは、ANP、ADM、ET-1、カルシトニン及びhGHを含む群から選ばれる。
本発明のさらに他の好ましい実施態様においては、マーカーペプチドは、ANP、ADM及びET-1を含む群から選ばれる。
本発明の特に好ましい実施態様においては、マーカーペプチドは、MR-プロANP、C-末端プロAVP（コペプチン）、MR-プロADM、CT-プロET-1、PCT及びhGHを含む群から選ばれる。
本発明の他の特に好ましい実施態様においては、マーカーぺプチドは、MR-プロANP、MR-プロADM及びCT-プロET-1を含む群から選ばれる。
本発明の他の好ましい実施態様においては、マーカーぺプチドは、MR-プロANP、C-末端プロAVP（コペプチン）、MR-プロADM及びCT-プロET-1を含む群から選ばれる。
本発明のさらに他の好ましい実施態様においては、マーカーぺプチドは、MR-プロANP、MR-プロADM、PCT及びhGHを含む群から選ばれる。
本発明のさらに他の好ましい実施態様においては、マーカーペプチドは、MR-プロANP、C-末端プロAVP（コペプチン）、MR-プロADM、CT-プロET-1及びhGHを含む群から選ばれる。
本発明のさらに他の好ましい実施態様においては、マーカーペプチドは、MR-プロANP、MR-プロADM、CT-プロET-1、PCT及びhGHを含む群から選ばれる。
本発明の方法の好ましい実施態様においては、マーカーペプチドはプロANPである。好ましくは、マーカーペプチドのレベルは、中央領域プロANPを検出することによって決定される。
本発明の方法の好ましい実施態様においては、マーカーペプチドはプロAVPである。好ましくは、マーカーペプチドのレベルはC-末端プロAVPを検出することによって決定される。
本発明の方法の好ましい実施態様においては、マーカーペプチドはプロADMである。好ましくは、マーカーペプチドのレベルは中央領域プロADMを検出することによって決定される。
本発明の方法の好ましい実施態様においては、マーカーペプチドはプロET-1である。好ましくは、マーカーペプチドのレベルはC-末端プロET-1を検出することによって決定される。
本発明の方法の好ましい実施態様においては、マーカーペプチドはPCTである。好ましくは、マーカーペプチドのレベルはPCTを検出することによって決定される。
本発明の方法の好ましい実施態様においては、マーカーペプチドはhGHである。好ましくは、マーカーペプチドのレベルはhGHを検出することによって決定される。
本発明の好ましい実施態様においては、2つ以上の心臓血管マーカーの組み合わせが使用される。本明細書においては、好ましくは、第２の又はさらなる心臓血管マーカーは、ANP、BNP、AVP、ADM、ET-1、カルシトニン及びhGHを含む群から選ばれる。
場合により、BMP若しくはその断片又は前駆体若しくはその断片のレベルがさらに決定される。
本発明に照らして、BNPは、脳性ナトリウム利尿ペプチド若しくはその断片又は前駆体若しくはその断片に関する。BNP前駆体の好ましい断片は、N-末端プロBNP（NT-プロBNP）である。NT-プロBNPは、本発明に照らして特に好ましいマーカーペプチドである。
本発明の好ましい実施態様においては、１つ以上の心臓血管マーカーのレベルが決定され、そして、各マーカーについての結果が、脳卒中又は一過性脳虚血発作に罹患した患者の転帰の予測又はリスクの評価のために異なる重み付けをされる。２つ以上のマーカーペプチドの組のレベルが決定されることが特に好ましく、２つのマーカーペプチドの組のレベルが決定されることが最も好ましい。
患者の転帰の予測又はリスク評価のためのサンプル中の1つ以上のマーカーペプチドのレベルの決定は、単一のマーカーに比べてより高い蓋然性に導く。
本発明の特別な実施態様は、脳卒中又は一過性脳虚血発作に罹っている患者の転帰の予測又はリスク評価のための本発明の方法に関し、ここで、少なくとも２つのマーカーペプチドのレベルが決定され、そして各マーカーペプチドは、心臓ペプチド、内皮細胞ペプチド、下垂体ペプチド及び炎症性ペプチドを含む群から選ばれる、ペプチドの異なる小集団から選ばれ、ここで、心臓ペプチドは、ANP、BNP及びトロポニン（cT）を含む群から選ばれ、内皮細胞ペプチドは、ET-1及びADMを含む群から選ばれ、下垂体ペプチドは、AVP及びhGHを含む群から選ばれ、炎症性ぺプチドは、PCT及びCRPを含む群から選ばれる。
他の好ましい実施態様においては、サンプル中の２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ又は９つのマーカーペプチドのレベルが決定される。
最も好ましくは、少なくとも２つのマーカーペプチドの組のレベルが決定され、そして、該少なくとも２つのマーカーペプチドの組は、以下の：心臓血管ペプチド：ANP及びAVP、ANP及びADM、ANP及びET-1、ANP及びカルシトニン、ANP及びhGH、ADM及びET-1、ADM及びカルシトニン、ADM及びhGH、ET-1及びカルシトニン、ET-1及びhGH、並びにカルシトニン及びhGHを含む群から選ばれる。しかしながら、本発明のいくつかの実施態様においては、２つの心臓血管ペプチドの組に加えて、第３の又はさらなるマーカーペプチドのレベルが決定される。
1つの好ましい実施態様においては、ANP及びADMのレベルが決定される。好ましくは、MR-プロANP及びMR-プロADMのレベルが決定される。
他の好ましい実施態様においては、ANP及びET-1のレベルが決定される。好ましくは、MR-プロANP及びCT-プロET-1のレベルが決定される。
他の好ましい実施態様においては、ANP及びカルシトニンのレベルが決定される。好ましくは、MR-プロANP及びPCTのレベルが決定される。
他の好ましい実施態様においては、ANP及びhGHのレベルが決定される。好ましくは、MR-プロANP及びhGHのレベルが決定される。
他の好ましい実施態様においては、ANP及びBNPのレベルが決定される。好ましくは、MR-プロANP及びNT-プロBNPのレベルが決定される。
他の好ましい実施態様においては、ADM及びET-1のレベルが決定される。好ましくは、MR-プロADM及びCT-プロET-1のレベルが決定される。
他の好ましい実施態様においては、ADM及びカルシトニンのレベルが決定される。好ましくは、MR-プロADM及びPCTのレベルが決定される。
他の好ましい実施態様においては、ADM及びhGHのレベルが決定される。好ましくは、MR-プロADM及びhGHのレベルが決定される。
他の好ましい実施態様においては、ADM及びBNPのレベルが決定される。好ましくは、MR-プロADM及びNT-プロBNPのレベルが決定される。
他の好ましい実施態様においては、ET-1及びカルシトニンのレベルが決定される。好ましくは、CT-プロET-1及びPCTのレベルが決定される。
他の好ましい実施態様においては、ET-1及びhGHのレベルが決定される。好ましくは、CT-プロET-1及びhGHのレベルが決定される。
他の好ましい実施態様においては、ET-1及びBNPのレベルが決定される。好ましくは、CT-プロET-1及びNT-プロBNPのレベルが決定される。
他の好ましい実施態様においては、PCT及びhGHのレベルが決定される。好ましくは、PCT及びhGHのレベルが決定される。
他の好ましい実施態様においては、PCT及びBNPのレベルが決定される。好ましくは、PCT及びNT-プロBNPのレベルが決定される。
他の好ましい実施態様においては、hGH及びBNPのレベルが決定される。好ましくは、hGH及びNT-プロBNPのレベルが決定される。
