JP2012233013A - 肺疾患を処置するためのモノクローナル抗体の霧状化 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は補体系の活性化を抑制する抗体を使用し、そして肺の疾患又は状態を防止又は治療するために使用できる方法及び組成物に関する。本発明によって処置される肺の疾患又は状態としては、喘息、気管支収縮、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、間質性肺疾患、肺悪性疾患、α−1アンチトリプシン欠損症、気腫、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、サルコイドーシス、肺線維症及びコラーゲン血管障害が挙げられるが、これ等に限定されない。
【選択図】図1
Description
この出願は、2005年5月11日に出願された米国特許出願連続番号11/127,438(これは、2003年9月5日に出願された米国特許出願連続番号10/655,861の一部継続出願であり、2003年5月9日に出願された米国仮出願連続番号60/469,189および2002年9月6日に出願された米国仮出願連続番号60/408,571の出願日に対する優先権およびその利益を主張する)の出願日に対する優先権およびその利益を主張する。これら全ては、その全体が参考として本明細書に援用される。
喘息、気管支炎及び気腫は総括して慢性閉塞性肺疾患として知られている。これらの疾患は慢性気管支炎、喘息及び気腫の種々の程度の症状を伴った、特に小気道の全般性気道閉塞として特徴付けられている。これ等の疾患は個体内に共存する場合が多く、そして気道閉塞の第1原因を決定することは困難である場合がある。気道閉塞は努力呼気の間の気流に対する増大した抵抗性として定義される。大気道の閉塞もまたこれ等の疾患、特に喘息において生じる場合がある。現在使用できる喘息治療法は問題点を含み続けている。同様に、他の肺疾患、例えば肺癌を治療又は防止するための進歩した治療法も望まれている。
従って、本出願は抗体系治療薬の送達に適する組成物及び方法を提供する。これ等の抗体系治療薬は肺の疾患又は状態、例えば喘息を防止又は治療する場合に特に有用である。本出願において有用な抗体の例は抗C5抗体又は補体カスケードの活性化を抑制する抗体、例えば米国特許第6,355,245号に記載されている抗体を包含する。抗体の他に、他の治療薬もまた本出願の組成物及び方法と共に使用されることを意図しており、例えば米国特許第5,627,264号に記載のキメラ補体抑制剤蛋白質が挙げられる。特定の好ましい実施形態においては抗体治療薬としてペキセリズマブ又はエクリズマブを使用する。特定の実施形態においては、肺疾患を治療又は防止するために抗体系治療薬を送達するのに適する方法は治療薬の全身送達の為に設計されるのではなく、従って、治療薬の全身作用はこれ等の方法を用いては観察されない場合がある。
(項目1)
補体カスケードの活性化を抑制する抗体の治療有効量及び追加的な活性剤を被験体に投与することを含む、該被験体における肺の状態を防止又は治療するための方法。
(項目2)
前記肺の状態が喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、間質性肺疾患、肺悪性疾患、α−1アンチトリプシン欠損症、気腫、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、サルコイドーシス、肺線維症及びコラーゲン血管障害よりなる群から選択される、項目1記載の方法。
(項目3)
前記被験体がヒトである、項目1記載の方法。
(項目4)
前記抗体がC5に特異的である、項目1記載の方法。
(項目5)
前記抗体がC5コンバターゼに特異的である、項目1記載の方法。
(項目6)
前記抗体がC5a又はC5b−9に特異的である、項目1記載の方法。
(項目7)
前記抗体がエクリズマブ又はペキセリズマブである、項目1記載の方法。
(項目8)
前記抗体が完全長免疫グロブリン、1本鎖抗体、ドメイン抗体、Fabフラグメント、及び、Fabフラグメント及び変異したFc部分を有する抗体よりなる群から選択される、項目1記載の方法。
(項目9)
前記変異したFc部分が補体を活性化しない、項目7記載の方法。
(項目10)
前記肺の状態の顕在化の前、該肺の状態の顕在化の最中、又は該肺の状態の顕在化の後に前記抗体を投与する、項目1記載の方法。
(項目11)
前記追加的な活性剤がコルチコステロイドである、項目1記載の方法。
(項目12)
前記コルチコステロイドがデキサメタゾンである、項目1記載の方法。
(項目13)
前記抗体及び追加的活性剤を同じ送達方法又は経路により前記被験体に投与することができる、項目1記載の方法。
(項目14)
前記抗体及び追加的活性剤を異なる送達方法又は経路により前記被験体に投与することができる、項目1記載の方法。
(項目15)
補体カスケードの活性化を抑制する抗体を含むエアロゾル組成物であって、該組成物が被験体における肺の状態を防止又は治療するのに適している組成物。
(項目16)
