JP2012502625A - 樹状細胞調節分子 - Google Patents
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Abstract
Description
従って、本発明は単離されたDC調節分子を提供し、該分子は哺乳動物DCの分化および成熟化を調節(好ましくは阻害)する。
本発明の分子は、哺乳動物DCの分化および成熟化の両方を「調節」すなわち改変、または「阻害」すなわち低減する。ある態様では、それらはヒトDCであることができる。DCの分化および成熟化の調節または阻害を評価する好適なアッセイを以下に記載する。当業者に明らかなように、本明細書に記載する分化および成熟化の調節または阻害の評価のためのマーカーは単に例として提供するものであり、制限を意図するものではない。ある態様では、本発明の分子はDCの分化および成熟化の両方を、例えば以下に記載するアッセイによる測定で少なくとも20%低減させる。更なる態様では、DCの分化および成熟化の両方の阻害は30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、またはそれ以上であってもよい。
本発明の分子は節足動物から単離することができる。「節足動物」は節足動物門に属する動物と定義され、それらには昆虫、甲殻類、およびクモ形類動物がある。節足動物は、分節した体とキチンを成分とする硬い外骨格を特徴とする。
本発明の分子はタンパク質であってもよい。実施例3から18に詳述するように、出願人はマダニ種Rhipicephalus appendiculatusから哺乳動物DCの分化および成熟化を阻害する節足動物タンパク質を同定および単離した。本明細書においてはこのタンパク質をジャパニン(Japanin)と称するが、そのアミノ酸配列を図15およびSEQ ID NO:2に示す。
i)SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含むタンパク質;
ii)i)のタンパク質のホモログ;
iii)上記i)のタンパク質もしくは上記ii)のホモログの活性フラグメント;または
iv)i)、ii)、もしくはiii)の機能的同等物。
実施例26に示すように、ジャパニンは、おそらく2つの部位で、グリコシル化されると考えられる。アスパラギン結合型グリコシル化のためのコンセンサス配列の一部であるアスパラギン残基はジャパニン(SEQ ID NO:2)アミノ酸配列の59および155位に位置する。これらは、リーダーペプチド配列が無い成熟タンパク質の35および131位に相当する。
実施例11に示すように、出願人はジャパニンがリポカリンであることを発見した。リポカリンは類似した折りたたみ構造を有するタンパク質のファミリーである。特徴的なリポカリンの折りたたみは8つのストランドから成る逆平行βバレルであり、内部にリガンド結合部位を形成する。リポカリンは一般に少なくとも2つ、多くの場合は4つのシステイン残基を間隔をあけて有する。システイン残基は内部にジスルフィド結合部位を形成し、これによってリポカリンの折りたたみが安定化されている可能性がある。本発明のある観点では、分子はリポカリンであってもよい。従って、本発明の範囲内に含まれるホモログ、フラグメント、および機能的同等物は、通常マダニ・リポカリン中に存在するCys/Try X Leu Trpモチーフを含有してもよい。
実施例24に示すように、ジャパニンはC型レクチン細胞表面受容体に結合すると考えられる。これは、ジャパニンが、標的細胞の表面上にある受容体に結合し、阻害の原因となる内部細胞シグナル伝達経路を惹起させることによって、樹状細胞の分化および成熟化を調節(好ましくは阻害)するように機能することを示唆している。
上記のように、本発明はアミノ酸配列SEQ ID NO:2で示すジャパニン・タンパク質のホモログおよび活性フラグメントを含む。本発明はこれらのホモログおよびフラグメントの機能的同等物も含む。
i)SEQ ID NO:4、6、8、10、もしくは12のいずれか1つのアミノ酸配列を含有するタンパク質
ii)i)のタンパク質のホモログ;
iii)上記i)のタンパク質もしくは上記ii)のホモログの活性フラグメント;または、
iv)i)、ii)、もしくはiii)の機能的同等物。
本発明はまた、本発明の分子、特に上記のジャパニン・タンパク質、そのホモログ、フラグメント、および機能的同等物に結合する抗体も提供する。抗体は分子の検出のための試薬として使用することができる。これは、下記のように、分子のDCの分化および成熟化を調節または阻害する活性を中和し、そのために治療の目的に有用である抗体であってもよい。本発明のこの観点には、上記のような本発明の範囲に包含される任意の機能的同等物、ホモログ、およびタンパク質フラグメントに結合する抗体も含まれる。