1つの特別な実施態様においては、入院の最初の日（第０日）、そして入院後の第１日、第２日、第３日、第４日、第５日、第６日、第７日、第８日、第９日又は第１０日に少なくとも１つのマーカーペプチドのレベルが決定される。好ましくは、少なくとも１つのマーカーペプチドのレベルが、入院後の第０日、第１日、第３日、そして第５日に決定される。より好ましくは、少なくとも１つのマーカーペプチドのレベルが、入院後の第０日及び第５日に決定される。他の好ましい実施態様においては、少なくとも１つのマーカーペプチドのレベルが、治療介入前及び治療介入後に決定される。より好ましくは、少なくとも１つのマーカーペプチドのレベルが、治療介入前及び第５日に決定される。１つ以上のマーカーペプチドのレベルが決定されるときは常にサンプルが患者から採取される。
本発明の特別な実施態様においては、上記患者からのサンプルが、第０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び／又は１０日に採取され、そして、上記サンプル中の1つ以上のマーカーペプチドのレベルが測定され、そして、上記患者の転帰の予測又はリスク評価のために使用されるか、或いは上記患者が脳卒中又は一過性脳虚血発作に罹患しているか否かを判定するために使用される。
本発明に照らして、NOGO受容体、RNA結合タンパク質調節サブユニット、ユビキチン融合分解タンパク１ホモログ、β−キメリン、ヌクレオシド二リン酸キナーゼA、及びニトロチロシンからなる群から選ばれるマーカー、或いはそれに関連する１つ以上のマーカーの存在又は量がサンプル中で決定されないことが特別に好ましい。本明細書に照らして、「関連マーカー」という用語は、マーカー自身の代わりとして検出されうる特別なマーカーの１つ以上の断片をさす。これらの関連マーカーは、例えば、マーカーの「プレ」、「プロ」、又は「プレプロ」形態、或いは、成熟マーカーを形成するために除去される「プレ」、「プロ」、又は「プレプロ」断片であることができる。
好ましい実施態様によれば、NIHSS、バーセルインデックス及びmRSを含む群から選ばれる1つ以上の共変量をさらに考慮する多変量解析を用いて判定が実施される。
本明細書中の「転帰」という用語は、例えば、５日後、４週間後、３ヶ月後、１年後などの定義された時間の後又は脳卒中再発後の患者の生存、或いは機能転帰に関する。最も好ましくは、脳卒中又はTIAの３ヶ月後の転帰が予測される。
本明細書に照らして、「機能転帰」という用語は、病気の重さの程度、すなわち、５日、４週間、３ヶ月又は１年後などの定義された時間後の患者の健康状態、好ましくは脳卒中又は脳卒中様の症状に関する健康状態に関する。最も好ましくは、脳卒中又はTIAの３ヶ月後の機能転帰が予測される。
本発明に照らして、機能転帰が、転帰の重篤度の等級付け又は程度として決定されることが好ましい。機能転帰は、看護ケアの必要性の観点から、又はバーセルインデックス、NIHSS及び改変ランキングスケールなどによる日常生活動作（ADL）に関して表現されることもできる。
さらに、本発明はまた、脳卒中又は一過性脳虚血発作に罹っている患者の転帰の予測のため又はリスク評価のためのキットにも関し、該キットは、ANP、AVP、ADM、ET-1、カルシトニン、トロポニン、CRP及びhGHを含む群から選ばれるマーカーペプチド若しくはその断片又は前駆体若しくはその断片に対する１つ以上の捕捉プローブ（好ましくは、抗体又はその機能的断片）を含む。該キットは、場合により、BNPに対する捕捉プローブ（好ましくは、抗体又はその機能的断片）を含むことができる。該キットは、さらに、緩衝液などの検出に必要な試薬を含むことができる。さらに、キットは、１つ以上の標準サンプル、すなわち、定義された濃度の１つ以上のマーカーペプチドの１つ以上のサンプル、も含むことができる。
好ましくは、該キットは、捕捉プローブがそれに対する少なくとも２つのマーカーペプチド若しくはその断片又は前駆体若しくはその断片の組み合わせを含み、該組み合わせは、以下の：MR-プロANP及びMR-プロADM、MR-プロANP及びCT-プロET-1、MR-プロADM及びCT-プロET-1、MR-プロANP及びhGH、hGH及びMR-プロADM、hGH及びCT-プロET-1、MR-プロANP及びPCT、MR-プロADM及びPCT、CT-プロAVP及びPCT、CT-プロET-1及びPCT、hGH及びPCTを含む群から選ばれる。
本発明はまた、脳卒中又は一過性脳虚血発作に罹っている患者の転帰の予測のため又はリスク評価のための本発明の方法又は本発明のキットの使用にも関する。
本発明はまた、脳卒中又は一過性脳虚血発作に罹っている患者における治療のモニタリングのための本発明の方法の使用にも関する。
本発明はまた、上記対象において、好ましくは脳卒中又はTIAの最初の症状後の２４時間以内に、虚血性脳卒中、出血性脳卒中及び／又は一過性脳虚血発作を鑑別診断するための本発明の方法の使用にも関する。該方法又はキットは、虚血性脳卒中を出血性脳卒中から識別するため、又は虚血性及び／又は出血性脳卒中を一過性脳虚血発作から識別するために使用されることが特別に好ましい。これに照らして好ましい単一のマーカーは、ANP、特にMR-プロANP、AVP、特にコペプチン、ADM、特にMR‐プロADM、ET-1、特にCT-プロET-1、PCT及びhGHである。2つ以上の本発明のマーカーペプチドの組み合わせもこれに照らして使用されることができる。特別に好ましい組み合わせは、MR-プロANP及びMR-プロADM、MR-プロANP及びCT-プロET-1、MR-プロADM及びCT-プロET-1、MR-プロANP及びhGH、hGH及びMR-プロADM、hGH及びCT-プロET-1、MR-プロANP及びPCT、MR-プロADM及びPCT、CT-プロAVP及びPCT、CT-プロET-1及びPCT、hGH及びPCTを含む。
本明細書のマーカーペプチドのレベルの決定（又は測定又は検出）は、以下に説明する検出方法及び／又は診断アッセイを用いて実施される。
本明細書中で言及するとおり、「アッセイ」又は「診断アッセイ」は、診断分野で適用される任意の種類のものであることができる。かかるアッセイは、検出される分析物の１つ以上の捕捉プローブへの一定の親和性による結合に基づくことができる。捕捉分子と標的分子又は着目の分子の間の相互作用を考慮すると、親和定数は好ましくは108M-1超である。
本発明に照らして、「捕捉分子」は、サンプルからの標的分子又は着目の分子、すなわち、分析物（すなわち、本発明に照らして心臓血管ペプチド）、を結合するために使用されうる分子である。したがって、捕捉分子は、標的分子又は着目の分子に特異的に結合するために、空間的に及び、表面電荷、疎水性、親水性、ルイス供与体及び／又は受容体の存在又は不存在などの表面の特徴の両方に関して適切に形作られなければならない。これによって、結合は、捕捉分子と標的分子又は着目の分子間の、例えば、イオン性、ファンデルワールス、π−π、σ−π、疎水性又は水素結合相互作用、或いは上記の相互作用の2つ以上の組み合わせであることができる。本発明に照らして、捕捉分子は例えば、核酸分子、炭化水素分子、RNA分子、タンパク質、抗体、ペプチド又は糖タンパク質を含む群から選ばれることができる。好ましくは、捕捉分子は、標的又は着目の分子に対する十分な親和性を有するその断片、及び組換え抗体又は組換え抗体断片を含む抗体、並びに少なくとも１２アミノ酸の長さを有するその変異鎖に由来する、上記抗体又は断片の化学的及び／又は生化学的に修飾された誘導体である。
好ましい検出方法は、ラジオイムノアッセイ（RIA）、化学発光及び蛍光イムノアッセイ、酵素結合イムノアッセイ（ELISA）、ルミネックスベースのビーズアレイ、タンパク質マイクロアレイアッセイ、及びストリップイムノクロマトグラフィーテストなどの迅速試験フォーマットなどの多様なフォーマットのイムノアッセイを含む。