エアロゾル化に適する組成物中で前記抗体が製剤される、項目15記載のエアロゾル組成物。
(項目17)
追加的活性剤を更に含む、項目15記載のエアロゾル組成物。
(項目18)
a)補体カスケードの活性化を抑制する抗体;及びb)ネブライザーを含む生物医薬品パッケージであって、該パッケージが被験体の肺の状態を防止又は治療するのに適しているパッケージ。
(項目19)
前記ネブライザーがジェットエアネブライザー、超音波ネブライザー、振動メッシュネブライザー及び衝撃波ネブライザーよりなる群から選択される、項目18記載の生物医薬品パッケージ。
(項目20)
更に使用のための説明書を含む、項目19記載の生物医薬品パッケージ。
(項目21)
更に追加的活性剤を含む、項目19記載の生物医薬品パッケージ。
(項目22)
a)吸入器;及びb)吸入送達のために製剤された抗体を含む肺薬物送達キット。
(項目23)
前記吸入器が定量吸入器である、項目22記載のキット。
(項目24)
前記定量吸入器が加圧式定量吸入器である、項目23記載のキット。
(項目25)
前記吸入器が更に保持チャンバーを有する、項目22又は23記載のキット。
(項目26)
前記吸入器がネブライザーである、項目22記載のキット。
(項目27)
前記ネブライザーが超音波ネブライザーである、項目26記載のキット。
(項目28)
前記ネブライザーがジェットエアネブライザーである、項目26記載のキット。
(項目29)
前記吸入器がドライパウダー吸入器である、項目22記載のキット。
(項目30)
a)1mg/ml〜200mg/mlを含む抗C5抗体組成物;及びb)霧状化による投与を示すラベルを含む肺薬物送達キット。
本特許又は出願のファイルは彩色された少なくとも1つの図面を含有する。カラー図面を伴った本特許又は特許出願の公開物は、要請及び必要な代金の支払いに応じてOfficeにより提供される。
概論
本出願は以下の通り特定の用語を略記する。
補体系は細胞及びウィルスの病原体の侵入に対抗して防御するために身体の他の免疫学的系と共同して作用する。少なくとも25の補体蛋白質が存在し、これ等は血漿蛋白質及び膜コファクターの複雑な集合物として発見されている。血漿蛋白質は脊椎動物の血清中のグロブリンの約10%を構成している。補体成分はその免疫防御機能を、一連の内因性であるが厳密に酵素的な切断及び膜結合の事象において相互作用することにより達成する。結果として生じる補体カスケードはオプソニンの免疫調節性及び溶解性の機能を有する産物の生産をもたらす。
−1602;Wetsel and Kolb,J.Immunol.1982,128:2209−2216)及び酸処理(Yammamoto and Gewurz,J.Immunol.1978,120:2008;Damerau等、Molec.Immunol.1989,26:1133−1142)も又C5を分解して活性なC5bを生成することができる。
喘息等の特定の肺疾患又は状態は、慢性の気道炎症、気道閉鎖及び種々の刺激への気道の応答亢進性(AHR)の組み合わせを特徴とし得る。これは抗原特異的CD4+T細胞、Th2サイトカイン及びアレルゲン特異的IgEを包含する順応性免疫応答により主に媒介され、肺の炎症及びAHRに到ると考えられている。細菌、ウィルス及びカビの侵入に対抗した生得の免疫防御の中核を構成する(Nagi等、J.Allergy.Clin.Immunol.(2003)112:729−734;Kasamatsu等、Arerui(1993)42:1616−1622;Bjornson等、Am.Rev.Respir.Dis.(1991)143:1062−1066)補体及びその活性化成分は、古典経路、代替の経路及びレクチン経路を介して活性化されることができる(Lachmann,Res.Immunol.(1996)147:69−70)。これ等の3種の活性化経路は補体成分C5において集結した後にC5a及びC5b−9を形成し、これ等は共に強力な生物学的応答、例えば組織傷害、炎症、アナフィラキシー応答及び細胞溶解を極めて低濃度で誘発する(Takafuji等、Int.Arch.Allergy Immunol.(1994)104Suppl.1:27−29)。更に、C5はアレルゲン曝露後に活性化される場合がある(Nagata等、J.Allergy Clin.Immunol.(1987)80:24−32)。アレルギー性喘息の動物モデルから得られた最近のデータによれば、活性化された補体成分、例えばC5aは生得及び獲得の免疫の間の重要な関連性をもたらしていることが示唆されている(Karp等、Nat.Immunol.(2000)1:221−226)。しかしながら、喘息の発症におけるC5及びその活性化成分の関与に関しては当該分野でなお異論が存在する(Karp等、上出;Gerard等、Curr.Opin.Immunol.(2002)14:705−708;Abe等、J.Immunol.(2001)167:4651−4660;Lukacs等、Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol.(2001)280(3):L512−L518)。