本発明は、1つまたはそれ以上のペプチド、ポリペプチド、または他の分子に遺伝子的に融合するか、または化学的に結合した本発明の分子、特にジャパニン・タンパク質、そのホモログ、フラグメント、または機能的同等物を含有する融合タンパク質を含む。更なるペプチドもしくはポリペプチドまたは分子の目的は、タンパク質の検出、発現、分離、もしくは精製を容易にすることであるか、またはタンパク質に所望の更なる特性を与えることであってもよい。有望な融合パートナーの例として、β-ガラクトシダーゼ、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ、ルシフェラーゼ、ポリヒスチジン・タグ、T7ポリメラーゼ・フラグメント、および分泌シグナルペプチドがある。融合パートナーはin vivoにおける分子の寿命を延長するものであってもよい(例えばFcフラグメント)。融合タンパク質の例を実施例15-18に記載する。
本発明は本発明の分子をコードする核酸配列を含有する核酸分子も含む。DNA分子、RNA分子、およびDNA-RNA分子混合物も「核酸分子」という用語に包含されることが意図される。更に、ゲノムDNA、cDNA分子、mRNA分子、そして改変された塩基を含有するRNAおよびDNA分子もこの定義に含まれる。当業者に明白なように、遺伝子コードの縮重により、単離されたタンパク質、タンパク質フラグメント、またはその機能的同等物の所定のタンパク質配列をコードする能力のある多くの異なる核酸配列が存在するが、それらは本発明の範囲内に含まれる。本発明には、融合タンパク質(例えば上記の融合タンパク質)をコードする核酸分子も含まれる。
i)本発明の分子、特に本発明にかかるDCの分化および成熟化を調節または阻害する節足動物タンパク質、ホモログ、フラグメント、または機能的同等物をコードする核酸配列を含有するベクターを含有するホスト細胞を、該タンパク質が発現される条件下で培養すること;および
ii)そのようにして生成された該タンパク質を回収すること。
同定されているDCの分化および成熟化の調節(好ましくは阻害)における本発明の分子の活性から、本発明の分子、タンパク質、核酸、アンチセンス核酸、ベクター、ホスト細胞、および抗体を治療に使用することが意図される。
本発明は治療に使用するための単離された分子、例えば哺乳動物DCの分化および成熟化を調節(好ましくは阻害)するタンパク質、それらタンパク質をコードする核酸、アンチセンス核酸、該核酸もしくはアンチセンス核酸を含有するベクター、該ベクターを含有するホスト細胞、該タンパク質もしくは分子に結合する抗体、または該分子、タンパク質、核酸、ベクター、ホスト細胞、もしくは抗体を含有する医薬組成物を提供する。
ジャパニンの同族受容体を同定することにより、受容体をスクリーニング法に使用し、可能性のあるジャパニンのアゴニストおよびアンタゴニストを同定し、治療または他の使用可能性を有する化合物を同定することが可能となる。
(a)受容体への結合が可能な条件下で、その表面上に二価陽イオン依存性受容体(例えばC型レクチン受容体)を発現する細胞をスクリーニングを行う化合物と接触させること(受容体は化合物の結合に応答して検出可能なシグナルを生成する能力を有する);および
(b)化合物と受容体の相互作用から生成されるシグナルのレベルを測定することによって化合物が受容体に結合するか否か、また、受容体を活性化もしくは阻害するか否かを測定する。
(a)ジャパニンがその同族受容体に結合できる条件下で、その表面上に二価陽イオン依存性受容体(例えばC型レクチン受容体)を発現する細胞をジャパニンと接触させること(受容体はジャパニンの結合に応答して検出可能なシグナルを生成する能力を有する)
(b)ジャパニンと受容体の相互作用から生成されるシグナルのレベルを測定すること;
(c)スクリーニングを行う化合物を受容体への結合が可能な条件下で添加すること;および
(d)化合物と受容体の相互作用から生成されるシグナルのレベル変化を測定することによって、ジャパニン結合の際の化合物の影響を測定すること。
マダニ
Rhipicephalus appendiculatusマダニはthe Centre of Ecology and Hydrology(オックスフォード)で飼育した。給餌は、ガーゼでカバーした保持チャンバー(retaining chambers)中で、それらを剪毛したモルモットの背上に配して行った。
給餌の1-6日後、モルモットからマダニを注意深く分離し、顕微鏡下でその唾液腺を切除した。唾液腺を冷リン酸緩衝液(PBS;Oxoid社)で軽く洗浄し、1.5mLの微小遠心管に移し、使用まで-70℃で保存した。Dounceホモジナイザーを用い、PBS中で唾液腺をホモジナイズして唾液腺抽出物(SGE)を調製した。ホモジネートを≧10000gで3分間遠心分離し、上清を回収して使用まで-20℃で保存した。
細胞培養液および補足物質は、特に記載しない限りPAA社のものを使用した。それらにはウシ胎仔血清(FCS)があり、全試験を通してバッチ#A04304-0511を使用した。哺乳動物細胞の培養は37℃、5% CO2で行った。昆虫細胞の培養はSf900 II培養液(Invitrogen社)中、28℃で行った。共トランスフェクション培養を除いて、液体培養は三角フラスコ中、100-130rpmで軌道撹拌して行った。
