JP2012126702A - ５位にイミノ基を有するアジン系化合物の製造方法。 - Google Patents

Abstract

【課題】 ５位にイミド基を有するアジン系化合物又はその塩を、簡便、好収率且つ工業的に安価で、高純度に製造する方法を提供する。
【解決手段】
一般式（Ｉ）で表わされるアジン系化合物の製造方法において、一般式（ＩＩ）で表わされる化合物を還元して、一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物として、該還元体と一般式（ＩＶ）で表わされる化合物とを反応させて一般式（Ｖ）で表わされる化合物を得、該一般式（Ｖ）で表わされる化合物を酸化して一般式（Ｉ）で表わされる化合物を得ることを特徴とする製造方法。簡便で、より高い収率で純度の高い化合物を得ることができる。

【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品、染料、蛍光色素、生体材料のラベル化剤等の分野で有用な５位にイミノ基を有するアジン系化合物（塩も含む）の製造方法に関する

５位にイミノ基を有するアジン系化合物は医薬品、染料、蛍光色素、生体材料のラベル化剤として有用な化合物であることが知られている（非特許文献１）。近年、５位のイミノ基にヘテロ環基を導入したフェノキサジン系化合物がマラリヤ薬として有用なことが開示されている（特許文献１）。しかしながら、非特許文献１、及び特許文献１に記載の合成方法においては、イミノ基を最後の工程で導入しているために、工程数が多くなる問題点を有しており、より簡便な方法で、且つ収率の高い製造方法が望まれていた。

ＷＯ／２００９／１１３５６９号公報

"ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）"１９５２年 ７２巻 ５８４〜５８６頁

本発明の目的は、医薬品、染料、蛍光色素、生体材料のラベル化剤等の分野で有用な５位にイミド基を有するアジン系化合物又はその塩を、簡便に好収率且つ工業的に安価で、高純度な５位にイミド基を有するアジン系化合物を製造する方法を提供することにある。

本発明者らは上記の目的を達成すべく鋭意検討した結果、前記課題を達成した５位にイミド基を有するアジン系化合物又はその塩の新規な合成法を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、以下の方法によって達成される。

＜１＞下記一般式（Ｉ）で表わされるアジン系化合物の製造方法において、下記一般式（ＩＩ）で表わされる化合物を還元して下記一般式（ＩＩＩ）として、一般式（ＩＩＩ）で表わされる還元体と下記一般式（ＩＶ）で表わされる化合物とを反応させ一般式（Ｖ）とし、次いで一般式（Ｖ）を酸化することを特徴とする一般式（Ｉ）で表わされる化合物の製造方法。一般式（Ｉ）〜一般式（Ｖ）で表わされる化合物は、互変異性体であってもよく、また、塩を形成していてもよい。

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は、各々独立に水素原子、又は置換基を表わし、Ｒ_１とＲ_２、Ｒ_１とＲ_４、Ｒ_２とＲ_３、Ｒ_５とＲ_６は互いに結合して５員、６員又は７員の環を形成していてもよい。Ｘは、−Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＳＯ_２−を表わし、Ｒ_８は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表わす。Ｚはアルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表わす。

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びＸは、一般式（Ｉ）のそれらと同義である。

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びＸは、一般式（Ｉ）のそれらと同義である。

式中、Ｚは、一般式（Ｉ）におけるそれと同義であり、Ｌは、ハロゲン原子、又は−ＯＳＯ_２Ｒ_９又は−ＳＯ_２−Ｒ_９を表わし、Ｒ_９はアルキル基、アルケニル基、又はアリール基を表わす。

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｘ、及びＺは、一般式（Ｉ）のそれらと同義である。

＜２＞請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表わされる化合物が、下記一般式（ＶＩ）で表わされることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。

一般式（ＶＩ）

式中、Ｒ_２〜Ｒ_７、Ｘ、及びＺは、一般式（Ｉ）におけるそれらと同義である。Ｒ_１０、及びＲ_１１、は、各々独立に水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を表わし、Ｒ_１０とＲ_１１、Ｒ_１０とＲ_２、Ｒ_１１とＲ_４とが互いに結合して５員、６員、又は７員の環を形成してもよい。一般式（ＶＩ）で表わされる化合物は、互変異性体であってもよく、また、塩を形成していてもよい。

＜３＞一般式（Ｉ）及び一般式（ＶＩ）で表わされる化合物が下記一般式（ＶＩＩ）で表わされることを特徴とする請求項１、請求項２に記載の製造方法。

式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ、及びＺは、一般式（Ｉ）及び一般式（ＶＩ）のそれらと同義であり、Ｒ_１０及びＲ_１１、は、一般式（ＶＩ）のそれらと同義である。Ｙは置換基を表わし、ｍは０〜４の整数を表わす。Ｒ_１０とＲ_１１、Ｒ_１０とＲ_２、Ｒ_１１とＲ_４、Ｒ_２とＲ_３とが互いに結合して５員、６員、又は７員の環を形成してもよい。一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物は互変異性体であってよく、塩を形成していてもよい。