剤を用いた抑制試験では、げっ歯類においてAHR又は気道炎症が顕著に低減されている(Abe等、上出;Lucas等、上出)。C5活性化の潜在的関与はまた、臨床症状の重症度がC5活性化の範囲に相関しているという臨床観察事例にまで拡張されている(Gonczi等、Allergy(1997)52:1110−1114)。一方、研究によりC5不全(C5d)はマウスにおけるアレルゲン誘導AHRへの増大した感受性をもたらすことが判っており、そしてこの所見は喘息の発症をモジュレートすると報告されている重要なTh1サイトカインであるIL−12の低減された生産の証拠により裏付けられている(Karp等、上出)。論議の中心における重要な問題点は、C5及びその活性化成分が、C5d動物の試験(Karp等、上出)及び疾患の過程における介入を用いた実験によりそれぞれ示唆される通り、発症の感作期及びエフェクター期の間にプロ炎症性又は抗炎症性であるかどうかである(Abe等、上出;Lukacs等、上出)。更に、別の重要な問題は肺内活性化補体成分が発症において重要な役割を果たし、そして獲得免疫系に対する活性化C5成分の潜在的抗炎症作用を克服するかどうかである(Karp等、上出)。
1つの態様において、本出願は補体カスケードの活性化を抑制する抗体を送達するための肺薬物送達組成物及び/又は装置に関する。肺薬物送達組成物は肺の疾患又は状態を治療するのに有用である。例えば、エアロゾル組成物は、呼吸管への追加的な活性剤と組み合わせた抗体の送達の為に提供される。呼吸管は口腔咽頭部及び喉頭を含む上気道、それに引き続き、気管、次いで気管支及び細気管支への分岐部を含む下気道を包含する。上下気道は誘導気道と称される。次に末端細気管支が分割して呼吸細気管支となり、これが次に最終的な呼吸域である肺胞、又は深部肺に到る。
システンシー等の活性剤の取り扱い特性を向上させるために、粉末分散装置内の粉末の分散性を向上させるために機能してもよい。そのような賦形剤は限定されないが、(a)炭水化物、例えば単糖類、例えばフラクトース、ガラクトース、グルコース、D−マンノース、ソルボース等;二糖類、例えば乳糖、トレハロース、セロビオース等;シクロデキストリン、例えば2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン;及び多糖類、例えばラフィノース、マルトデキストリン、デキストラン等;(b)アミノ酸、例えばグリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、リジン等;(c)有機酸及び塩基から形成された有機の塩、例えばクエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、塩酸トロメタミン等;(d)ペプチド及び蛋白質、例えばアスパルテーム、ヒト血清アルブミン、ゼラチン等;及び(e)アルジトール、例えばマンニトール、キシリトール等を包含する。担体の好ましいグループは乳糖、トレハロース、ラフィノース、マルトデキストリン、グリシン、クエン酸ナトリウム、ヒト血清アルブミン及びマンニトールを包含する。
上記した超分子複合体のほかに、多くの他の重合体も微粒子を形成するために使用できる。本明細書においては、用語「微粒子」は微小球(均一な球体)、マイクロカプセル(コア及び重合体外層を有する)及び不規則な形状の粒子を包含する。
共溶解(可溶の場合)する。次に溶液又は分散液を噴霧乾燥する。重合体の選択に応じた形態を有する1〜10ミクロンの直径範囲の微小球が得られる。
微粒子は患者への投与のための食塩水等の何れかの適切な製薬用の担体内に懸濁することができる。最も好ましい実施形態においては、微粒子は投与直前まで乾燥又は凍結乾燥された形態において保存される。次にこれ等を十分な溶液、例えばエアロゾルとしての投与のための水溶液に懸濁するか、又はドライパウダーとして投与することができる。
微粒子は特定の細胞又は臓器、特に貪食細胞及び臓器に送達できる。薬剤又は治療薬の全身送達が望まれる場合は、肺内のマクロファージによる微粒子のエンドサイトーシスを用いて微粒子を脾臓、骨髄、肝臓、リンパ節及び他の身体部分にターゲティングすることができる。
特定の実施形態においては、微粒子は凍結乾燥して保存される。用量はカプセル化された抗体及び/又は治療薬の量、肺系内における放出速度、及び抗体及び/又は治療薬の薬物動態により決定される。
微粒子は、粒子の一部が肺系に到達するような鼻腔内への直接投与から肺の管内に到達するカテーテル又はチューブの使用まで、種々の方法を用いて送達できる。上記した通り、炭化水素高圧ガスはもはや使用されておらず、そして患者による吸気に依存しているものは用量変動をもたらす場合があるが、ドライパウダー吸入器は市販されている。適当な高圧ガスの例はヒドロフルオロアルカン高圧ガス、例えば1,1,1,2−テトラフルオロエタン(CF3CH2F)(HFA−134a)及び1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ−n−プロパン(CF3CHFCF3)(HFA−227)、パーフルオロエタン、モノクロロフルオロメタン、1,1−ジフルオロエタン及びこれ等の組み合わせを包含する。
