JP2012188708A - 金属ナノ粒子及びそれを含む造影剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】人体への毒性が少なく、かつ水分子の緩和力をより増大することができるMRI造影剤及びCT造影剤、並びにこれらの材料となる金属ナノ粒子を提供する。
【解決手段】この発明の金属ナノ粒子は、銀イオン、金イオン、白金イオンなどの貴金属イオンを、下記化学式(I)で表されるマンガンポルフィリン錯体で被覆してなるものである。また、この発明のMRI造影剤及びCT造影剤は、前記金属ナノ粒子を含むものである。
【選択図】なし
【解決手段】この発明の金属ナノ粒子は、銀イオン、金イオン、白金イオンなどの貴金属イオンを、下記化学式(I)で表されるマンガンポルフィリン錯体で被覆してなるものである。また、この発明のMRI造影剤及びCT造影剤は、前記金属ナノ粒子を含むものである。
【選択図】なし
Description
この発明は、金属ナノ粒子及びそれを含む造影剤に関する。
核磁気共鳴画像法(以下、MRIと略す。)は、人体内部の血管や臓器の立体画像を非侵襲的に得られる有力な医療診断技術であり、骨折などの整形外科的な疾患、脳腫瘍などの癌など様々な疾患に使用されている。
MRIでは、画像にコントラストを付けたり、特定の組織を強調して撮影するため、MRI造影剤を何らかの方法で生体内に注入したのち、核磁気共鳴現象(以下NMR現象と略す。)を利用して画像を得ることが、一般的である。
MRI造影剤としては、合成スピン核運動量による磁気モーメントが最大となることから、一般的にガドリニウム造影剤が使用されている。ガドリニウム造影剤は、ガドリニウム単体による人体毒性を抑制するため、ガドリニウムイオンをキレート剤で安定化させた化合物である。現在、キレート剤の異なる様々な化合物が開発され、使用されている(特許文献1から14、非特許文献1から10を参照)。
しかし、ガドリニウム造影剤は完全に無害ではなく、例えば、ガドリニウム造影剤を重篤な陣障害のある患者に使用すると、腎性全身性繊維症が発症するとの問題点があった。なお、腎性全身性繊維症とは、ガドリニウム造成剤の投与後数日から数ヶ月、時に数年後に疼痛などにて発症し、進行すると四肢関節の拘縮を生じて活動が著しく制限される疾患である。また、腎性全身性繊維症は、現時点での確立された治療法はなく、その死亡率は20〜30%と推測される疾患でもある(非特許文献11を参照。)。
K. Nikolaou et al. Radiology 2006, 241, 861.
T. Fenzel et al. Invets. Radiol., 2008, 43, 817-828.
A. Nicoletta, European Neurological Review, 2009, 4(2), 98-102.
"Gadolinium-containing Contrast Agents for Magnetic Resonance Imaging (MRI): Omniscan, OptiMARK, Magnevist, ProHance, and MultiHance"、[online]、U.S.Food and Drug Administration 、[平成23年2月21日検索]、インターネット<URL:http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm150564.htm>
Peter Caravan, Chem. Soc. Rev., 2006, 35, 512.
R.B. Lauffer, et al., Acad. Radiol., 1996; 3 (Suppl 2): S356-8.
R.B. Lauffer, et al., Raiology., 1998, 207, 529.; T.M. Grist, et al., Raiology., 1998, 207, 539.
Victor Chechik et al., Chem. Commun. 2010, 451.
S. Roux et al., Adv. Funct. Mater. 2006, 16, 2330.
Ji-Ae Park et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 2287.