ヒト樹状細胞(DC)を、健常成人ドナーから単離した末梢血単球から生成した。簡潔に記載すると、バフィーコート(National blood service、ブリストル)をCa2+/Mg2+未含有ハンクス緩衝液(HBSS)と1:2(v/v)で混合し、Lymphoprep(Axis Shield社)上に注意深く積層し、800gで30分間(22℃)遠心分離した。HBSS/バフィーコート混合液とLymphoprep間の接触面に生成された末梢血単核細胞(PBMC)層を注意深く回収し、HBSSで3回洗浄し、血小板を除去した。一時的接着または磁気ビーズによる陰性選択のいずれかによって、単球をPBMCから単離した。
上記のようにFCS含有培養液中で生成し、凍結したDCを用いて、DC調節活性の慣例的なスクリーニングを行った。DCを解凍した後、96ウェル平底Primariaプレート(BD Biosciences社)中、スクリーニングするサンプルを添加したDC-RPMI中で培養した。24時間培養後、ポリ(I:C)(25μg/ml)またはLPS(200ng/ml)を添加してDCを刺激したが、刺激剤の選択は各バッチのDCの異なる刺激剤に対する反応性によって決定した。更に18-24時間培養した後、CD1a+ 細胞によるCD86発現レベルをフローサイトメトリーで評価した。
フローサイトメトリーはFACSortフローサイトメトリー(Becton Dickson社)を使用し、CellQuest Pro(Becton Dickinson社)で制御して行った。データ解析はCellQuest ProおよびFloJo(Treestar Software社)を用いて行った。
PCRはDNAEngineサーモサイクラー(Biorad社)を用いて行った。プライマーはMWG Biosciences製(HPSFクォリティー)、dNTPはBioline製であった。他の試薬は本文に記載する通りである。
DNAシークエンシングはGeneservice社(オックスフォード)で、BigDye v3.1化学を使用して実施した。
化学的コンピテントE. coliのヒートショック形質転換には、50μlのバクテリアを氷上で解凍し、氷上でDNAと共に5分間インキュベートし、42℃で40秒間熱処理した後、氷上に戻した。次いで、250μlのSOC培養液(室温)を添加し、細胞を37℃で、200rpmで軌道撹拌しながら45分から1時間30分インキュベートした後、50μlアリコートを100μg/mlアンピシリン含有LB寒天プレート上に播種した。
前記のように、一時的接着により単球を単離し、GM-CSF + IL-4と共に培養してDCを生成させた。5日間培養後、オスまたはメスR. appendiculatusマダニ由来のSGEを培養液に添加した。SGEは給餌していないマダニ、または3もしくは6日間給餌を行ったマダニ由来のいずれかであり、最終濃度50μg/mlのマダニ由来タンパク質となるように添加した。合計6日間の培養後、DCをLPS(50ng/ml)で処理し、7日間の培養後、抗CD1aおよび抗CD86で染色し、フローサイトメトリーで分析した。図1にCD86+細胞数を、CD1a+細胞%xこれらの細胞のCD86染色の幾何平均蛍光強度(geometric mean fluorescence intensity;GMFI)で示す。図1に示すように、3日間の給餌を行ったメスRhipicephalus appendiculatusマダニ由来SGEはヒトDCによる共刺激受容体CD86のLPS誘導型亢進的調節を抑制し、未給餌のメス、6日間給餌したメス、またはオス(給餌および未給餌)のマダニ由来のSGEでは抑制しないことが明らかになった。この実験を2回行い、同様の結果を得た。SGEを最終濃度がml当たり1つの唾液腺から誘導される物質となるように添加した場合にも、同様の結果が得られた。
前記のように、一時的接着により単球を単離し、GM-CSF + IL-4と共に培養してDCを生成させた。5日間培養後、3日間給餌したメスR. appendiculatusマダニ由来のSGEをいくつかの培養液に添加し、最終濃度が培養液ml当たり、1つの唾液腺から誘導された物質となるようにした。合計6日間の培養後、DCをLPS(50ng/ml)で処理し、7日間の培養後、抗CD1a、抗CD80、抗CD86、および抗HLA-DRで染色し、フローサイトメトリーで分析した。図2に、SGEの存在下(黒色)および非存在下(灰色)におけるLPS処理したCD1a+細胞による成熟マーカーの発現を示す。図2に示すように、3日間給餌したメスRhipicephalus appendiculatus唾液腺抽出物はLPSに応答してCD86による亢進的調節を阻害するだけでなく、CD80およびMHCクラスIIの亢進的調節も阻害した。この実験を2回行った。
