JP2012244993A5 - - Google Patents

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Claims (109)

  1. 無血清および無コレステロール培地において増殖するよう適応されており、組換えタンパク質を発現するよう操作されている改変されたNS0細胞であって、無血清および無コレステロール培地において増殖される場合、10日間のフェドバッチ法において100Lの培養物中100mg/L/日の組換えタンパク質を超える容積生産性を達成することができる改変されたNS0細胞。
  2. コレステロールおよび動物由来成分のない培地において増殖される場合、10日間のフェドバッチ法において1,000Lの培養物中100mg/L/日の組換えタンパク質を超える容積生産性を達成することができる、請求項1に記載の改変されたNS0細胞。
  3. コレステロールおよび動物由来成分のない培地において増殖される場合、10日間のフェドバッチ法において16,000Lの培養物中100mg/L/日の組換えタンパク質を超える容積生産性を達成することができる、請求項1に記載の改変されたNS0細胞。
  4. フェドバッチ法が、追加される容積が最初の細胞培養物容積の割合を表す、次のスケジュール:
    Figure 2012244993
    に従って追加される流加培地を添加することを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の改変されたNS0細胞。
  5. 13日間のフェドバッチ法において少なくとも100Lの培養物中200mg/L/日の組換えタンパク質を超える容積生産性を達成することができる、請求項1に記載の改変されたNS0細胞。
  6. 無コレステロール培地において増殖される場合、13日間のフェドバッチ法において1,000Lの培養物中200mg/L/日の組換えタンパク質を超える容積生産性を達成することができる、請求項5に記載の改変されたNS0細胞。
  7. 無血清および無コレステロール培地において増殖される場合、10日間のフェドバッチ法において16,000Lの培養物中100mg/L/日の組換えタンパク質を超える容積生産性を達成することができる、請求項5に記載の改変されたNS0細胞。
  8. 抗CD25モノクローナル抗体を発現するのに有用な核酸で安定的にトランスフェクトされる、請求項1に記載の改変されたNS0細胞。
  9. 抗CD25モノクローナル抗体が、配列番号2の21位から233位に配列が一致するV鎖および配列番号4の20位から465位に配列が一致するV鎖を含む、請求項8に記載の改変されたNS0細胞。
  10. ベクターpAbX.gptを用いて形質転換される、請求項1に記載の改変されたNS0細胞。
  11. ベクターpHAT.IgG1.rg.dEを用いて形質転換される、請求項1に記載の改変されたNS0細胞。
  12. 請求項1から11のいずれか一項に記載の改変されたNS0細胞を培養することを含む、組換えタンパク質を生産する方法。
  13. 請求項12に記載の方法であって、10日間のフェドバッチ法において100L、1,000Lもしくは16,000Lの培養物中少なくとも100mg/L/日の組換えタンパク質を、または13日間のフェドバッチ法において100L、1,000Lもしくは16,000Lの培養物中少なくとも200mg/L/日の組換えタンパク質を生産する条件下で、改変されたNS0細胞が培養される、請求項12に記載の方法。
  14. 改変されたNS0細胞が、血清およびコレステロールの非存在下で培養される、請求項12または請求項13に記載の方法。
  15. 改変されたNS0細胞が、トロポロンおよびヒドロコルチゾンの非存在下で培養される、請求項14に記載の方法。
  16. 改変されたNS0細胞が、10−35g/Lグルコースを含有する基本および/または流加培地において培養される、請求項12または請求項13に記載の方法。
  17. 改変されたNS0細胞が、15g/Lグルコースを含有する基本培地および/または28g/Lグルコースを含有する流加培地において培養される、請求項16に記載の方法。
  18. 基本培地が、PFBM2±10%成分で構成されている、請求項17に記載の方法。
  19. 流加培地が、PFFM3±10%成分で構成されている、請求項17に記載の方法。
  20. 細胞が基本培地において1−3日間、次に流加培地において10−13日間培養される、請求項18または請求項19に記載の方法。
  21. 流加培地が、表7において概説されているスケジュール±10%に従って追加される、請求項18に記載の方法。