出願の第1の態様は、補体カスケードの活性化を抑制する抗体の治療有効量を被験体に投与することを含む、被験体における肺の疾患又は状態を防止又は治療するための方法を提供する。特定の実施形態においては、追加的活性剤もまた同じ被験体に投与する。抗体及び追加的活性剤の投与は同時に、又は何れかの順序において逐次的に行ってよい。
動物:雄性C5s BALB/cByJ、C57BL/6Jマウス及びC5dB10D2oSn/J、AKR/J及びSWR/JマウスをJackson Laboratoryから購入し、病原体不在施設において飼育した。血清C5b−9媒介溶血の他に、C5遺伝子型を更に、C5s及びC5d DNAの両方に由来する280bpのDNAフラグメントを増幅するプライマー対(5’−CACGATAATGGGAGTCATCTGGG−3’及び5’−AAGTTGGAGTGTGGTCTTTGGGCC−3’)を用いながらテールDNAに対して実施したPCRにより確認した。このフラグメントはC5遺伝子における変異により選択的に破壊されるHindIII部位をコードしており、これによりHindIII(New England BioLabs,MA)消化はC5dのPCR産物ではなくC5sを選択的に切断して150および130bpのフラグメントとする。全動物のプロトコルはInstitutional Committeeにより検討され、NIHガイドラインに従った。
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10〜12週齢のBALB/c及びB10D2oSnマウスを第1日及び第14日に2mgの水酸化アルミニウム(Alum Inject;Pierce Biotechnology)中に乳化した20μgのOVA(GradeV;Sigma)のip注射により感作した。シングルハウジングチャンバー(Buxco Electronics,Inc)に連結したジェットネブライザー(Harvard Apparatus)を用いて第28、29及び30日に気道を介して10分間1%OVAでマウスを免疫化した。第32日に、全ての感作した動物を10分間5%OVAでエアロゾル攻撃した。チェックポイント3実験において、BALB/cマウスを第35日に再度5%OVAでエアロゾル攻撃した。擬似C5s又はC5dマウスはAlumのみで免疫化し、OVAの代わりにPBSでエアロゾル攻撃した。
上下気道両方の抵抗性を測定するsRawを、自発呼吸を有する覚醒動物におけるDCPにより測定した(Buxco)。DCPは5%OVAエアロゾル攻撃の前後においてsRawの長手方向の変化をモニタリングするために使用した。チェックポイント3実験において、DCPを使用してEARの出現を確認した後に、種々の投与群に動物を無作為化した。
RL及びCdynの変化をBuxco Biosystemのソフトウエア及びBuxcoの全身プレチスモグラフを用いて測定した。マウスを麻酔(Avertin、160mg/kg)し、気管に挿管した。臭化パンキュロニウム(0.3mg/kgip)で自発呼吸をブロックした。呼吸はHarvard Apparatus Inspiraベンチレーターにより維持し、これにより一回換気量及び呼吸速度を体重に従って計算した。RL及びCdynの測定は5%OVAによるエアロゾル攻撃後5時間のLARのピーク時に実施した。RL及びCdynのリアルタイムの変化はBuxcoソフトウエアにより記録し、記録5分の平均値として報告した。AHRはエアロゾルMch攻撃の間のRL及びCdynの変化に基づいて評価した。RL及びCdynの変化は各エアロゾル攻撃の後のベースラインのパーセントとして表示した。Buxcoエアロゾル制御超音波ネブライザー装置をベンチレーターに接続し、気管挿管を介するMchのエアロゾル送達に供した。PBS又はMch(1.6mg/ml)を10秒当たり10パフ〜20パフの速度で送達し、エアロゾル送達の各パフは15ms持続するようにした。
(1)チェックポイント1におけるC5阻害剤に関しては、抗C5mAb(BB5.1)又は対照mAb(HFN7.1)を第25、29及び31日に40mg/kgでip投与した。デキサメタゾン(2mg/kg)を陽性対照として使用した。(2)第32日の5%OVA攻撃に対する気道応答を経験した動物をその後の試験の為に無作為化した。チェックポイント2におけるC5抑制については、動物に対し、第33日にデキサメタゾン(2mg/kg)、抗C5mAb(40mg/kg)又は対照mAb(40mg/kg)の単回ip注射を行った。第35日において、エアロゾルMch攻撃の間のRL及びCdynの測定のために動物を麻酔し、気管に挿管した。(3)チェックポイント3においては、抗C5mAb(40mg/kg)、対照mAb(40mg/kg)又はデキサメタゾン(2mg/kg)を、第35日の5%OVAによる動物のエアロゾル攻撃後20分に、iv注射により投与した。この重要な時点における肺内C5抑制に関しては、動物を飼育しているシングルチャンバーに連結したジェットネブライザーを用いて、10〜30分間、抗C5mAb(3mg/ml)、抗C5Fab(3mg/ml)、対照mAb(3mg/ml)、抗C5aRsIgG(3mg/ml)、対照sIgG(2mg/ml)又はコルチコステロイド(2mg/ml)のいずれかのエアロゾル投与を動物に対して行った。擬似免疫化マウスには、同じ経路により投与したPBS溶液の同じ容量による擬似投与を行った。同じプロトコルを用いて実施した3つの肺内C5抑制実験の結果を相互にプールした。