3日間給餌したメスR. appendiculatusマダニ由来の唾液腺112検体から得たSGEを50mM リン酸ナトリウム(pH7.0)で1:10に希釈した後、予め同じバッファーで平衡化しておいたHi-Trap Qセファロースイオン交換カラム(Amersham)に適用した。未結合の物質(Qカラム・フロースルー=QFT)を回収し、カラムを2カラム容量の50mM リン酸ナトリウム(pH7.0)で洗浄した後、50mM リン酸ナトリウム、1M NaCl(pH7.0)をカラムに適用して、結合した物質(Qカラム結合画分=QBF)を溶出した。Vivaspin 6 5kDa MWCO遠心濃縮器(Sartorius)(タンパク質の非特異的吸着を予防するためにγ-グロブリンで前処理したもの)を使用して、QFTおよびQFRを最終容量500μlまで濃縮した。
上記のように調製した凍結された5日目DCを解凍し、最終濃度0.2唾液腺相当量/mlのQFTと共に培養した。この実験では、QFTの一部を後述のようにプロテイナーゼKで前処理した。一日後、DCをポリ(I:C)(25μg/ml)で処理し、更に1日培養した後、抗CD1aおよび抗CD86で染色し、フローサイトメトリーで分析した。
350検体の唾液腺を3日間給餌したメスR. appendiculatusマダニから切除し、前記のようにこれを用いてQFTを調製した。8つの独立した実験で、このQFTをSuperdex 75カラムでゲル濾過し、サイズ分画した。各実験で、約40画分をカラムから回収し、上記のように、解凍した5日目DCと共に培養してDC調節活性をスクリーニングした。24時間後に200ng/ml LPSを添加してDCを刺激し、更に24時間後、フローサイトメトリーでCD1a+細胞のCD86発現を測定した。
各画分は1:200に希釈して評価し(画分の容量によって、2.6から7.9唾液腺相当量/mlの濃度となる)、インプットした物質(プールした活性ゲル濾過画分)およびQFTはコントロールとしてそれぞれ1.8および0.2唾液腺相当量/mlで含有させた。画分23は約100%アセトニトリルであるため、その作用はQFTの存在下および非存在下で評価し、HPLC溶媒による直接的DC細胞調節効果、あるいは逆に、溶媒がそれらの効果をマスキングする能力を除外した。図8にHPLCの結果を示す。図8aに溶出プロファイルを示し、図8bは各画分に関する活性(DCによるDC86の亢進的調節の阻害として測定)を示す。
HPLC画分19が最も効果の高いDC調節活性を有することを確認した後、これを用いてエドマン分解シークエンシングを行い、16残基のN-末端配列を得た:(Thr)Pro Ser Met Pro Ala Ile Asn Thr Gln Thr Leu Tyr Leu Ala(Arg)(括弧内の残基の同定は暫定)。エドマン分解の読み取り結果を図9に示す。このN-末端配列を有するタンパク質を以下、「ジャパニン」と称する。
N-末端配列を用いてジャパニン DNAのPCR増幅のための外側順方向プライマーをポリ(dT)逆方向プライマーと組み合わせて設計した。配列「M P A I N T Q」に対する4つの変性プライマー・セットを使用した。それら4つは非常に類似しているが、縮重を低減するために個別に使用する。
ジャパニンの3'配列を得るために、外側順方向プライマー2および4を用いてDNAを増幅し、pCR2.1にクローニングし、シークエンシングを行った。
5' RACE(Rapid Amplification of cDNA Ends:cDNA末端迅速増幅)法を使用してジャパニンの5'領域を組み込んだ約500bpの生成物を増幅した。
5'および3' cDNA配列がクローニングされたことにより、ジャパニンcDNAの推定される完全長配列(176残基ペプチドをコード)を構築することが可能となった(図15)。ジャパニン配列中の残基配置および他の既知の分子との配列類似性は、ジャパニンがリポカリンであることを示唆している。
5' BamHI部位および3' NotI部位を付加した完全長ジャパニンをコードするDNAを上記のようにPCRで増幅し、BamHIおよびNotIで切断し、同様に処理したpBacPAK8ベクターにライゲートした。ライゲートしたDNAを用いてTOP10 E. coliに形質転換した後、個々のコロニーを増殖およびミニプレップし、それらのプラスミドDNAをシークエンシングした。
flashBac系を用いてジャパニン発現組換えバキュロウィルスを作製し、これを用いてSf9昆虫細胞をジャパニン移入ベクターおよび必須遺伝子欠損を有する変異ウィルスで共トランスフェクトした。強力なプロモーターの制御下で、ベクターおよびウィルス間の相同組換えにより必須遺伝子の機能が回復され、同時に、ジャパニン配列がウィルスに挿入された。これにより、生存可能ウィルスは全てジャパニンDNAを含有するということが確認される。増幅後、組換えウィルスを用いて新たなSf9細胞に感染させ、培養液上清を回収し、DC調節活性についてスクリーニングを行った。図17に示すように、上清がDC調節活性を有することが明らかとなり、これは機能性ジャパニンが生成され、培養液中に分泌されたことを示しているが、この活性をアンマスクするために、まず上清を100kDA MWCOフィルターに通過させてウィルス粒子を除去する必要があった。おそらくこれはウィルス粒子の高度な刺激作用がジャパニンの阻害作用を上回るか、または回避するためである。