「腎障害患者におけるガドリニウム造影剤使用に関するガイドライン(2008年8月)」、[online]、社団法人 日本医学放射線学会、[平成23年2月21日検索]、インターネット<URL:http://www.radiology.jp/modules/news/article.php?storyid=675>
そこで、この発明は、人体への毒性が少なく、かつ水分子の緩和力をより増大することができるMRI造影剤及びCT造影剤、並びにこれらの材料となる金属ナノ粒子を提供することを課題とする。
この発明は、MRI造影剤として、貴金属イオンを、マンガンポルフィリン錯体で被覆してなる金属ナノ粒子を使用することを最も主要な特徴とする。なお、この金属ナノ粒子は、エックス線吸収能の大きい原子番号の高い元素である貴金属イオンを含んでいるため、CT造影剤としても利用可能である。
この発明の金属ナノ粒子は、化学的に安定で人体への毒性がない貴金属イオンを、生体成分に近く、人体への毒性がないマンガンポルフィリン錯体で被覆してなるものである。そのため、この金属ナノ粒子を使用すれば、ガドリニウム造影剤と比べてより人体への毒性が少ないMRI造影剤、CT造影剤を得ることができる。
この発明は、金属ナノ粒子とそれを含むMRI造影剤及びCT造影剤に関する。そこで、以下に、これらについて説明する。
1.金属ナノ粒子
この発明の金属ナノ粒子は、貴金属イオンを、下記化学式(I)で表されるマンガンポルフィリン錯体で被覆してなるものである。なお、貴金属イオンとは、銀イオン、金イオン、白金イオンのことである。
この発明の金属ナノ粒子は、貴金属イオンを、下記化学式(I)で表されるマンガンポルフィリン錯体で被覆してなるものである。なお、貴金属イオンとは、銀イオン、金イオン、白金イオンのことである。
この発明の金属ナノ粒子は、貴金属イオンを含む塩と、前記化学式(I)に示すマンガンポルフィリン錯体とを、反応容器中で反応させたのち、精製することによって得られる。ここで、貴金属イオンを含む塩としては、公知のものであれば特に限定することなく使用できる。具体的には、硝酸銀、3価の金塩である塩化金酸、1価の金塩である塩化金、塩化白金酸カリウムなどが例示できる。中でも、低価格であることから塩化銀が好ましく、X線吸収率が高くて、金属ナノ粒子が可視光領域に表面プラズモンバンドを有する点から、塩化金酸の使用が好ましい。
また、この発明の金属ナノ粒子は、マンガンポルフィリン錯体に含まれる硫黄原子のモル数と、金イオンを含む塩中の金原子のモル数との比(モル比、以下、S/Auと省略する。)によって、その直径(流体力学的直径)を調節することができる。具体的には、実施例において後述するように、この発明の金属ナノ粒子の流体学的直径は、S/Auが大きくなるにつれて、小さくなることが分かっている。
一方、Choiらによると、流体力学直径が5.5nm以下のナノ粒子は腎臓の糸球体を通過し尿として排出されることが既に分かっている(H.S. Choi et al. Nature Bitotech., 2007, 25, 1165.)。そこで、糸玉体を通過して尿として排出可能できるように、金属ナノ粒子を製造する際には、金イオンを含む塩と、前記化学式(I)に示すマンガンポルフィリン錯体との量比を調節して反応させることが好ましい。
2.MRI造影剤及びCT造影剤
この発明の金属ナノ粒子は、単体で又は公知の製剤用担体とともにMRI造影剤及びCT造影剤を構成して、ヒト又はそれ以外の動物に投与することができる。この発明のMRI造影剤及びCT造影剤の剤形としては特に制限されるものではなく、必要に応じて適宜選択すればよい。
この発明の金属ナノ粒子は、単体で又は公知の製剤用担体とともにMRI造影剤及びCT造影剤を構成して、ヒト又はそれ以外の動物に投与することができる。この発明のMRI造影剤及びCT造影剤の剤形としては特に制限されるものではなく、必要に応じて適宜選択すればよい。
具体的には、注射剤、点滴剤等の非経口剤として利用することが一般的ではあるが、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤として利用する可能性もある。なお、造影剤中の金属ナノ粒子の濃度、患者への造影剤の投与量は、金属ナノ粒子の濃度や患者の年齢、体重、疾患の程度に応じて自由に選択することができる。
この発明の造影剤を注射剤、点滴剤等の非経口剤として製造する場合には、注射用蒸留水、生理食塩水希釈剤、ブドウ糖水溶液等の希釈剤とともに、公知の方法によって製造することができる。なお、必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍して、通常の凍結乾燥処理により水分を除き、使用直前に凍結乾燥物から液剤に再調製することもできる。さらに、必要に応じて、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤を加えてもよい。
この発明の造影剤を錠剤等の経口剤として製造する場合には、公知の賦型剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤等とともに、公知の製造方法により製造することができる。また、この発明の造影剤は、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としてとしても経口投与することができる。この場合、矯味剤、矯臭剤、着色剤などを含有していてもよい。
なお、この発明の造影剤は公知のDDS技術、例えば、この発明の造影剤をリポソームなどの運搬体に封入して、体内投与してもよい。この場合、標的部位の細胞を特異的に認識する運搬体などを利用すれば、この発明の造影剤を標的部位に効率よく運ぶことができる。