アレルゲン誘発の約5.5時間の後、RL及びCdynの測定後、気管挿管を介してPBS1mlを注入し、その後穏やかに吸引することによりBALFを採取した。BALFをPBS400μlに再懸濁した。BALF中WBC総数はエアロゾル実験の場合と同様、血球計又は自動細胞計数器を用いることにより計数した(Cell−Dyn3700Abbott)。サイトスピンスライドを準備し、固定し、そしてDiff−Quickを用いて染色した(VWRInternational,Inc.)。WBC分画は100×顕微鏡レンズ上でスライド当たり300WBCの総数を計数した後に認定病理学者により調べた。プロMMP9、活性化TGF−β、RANTES、エオタキシン及びIL−13(R&DSystems,Inc.)、IL−5(Amersham Pharmacia Biotech Inc.)及びヒスタミン(Beckman Coulter)のBALFレベルを製造元の指示に従ってELISAにより測定した。
ELISAによるOVA特異的IgG及びIgEの為に、第32日に5%アレルゲン誘発後5時間に血清試料を採取した。
肺を、気管挿管を介して10%緩衝ホルマリン(1ml)で膨張させ、少なくとも24時間10%ホルマリン中に固定した。肺試料はジームザ染色した。二重盲検組織学的分析を実施することにより、以下の基準に従って気道炎症を定量した。0:検出可能な気道炎症無し;1:25%未満の気管支及び周囲の脈管が脈管周囲又は気管支周囲の炎症細胞浸潤を伴って観察された;2:気管支及び周囲の脈管の約25〜50%が罹患していた;3:気管支及び周囲の脈管の約50〜75%が罹患していた;4:気管支及び周囲の脈管の>75%が罹患していた。
以前に報告されている通り(Wang等、上出)ニワトリRBCの溶血を媒介しているC5b−9の原料として、記載した時点において採取した血清を使用した。マウス血清(Sigma)をBB5.1(100μg/ml)又は同じ容量のPBSと共にインキュベートした後に、ザイモサン(1mg/ml;Sigma)を用いて活性化した。希釈した血清(20%)を好中球化学走性実験のためのC5aの原料として使用した。
データは平均±SEMとして表示した。等分散と仮定したスチューデントの片側t検定を用いた(MSWindows(登録商標)。0.05未満のP値を有意とみなした。
抗C5mAbによる補体成分C5の機能的抑制は血清C5b−9媒介溶血活性のブロッキングの薬力学的プロファイルにより調べた(図1A)。更に、C5a媒介好中球遊走をインビトロの試験において調べた(図1B)。抗C5mAb、BB5.1の単回iv注射によるC5の抑制の薬力学的特徴は投与後最初の5時間の間、単回ip注射の薬力学的特徴とは大きく異なっている。C5b−9媒介溶血の80%超がBB5.1のiv投与の1時間以内に抑制されたのに対し、ip注射では30%未満の抑制であった。抗C5mAbの投与はiv注射後5時間〜48時間では溶血の60%超をブロックし続けていたが、ip注射後のこの期間では溶血の約56%がブロックされていた。対照mAb投与マウスから採取した血清試料は試験の全期間中、正常溶血活性の80%超を有していた(図1A)。溶血活性は抗C5mAb単回注射後1週間には正常範囲となるように緩徐に回復した。
OVA感作動物は5%OVAを用いたエアロゾル攻撃後、即座に重度気道応答を発生した(図2A)。アレルゲンによるエアロゾル誘発に対する典型的な気道応答は、肥満細胞によるヒスタミンの放出により媒介されることが知られている早期気道応答(EAR)、及び炎症細胞の浸潤、浮腫及び気管支の収縮の作用の組み合わせにより媒介される後期気道応答(LAR)よりなった(Larsen,Annu.Rev.Immunol.(1985)3:59−85)。5%OVA誘発後の気道応答は、非侵襲的二重チャンバープレチスモグラフ(DCP)により各マウスにおいてモニタリングすることにより、EAR及びLARの出現を示す特異的気道応答(sRaw)の長手方向の変化を測定した(図2A)。EARは典型的には5%OVA誘発後15分のsRawの短時間上昇であり、そしてLARは典型的には5時間後に観察され、これは以前の報告と合致している(Cieslewicz,等、J.Clin.Invest.(1999);104:301−308)。EAR及びLARは共にベースラインに対して5〜30倍高値の程度であった。LARピーク時の重度の気道応答は一般的に動物が明らかな呼吸困難を示しているものとして顕在化した。C5の抑制は抗C5mAbの投与により達成できるため、本発明者等はC5及びその活性化成分の重要な関与を疾患の重要な段階の間の3つの重要なポイントにおいて解明することにした(図2B)。3つの重要なチェックポイントは、1)喘息の発症の2つの特徴の1つである気道炎症の開始;2)喘息のもう1つの特徴である非特異的刺激に対するAHRの発生;及び3)アレルゲン誘発後の進行中の既往応答の持続である。チェックポイント2及びチェックポイント3の両方は以前に重度の気道応答を経験し(図2B)、そして、気道炎症を樹立している被験体におけるC5の寄与を評価するために設計されている。チェックポイント3の試験はEARの間のiv又はエアロゾルの経路のいずれかにより治療薬を投与することによるアレルゲン誘発後の進行中気道応答の間に実施した。下気道の機能及び既往炎症の定量は5%OVA誘発後5時間のLARピークの間に評価した。