ポリエチレングリコール(PEG)または硫酸アンモニウムのいずれかを添加して、バキュロウィルス/ジャパニン上清からタンパク質を沈殿させた。硫酸アンモニウムで沈殿させたタンパク質を、Superdex 75カラムを用いるゲル濾過によって更に分画した。図18に示すように、DC調節活性は硫酸アンモニウム沈殿させたタンパク質中には保持されるが、PEG沈殿させたタンパク質中には保持されず、また、プールしたSuperdex画分22-38(タンパク質の大部分を含有)中にも存在することが明らかになった。その後の画分22-38のスクリーニングにより、プールした画分23+24が最も活性が高いことが明らかになった。
3段階ネステッドPCRを用い、pBacPAK8-ジャパニンをテンプレートとして、C末端に6残基のポリヒスチジン融合タグ(hisタグ)を付加したジャパニンを再クローニングした。ネステッドPCR産物を制限酵素で消化し、同様に制限酵素消化したpBacPAK8プラスミドへのライゲーションを行った。hisタグと天然のタンパク質配列の間に4つの更なる残基(グルタミン-グリシン-グリシン-セリン)が導入されるようにプライマーを設計した。これは、天然配列にhisタグが近接することによる立体障害を防止し、また、TEVプロテアーゼの共通開裂部位を導入する(これによって、タンパク質分解によるタグの除去が容易になる可能性がある)ことを目的とする。
pBacPAK8-Jap-TEV-hisプラスミドDNAを用い、flashBacゴールドシステムを使用して、前記の未標識組換えジャパニンの生成と同様に、組換えバキュロウィルスを調製した。次いで、これらの組換えバキュロウィルスを用いて、前記のようにSf9細胞の発現培養液250mlに感染させた。その後、水酸化アンモニウムを用いて培養液上清からタンパク質を沈殿させ、ポリヒスチジン・モチーフを結合させるIMACカラムを用いて精製した。SDS-PAGEゲルの銀染色により、組換え特異的タンパク質が約20kDaに存在することが明らかとなり(図19)、ウェスタン・ブロットにより、実際にこのタンパク質にhisタグが付加されていることが確認された(図20)。これらの結果は、hisタグ・ジャパニンがうまく発現されたことを示している。
前記のようにジャパニン-TEV-his上清由来サンプルについてDC調節活性のスクリーニングを、サンプルを1:100希釈して行った。タグを付加していない組換えジャパニン由来のSuperdex画分23+24を陽性コントロール、野生型バキュロウィルスに感染させたSf9細胞培養液由来のサンプルを陰性コントロールとして、DC調節活性についてのスクリーニングを行った。図21に示すように、ジャパニン-TEV-his上清から硫酸アンモニウムを用いて沈殿させたタンパク質に活性があり、活性組換え融合タンパク質が生成されたことを示している。活性はジャパニン-TEV-his上清由来の10X濃縮したTalonカラム結合タンパク質中にも存在し、活性タンパク質が実際にTalon樹脂に結合することが確認された。10X濃縮Talon溶出物がバルクの硫酸アンモニウムで沈殿させたタンパク質に比較して活性が低いことは必ずしも活性の低下を示しているものではなく、Talon溶出バッファーの刺激作用を反映している可能性がある。
Talonカラム溶出物をSuperdex75(ゲル濾過)カラムに通過させて、ポリヒスチジン・タグ・ジャパニンを更に精製した。銀染色したSDS-PAGEゲル上の約20kDaのバンドの存在によってジャパニンを含有する画分を同定し、プールした。プールした画分中のタンパク質濃度を、280nmの吸光度およびexpasy.orgのProtParamツールによって成熟ジャパニン配列から予測される吸光係数から算出した。
前記のように、GM-CSFおよびIL-4との培養によって、ヒト単球からDCを生成させた。いくつかの培養液には、200ng/mlの組換えジャパニンを更に添加した。3日目から6日目まで、日毎に培養液のCD14およびCD1a発現を分析した。
混合白血球反応(MLR)を用いて、特異的抗原(この場合、同種異系MHC)を提示するmoDCに応答したT細胞増殖に対するジャパニンの影響を評価した。この系においては、ジャパニンは顕著なT細胞増殖阻害を示した。
EMBL Expressed Sequence Tag(EST)データベースのBLAST検索で、Dermacentor andersoni由来のジャパニン・ホモログを同定した。このホモログは現在、D. andersoni E1244(EBI ID = EG363153)と称されている。SignalPを用いてDA-E1244のシグナルペプチド部分と考えられる部分(残基1-17)を同定し、成熟ジャパニン配列および予測される成熟DA-E1244配列を比較した。BLOSUM62マトリクスを用いて実施したEMBOSS2配列間アラインメントにより、2つのタンパク質間で30.5%の同一性および50.3%の類似性が確認された(図25)。データベース中に存在するヌクレオチド配列にはSEQ ID NO:32があり、推定上のコードされるタンパク質はSEQ ID NO:4である。