アッセイは、ホモジニアス又はヘテロジニアスアッセイ、競合及び非競合サンドイッチアッセイであることができる。特別に好ましい実施態様においては、アッセイはサンドイッチアッセイの形態であり、これは、非競合イムノアッセイであって、検出及び／又は定量される分子が第一抗体に結合し、そして第二抗体に結合する。第一抗体は、ビーズ、ウエル又は他の容器の表面、チップ又はストリップなどの固相に結合することができ、そして、第二抗体は、色素、放射性同位体、又は反応性若しくは触媒性の活性部位で標識された抗体である。そして、分析物に結合した標識抗体の量が適切な方法で測定される。「サンドイッチアッセイ」に関する一般的構成及び手順は、確立されており、当業者に知られている（参考文献として本明細書に組み込まれている、The Immunoassay Handbook, Ed. David Wild, Elsevier LTD, Oxford; 3rd ed. (May 2005), ISBN-13: 978-0080445267; Hultschig C et al., Curr Opin Chem Biol. 2006 Feb; 10(1):4-10. PMID: 16376134）。
特別に好ましい実施態様においては、アッセイは２つの捕捉分子を含み、好ましくはどちらも液体反応混合物中の分散系として存在し、ここで、第一の標識成分が第一捕捉分子に結合し、ここで、該第一の標識成分が蛍光又は化学発光−消光又は増幅に基づく標識システムの一部であり、そして、両捕捉分子が分析物に結合すると、サンプルを含む溶液中で形成されたサンドイッチ複合体の検出を可能とする測定可能なシグナルが生成されるように、上記マーキングシステムの第二の標識成分が第二捕捉分子に結合される。
さらに好ましくは、上記標識システムが、蛍光色素又は化学発光色素、特別にはシアニンタイプの色素とともに希土類クリプテート又は希土類キレートを含む。
本発明に照らして、蛍光ベースのアッセイは、色素の使用を含み、それは、例えば、FAM（５−又は６−カルボキシフルオレセイン）、VIC、NED、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート（FITC）、IRD-700/800、CY3、CY5、CY3.5、CY5.5、Cy7などのシアニン色素、キサンテン、６−カルボキシ−２‘，４’，７‘，４，７−ヘキサクロロフルオレセイン（HEX）、TET、６−カルボキシ−４’，５‘−ジクロロ−２’，７‘−ジメトキシフルオレセイン（JOE）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ‘−テトラメチル−６−カルボキシローダミン(TAMRA)、6-カルボキシ−X−ローダミン（ROX）、５−カルボキシローダミン−６Ｇ（Ｒ６Ｇ５）、６−カルボキシローダミン−６Ｇ（RG6）、ローダミン、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ローダミン110、BODIPY TMRなどのBODIPY色素、オレゴングリーン、ウンベリフェロンなどのクマリン、Hoechst 33258などのベンズイミド；テキサスレッドなどのフェナンスリジン、ヤキマイエロー、アレクサフルオル、PET、エチジウムブロミド、アクリジニウム色素、カルバゾール色素、フェノキサジン色素、ポルフィリン色素、ポリメシン色素などを含む群から選ばれることができる。
本発明に照らして、化学発光ベースのアッセイは、本明細書中に参考文献として組み込まれている、Kirk-Othmer, Encyclopedia of chemical technology, 4th ed. executive editor, J.I. Kroschwitz; editor, M. Howe-Grant, John Wiley & Sons, 1993, vol.15, p.518-562（551-562頁の引用を含む）中の化学発光材料について記載された物理学的原理に基づく、色素の使用を含む。好ましい化学発光色素はアクリジニウムエステルである。
患者のサンプル中の1つ以上のマーカーペプチド（若しくはその断片又は前駆体若しくはその断片）のレベル、すなわち濃度は、患者についての転帰の予測又はリスク評価によるものである。例えば、ある閾値を越えるマーカーペプチドの濃度は、患者についての有害転帰又はリスク上昇の指標である。かかる閾値は、MR-プロANPに関しては、約１００〜３００pmol/lであることが好ましく、より好ましくは、２５０pmol/l、最も好ましくは１８８pmol/lであり；コペプチンに関しては、約１０〜４０pmol/lであることが好ましく、より好ましくは１５pmol/l、最も好ましくは２０．３pmol/lであり；MR-プロADMに関しては、約０．４〜１．０nmol/lであることが好ましく、より好ましくは０．５nmol/l、最も好ましくは０．６７nmol/lであり；CT-プロ-ET-1に関しては、約５０〜１２０pmol/lであることが好ましく、より好ましくは７５pmol/lであり、最も好ましくは９８．３pmol/lであり；PCTに関しては、約０．０１〜０．０６ng/mlであることが好ましく、より好ましくは０．０１５ng/ml、最も好ましくは０．０２６ng/mlであり；hGHに関しては、約０．２５〜１．０ng/mlであることが好ましく、より好ましくは０．５ng/ml、最も好ましくは０．３４ng/mlであり；NT-プロBNPに関しては、約２５０〜５００pg/mlであることが好ましく、より好ましくは４５０pg/ml、最も好ましくは３７０pg/mlである。
好ましくは、本発明においてはPCTアッセイ（例えば、PCT感受性アッセイ、B.R.A.H.M.S. AG、Hennigsdorf、Germany）が使用される。好ましくは、本発明においては、PCTアッセイは０．０５ng/ml以下の実効感度を有する。
これは、本発明の方法の１つの実施態様においては、患者のサンプル中のPCTレベルが高感度で測定されることを意味する（すなわち、０．０５ng/ml、好ましくは０．０２ng/mlの感度）。これに関連して、好ましくは、PCTのレベルは患者の生命予後と相関する。
本発明の他の実施態様においては、患者の個々のマーカーペプチドレベルを健康な集団の一定のパーセンタイル（例えば、９７．５パーセンタイル）に関連付けることによって、患者についてのリスク及び／又は転帰が判定される。
（出血性及び／又は虚血性）脳卒中のTIAからの鑑別診断のための好ましい閾値は、MR-プロANPについては約９０〜約１４０pmol/lの範囲内、コペプチンについては約９．５〜約１１．５pmol/lの範囲内、MR-プロADMについては約０．５〜約０．８ｎｍｏｌ/ｌの範囲内、CT-プロ-ET-1については約６５〜約９０pmol/lの範囲内、PCTについては約０．０２３０〜約０．０２６０ng/mlの範囲内、そしてhGHについては約０．１０〜約０．３ng/mlの範囲内にあり、ここで、閾値未満の値はTIAの指標であり、閾値超の値は脳卒中の指標である。鑑別診断のための例示的な閾値は、実施例１１の表２５にも示される。
生存率分析（Cox回帰及びハザード比）及びカプラン−マイヤー推定法は、カットオフ超又は未満などのペプチドレベルを有する患者の転帰の予測又はリスク（例えば、死亡率）の評価のために使用されることができる。脳卒中又はTIAの３、４又は１２ヵ月後などの死亡率が、あるカットオフ値を超えるペプチドレベルを有する患者についてのリスクの増加を表す、ハザード比によって評価されることができる。脳卒中の再発又はTIAの再発が脳卒中又はTIA後の観察期間内にそれぞれ発生するリスクの増加は、オッズ比及びクロス集計などによって判定されることができる。
1つ以上のマーカーペプチドの入院日と入院後の一定時（例えば、入院５日後）におけるそれぞれのレベルの比較から、３、４、１２ヶ月後の生存可能性などの転帰／リスクが、カットオフ超又は未満などのペプチドレベルを有する患者についてのカプラン−マイヤー推定法及びハザード比を用いて予測されることができる。