以下、この発明について実施例に基づいてより詳細に説明する。ただし、以下の実施例によって、この発明の特許請求の範囲は如何なる意味においても制限されない。
(1)金属ナノ粒子の調製
この発明に係る金属ナノ粒子(以下、AuNP@MnPC2SSと省略する。)を調製した。具体的には、図1の反応経路に沿って、マンガンポルフィリン錯体(以下、MnPC2SSと省略する。)を合成したのち、これと塩化金酸とを反応させてAuNP@MnPC2SSを調製した。なお、理解しやすくするため、以下の説明では、同じ化合物については図1と同じように表記した。
この発明に係る金属ナノ粒子(以下、AuNP@MnPC2SSと省略する。)を調製した。具体的には、図1の反応経路に沿って、マンガンポルフィリン錯体(以下、MnPC2SSと省略する。)を合成したのち、これと塩化金酸とを反応させてAuNP@MnPC2SSを調製した。なお、理解しやすくするため、以下の説明では、同じ化合物については図1と同じように表記した。
(a)試薬
α,α,α,α-5,10,15,20-tetrakis(o-bis-disulfidepropylamidophenyl)porphyrin (以下、H2-PC2SSと省略する。)は、論文1(Y. Hitomi, J. Ohyama, Y. Higuchi, K. Aoki, T. Shishido, T. Funabiki, M. Kodera, T. Tanaka, Bulletin of the Chemical Society of Japan, 2010, 83(11), 1392-1396)と論文2(Victor V. Borovkov et al. Synlett, 1999, 61-62.)に従って合成したものを使用した。これ以外の試薬については市販のものを使用した。
α,α,α,α-5,10,15,20-tetrakis(o-bis-disulfidepropylamidophenyl)porphyrin (以下、H2-PC2SSと省略する。)は、論文1(Y. Hitomi, J. Ohyama, Y. Higuchi, K. Aoki, T. Shishido, T. Funabiki, M. Kodera, T. Tanaka, Bulletin of the Chemical Society of Japan, 2010, 83(11), 1392-1396)と論文2(Victor V. Borovkov et al. Synlett, 1999, 61-62.)に従って合成したものを使用した。これ以外の試薬については市販のものを使用した。
(b)測定装置
有機元素分析装置は、Series II CHNS/O Analyzer 2400(Perkin Elmer製)、紫外可視吸収スペクトル分析計はHP8453(Agilent社製)、高分解能質量分析計(HRMS)はJEOL JMS-T100CS(JEOL社製)、NMRはJMN-A 500(JEOL社製)をそれぞれ使用した。
有機元素分析装置は、Series II CHNS/O Analyzer 2400(Perkin Elmer製)、紫外可視吸収スペクトル分析計はHP8453(Agilent社製)、高分解能質量分析計(HRMS)はJEOL JMS-T100CS(JEOL社製)、NMRはJMN-A 500(JEOL社製)をそれぞれ使用した。
(c)MnPC2SSの合成
H2-PC2SS(100mg,0.098mmol)をクロロホルム(100mL)に溶解した。窒素雰囲気下、2,6-ジメチルピリジン(1mL)と、塩化マンガン(II)4水和物(0.40g,2.00mmol)のメタノール溶液とを加え、35℃で6時間撹拌した。反応の終了をTLC(Rf=0.31,SiO2,クロロホルム:メタノール=30:1)、吸収スペクトル、蛍光スペクトルで確認した。
H2-PC2SS(100mg,0.098mmol)をクロロホルム(100mL)に溶解した。窒素雰囲気下、2,6-ジメチルピリジン(1mL)と、塩化マンガン(II)4水和物(0.40g,2.00mmol)のメタノール溶液とを加え、35℃で6時間撹拌した。反応の終了をTLC(Rf=0.31,SiO2,クロロホルム:メタノール=30:1)、吸収スペクトル、蛍光スペクトルで確認した。
反応終了後、ロータリーエバポレータで溶媒を除去し、残渣をクロロホルムと水で分液した。クロロホルム層を濃縮したのち、カラムクロマトグラフィー(SiO2、クロロホルム:メタノール=40:1)によって精製した。得られたフラクションを濃縮し、暗緑色固体を得た。この固体をジクロロメタンに溶解させ、ヘキサンを加えて再結晶した。メンブレンフィルターにより結晶をろ過して、結晶を真空乾燥した。その結果、暗緑色固体を得た(70.8mg、収率67.2%)。なお、この錯体は、有機元素分析装置、紫外可視吸収スペクトル分析計、高分解能質量分析計(HRMS)により同定した。その結果を以下に示す。
Anal. Calcd for C56H48ClMnN8O4S4 ([MnPC2SS(Cl)](H2O)3) : C, 59.26%; H, 4.44%; N, 9.87%. Found: C, 59.29%; H, 4.27%; N, 9.51%; UV-Vis λmax in EtOH [nm (ε/M-1 cm-1)]: 378 (4.14×104), 397 (3.95×104), 466 (9.42×104), 567 (1.13×104), 775 (1.33×103); MS (ESI, pos) m/z = 1075.1 ([M-Cl]+), 1133.1 ([M+Na]+).