  22. 哺乳動物細胞において作動可能である選択可能なマーカーの発現を推進する弱いプロモーターおよび対象のタンパク質の発現を推進する強いプロモーターを含む、対象のタンパク質を組換え的に発現するのに有用なベクター。
  23. 対象のタンパク質が治療抗体である、請求項22に記載のベクター。
  24. 治療抗体が抗CD25抗体である、請求項23に記載のベクター。
  25. CD25抗体がダクリズマブのCDRを含む、請求項24に記載のベクター。
  26. CD25抗体がダクリズマブである、請求項25に記載のベクター。
  27. 対象のタンパク質の高い容積生産性を有する哺乳動物宿主細胞を得るための方法であって、細胞に請求項22から26のいずれか一項に記載のベクターをトランスフェクトし、10日間のフェドバッチ法において100L、1,000Lもしくは16,000Lの培養物中少なくとも100mg/L/日対象のタンパク質を、または13日間のフェドバッチ法において100L、1,000Lもしくは16,000Lの培養物中少なくとも200mg/L/日の組換えタンパク質を生産することができる細胞を選択することを含む、対象のタンパク質の高い容積生産性を有する哺乳動物宿主細胞を得るための方法。
  28. ダクリズマブがpE/Q重鎖N連結アイソフォームおよび/またはQ/VHS重鎖N末端アイソフォームの存在により特徴付けられる、ダクリズマブを含む組成物。
  29. pE/Q重鎖N末端アイソフォームがダクリズマブのおよそ3−17%または6−15%を構成する、請求項28に記載の組成物。
  30. pE/Q重鎖N末端アイソフォームがダクリズマブのおよそ5−12%または7−12%を構成する、請求項28に記載の組成物。
  31. Q/VHS重鎖N末端アイソフォームがダクリズマブのおよそ1−15%を構成する、請求項28から30のいずれか一項に記載の組成物。
  32. Q/VHS重鎖N末端アイソフォームがダクリズマブのおよそ3−12%を構成する、請求項31に記載の組成物。
  33. ダクリズマブの重鎖が次のN末端アイソフォーム:
    Figure 2012244993
    に存在する、請求項28に記載の組成物。
  34. ダクリズマブの重鎖が次のN末端アイソフォーム:
    Figure 2012244993
    に存在する、請求項28に記載の組成物。
  35. ダクリズマブが、図18の陽イオン交換クロマトグラフィーアイソフォームプロファイルと実質的に類似する陽イオン交換クロマトグラフィーアイソフォームプロファイルにより特徴付けられる、請求項28に記載の組成物。
  36. ダクリズマブがDAC HYPである、請求項28に記載の組成物。
  37. ダクリズマブを含む組成物であって、1つがオリゴ糖G0−GlcNAcに一致し1つがオリゴ糖G0に一致する2つの主要ピークを含有するN連結グリコシル化HPLCプロファイルによりダクリズマブが特徴付けられ、これら2つのピークの合わせたAUCが全ピークの総AUCのうちの約75−100%、約80−100%、約85−100%または約88−99.5%を構成する、ダクリズマブを含む組成物。
  38. G0−GlcNAcピークのAUCが全ピークの総AUCのうちの約5−20%、約5−18%を構成し、G0ピークのAUCが全ピークの総AUCのうちの約70−99%、約75−92%または約75−90%を構成する、請求項37に記載の組成物。
  39. G0−GlcNAcピークのAUCが全ピークの総AUCのうちの約6−16%または約7−15%を構成し、G0ピークのAUCが全ピークの総AUCのうちの約78−90%または約81−88%を構成する、請求項38に記載の組成物。
  40. N連結グリコシル化プロファイルが約3%未満のMan5を有する、請求項37から39のいずれか一項に記載の組成物。
  41. N連結グリコシル化プロファイルが約0.5%未満のG2、Man6および/またはMan7を有する、請求項40に記載の組成物。
  42. N連結グリコシル化プロファイルがシアル酸付加オリゴ糖に一致する第三のピークを含有し、シアル酸付加オリゴ糖ピークのAUCが全ピークの総AUCのうちの1%以下を構成する、請求項37に記載の組成物。
  43. N連結グリコシル化プロファイルがオリゴ糖G1に一致する第三のピークを含有し、G1ピークのAUCが全ピークの総AUCのうちの約10%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満または約1−5%、約1−4%もしくは約1−3%を構成する、請求項37に記載の組成物。