一般に、各カットオフ超の値を有するペプチドレベルの数を数えることによって、１つ以上のマーカーペプチドのレベルの決定された値が、患者についての転帰及びリスクの評価のために使用されることができる。カットオフを超えるペプチドレベルが多いほど、患者のリスクは高くなる。カプラン−マイヤー推定法は、死亡率を予測するために使用可能であり、オッズ比は脳卒中の再発又はTIAの再発の予測についてのリスク増加を表すために適用可能である。
上記のとおり、マーカーペプチドの決定されたレベルは、本発明にしたがって、バーセルインデックス、NIHSS又は改変ランキングスケールとして表されるなどの機能転帰に関して表現されることができる。ボックスプロット（転帰によるペプチドレベル）、受信者動作特性（ROC）分析及びオッズ比などを用いて、ペプチドレベルは将来の機能転帰を予測するために使用可能である。
本発明の方法及びキットは、患者が脳卒中又は一過性脳虚血発作に罹患しているかを、上記少なくとも１つの心臓血管ペプチドのレベルに基づいて判定するためにも使用されることができる。これに関して、サンプルは好ましくは治療介入前に採取される。
配列
アドレノメデュリンの前駆体ペプチド（プレ−プロ−アドレノメデュリン）のアミノ酸配列が配列番号：１に示される。プロ−アドレノメデュリンは、プレ−プロ−アドレノメデュリンの配列のアミノ酸残基２２〜１８５に関連する。プロ−アドレノメデュリン（プロ-ADM）のアミノ酸配列は、配列番号：２に示される。プロ-ADM N-末端２０ペプチド（PAMP）は、プレ−プロADMのアミノ酸残基２２〜４１に関連する。PAMPのアミノ酸配列は配列番号：３に示される。MR-プロ-アドレノメデュリン（MR-プロ-ADM）は、プレ−プロ−ADMのアミノ酸残基４５〜９２に関連する。MR-プロ-ADMのアミノ酸配列は、配列番号：４に示される。成熟アドレノメデュリン（ADM）のアミノ酸配列は、配列番号：５に示される。
アドレノメデュリンの前駆体ペプチド（プレ−プロ−アドレノメデュリン）のアミノ酸配列が配列番号：１に示される。プロ−アドレノメデュリンは、プレ−プロ−アドレノメデュリンの配列のアミノ酸残基２２〜１８５に関連する。プロ−アドレノメデュリン（プロ-ADM）のアミノ酸配列は、配列番号：２に示される。プロ-ADM N-末端２０ペプチド（PAMP）は、プレ−プロADMのアミノ酸残基２２〜４１に関連する。PAMPのアミノ酸配列は配列番号：３に示される。MR-プロ-アドレノメデュリン（MR-プロ-ADM）は、プレ−プロ−ADMのアミノ酸残基４５〜９２に関連する。MR-プロ-ADMのアミノ酸配列は、配列番号：４に示される。成熟アドレノメデュリン（ADM）のアミノ酸配列は、配列番号：５に示される。
ANPのアミノ酸配列が配列番号：８に示される。１５３アミノ酸のプレ−プロ−ANPの配列が配列番号：６に示される。N-末端シグナルペプチド（２５アミノ酸）及び２つのC-末端アミノ酸（１２７／１２８）の切断により、プロANP（配列番号：７）が放出される。ANPは、前駆体プロホルモンであるプロ−ANPのC-末端からの残基９９〜１２６を含む。このプロホルモンは、ANP（１−２８）又はα‐ANPとしても知られる成熟２８アミノ酸ペプチドANP及びアミノ末端断片ANP（１−９８）（NT-プロANP、配列番号：９）に切断される。中央領域プロANP（MR-プロANP）は、NT-プロANP又はプロANPのアミノ酸残基５３−９０（配列番号：１０）を少なくとも含む任意のその断片として定義される。C-末端の２つのアルギニン残基（プレ‐プロ‐ANP、配列番号：６、中の１５２及び１５３位）は、プレ‐プロ‐ANPをコードする遺伝子の他の対立遺伝子中には存在せず、したがって、プレ‐プロ‐ANPは、残基１〜１５１のみを含むことができる。もちろん、これはプレ‐プロ‐ANPの各断片にも当てはまり、特に、プロ‐ANP及びコペプチンは、これらの２つのC-末端アルギニンを含んでも含まなくても良い。
１６４アミノ酸のバソプレッシンの前駆体ペプチド（プレ‐プロ‐バソプレッシン）の配列が配列番号：１１に示される。プロ‐バソプレッシンは、プレ‐プロ‐バソプレッシンの配列のアミノ酸残基２９〜１６４に関する。プロ‐バソプレッシンのアミノ酸配列が配列番号：１２に示される。プロ‐バソプレッシンは、成熟バソプレッシン、ニューロフィシンII及びC-末端プロバソプレッシン（CT-プロAVP又はコペプチン）に切断される。バソプレッシンは、プレ‐プロ‐バソプレッシンのアミノ酸残基２０〜２８に関する。バソプレッシンのアミノ酸配列が配列番号：１３に示される。コペプチンは、プレ‐プロ‐バソプレッシンのアミノ酸残基１２６〜１６４に関する。コペプチンのアミノ酸配列が配列番号：１４に提供される。ニューロフィシンIIは、プレ‐プロ‐バソプレッシンのアミノ酸残基３２〜１２４を含み、その配列が配列番号：１５に示される。
エンドセリン‐１の２１２アミノ酸前駆体ペプチド（プレ‐プロ‐エンドセリン‐１）の配列が配列番号：１６に示される。プロ‐ET-１は、プレ‐プロ‐ET-1の配列のアミノ酸残基１８〜２１２に関する。プロ‐ET-1のアミノ酸配列が配列番号：１７に示される。プロ‐ET-1は、成熟ET-1、ビッグエンドセリン-1及びC末端プロET-1（CT-プロET-1）に切断される。ET-1は、プレ‐プロ‐ET-1のアミノ酸残基５３〜７３に関する。ET-1のアミノ酸配列が配列番号：１８に示される。CT-プロET-1は、プレ‐プロ‐ET-1のアミノ酸残基１６８〜２１２に関する。CT-プロET-1のアミノ酸配列が配列番号：１９に提供される。ビッグエンドセリン‐１は、プレ‐プロ‐ET-1のアミノ酸残基５３〜９０を含み、そしてその配列が配列番号：２０に示される。
カルシトニンの１４１アミノ酸前駆体ペプチド（プレ‐プロ‐カルシトニン）の配列が配列番号：２１に示される。プロカルシトニン（PCT）は、プレ‐プロ‐カルシトニン配列のアミノ酸残基２６〜１４１に関する。PCTのアミノ酸配列が配列番号：２２に示される。プロカルシトニンは、N-末端PCT、カルシトニン及びカタカルシンに切断される。N-末端PCTは、アミノ酸２６〜８２を含み、その配列が配列番号：２３に示される。カルシトニンは、アミノ酸残基８５〜１１６に関し、その配列が配列番号：２４に示される。アミノ酸残基１２１〜１４１を含むカタカルシンの配列が、配列番号：２５に提供される。
脳性ナトリウム利尿ペプチドの１３４アミノ酸前駆体ペプチド（プレ‐プロ‐BNP）の配列が配列番号：２６に示される。プロ‐BNPは、プレ‐プロ‐BNPのアミノ酸残基２７〜１３４に関する。プロ‐BNPの配列が配列番号：２７に示される。プロ‐BNPは、N-末端プロ‐BNP（NT-プロ-BNP）及び成熟BNPに切断される。NT-プロ-BNPは、アミノ酸残基２７〜１０２を含み、その配列が配列番号：２８に示される。配列番号：２９は、プレ‐プロ‐BNPペプチドのアミノ酸残基１０３〜１３４を含むBNPの配列を示す。
実施例１：臨床試験
試験設定、組み入れ／除外基準
バーゼル大学病院の救急及び神経学及び神経外科クリニックにおいて試験を設定した。世界保健機関の基準による虚血性又は出血性脳卒中或いは一過性脳虚血発作（TIA）を有し、過去３日間以内に症状を発症した救急科に入院しているすべての継続患者を試験に含めた。インフォームドコンセントのない患者は除外した。
試験設定、組み入れ／除外基準
バーゼル大学病院の救急及び神経学及び神経外科クリニックにおいて試験を設定した。世界保健機関の基準による虚血性又は出血性脳卒中或いは一過性脳虚血発作（TIA）を有し、過去３日間以内に症状を発症した救急科に入院しているすべての継続患者を試験に含めた。インフォームドコンセントのない患者は除外した。
ベースラインデータの収集