EMBL Expressed Sequence Tag(EST)データベースのBLAST検索で、ジャパニン・ホモログがRhipicephalus microplus(2つのホモログ)、Amblyomma americanum、およびRhipicephalusappendiculatusから同定された。現在これらのホモログはそれぞれ、R. microplusCK185494、A.americanum CX766068、R. appendiculatus CD796501、およびR. microplus CV436349と称されている。これらのタンパク質の配列アラインメントおよび同一性%の図を図26-29に示す。
ジャパニンはリポカリンであると報告されており、これは脂質リガンドに結合しうる可能性を示唆している。OmCI(脂肪酸結合マダニ・リポカリン)の結晶構造に基づいて仮定されるジャパニンの構造モデルの構築により、ジャパニン中に疎水性のオープン結合ポケットが存在することが示唆され、更にこの見解を支持している(未掲載)。
3.75mlのクロロホルム:メタノール(1:2)を0.5mlのタンパク質サンプル(または0.5mlのバッファーコントロール)に添加した。この混合液を10-15分間撹拌し、更に1.25mlのクロロホルムを添加し、ボルテックスで1分間混合した。その後、1.25mlの超純粋を添加し、更に1分間ボルテックスを行った。得られたサンプルを遠心分離し、脂質を含有する下層を残し、上層を廃棄した。これを窒素雰囲気下で乾燥し、500μlのジクロロメタンに再懸濁した。
組換えジャパニンまたはバッファー・ブランクから抽出したサンプル1μlを、キャピラリー・ガスクロマトグラフが組み込まれたPerkin Elmer Turbomass四重極質量分析計に注入した。以下の条件を使用した:
ガスクロマトグラフィー:カラム=DB-5。注入=オンカラム。注入温度=40℃。温度グラジエント=40℃、1分間。その後、8℃/分で325℃まで(10分間保持)。キャリアガス=ヘリウム。
質量分析:イオン化電圧=70eV。イオン化モード=スキャニング。MS分解能=ユニット。
組換えオリゴヒスチジン・タグ・ジャパニンをNi-NTA磁気ビーズに固定するため、0.5μgのタンパク質を、ビーズを含有させた500μlのバッファーA(120mM NaCl、0.02% Tween、5%グリセロール、40mMリン酸二ナトリウム)中、室温で2時間インキュベートした。コントロールサンプルにはタンパク質を含有させなかった。タンパク質でコーティングされたビーズを500μlのバッファーAで3回洗浄した後、0.2μlの3H-コレステロールを含有するバッファーB(6M グアニジン、120mM NaCl、0.02% Tween、5%グリセロール、40mMリン酸二ナトリウム)50μlを添加した(変性バッファーは、起こりうる、放射能標識されたコレステロールを有するタンパク質に結合した細胞培養液由来のコールドリガンドの交換を促進するために使用した)。5分後、バッファーBを除去し、更に0.2μlの3H-コレステロールを含有させたバッファーAを500μl添加した。その後、室温で3時間インキュベートした。氷冷したバッファーAでビーズを洗浄し(500μlで1回、50μlで2回)、未結合のコレステロールを除去した。その後、これを0.5Mのイミダゾールを含有するバッファーA、100μlに再懸濁して、タンパク質をビーズから溶出させた。図31の洗浄1および2は50μlの洗浄であり、各サンプルの右側のバーはビーズ/タンパク質に結合した放射活性の量を示す。
ジャパニンが樹状細胞成熟化を阻害する能力は、その樹状細胞表面への結合能を暗示するものである。これは、ジャパニンとの膜受容体特異的相互作用を介して起こる可能性が最も高いと考えられるが、ジャパニンが非特異的な(おそらく結合したコレステロールと血漿膜との相互作用を伴う)方法で細胞に結合および侵入し、その後、細胞内シグナル伝達経路に細胞型特異的に作用する作用機構も考えられる。
NetNGlyc 1.0(Center for Biological Sequence Analysis、デンマーク工科大学)の使用から、ジャパニンが1つの可能性の高い、そしてもう1つの可能性を有するN-グリコシル化部位を含有することが示唆される(図33a)。また、前記のように、ある程度のグリコシル化の存在が、ジャパニンとC型レクチン受容体との相互作用から示唆されている。
前記のように、組換えジャパニンはポリ(I:C)(TLR3刺激)に応答して単球由来樹状細胞の成熟化を阻害し、3日間給餌したメスR. appendiculatusマダニ由来のジャパニン含有Qカラム・フロースルーはLPS、TLR4刺激、およびIFNγ(γ-インターフェロン受容体を介して作用する)に応答して単球由来樹状細胞の成熟化を阻害するが、TNFR1を介して作用する可溶性TNFαには応答しない。これらの知見は、(前記と同様の方法に従って)これらの実験を反復して得られたが、これには精製組換えジャパニン(前記のように作製)を用い、LPS(図34a)、IFNγ(図34b)、TNFα(図34c)、可溶性CD40L(図34d)、IFNα(図34e)、またはCL097(TLR7/8リガンド)(図34f)で刺激を行った。TNFα以外のこれら全ての刺激で惹起される樹状細胞の成熟化はジャパニンで阻害される。TNFαで誘導される成熟化に対する有意な作用は観察されなかったが、最低限の阻害は起こりうる。これらの知見から、ジャパニンが、多くの異なる受容体および下流シグナル伝達系を介して作用する広範な刺激に応答して、樹状細胞の成熟化を阻害する能力を有することが確認される。