1%OVAの反復エアロゾル感作の時点であるチェックポイント1におけるC5抑制は、第32日におけるOVA特異的IgE又はIgGの血清濃度に対して有意な影響を有していなかった(図3A)。コルチコステロイド投与マウスもまた、第25日においてコルチコステロイド又は抗C5mAbが投与されるより遥かに前に生じていたと考えられるOVA特異的IgE及びIgGの濃度上昇を示していた。擬似投与マウスは無視できる濃度のOVA特異的IgG又はIgEを有していた。対照mAb及びコルチコステロイド投与マウスにおいて観察された正常溶血活性(92.7%±6.8)と比較した場合に、抗C5mAbの反復投与(ip)の結果としてC5b−9媒介溶血の約80%が抑制されていた(21.1%±4)。下気道の2つの重要な機能を5%OVA誘発後5時間に気管挿管により調べた。肺抵抗(RL)の増大は一般的には下気道の顕著な閉塞に関連しており(図3B)、そして、動的肺コンプライアンス(Cdyn)は正常な肺で観察される圧力変化後の正常な容量への復帰の重要な特徴であり肺の弾力性の損失に関連している(図3C)。対照mAb投与マウスにおいて見られた有意に増大したRL及び低減したCdynは増大した気道閉塞を示していた(図3B及びC)。擬似マウスはエアロゾルPBS溶液への曝露後5時間にRL及びCdynの正常な範囲を示していた。
気道炎症に加えて、非特異的刺激に対するAHRも喘息のもう1つの特徴である。AHRはエアロゾルメタコリン(Mch)攻撃の漸増用量に応答したベースラインのパーセントとして表示されるRL及びCdynの変化として評価した(図4A及びB)。対照mAb投与BALB/cマウスはエアロゾルMch攻撃の過程においてRLの有意な増大及びCdynの有意な消失を示したが、擬似マウスはエアロゾルMch攻撃に対して中程度に応答したのみであった。対照mAb投与マウスでは8匹中2匹が高用量エアロゾルMch攻撃の間に重度の呼吸ストレスのため死亡した。対照的に、C5抑制はコルチコステロイド投与動物の場合と同様、エアロゾルMch攻撃の過程においてRLの劇的増大及びCdynの低下を防止した(図4A及びB)。擬似マウスと比較した場合のエアロゾルMch攻撃の過程におけるCdynの損失及びRLの増大は、恐らくは、これ等の動物における樹立された気道炎症の存在によるものと考えられた。3つの投与コホートの間には気道炎症の程度に注目すべき差は無かった。抗C5mAb投与マウスは第35日に正常溶血活性の約45%を有していた。
Med.(1997)156:S82−S88;Levitt,等、FASEB J.(1988)2:2605−2608)。非免疫化C5dAKR/JマウスはエアロゾルMch攻撃の漸増用量への劇的な気道応答を有しており、ベースラインを超えるRLの有意な増大(20パフMchで84.2%±16.7)及びベースラインより低値となったCdynの有意な低下(20パフMchで40%±5.4)を示したのに対し、C5dSWR/J及びB10D2oSnマウスはC5完全(C5s)BALB/cマウス及びC57BL/6マウスと識別不可能なRL及びCdynの最小限の変化を示し、ベースラインとの差はRL及びCdynの何れも15%の最大変化を超えることは無かった(各系統につきn=3、データ示さず)。次に、内因性AHRを有さないC5dB10D2oSnマウスを免疫化し、図4A及びBにおけるC5sBALB/cマウスと同一の様式においてエアロゾルMchで攻撃した。感作C5d動物のサブグループもまた第33日に対照又は抗C5mAb投与の何れかを行った。C5dB10D2oSnマウスはC5sマウスと同程度の気道炎症を発症し、平均の組織学的スコアは1.91±0.37(n=6)であるのに対し、C5sBALB/cマウスでは組織学的スコアは2.25±0.25(n=4)であった。抗C5mAbと対照mAb投与C5dマウスとの間には注目すべき差は無かった。以前の報告(Karp等、上出)とは対照的に、漸増用量エアロゾルMch攻撃はOVA免疫化B10D.2oSnマウスにおける下気道機能の有意な変化を誘導しなかった(図4C及びD)。第33日の抗C5mAb又は対照mAbの何れの投与もAHRの発生に影響しなかった。両方のmAb投与コホートのデータをmAb投与コホートとしてプールした(図4C及びD)。更に、組み換えマウスC5a(rmC5a)を用いたOVA免疫化B10D.2oSnマウスの再生により、有意なRLの増大及びCdynの低下で示される通りエアロゾルMch攻撃に応答したAHRが完全に回復した(図4C及びD)。