この試験に含まれないすべての適格患者のデータへのアクセスは、選択の偏りを防ぐために重要である。したがって、すべての適格患者におけるベースラインデータ並びに組み入れ及び除外基準についての情報を、彼らが試験に含まれるか否かに関わらず、収集した。これは、参加することを承諾した適格患者と承諾しなかった適格患者のベースラインデータを比較することを可能とする。患者におけるベースラインデータのコレクションは、治験責任医師が収集し、そして、以下の：
ａ）年齢
ｂ）性別
ｃ）ＢＭＩ
ｄ）病歴：入院前の実際の病歴；一過性脳虚血発作を有する患者におけるＡＢＣＤスコア（Rothwell et al., 2005. A simple score (ABCD）to identify individuals at high early risk of stroke after transient ischaemic attack. Lancet 366: 29-36）；家族歴；カールソン指数によっても評価された関連する合併症（Goldstein et al., 2004. Charlson Index comorbidity adjustment for ischemic stroke outcome studies. Stroke 35:1941-5）（すなわち、高血圧、過去の脳卒中、過去のＴＩＡ、虚血性心疾患、心房細動、糖尿病、腎臓及び肝臓の不全症、うっ血性心不全、脂質異常症、低ナトリウム血症のリスクを伴う合併症（重度の甲状腺機能低下症、グルココルチコイド欠乏症、新生物、HIV感染））；喫煙履歴（パックイヤー）及び状態（一日あたりの箱数）；併用薬物治療；アルコール消費（一日あたりのグラス数及びグラム数）；症状発症から入院までの時間
ｅ）居住地：すなわち、家又は老人ホームにおけるファミリーサークル（ファミリーサークルは、患者とともに住む配偶者及び／又は他の重要な人物から成る）のサポート及び／又はプロフェッショナルのケアがあるか又はない生活として定義される、自立した生活；養護施設での長期滞在部門、他の病院として定義される依存した生活。
ｆ）臨床項目：神経学的状態、（脳卒中の重篤度を評価するための）NIHSS及びグラスゴー・コーマ・スケール（GCS；Adams et al., 1999. Baseline NIH Stroke Scale score strongly predicts outcome after stroke: A report of the Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST）. Neurology 53:126-31）、血圧、心拍数、体重、（皮膚弾力、頚静脈怒張、聴診、可能ならば液体取り込み及び損失のフローシートを含む）水分バランス、体温；神経外科患者においては、日常の臨床管理の中で実施されるなら、脳内圧力、を含む、身体診察。
ｇ）低ナトリウム血症の臨床症状を、入院時及び神経疾患患者におけるナトリウム平衡異常の場合に評価した。頭蓋内手術を受けた患者においては、臨床症状は毎日評価した。特に、頭痛、食欲不振、吐き気、嘔吐、筋けいれん及び筋肉痛、発作、混乱、無感情又は無気力的変化の存在をモニターした。
ｈ）日常的／標準的な検査室検査：日常的血液サンプリングは、以下の：ヘマトクリット、血中尿素窒素、重炭酸塩、総タンパク質、アルブミン、血清尿酸及び尿電解質、尿及び血清の浸透圧、クレアチニン、脂質、TSH、fT4、T3、及び基礎コルチゾールを含む。すべての血液サンプリングは、いかなる食物摂取、又は可能であれば、喫煙の前に行った。或いは、影響する因子をモニターした。
ｉ）画像撮影：もし、核磁気共鳴血管造影又は慣用の脳血管造影が示唆されたら、脳頭蓋のコンピュータ断層撮影法又はMRI（T1、T2、拡散強調画像シーケンス、コントラストあり又はなし）。造影剤投与の時間点を記録した。
脳卒中患者を、虚血病変の血管領域に基づいて以下のようにも分類した：総前方循環症候群（total anterior circulation syndrome）（TACS）、部分前方循環症候群（partial anterior circulation syndrome）（PACS）、ラクナ循環症候群（LACS）、後方循環症候群（POCS）。
ｊ）さらなる調査：脳卒中患者は、神経超音波検査、心エコー検査、標準的な１２葉心電図検査及び２４時間の心電図検査を受け、そして、急性期脳卒中治療におけるOrg 10172の使用試験（Trial of Org 10172 in acute Treatment）（TOAST）による脳卒中の病因論によって、脳卒中サブタイプに分類され、これは、大血管アテローム硬化、心原性脳塞栓、小血管病変、他の病因、及び不確定の病因の間で異なる。
この試験に含まれないすべての適格患者のデータへのアクセスは、選択の偏りを防ぐために重要である。したがって、すべての適格患者におけるベースラインデータ並びに組み入れ及び除外基準についての情報を、彼らが試験に含まれるか否かに関わらず、収集した。これは、参加することを承諾した適格患者と承諾しなかった適格患者のベースラインデータを比較することを可能とする。患者におけるベースラインデータのコレクションは、治験責任医師が収集し、そして、以下の：
ａ）年齢
ｂ）性別
ｃ）ＢＭＩ
ｄ）病歴：入院前の実際の病歴；一過性脳虚血発作を有する患者におけるＡＢＣＤスコア（Rothwell et al., 2005. A simple score (ABCD）to identify individuals at high early risk of stroke after transient ischaemic attack. Lancet 366: 29-36）；家族歴；カールソン指数によっても評価された関連する合併症（Goldstein et al., 2004. Charlson Index comorbidity adjustment for ischemic stroke outcome studies. Stroke 35:1941-5）（すなわち、高血圧、過去の脳卒中、過去のＴＩＡ、虚血性心疾患、心房細動、糖尿病、腎臓及び肝臓の不全症、うっ血性心不全、脂質異常症、低ナトリウム血症のリスクを伴う合併症（重度の甲状腺機能低下症、グルココルチコイド欠乏症、新生物、HIV感染））；喫煙履歴（パックイヤー）及び状態（一日あたりの箱数）；併用薬物治療；アルコール消費（一日あたりのグラス数及びグラム数）；症状発症から入院までの時間
ｅ）居住地：すなわち、家又は老人ホームにおけるファミリーサークル（ファミリーサークルは、患者とともに住む配偶者及び／又は他の重要な人物から成る）のサポート及び／又はプロフェッショナルのケアがあるか又はない生活として定義される、自立した生活；養護施設での長期滞在部門、他の病院として定義される依存した生活。
ｆ）臨床項目：神経学的状態、（脳卒中の重篤度を評価するための）NIHSS及びグラスゴー・コーマ・スケール（GCS；Adams et al., 1999. Baseline NIH Stroke Scale score strongly predicts outcome after stroke: A report of the Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST）. Neurology 53:126-31）、血圧、心拍数、体重、（皮膚弾力、頚静脈怒張、聴診、可能ならば液体取り込み及び損失のフローシートを含む）水分バランス、体温；神経外科患者においては、日常の臨床管理の中で実施されるなら、脳内圧力、を含む、身体診察。
ｇ）低ナトリウム血症の臨床症状を、入院時及び神経疾患患者におけるナトリウム平衡異常の場合に評価した。頭蓋内手術を受けた患者においては、臨床症状は毎日評価した。特に、頭痛、食欲不振、吐き気、嘔吐、筋けいれん及び筋肉痛、発作、混乱、無感情又は無気力的変化の存在をモニターした。