  44. G1ピークのAUCが全ピークの総AUCのうちの約1−2%を構成する、請求項43に記載の組成物。
  45. ダクリズマブが、図19のN連結グリコシル化HPLCプロファイルにまたは図21の下のパネルのN連結グリコシル化HPLCプロファイルに実質的に類似しているN連結グリコシル化HPLCプロファイルを有する、請求項37に記載の組成物。
  46. ダクリズマブがDAC HYPである、請求項37に記載の組成物。
  47. ダクリズマブを含む組成物であって、少なくとも3体の健康なドナー由来のエフェクター細胞および標的細胞としてKit225 K6細胞を使用して、1μg/mLのダクリズマブ濃度および約25対1の該エフェクター細胞対該標的細胞比で、インビトロ細胞アッセイにおいて測定される、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満または5%未満のADCC平均細胞傷害性を示すダクリズマブを含む組成物。
  48. ダクリズマブが、前記アッセイにおいて5%から30%、5%から25%、10%から30%、10%から25%または15%から25%のADCC平均細胞傷害性を示す、請求項47に記載の組成物。
  49. 前記アッセイが少なくとも6体の健康なドナー由来のエフェクター細胞を使用する、請求項47または請求項48に記載の組成物。
  50. 前記アッセイが少なくとも10体の健康なドナー由来のエフェクター細胞を使用する、請求項47または請求項48に記載の組成物。
  51. ダクリズマブがDAC HYPである、請求項47から50のいずれか一項に記載の組成物。
  52. ダクリズマブ製剤を作製するのに有用な組成物であって、約150−190mg/mLのダクリズマブと、希釈緩衝液を用いた組成物の希釈により約85−165mg/mLのダクリズマブを含有し、かつ約267−327mOsm/kgの範囲の浸透圧および25℃で約pH5.8−6.2の範囲のpHを有する希釈組成物を生じるような量の賦形剤を含み、サイズ排除クロマトグラフィーにより測定される、ダクリズマブの少なくとも約95%が単量体形態であるダクリズマブ製剤を作製するのに有用な組成物。
  53. 希釈緩衝液で希釈した際に希釈組成物が約85−115mg/mLのダクリズマブを含有するような量の賦形剤を含有する、請求項52に記載の組成物。
  54. 希釈緩衝液で希釈した際に希釈組成物が約150±15mg/mLのダクリズマブを含有するような量の賦形剤を含有する、請求項52に記載の組成物。
  55. ダクリズマブの0.1%以下がアグリゲート形態である、約4から15mg/mLのダクリズマブを含む組成物。
  56. ダクリズマブの最大2.5%がアグリゲート形態である、約4から15mg/mLのダクリズマブを含むダクリズマブ組成物を、弱陽イオン交換樹脂上のカラムクロマトグラフィーにより精製することによって得られる、請求項55に記載の組成物。
  57. 弱陽イオン交換樹脂がCM−650Mである、請求項56に記載の組成物。
  58. CM−650M樹脂が約20mMのクエン酸ナトリウムを含有する平衡化緩衝液、pH4.4−4.6を用いて平衡化されており、ダクリズマブが約20mMのクエン酸ナトリウムおよび約75mMの硫酸ナトリウムを含有する溶出緩衝液、pH4.4−4.6を用いて溶出される、請求項57に記載の組成物。
  59. クロマトグラフィーが、約10−30cmまたは約17−19cmの高さを有する樹脂床を使用して円筒形カラムにおいて実施され、ダクリズマブが約4−22℃または約18−22℃の範囲の温度で、約50−200cm/時または90−110cm/時の範囲の流速で溶出される、請求項58に記載の組成物。
  60. ヒト投与に適した組成物であって、約85−165mg/mLのダクリズマブおよび約0.02−0.04%(w/v)ポリソルベート80を含み、約267−327mOsm/kgの範囲の浸透圧および25℃で約pH5.8−6.2の範囲のpHを有し、サイズ排除クロマトグラフィーにより測定される、ダクリズマブの少なくとも約95%が単量体形態である、ヒト投与に適した組成物。
  61. サイズ排除クロマトグラフィーにより測定される、ダクリズマブの少なくとも約99%が単量体形態である、請求項60に記載の組成物。
  62. 約85−115mg/mLのダクリズマブを含む、請求項60に記載の組成物。
  63. 約100mg/mLのダクリズマブ、約40mMのコハク酸ナトリウム、約100mMの塩化ナトリウムおよび約0.03%(w/v)ポリソルベート80から本質的になり、25℃で約6.0のpHを有する、請求項62に記載の組成物。