進行中の気道応答の持続におけるC5の役割もまた検討した。第35日の5%OVAへのエアロゾル曝露後15分においてDCPによりモニタリングしながらEARピーク時に介入を行った。全対照mAb投与BALB/cマウスは重度のLARを発症し、有意なRLの増大及びCdynの低下がアレルゲン誘発後5時間に観察された(図5A及びB)。
気道組織炎症部から気管支管腔への炎症細胞の順次の遊走もまた、気管支肺胞洗浄液(BALF)WBC分析により調べた。チェックポイント1において対照mAb投与マウスと比較して、抗C5mAb投与BALB/cマウスにおいては総BALF炎症細胞の有意な低減があった(図6A)。C5抑制による炎症細胞の遊走に対するブロッキングは改善された下気道機能の程度を超過しており(図3B及びC)、そして組織炎症を低減した(図3D)。同様に、BALFをチェックポイント3において採取した際に(図6B)、C5抑制は再度気管支管腔内への炎症細胞の遊走を有意にブロックしており、コルチコステロイド又は対照mAbの何れを投与した動物よりも、抗C5投与動物においてBALFWBC計数値が有意に低値であった。この結果は第35日においてアレルゲン誘発の前に採取した肺組織における炎症細胞の脈管周囲及び気管支周囲の浸潤の明確な存在とは劇的に対照的である。C5抑制による炎症細胞の遊走の有意なブロックはチェックポイント3におけるコルチコステロイド投与より高値のC5抑制の有意に増強された薬効と相関していた(図5A及びB)。
対照mAb投与マウスから採取したBALFは擬似マウスと比較してIL−5及びIL−13の有意に増大した濃度を有していた(図7A及びB)。コルチコステロイド投与はIL−5及びIL−13のBALF濃度を有意に低減したが、これは5時間の投与期間中の下気道の機能の迅速な改善(図5A及びB)とは解釈されなかった。チェックポイント3におけるC5抑制後に観察された下気道機能の劇的改善(図5A及びB)はIL−5及びIL−13のBALF濃度の何れの低下にも相関していなかった。抗C5及びコルチコステロイド投与マウスの間IL−13のBALF濃度の統計学的な差は、0.051のp値に相当している。チェックポイント3におけるC5抑制又はコルチコステロイド療法はヒスタミンのBALF濃度に影響しなかった(図7C)。このことは、エアロゾルアレルゲン誘発による肥満細胞のIgE受容体の結合時に気道管腔内にヒスタミンが恐らくは既に放出されており、そして、治療介入が行われた時点におけるEARの出現の原因となっているため、予測されたことである。下気道に沿って最も優勢な炎症細胞である好酸球(図3F〜H)が恐らくは喘息個体におけるエオタキシン、RANTES及びTGF−βの生産の原因である(図7D〜F)。対照mAb投与動物はエオタキシン(図7D)、RANTES(図7E)又は活性化TGF−β(図7F)の有意に上昇したBALF濃度を有していたのに対し、擬似マウスではこれ等のメディエーターの濃度は無視可能又は検出不可能な濃度であった。対照的に、C5抑制はチェックポイント1(図D及びE)又はチェックポイント3(図7F)の何れかに投与した場合に、エオタキシン、RANTES及び活性化TGF−βのBALF濃度に対して顕著な影響を与えていた。コルチコステロイド投与はチェックポイント3に投与した場合にはTGF−βのBALF濃度を低下させたのみであったが、チェックポイント1に投与した場合にはエオタキシン又はRANTESの生産及び放出に対してはっきりした影響は与えなかった。
気道組織炎症から気管支管腔への炎症細胞の多大な遊走は、恐らくは気道の上皮粘膜からの強力な化学走性の力に起因する。即ち、C5はアレルゲン誘発に対する気道の応答の間、肺内で活性化される場合がある。下気道の機能及び炎症のパラメーターをC5の肺内活性化をブロックした後に評価した。FcγRIIB等の抑制性の受容体によるチェックポイント3における潜在的影響(Katz,Curr.Opin.Immunol.(2002)14:698−704.;Ravetch等、Annu.Rev.Immunol.(2001);19:275−290)もまた、肺内C5及び抗C5mAbの間の相互作用及びその後の免疫複合体(IC)の形成の結果として評価した。
図9に示す通り、非特異的対照抗体を投与した動物はMch攻撃の過程において肺抵抗の有意な増大を示した。本試験においては、高用量のMchで攻撃した二匹の動物は重度の呼吸ストレスのため死亡した。対照的に、ステロイド及び抗C5投与動物は正常な擬似免疫化動物よりは高値であるが、対照プラセボ投与マウスよりは有意に低値である肺抵抗の僅か中等度の増大のみ有していた。抗C5抗体及びステロイドの両方を用いた複合投与はMch攻撃の過程において肺抵抗の増大を更に有意に低減した。この結果に基づけば、ステロイド及びC5阻害剤の両方とも、樹立された気道炎症を有する喘息個体における非特異的なエアロゾル刺激に対する気道応答亢進の発生を防止することができる。
抗体の霧状化に適する製剤の例を図10に示す。図11は霧状化投与の有効性を更に示すものである。図11に示す結果は、ipの代わりに第32日に霧状化により薬物送達したことを除き、本明細書に記載したチェックポイント2と同様のプロトコルを使用した以下の試験の後に得られたものである。抗C5抗体については、3mg/mlのBB5.1を10分間の霧状化に付し、2mg/mlのステロイドも又10分間の霧状化に付した。複合療法の為に、10分間の霧状化に付した終濃度は:BB5.1は3mg/ml、そしてステロイドは2mg/mlとした。