ｈ）日常的／標準的な検査室検査：日常的血液サンプリングは、以下の：ヘマトクリット、血中尿素窒素、重炭酸塩、総タンパク質、アルブミン、血清尿酸及び尿電解質、尿及び血清の浸透圧、クレアチニン、脂質、TSH、fT4、T3、及び基礎コルチゾールを含む。すべての血液サンプリングは、いかなる食物摂取、又は可能であれば、喫煙の前に行った。或いは、影響する因子をモニターした。
ｉ）画像撮影：もし、核磁気共鳴血管造影又は慣用の脳血管造影が示唆されたら、脳頭蓋のコンピュータ断層撮影法又はMRI（T1、T2、拡散強調画像シーケンス、コントラストあり又はなし）。造影剤投与の時間点を記録した。
脳卒中患者を、虚血病変の血管領域に基づいて以下のようにも分類した：総前方循環症候群（total anterior circulation syndrome）（TACS）、部分前方循環症候群（partial anterior circulation syndrome）（PACS）、ラクナ循環症候群（LACS）、後方循環症候群（POCS）。
ｊ）さらなる調査：脳卒中患者は、神経超音波検査、心エコー検査、標準的な１２葉心電図検査及び２４時間の心電図検査を受け、そして、急性期脳卒中治療におけるOrg 10172の使用試験（Trial of Org 10172 in acute Treatment）（TOAST）による脳卒中の病因論によって、脳卒中サブタイプに分類され、これは、大血管アテローム硬化、心原性脳塞栓、小血管病変、他の病因、及び不確定の病因の間で異なる。
インフォームドコンセントの陳述
試験は、バーゼルの倫理委員会（Ethikkommission beider Basel）によって許可された。これが探索的かつ観察に基づいた試験であるということを特記するのは重要であり；試験に関連した唯一の介入は、日常的に実施される血液サンプリングの間に得られた７．５mlの血漿であると明言する。したがって、患者は、彼らが彼らのデータを科学目的に使用することに同意するという書面のインフォームドコンセントを与えることが必要である。急性のCNS病変の続発症によって「インフォームドコンセント」が実行可能でない患者においては（後者は組み入れのための必要条件である）、最近親者が、同意書にサインして、患者の推定意思を陳述することができた。最近親者がすぐに対処できない場合には、治療医師−試験に関与してはいけない−が、彼の見地から試験への参加に異論のないことを保証しなくてはならなかった。これらのインフォームドコンセント手順の後にのみ、患者は試験に組み入れられることができた。
試験は、バーゼルの倫理委員会（Ethikkommission beider Basel）によって許可された。これが探索的かつ観察に基づいた試験であるということを特記するのは重要であり；試験に関連した唯一の介入は、日常的に実施される血液サンプリングの間に得られた７．５mlの血漿であると明言する。したがって、患者は、彼らが彼らのデータを科学目的に使用することに同意するという書面のインフォームドコンセントを与えることが必要である。急性のCNS病変の続発症によって「インフォームドコンセント」が実行可能でない患者においては（後者は組み入れのための必要条件である）、最近親者が、同意書にサインして、患者の推定意思を陳述することができた。最近親者がすぐに対処できない場合には、治療医師−試験に関与してはいけない−が、彼の見地から試験への参加に異論のないことを保証しなくてはならなかった。これらのインフォームドコンセント手順の後にのみ、患者は試験に組み入れられることができた。
試験の間の参加者の管理
ステップ１．救急科又は神経疾患病棟内の適格を有するすべての患者を試験に組み入れた。
ステップ２．すべてのベースラインデータを収集した。
ステップ３．入院中、体重、血圧、心拍数、水分バランス及び体温を含む臨床項目を、退院までカルテ検査によって評価した。
−輸液療法及び薬
−低ナトリウム血症の潜在的症状、すなわち、頭痛、吐き気、嘔吐、筋けいれん及び筋肉痛、食欲不振、意識障害、発作
−日常的に実施される検査室検査（ケモグラム、血漿グルコース、血清浸透圧、尿浸透圧、尿中ナトリウム、ヘマトクリット）を、日常的血液サンプリングの時点でサンプリングした。
ステップ４．すべての患者において、入院第５日に、NIHSS、バーセルインデックス及びランキングスケールによる臨床検査を実施した（Collin et al, 1988. The Barthel ADL Index: a reliability study. International Disability Study 10: 61-3; Bonita and Beaglehole, 1988. Modification of Ranking Scale: Recovery of motor function after stroke. Stroke 19: 1497-1500）。
将来の居所（すなわち、自立生活 対 依存生活）を評価した。
ステップ６．虚血性脳卒中患者において、（バーセルインデックス及びランキングスケールにより評価した）生存率及び死亡率に関する電話追跡調査を３ヶ月後に得た。
好ましくない転帰を、８５未満のバーセルインデックス又は３〜６の改変ランキングスケールとして定義した。
ステップ１．救急科又は神経疾患病棟内の適格を有するすべての患者を試験に組み入れた。
ステップ２．すべてのベースラインデータを収集した。
ステップ３．入院中、体重、血圧、心拍数、水分バランス及び体温を含む臨床項目を、退院までカルテ検査によって評価した。
−輸液療法及び薬
−低ナトリウム血症の潜在的症状、すなわち、頭痛、吐き気、嘔吐、筋けいれん及び筋肉痛、食欲不振、意識障害、発作
−日常的に実施される検査室検査（ケモグラム、血漿グルコース、血清浸透圧、尿浸透圧、尿中ナトリウム、ヘマトクリット）を、日常的血液サンプリングの時点でサンプリングした。
ステップ４．すべての患者において、入院第５日に、NIHSS、バーセルインデックス及びランキングスケールによる臨床検査を実施した（Collin et al, 1988. The Barthel ADL Index: a reliability study. International Disability Study 10: 61-3; Bonita and Beaglehole, 1988. Modification of Ranking Scale: Recovery of motor function after stroke. Stroke 19: 1497-1500）。
将来の居所（すなわち、自立生活 対 依存生活）を評価した。
ステップ６．虚血性脳卒中患者において、（バーセルインデックス及びランキングスケールにより評価した）生存率及び死亡率に関する電話追跡調査を３ヶ月後に得た。
好ましくない転帰を、８５未満のバーセルインデックス又は３〜６の改変ランキングスケールとして定義した。
マーカーペプチド濃度の測定
MR-プロANPレベルを、６pmol/Lの検出下限の化学発光サンドイッチイムノアッセイで測定した。３２５人の健康な個人において、MR-プロANP濃度の範囲は、９．６〜３１３pmol/Lで中央値は４５pmol/Lであった。男性および女性の間で濃度は有意に相違しなかったが、対象の年齢と有意に相関した。
MR-プロANPレベルを、６pmol/Lの検出下限の化学発光サンドイッチイムノアッセイで測定した。３２５人の健康な個人において、MR-プロANP濃度の範囲は、９．６〜３１３pmol/Lで中央値は４５pmol/Lであった。男性および女性の間で濃度は有意に相違しなかったが、対象の年齢と有意に相関した。
MR-プロADMレベルを、０．０８nmol/Lの検出下限の化学発光サンドイッチイムノアッセイで測定した。２６４人の健康な個人（１１７人の男性及び１４７人の女性）において、MR-プロADM値は、平均値（SD）が０．３３（０．０７）nmol/L及び０．１０〜０．６４nmol/Lの範囲のガウス分布に従った。性別間に有意な相違はなかったが、MR-プロADM濃度は年齢と有意に相関した。