  64. 約135−165mg/mLのダクリズマブを含む、請求項60に記載の組成物。
  65. 約150mg/mLのダクリズマブ、約40mMのコハク酸ナトリウム、約100mMの塩化ナトリウムおよび約0.03%(w/v)のポリソルベート80から本質的になり、25℃で約6.0のpHを有する、請求項64に記載の組成物。
  66. 請求項64に記載の組成物であって、約4から15mg/mLのダクリズマブを含むダクリズマブ組成物を適切な緩衝液中での限外濾過により濃縮して、約85−180mg/mLの範囲のダクリズマブ濃度を達成するステップ、および、場合によって、濃縮された組成物を希釈緩衝液で希釈するステップを含む方法により得られる、請求項64に記載の組成物。
  67. 約85−165mg/mLのダクリズマブを含み、約2−8℃の範囲の温度での約12ヶ月の期間の貯蔵後にアグリゲート形態ダクリズマブの百分率が約3%を超えない、皮下投与に適した医薬組成物。
  68. 約85−115mg/mLのダクリズマブを含む、請求項67に記載の医薬組成物。
  69. 約135−165mg/mLのダクリズマブを含む、請求項68に記載の医薬組成物。
  70. 約2−8℃の範囲の温度での約12ヶ月の期間の貯蔵後にアグリゲート形態ダクリズマブの百分率が約2%を超えない、請求項68または請求項69に記載の医薬組成物。
  71. 約2−8℃の範囲の温度での約18ヶ月の期間の貯蔵後にアグリゲート形態ダクリズマブの百分率が約3%を超えない、請求項68または請求項69に記載の医薬組成物。
  72. 細胞培養物から組換えタンパク質を収穫するための方法であって、
    (i)組換えタンパク質を発現し分泌する細胞培養物のpHを、約pH4.5−5.5の範囲のpHに調整するステップ、
    (ii)pH調整された細胞培養物を約4から15℃の範囲の温度で約30−90分間インキュベートするステップ、および
    (iii)インキュベートされたpH調整細胞培養物を遠心分離して細胞残渣を除去するステップ
    を含む、細胞培養物から組換えタンパク質を収穫するための方法。
  73. 精製されたダクリズマブ組成物を生産するための方法であって、
    (i)未精製ダクリズマブ調製物から親和性クロマトグラフィー樹脂上にダクリズマブを吸着させるステップ、
    (ii)親和性クロマトグラフィー樹脂を洗浄緩衝液で洗浄して混入物を除去するステップ、
    (iii)吸着したダクリズマブを溶出緩衝液で溶出させるステップ、
    (iv)pHを約3−4の範囲のpHに調整することにより溶出液中のウイルスを不活化し、pH調整された溶出液を規定温度でウイルスを不活化するのに十分な期間インキュベートするステップ、
    (v)ウイルス不活化溶出液を約pH7.7−7.9(25℃で測定したもの)の範囲のpHまで中和するステップ、
    (vi)中和された溶出液を強陰イオン交換クロマトグラフィー樹脂に通して流すステップ、
    (vii)ステップ(vi)の溶出液のダクリズマブを弱陽イオン交換クロマトグラフィー樹脂上に吸着させるステップ、および
    (viii)吸着したダクリズマブを弱陽イオン交換クロマトグラフィー樹脂から溶出させるステップ
    を含む、精製されたダクリズマブ組成物を生産するための方法。
  74. 未精製ダクリズマブ調製物が細胞培養物から収穫される、請求項73に記載の方法。
  75. ダクリズマブが請求項72に記載の方法を使用して収穫される、請求項73に記載の方法。
  76. 請求項73に記載の方法であって、
    (ix)ステップ(viii)の溶出されたダクリズマブ組成物を濾過して、ウイルスを除去するステップ、および
    (x)濾過された溶液を限外濾過により濃縮して、約85−180mg/mLのダクリズマブを含む精製されたダクリズマブ組成物を得るステップ
    をさらに含む、請求項73に記載の方法。
  77. 請求項76に記載の方法であって、約85−165mg/mLのダクリズマブおよび約0.02−0.04%(w/v)のポリソルベート80を含み、約267−327mOsm/kgの範囲の浸透圧および25℃で約pH5.8−6.2の範囲のpHを有し、サイズ排除クロマトグラフィーにより測定される、ダクリズマブの少なくとも約95%が単量体形態である組成物が得られるように、精製されたダクリズマブ組成物を希釈緩衝液で希釈するステップをさらに含む、請求項76に記載の方法。
  78. 得られる組成物が、ダクリズマブの組換え供給源由来の50ppm未満の宿主細胞タンパク質10ppm未満のプロテインAを有し組成物中のダクリズマブの3%以下がアグリゲート形態である、請求項77に記載の方法。