(d)AuNP@MnPC2SSの調製
マンガンポルフィリン錯体と金とのモル比が異なる金属ナノ粒子を調製した。具体的には次のようにして行った。MnPC2SS(例えば、S/Au=1の場合:5.6mg,5.0μmol,S/Au=4の場合:22.4mg,20.1μmol,S/Au=16の場合:89.7mg,80.5μmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(95ml)に溶解した。この溶液に、塩化金酸のN,N-ジメチルアセトアミド(20.6mM,0.10ml)溶液を加え、1時間撹拌した。反応液を激しく撹拌させながら、NaBH4のN,N-ジメチルアセトアミド溶液(48.1mM,5ml)を一気に加えたのち、1.5時間撹拌した。ロータリーエバポレータで溶媒を約5mlにまで濃縮し、遠心分離機(遠心条件:20000G,30min,4℃)によって、反応溶液内の粒子を沈殿させ、沈殿した粒子をメタノールで繰り返し洗浄して、風乾した。
マンガンポルフィリン錯体と金とのモル比が異なる金属ナノ粒子を調製した。具体的には次のようにして行った。MnPC2SS(例えば、S/Au=1の場合:5.6mg,5.0μmol,S/Au=4の場合:22.4mg,20.1μmol,S/Au=16の場合:89.7mg,80.5μmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(95ml)に溶解した。この溶液に、塩化金酸のN,N-ジメチルアセトアミド(20.6mM,0.10ml)溶液を加え、1時間撹拌した。反応液を激しく撹拌させながら、NaBH4のN,N-ジメチルアセトアミド溶液(48.1mM,5ml)を一気に加えたのち、1.5時間撹拌した。ロータリーエバポレータで溶媒を約5mlにまで濃縮し、遠心分離機(遠心条件:20000G,30min,4℃)によって、反応溶液内の粒子を沈殿させ、沈殿した粒子をメタノールで繰り返し洗浄して、風乾した。
(2)粒径測定
(1)で合成したS/Auの異なるAuNP@MnPC2SSの粒径を、その透過型電子顕微鏡(TEM)画像から測定した。まず、AuNP@MnPC2SSのN,N-ジメチルアセトアミド溶液を調製したのち、これをエラスチックカーボン支持膜(応研商事株式会社製)に滴下して真空乾燥した。つぎに、これの透過型電子顕微鏡(TEM)画像を撮影して、各サンプルのごとに200個の粒子の粒径を測定し、その相加平均を平均粒径とした。なお、透過型電子顕微鏡画像はJEOL JEM-2100F(加速電圧 200kV)を使用した。その結果を表1、図2、図3に示す。
(1)で合成したS/Auの異なるAuNP@MnPC2SSの粒径を、その透過型電子顕微鏡(TEM)画像から測定した。まず、AuNP@MnPC2SSのN,N-ジメチルアセトアミド溶液を調製したのち、これをエラスチックカーボン支持膜(応研商事株式会社製)に滴下して真空乾燥した。つぎに、これの透過型電子顕微鏡(TEM)画像を撮影して、各サンプルのごとに200個の粒子の粒径を測定し、その相加平均を平均粒径とした。なお、透過型電子顕微鏡画像はJEOL JEM-2100F(加速電圧 200kV)を使用した。その結果を表1、図2、図3に示す。
図2は、S/Auが異なるAuNP@MnPC2SSの透過型電子顕微鏡画像である。また、表1は、S/Auと平均粒径との関係を示している。さらに、図3は表1をグラフにプロットしたものである。
図2、図3、表1から、S/Auが大きくなるにつれて、AuNP@MnPC2SSの平均粒径がなだらかに小さくなることが分かった。そして、この結果と先述の流体力学直径が5.5nm以下のナノ粒子が腎臓の糸球体を通過し尿として排出できるとするChoiらの文献から、この発明の金属ナノ粒子(AuNP@MnPC2SS)は、S/Auが1〜16の範囲であれば腎臓の糸球体を通過し尿として排出でき、医薬品として使用しても安全であることが分かった。