CT-プロET-1レベルを、０．４pmol/Lの検出下限の化学発光サンドイッチイムノアッセイで測定した。３２６人の健康な個人（１５０人の男性及び１７６人の女性）において、CT-プロET-1値は、平均（SD）が４４．３（１０．６）pmol/L及び１０．５〜７７．４pmol/Lの範囲のガウス分布に従った。男性及び女性における平均CT-プロET-1濃度は有意に相違しなかったが、年齢と有意に相関した。
CT-プロAVP（コペプチン）レベルを、１．７pmol/Lの検出下限の化学発光サンドイッチイムノアッセイで測定した。３５９人の健康な個人（１５３人の男性及び２０６人の女性）において、CT-プロAVPレベルの中央値は４．２pmol/Lであり、１．０〜１３．８pmol/Lの範囲にあった。CT-プロAVP濃度の中央値は、男性及び女性の間で有意に相違しなかった。CT-プロAVPレベルと年齢の間に相関はなかった。
PCTレベルを、７pg/mlの検出下限の「PCT感受性」化学発光サンドイッチイムノアッセイ（B.R.A.H.M.S、Hennigsdorf, Germany）で測定した。５００人の健康な個人において、中央値は１３．５pg/ml（範囲＜７〜６３pg/ml）であった。男性および女性の間又は年齢群の間でもPCT値の範囲及び中央値の有意な相違はなかった。
ヒト成長ホルモンを、新たに開発された、最も豊富な２２kDa hGHアイソフォームの特異的検出のための化学発光サンドイッチイムノアッセイで測定した。５０人の献血者のコホートにおける、２２kDa hGHアイソフォーム濃度の中央値は、０．１９ng/ml（範囲は０．０５〜８．８２ng/ml）であった。
マーカーペプチドMR-プロANP、MR-プロADM、CT-プロET-1、CT-プロAVP（コペプチン）、PCT及びhGHの血漿レベルを、３５２人の虚血性脳卒中患者、３２人の脳出血患者及び１０２人のTIA患者において測定した。入院の日（第０日）及び入院の１、３及び５日後に血液サンプルを採取した。
実施例２〜１１
実施例２〜１１は、同じ患者群に関し、実施例１の試験を基礎とする。表１及び２は、試験の患者及びそれらの転帰を要約する。５０１人の脳卒中又はTIA患者の群から血液サンプル（EDTA処理した血漿サンプル）を採取した。患者群は実施例１と同じであるが、数はわずかに異なるかもしれない。なぜなら、すべての日にすべての患者が参加可能ではなく、すべての日においてすべてのマーカーを測定するのに十分なサンプル量が各患者について利用可能であったわけではないからである。
実施例２〜１１は、同じ患者群に関し、実施例１の試験を基礎とする。表１及び２は、試験の患者及びそれらの転帰を要約する。５０１人の脳卒中又はTIA患者の群から血液サンプル（EDTA処理した血漿サンプル）を採取した。患者群は実施例１と同じであるが、数はわずかに異なるかもしれない。なぜなら、すべての日にすべての患者が参加可能ではなく、すべての日においてすべてのマーカーを測定するのに十分なサンプル量が各患者について利用可能であったわけではないからである。
実施例２：第０日に測定したマーカーによる、生命予後（３ヶ月以内の死亡）
脳卒中又はTIAを有する患者の脳卒中又はTIA後３（４）ヶ月以内の転帰を調査し、該患者のサンプル中のマーカーMR-プロANP、MR-プロADM、CT-プロAVP、CT-プロET-1及びPCTのレベルに相関させた。サンプルを第０日（入院の日）に採取した。これから、所与のカットオフ値（閾値）についての相関ハザード比（HR）を計算した。カットオフ値は、時間依存性ROC分析から決定した感度及び特異度の合計を最大化することによって決定した。
脳卒中又はTIAを有する患者の脳卒中又はTIA後３（４）ヶ月以内の転帰を調査し、該患者のサンプル中のマーカーMR-プロANP、MR-プロADM、CT-プロAVP、CT-プロET-1及びPCTのレベルに相関させた。サンプルを第０日（入院の日）に採取した。これから、所与のカットオフ値（閾値）についての相関ハザード比（HR）を計算した。カットオフ値は、時間依存性ROC分析から決定した感度及び特異度の合計を最大化することによって決定した。
表３ａ〜４は、異なるマーカー及びそれらの組み合わせについてのＨＲ値を要約する。図１〜２７は、異なるマーカー／マーカーの組み合わせ及びランキング／バーセルインデックス／NIHSSとの組み合わせについてのカプラン−マイヤープロット（４ヶ月以内の生存患者の比率）を示す。
実施例３：第０日及び第５日に測定した（第０日及び第５日の組み合わせ）マーカーによる生命予後（３ヶ月以内の死亡）
表５は、第０日及び第５日に採取したサンプル中の異なるマーカーについてのHR値を要約する。図２８〜３２は、異なるマーカーについてのカプラン−マイヤープロット（４ヶ月以内の生存患者の比率）を示す。
実施例４：第５日に測定したマーカー及びNIHSSとの組み合わせによる生命予後（３ヶ月以内の死亡）
表６は、上記患者についての第５日に採取したサンプル中の異なるマーカー及びNIHSS値との組み合わせについてのHR値を要約する。図３３〜３９は、第５日に採取したサンプルに基づく、NIHSS単独及びNIHSSと組み合わせた異なるマーカーについてのカプラン−マイヤープロット（４ヶ月以内の生存患者の比率）を示す。
実施例５：第５日に測定したマーカー及びバーセルインデックスとの組み合わせによる生命予後（３ヶ月以内の死亡）
表７は、上記患者についての、第５日に採取したサンプル中の異なるマーカー及びバーセルインデックス値との組み合わせについてのHR値を要約する。図４０〜４３は、第５日に採取したサンプルに基づく、バーセルインデックス及びバーセルインデックスと組み合わせた異なるマーカーについてのカプラン−マイヤープロット（４ヶ月以内の生存患者の比率）を示す。
実施例６：第５日に測定したマーカー及び改変ランキングスケールとの組み合わせによる、生命予後、転帰「３ヶ月以内の死亡」
表８は、上記患者についての第５日に採取されたサンプル中の異なるマーカー及び改変ランキングスケール値との組み合わせについての、HR値を要約する。図４４〜４９は、第５日に採取されたサンプルに基づく、改変ランキングスケール単独、及び改変ランキングスケールと異なるマーカーとの組み合わせについてのカプラン−マイヤープロット（４ヶ月以内生存する患者の比率）を示す。
実施例７：第０日に測定したマーカーによる「脳卒中の再発／TIAの再発（３ヶ月以内）」の予後
表９は、患者群における脳卒中の再発（脳卒中再発）及びTIAの再発（TIA再発）を要約する。表１０〜１４は、異なるマーカー及びマーカーの組み合わせについての計算したHR値を要約する。
表９は、患者群における脳卒中の再発（脳卒中再発）及びTIAの再発（TIA再発）を要約する。表１０〜１４は、異なるマーカー及びマーカーの組み合わせについての計算したHR値を要約する。
表１３ａ〜１３ｅ：すべての患者（脳卒中再発及びＴＩＡ再発）についてのオッズ比の計算
表１４ａ〜１４ｄ：ＴＩＡ患者についてのオッズ比の計算（脳卒中再発及びＴＩＡ再発）
実施例８：第０日、及び第５日との組み合わせで測定したマーカーによる「脳卒中再発／ＴＩＡ再発（３ヶ月以内）」の予後
表１５〜１６ｄは、異なるマーカー／マーカーの組み合わせについての、ＲＯＣ分析（モニタリング）、特に、オッズ比、の結果を要約する。
表１５〜１６ｄは、異なるマーカー／マーカーの組み合わせについての、ＲＯＣ分析（モニタリング）、特に、オッズ比、の結果を要約する。
表１６ａ〜ｄ：単一マーカーについてのＯＲの計算、第０日及び第５日：
実施例９：第０日に測定したマーカーによる、機能転帰の予測（mRS、３ヵ月後）