Jet Plus又はSonik LDL等の従来のネブライザーにより効果的及び効率的に霧状化できることを示している。図12は霧状化後の粒子の大部分が深部肺送達に適する5μM未満であったことを示している。
本明細書において言及した全ての公開物及び特許は、各個々の公開物及び特許が特定され個別に参照により組み込まれるように示されるがごとく、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載した出願の特定の実施形態の多くの等価物は、当業者が認識でき、又は日常的実験を超えずに確認できるものである。このような等価物は以下の請求項により包含されることを意図している。
Claims (32)
- 40mg/mL〜200mg/mLの濃度で抗C5抗体を含む、水性溶液。
- 前記抗C5抗体が、補体成分C5の、フラグメントC5aおよびC5bへの分解を抑制する、請求項1に記載の水性溶液。
- 前記抗C5抗体が、補体成分を活性化しない、変異したFc部分を含む、請求項1に記載の水性溶液。
- 前記抗C5抗体がエクリズマブである、請求項1または2に記載の水性溶液。
- 前記抗C5抗体がペキセリズマブである、請求項1または2に記載の水性溶液。
- ヒスチジンを含む、請求項1に記載の水性溶液。
- 20mMのヒスチジンを含む、請求項6に記載の水性溶液。
- グリシンを含む、請求項1に記載の水性溶液。
- 50mMのグリシンを含む、請求項8に記載の水性溶液。
- ヒスチジンおよびグリシンを含む、請求項1に記載の水性溶液。
- ソルビトールを含む、請求項1に記載の水性溶液。
- 3%(w/v)ソルビトールを含む、請求項11に記載の水性溶液。
- マンニトールを含む、請求項1に記載の水性溶液。
- 1.5%(w/v)マンニトールを含む、請求項13に記載の水性溶液。
- ソルビトールおよびマンニトールを含む、請求項1に記載の水性溶液。
- 賦形剤を含む、請求項1に記載の水性溶液。
- 前記賦形剤がポリソルベート80である、請求項16に記載の水性溶液。
- 前記溶液中の前記賦形剤の濃度が、0.0015%と0.02%との間(両端を含む)である、請求項16または17に記載の水性溶液。
- 前記溶液のpHが、6と8との間(両端を含む)である、請求項1に記載の水性溶液。
- 無菌である、請求項1に記載の水性溶液。
- (a)20mMのヒスチジン、
(b)50mMのグリシン、
(c)3%(w/v)ソルビトール、
(d)1.5%(w/v)マンニトール、および
(e)0.001〜0.02%ポリソルベート80
を含む請求項1に記載の水性溶液であって、該溶液は、生理学的な浸透圧のものであり、該溶液は、6と8との間(両端を含む)のpHを有する、水性溶液。 - エアロゾル投与またはネブライザー投与用に製剤化される、請求項1に記載の水性溶液。
- (i)請求項1に記載の水性溶液と、
(ii)該溶液を、必要とする患者に送達する手段と
を含む、キット。 - 前記手段は、前記溶液の前記患者への肺内投与に適したものである、請求項23に記載のキット。
- 前記手段は吸入器である、請求項24に記載のキット。
- 前記手段はネブライザーである、請求項24に記載のキット。
- 被験体における肺の状態の処置に使用するための少なくとも1つの追加的薬剤をさらに含む、請求項23に記載のキット。
- 肺疾患に罹患した患者の処置に使用するための、請求項1に記載の水性溶液。
- 請求項28に記載の使用のための水性溶液であって、前記肺疾患は、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸促迫症候群、肺線維症、α−1アンチトリプシン欠損症、気腫、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、サルコイドーシス、コラーゲン血管障害、および気管支炎からなる群より選択される、水性溶液。
- 前記溶液が、肺疾患を処置するための1以上の追加的治療剤とともに投与されるものである、請求項28に記載の使用のための水性溶液。
- 前記1以上の追加的治療剤が、IgE抑制剤、抗IgE抗体、抗IL−4抗体、抗IL−5抗体、抗生物質、交感神経作用剤、デオキシリボヌクレアーゼ、抗コリン作用剤、コルチコステロイド、β−アドレノレセプターアゴニスト、ロイコトリエン抑制剤、5リポキシゲナーゼ抑制剤、PDE抑制剤、CD23拮抗剤、IL−13拮抗剤、サイトカイン放出抑制剤、ヒスタミンHI受容体拮抗剤、抗ヒスタミン、抗炎症剤、およびヒスタミン放出抑制剤からなる群より選択される、請求項30に記載の使用のための水性溶液。
- 請求項1に記載の水性溶液と、製薬上許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
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