  79. 基本培地PFBM2。
  80. 流加培地PFFM3。
  81. ダクリズマブが培養培地中に分泌される条件下で、請求項1から11のいずれか一項に記載の宿主細胞を培養するステップを含む方法により得られる、ダクリズマブ組成物。
  82. 請求項81に記載のダクリズマブ組成物であって、方法が、分泌されたダクリズマブを細胞培養培地から単離するステップをさらに含む、請求項81に記載のダクリズマブ組成物。
  83. 約100−500mMのクエン酸ナトリウム、約10−30mMのNaOHおよび約0.5−3%(v/v)ベンジルアルコールを含む、プロテインA親和性クロマトグラフィー樹脂を衛生化するのに有用な緩衝液。
  84. カラムを衛生化するのに十分な流速および期間、請求項83に記載の衛生化緩衝液を用いてカラムを洗浄することを含む、プロテインA親和性クロマトグラフィーカラムを衛生化する方法。
  85. カラムを、約150cm/時の流速でおよそ1.8カラム容積の衛生化緩衝液を用いて洗浄し、洗浄したカラム約30−45分の期間流動なしでインキュベート、次に平衡化緩衝液を用いて平衡化する、請求項84に記載の方法。
  86. 平衡化緩衝液が、約20mMのクエン酸ナトリウムおよび150mMのNaClを含み、約pH7(25℃で)のpHを有する、請求項85に記載の方法。
  87. 治療効果を与えるのに十分な量のDAC HYP組成物を患者に投与することを含む、多発性硬化症に罹っている患者を治療する方法。
  88. DAC HYP組成物が静脈内投与される、請求項87に記載の方法。
  89. DAC HYP組成物が、約0.8−0.9mg/kgのDAC HYPに相当する量で投与される、請求項88に記載の方法。
  90. DAC HYP組成物が、約1mg/kgのDAC HYPに相当する量で投与される、請求項89に記載の方法。
  91. DAC HYPが、少なくとも6週間、少なくとも12週間、少なくとも24週間の期間、週あたり1回投与される、請求項87から90のいずれか一項に記載の方法。
  92. DAC HYPが単独療法として投与される、請求項87から91のいずれか一項に記載の方法。
  93. 請求項92に記載の方法であって、患者がインターフェロンベータを用いた前治療に反応しなかったか、またはインターフェロンベータを用いた前治療を中止している、請求項92に記載の方法。
  94. DAC HYPがインターフェロンベータに対して補助的に投与される、請求項87から91のいずれか一項に記載の方法。
  95. 前記DAC HYP組成物が皮下投与される、請求項87に記載の方法。
  96. DAC HYP組成物が、約1mg/kgのDAC HYPに相当する量で投与される、請求項95に記載の方法。
  97. DAC HYP組成物が2週間に1回投与される、請求項96に記載の方法。
  98. DAC HYP組成物が合計で約24週間投与される、請求項97に記載の方法。
  99. DAC HYP組成物が、約2mg/kgのDAC HYPに相当する量で投与される、請求項95に記載の方法。
  100. DAC HYP組成物が、4週間に1回投与される、請求項99に記載の方法。
  101. DAC HYP組成物が、合計で約24週間投与される、請求項100に記載の方法。
  102. DAC HYP組成物が、75mgから300mgのDAC HYPに相当する量で投与される、請求項101に記載の方法。
  103. DAC HYP組成物が、150mgに相当する量で投与される、請求項102に記載の方法。
  104. DAC HYP組成物が、300mgに相当する量で投与される、請求項102に記載の方法。
  105. DAC HYP組成物が、4週間に1回投与される、請求項101から104のいずれか一項に記載の方法。
  106. DAC HYP組成物が、合計で少なくとも48週間投与される、請求項105に記載の方法。
  107. DAC HYPが単独療法として投与される、請求項101から106のいずれか一項に記載の方法。
  108. 請求項107に記載の方法であって、患者がインターフェロンベータを用いた前治療に反応しなかったか、またはインターフェロンベータを用いた前治療を中止している、請求項107に記載の方法。
  109. DAC HYPがインターフェロンベータに対して補助的に投与される、請求項101から106のいずれか一項に記載の方法。
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