共刺激分子およびMHCクラスIIの亢進的調節に加えて、樹状細胞は炎症性刺激にも種々のサイトカインを生成することによって応答する。ジャパニンが樹状細胞成熟化を阻害する、または何らかの方法で変更する能力を有するか否かを評価するために、2つの刺激、LPSおよびIFNγを合わせたものに応答する前炎症性サイトカイン、TNFαの単球由来樹状細胞生成に対するジャパニンの影響を評価した。
Claims (42)
- 樹状細胞(DC)調節分子であって、該分子が哺乳動物樹状細胞の分化および成熟化を調節する、上記分子。
- 該分子が哺乳動物DCの分化および成熟化を阻害する、請求項1記載の樹状細胞(DC)調節分子。
- 該分子がヒトDCの分化および成熟化を調節または阻害する、請求項1または2記載のDC調節分子。
- 吸血性節足動物から単離されたものである、請求項1から3のいずれかに記載のDC調節分子。
- 該分子がタンパク質である、請求項1から4のいずれかに記載のDC調節分子。
- 該分子がTリンパ球の活性化を阻害する、請求項1から5のいずれかに記載のDC調節分子。
- 該分子がTリンパ球の分極化を調節する、請求項1から6のいずれかに記載のDC調節分子。
- 該分子が免疫抑制剤である、請求項1から7のいずれかに記載のDC調節分子。
- 該分子がグリコシル化されている、請求項5から8のいずれかに記載のDC調節分子。
- 分子がマダニから単離されたものである、請求項4から9のいずれかに記載のDC調節分子。
- マダニがIxodes、Bothriocrotoninae、Amblyomminae、Haemaphysalinae、Rhipicephalinae(Hyalomminaeを含む)、Nuttalliellidae、Argasinae、Otobinae、Antricolinae、Nothhoaspinae、およびOrnithodorinaeの群から選択される、請求項10記載のDC調節分子。
- リポカリンである、請求項1−11のいずれかに記載のDC調節分子。
- 分子が脂質と複合体を形成している、請求項12記載のDC調節分子。
- 脂質がステロイドまたはステロールである、請求項13記載のDC調節分子。
- 脂質がコレステロールまたはコレステロールの代謝物、例えばビタミンD3である、請求項14記載のDC調節分子。
- DCの外膜上に存在する受容体に結合する、請求項1−15のいずれかに記載のDC調節分子。
- C型レクチン受容体に結合する、請求項16記載のDC調節分子。
- 該分子が、
i)SEQ ID NO:2のアミノ酸配列を含有するタンパク質;
ii)i)のタンパク質と少なくとも60%の同一性を有するタンパク質のホモログ;
iii)上記i)のタンパク質もしくは上記ii)のホモログの活性フラグメント;または、
iv)i)、ii)、もしくはiii)の機能的同等物
を含有する、請求項1−17のいずれかに記載のDC調節分子。 - 該分子が、
i)SEQ ID NO:2、4、6、8、10、もしくは12のいずれかのアミノ酸配列を含有するタンパク質;
ii)i)のタンパク質と少なくとも60%の同一性を有するタンパク質ホモログ;
iii)上記i)のタンパク質もしくは上記ii)のホモログの活性フラグメント;または、
iv)i)、ii)、もしくはiii)の機能的同等物
を含有する、請求項1−18のいずれかに記載のDC調節分子。 - 請求項1−19のいずれかに記載のDC調節分子をコードする核酸配列を含有する核酸分子。
- SEQ ID NO:1、3、5、7、9、または11のいずれかを含有する、請求項20記載の核酸分子。
- 高ストリンジェンシー・ハイブリダイゼーション条件下で請求項20または21記載の核酸分子とハイブリダイズする核酸分子。
- 請求項20から22のいずれかの核酸配列を含有するベクター。
- 請求項23記載のベクターまたは請求項20から22のいずれかに記載の核酸分子を含有するホスト細胞。
- 請求項1から19のいずれかに記載のDC調節分子の調製法であって、該タンパク質が発現される条件下で請求項24記載のホスト細胞を培養すること、およびそれによって生成される該タンパク質を回収することを含む上記方法。
- 請求項1から19のいずれかに記載のDC調節分子に結合する抗体。
- 該DCを請求項1から19のいずれかに記載のDC調節分子、請求項20から22のいずれかに記載の核酸、請求項23記載のベクター、請求項24記載のホスト細胞、または請求項26記載の抗体と接触させることを含む、DCの調節法。
- 請求項27に記載される方法によって生成される調節されたDC。