表１７は、改変ランキングスケール（０〜６）による患者群についての転帰を要約する。表１８は、異なるマーカーと改変ランキングスケールの相関についてのクラスカル・ウォリスカイ二乗検定（Kruskal-Wallis Chi2検定）及びｐ値を列挙する。表１９は、２つのクラス：良好な転帰（ランキング０〜２）を有する患者及び悪い転帰（ランキング３〜６）を有する患者、における転帰を要約する。表２０ａ〜２０ｄは、３ヶ月後に良好な又は悪い転帰を有する患者についての第０日におけるマーカー／マーカーの組み合わせのORを要約する。表２１ａ〜２１ｈは、異なるマーカー／マーカーの組み合わせについての計算したオッズ比（ＯＲ）を要約する。図５０A及びBは、ランキングとCT-プロAVP（A）及びMR-プロANP（B）、それぞれのレベルとの相関をボックスプロット中に図示する。図５１〜５６は、異なるマーカーについてのROCプロットを図示する。
表１７は、改変ランキングスケール（０〜６）による患者群についての転帰を要約する。表１８は、異なるマーカーと改変ランキングスケールの相関についてのクラスカル・ウォリスカイ二乗検定（Kruskal-Wallis Chi2検定）及びｐ値を列挙する。表１９は、２つのクラス：良好な転帰（ランキング０〜２）を有する患者及び悪い転帰（ランキング３〜６）を有する患者、における転帰を要約する。表２０ａ〜２０ｄは、３ヶ月後に良好な又は悪い転帰を有する患者についての第０日におけるマーカー／マーカーの組み合わせのORを要約する。表２１ａ〜２１ｈは、異なるマーカー／マーカーの組み合わせについての計算したオッズ比（ＯＲ）を要約する。図５０A及びBは、ランキングとCT-プロAVP（A）及びMR-プロANP（B）、それぞれのレベルとの相関をボックスプロット中に図示する。図５１〜５６は、異なるマーカーについてのROCプロットを図示する。
実施例１０：第０日、及び第５日との組み合わせで測定したマーカーによる、機能転帰（mRS、３ヵ月後）の予測
表２２は、第０日、及び第５日との組み合わせでの単一のマーカーについてのORを要約する。表２３及び２４は、ランキングと相関関係にある２つの異なるマーカーについての計算したオッズ比（OR）を要約する。
表２２は、第０日、及び第５日との組み合わせでの単一のマーカーについてのORを要約する。表２３及び２４は、ランキングと相関関係にある２つの異なるマーカーについての計算したオッズ比（OR）を要約する。
実施例１１：TIA、虚血性脳卒中及び出血性脳卒中の鑑別診断
図５７〜７４は、TIA、虚血性脳卒中及び出血性脳卒中の鑑別診断のための単一のマーカーとしてのMR-プロANP、コペプチン、MR-プロADM、CT-プロET-1、PCT及びhGHの使用についての結果を要約する。マーカーレベルを第０日及び第１日について上記のように決定した。各マーカー及び患者群（出血性脳卒中、虚血性脳卒中、TIA）について中央値を決定し、TIAと出血性脳卒中、TIAと虚血性脳卒中の鑑別診断についてのROC曲線を作成した。
図５７〜７４は、TIA、虚血性脳卒中及び出血性脳卒中の鑑別診断のための単一のマーカーとしてのMR-プロANP、コペプチン、MR-プロADM、CT-プロET-1、PCT及びhGHの使用についての結果を要約する。マーカーレベルを第０日及び第１日について上記のように決定した。各マーカー及び患者群（出血性脳卒中、虚血性脳卒中、TIA）について中央値を決定し、TIAと出血性脳卒中、TIAと虚血性脳卒中の鑑別診断についてのROC曲線を作成した。
Claims (15)
- 脳卒中又は一過性脳虚血発作に罹った患者の転帰の予測のため又はリスクを評価するための方法であって、以下のステップ：
ａ．前記患者からのサンプルを提供し、
ｂ．前記サンプル中の少なくとも１つの心臓血管ペプチドのレベルを決定し、ここで、前記心臓血管ペプチドは、ANP、AVP、ADM、ET-1、カルシトニン、トロポニン、CRP及びhＧＨ若しくはその断片、又はその前駆体若しくはその断片を含む群から選ばれ、
ｃ．前記少なくとも１つのマーカーペプチド若しくはその断片、又はその前駆体若しくはその断片のレベルと前記患者についての転帰の予測又はリスクの評価を相関させる、
を含む、前記方法。 - 前記サンプルが治療介入前に採取される、請求項１に記載の方法。
- 前記転帰又は前記リスクが、生存及び／又は機能転帰及び／又は脳卒中の再発若しくは一過性脳虚血発作の再発に関する、請求項１に記載の方法。
- 患者をリスク群に層化するための方法であって、ここで、前記患者が脳卒中又は一過性脳虚血発作に罹っており、かつ、前記方法が請求項１又は２に記載のステップを含む、前記方法。
- 前記少なくとも１つの心臓血管ペプチドのレベルが、虚血性脳卒中又は出血性脳卒中又は一過性脳虚血発作のいずれかに起因する、請求項４に記載の患者を診断する方法。
- 少なくとも２つのマーカーペプチドのレベルが決定される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
- 少なくとも２つのマーカーペプチドの組のレベルが決定され、そして、該少なくとも２つのマーカーペプチドの組が以下の心臓血管ペプチドの組み合わせ：ＡＮＰ及びＡＶＰ、ＡＮＰ及びＡＤＭ、ＡＮＰ及びＥＴ−１、ＡＮＰ及びカルシトニン、ＡＮＰ及びｈＧＨ、ＡＤＭ及びＥＴ−１、ＡＤＭ及びカルシトニン、ＡＤＭ及びｈＧＨ、ＥＴ−１及びカルシトニン、ＥＴ−１及びｈＧＨ、並びにカルシトニン及びｈＧＨを含む群から選ばれる、請求項６に記載の方法。
- 各心臓血管ペプチドが、以下の：心臓血管ペプチド、内皮細胞ペプチド、下垂体ペプチド及び炎症性ペプチドを含む群から選ばれる異なるマーカーペプチドの小集団から選ばれ、ここで、前記心臓血管ペプチドは、ＡＮＰ、ＢＮＰ及びトロポニン（ｃＴ）を含む群から選ばれ、前記内皮細胞ペプチドは、ＥＴ−１及びＡＤＭを含む群から選ばれ、前記下垂体ペプチドは、ＡＶＰ及びｈＧＨを含む群から選ばれ、そして前記炎症性ペプチドは、カルシトニン及びＣＲＰを含む群から選ばれる、請求項６に記載の方法。
- ＢＮＰ若しくはその断片又はその前駆体若しくはその断片のレベルがさらに決定される、先の請求項のいずれか１項に記載の方法。
- 前記決定が、以下の：NIHSS、バーセルインデックス及び改変ランキングスケールを含む群から選ばれる共変量をさらに考慮する、多変量解析を用いて実施される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
- 脳卒中又は一過性脳虚血発作に罹った患者の転帰の予測のため又はリスクを評価するためのキットであって、ANP、AVP、ADM、ET-1、カルシトニン、トロポニン、CRP及びhＧＨを含む群から選ばれるマーカーペプチド若しくはその断片又はその前駆体若しくはその断片に対する１つ以上の捕捉プローブを含む、前記キット。
- 脳卒中又は一過性脳虚血発作に罹った患者の転帰の予測のため又はリスクを評価するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法又は請求項１１に記載のキットの使用。
- 脳卒中又は一過性脳虚血発作に罹った患者における治療のモニタリングのための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法又は請求項１１に記載のキットの使用。
- 虚血性脳卒中と出血性脳卒中を鑑別するため、又は虚血性及び／又は出血性脳卒中と一過性脳虚血発作を鑑別するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法又は請求項１１に記載のキットの使用。
- 前記患者が脳卒中又は一過性脳虚血発作に罹っているかを、前記少なくとも１つの心臓血管ペプチドのレベルに基づいて判定するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法又は請求項１１に記載のキットの使用。
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