(3)AuNP@MnPC2SSの分子量測定
(1)と同様に合成したS/Auの異なるAuNP@MnPC2SSの分子量等を、高周波誘導結合プラズマ発光分光分析法(以下、ICP-OESと省略する。)によって測定した。具体的には、以下のようにして測定した。なお、合成したAuNP@MnPC2SSの直径については(2)と同様にして測定した。
(1)と同様に合成したS/Auの異なるAuNP@MnPC2SSの分子量等を、高周波誘導結合プラズマ発光分光分析法(以下、ICP-OESと省略する。)によって測定した。具体的には、以下のようにして測定した。なお、合成したAuNP@MnPC2SSの直径については(2)と同様にして測定した。
まず、表面プラズモンバンドの吸光度が1のAuNP@MnPC2SSのDMA溶液2mLを、乾燥した200mlのコニカルビーカに入れ、これに王水2mlを加えて完全に溶解させた。つぎに、ICP-OESによって、AuNP@MnPC2SSのマンガンイオンと金イオンとの割合を算出した。
つぎに、(2)と同様にして得られたAuNP@MnPC2SSの直径から求まる体積と、金の密度及びその原子量から、AuNP@MnPC2SSの1個に含まれる金イオンの数を算出した。そして、AuNP@MnPC2SS中の金イオンの数と、AuNP@MnPC2SSのマンガンイオンと金イオンとの割合から、AuNP@MnPC2SS1分子中のマンガンイオンの数、すなわち、MnPC2SSの数を算出した。最後に、AuNP@MnPC2SS中の金イオンの数とMnPC2SSの数から、AuNP@MnPC2SSの分子量を算出した。その結果を表2に示す。
(4)AuNP@MnPC2SSによる水のT1緩和速度の測定及び緩和能の算出
(3)で合成した金属ナノ粒子による水のT1緩和能を以下のようにして測定した。まず、濃度の異なるMnPC2SS、直径4.5nmのAuNP@MnPC2SS、直径2.3nmのAuNP@MnPC2SSのN,N-ジメチルアセトアミド/H2O溶液(v/v=1/1)を調製した。
(3)で合成した金属ナノ粒子による水のT1緩和能を以下のようにして測定した。まず、濃度の異なるMnPC2SS、直径4.5nmのAuNP@MnPC2SS、直径2.3nmのAuNP@MnPC2SSのN,N-ジメチルアセトアミド/H2O溶液(v/v=1/1)を調製した。
つぎに、各溶液のT1緩和時間を、フーリエ変換核磁気共鳴装置(ECA-500RX、日本電子製)を使用して測定した。これにより得られた各濃度におけるT1緩和時間の逆数と、各溶液の濃度との関係をグラフにプロットした。その結果を図4に示す。また、図4の傾きから、その緩和力r1を算出した。その結果を表2に示す。
図4及び表2の結果から、AuNP@MnPC2SSの分子量が大きくなるにつれて、その緩和能が向上することが分かった。このことから、この発明の金属ナノ粒子を合成する際にS/Auを大きくすることにより、すなわち、金属ナノ粒子を合成する際のマンガンポルフィリン錯体のモル比を高めることにより、金属ナノ粒子の緩和能の高い、より優れたMRI造影剤が得られることが分かった。
Claims (4)
- 貴金属イオンを、下記化学式(I)で表されるマンガンポルフィリン錯体で被覆してなる金属ナノ粒子。
- 貴金属イオンが、金イオンである請求項1に記載の金属ナノ粒子。
- 請求項1に記載の金属ナノ粒子を含むMRI造影剤。
- 請求項1に記載の金属ナノ粒子を含むCT造影剤。
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