- 請求項1から19のいずれかに記載のDC調節分子、請求項20から22のいずれかに記載の核酸、請求項23記載のベクター、請求項24記載のホスト細胞、請求項26記載の抗体、または請求項28記載のDC、および医薬的に許容されるキャリアを含有する医薬組成物。
- 1つまたはそれ以上の更なる治療物質を更に含有する、請求項29記載の医薬組成物。
- 1つまたはそれ以上の更なる治療物質が抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、サイトカイン、サイトカイン模倣タンパク質、またはサントカイン結合タンパク質を含有する、請求項30記載の医薬組成物。
- 1つまたはそれ以上の治療物質が疾病関連要素を含有する、請求項29から30のいずれかに記載の医薬組成物。
- 治療に使用するための、請求項1から19のいずれかに記載のDC調節分子、請求項20から22のいずれかに記載の核酸、請求項23記載のベクター、請求項24記載のホスト細胞、請求項26記載の抗体、請求項28記載のDC、または請求項29から32のいずれかに記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患、移植片拒絶反応、急性および慢性炎症性疾患、アレルギー、または過敏性反応の治療または予防に使用するための、請求項1から19のいずれかに記載のDC調節分子、請求項20から22のいずれかに記載の核酸、請求項23記載のベクター、請求項24記載のホスト細胞、請求項26記載の抗体、請求項28記載のDC、または請求項29から32のいずれかに記載の医薬組成物。
- 節足動物媒介性疾患を含む感染性疾患の治療または予防に使用するための、請求項1から19のいずれかに記載のDC調節分子、請求項20から22のいずれかに記載の核酸、請求項23記載のベクター、請求項24記載のホスト細胞、請求項26記載の抗体、請求項28記載のDC、または請求項29から32のいずれかに記載の医薬組成物。
- 癌の治療または予防に使用するための、請求項1から19のいずれかに記載のDC調節分子、請求項20から22のいずれかに記載の核酸、請求項23記載のベクター、請求項24記載のホスト細胞、請求項26記載の抗体、請求項28記載のDC、または請求項29から30のいずれかに記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患、移植片拒絶反応、急性および慢性炎症性疾患、アレルギー、または過敏症に罹患した動物の治療法であって、該動物に請求項1から19のいずれかに記載のDC調節分子、請求項20から22のいずれかに記載の核酸、請求項23記載のベクター、請求項24記載のホスト細胞、請求項26記載の抗体、請求項28記載のDC、または請求項29から32のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む上記方法。
- 節足動物媒介性疾患を含む感染性疾患に罹患した動物の治療法であって、該動物に請求項1から19のいずれかに記載のDC調節分子、請求項20から22のいずれかに記載の核酸、請求項23記載のベクター、請求項24記載のホスト細胞、請求項26記載の抗体、請求項28記載のDC、または請求項29から32のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む上記方法。
- 癌に罹患した動物の治療法であって、該動物に請求項1から19のいずれかに記載のDC調節分子、請求項20から22のいずれかに記載の核酸、請求項23記載のベクター、請求項24記載のホスト細胞、請求項26記載の抗体、請求項28記載のDC、または請求項29から30のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む上記方法。
- DC調節分子、核酸、ベクター、ホスト細胞、抗体、DC、または医薬組成物を疾病関連要素と併せて投与する、請求項37から39のいずれかに記載の方法、または請求項31から34のいずれかに記載のDC調節分子、核酸、ベクター、ホスト細胞、抗体、DC、もしくは医薬組成物。
- 疾病関連要素が、感染性物質に関係する成分;アレルゲン;アレルギー以外の過敏症に関係する非自己成分;自己免疫疾患に関係する自己成分;移植抗原;および腫瘍抗原から選択される、請求項38記載の方法または請求項38記載のDC調節分子、核酸、ベクター、ホスト細胞、抗体、DC、もしくは医薬組成物。
- 請求項1から19のいずれかに記載の調節分子のアゴニストまたはアンタゴニストを同定するための方法であって、
(a)その表面上に受容体を発現する細胞を、スクリーニングすべき化合物と、受容体に結合できる条件下で接触させ(ここで、受容体は化合物の結合に応答して検出可能なシグナルを提供する能力を有する);および
(b)化合物と受容体の相互作用から生成されるシグナルのレベルを測定することによって、化合物が受容体に結合するか否か、および受容体を活性化または阻害するか否かを確認する、
ことを含む上記方法。
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