＜４＞一般式（Ｉ）〜一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（Ｖ）〜一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物のＸが−Ｏ−、又は−Ｓ−であることを特徴とする請求項（１）〜請求項（３）記載の一般式（Ｉ）、一般式（ＶＩ）、及び一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の製造方法。

＜５＞一般式（Ｉ）〜一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（Ｖ）〜一般式（ＶＩＩ）で表わされるＸが−Ｏ−又は−Ｓ−で表わされ、一般式（Ｉ）〜一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物のＺがアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基で表わされることを特徴とする請求項（１）〜請求項（４）記載の一般式（Ｉ）、一般式（ＶＩ）、及び一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の製造方法。

＜６＞一般式（Ｉ）〜一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（Ｖ）〜一般式（ＶＩＩ）で表わされるＸが−Ｏ−で表わされ、一般式（Ｉ）〜一般式（ＶＩＩ）で表わされるＺがアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基で表わされることを特徴とする請求項（１）〜請求項（５）記載の一般式（Ｉ）、一般式（ＶＩ）、及び一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の製造方法。

＜７＞一般式（Ｉ）〜一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（Ｖ）〜一般式（ＶＩＩ）で表わされるＸが−Ｏ−で表わされ、一般式（Ｉ）〜一般式（ＶＩＩ）で表わされるＺがテロ環基で表わさる請求項１〜６記載の一般式（１）、一般式（ＶＩ）、及び一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の製造方法。

＜８＞一般式（Ｉ）〜一般式（ＶＩＩ）のＺがピリジル基又はピリミジル基であることを特徴とする請求項１〜請求項７記載の一般式（Ｉ）、一般式（ＶＩ）、及び一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の製造方法。

＜９＞一般式（Ｉ）、一般式（ＶＩ）、及び一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の製造方法において、一般式（ＩＩ）で表わされる化合物の還元工程において、亜鉛、もしくは鉄を用いることを特徴とする請求項１〜８に記載の一般式（Ｉ）、一般式（ＶＩ）、及び一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の製造方法。

本発明により、医薬品、染料、蛍光色素、生体材料ラベル化剤等の分野で有用な５位にイミノ基を有するアジン系化合物又はその塩を、簡便な方法により好収率、高純度で且つ工業的に安価に製造することが可能となった。

以下、本発明について詳細に説明する。
一般式（Ｉ）〜一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（Ｖ）〜一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物は、互変異性体であってもよく、塩を形成していてもよい。一般式（Ｉ）〜一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（Ｖ）〜一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の塩としては、公知の無機酸と形成する塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩）や、公知の有機酸と形成する塩（例えば、酢酸塩、トリフロロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、蓚酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩）が挙げられる。
一般式（Ｉ）〜一般式（ＩＩＩ）、一般式（Ｖ）で表わされる化合物を更に詳しく説明する。

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は、各々独立に水素原子、又は置換基を表わし、Ｒ_１とＲ_２、Ｒ_１とＲ_４、Ｒ_２とＲ_３、Ｒ_５とＲ_６は互いに結合して５員、６員又は７員の環を形成していてもよい。Ｘは、−Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＳＯ_２−を表わし、Ｒ_８は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表わす。Ｚはアルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表わす。

一般式（Ｉ）〜一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（Ｖ）中のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は、各々独立に水素原子、又は置換基を表わし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７の置換基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホン酸基、アルキル基（直鎖、分岐鎖、又は環状の好ましくは炭素数１〜３６、より好ましくは１〜１６、更に好ましくは１〜１２のアルキル基で、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、２−エチルヘキシル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘシル、アダマンチル）、アルケニル基（直鎖、分岐鎖、又は環状の好ましくは炭素数２〜３６、より好ましくは２〜１２、更に好ましくは２〜４のアルケニル基で、例えば、ビニル、アリル、３−ブテン−１−イル）、アリール基（好ましくは炭素数６〜２４、より好ましくは６〜１４、更に好ましくは６〜１０のアリール基で、例えば、フェニル、ナフチル）、ヘテロ環基（窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子の少なくとも１種を含有する、５員、６員又は７員のヘテロ環基で、好ましくは炭素数１〜１２、より好ましくは２〜８、更に好ましくは２〜５のヘテロ環基で、例えば、モルホニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラジルリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チサジアゾリル）、シリル基（好ましくは炭素数３〜２４、より好ましくは炭素数３〜１２のシリル基で、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ヘキシルジメチルシリル）、アルコキシ基（炭素数１〜３６、好ましくは炭素数１〜１２、より好ましくは１〜８のアルコキシ基で、例えば、メトキシ、エトキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ドデシルオキシ、シクロアルキルオキシ基で、例えば、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）、アリールオキシ基（炭素数６〜３６、より好ましくは炭素数６〜１２のアリールオキシ基で、例えば、フェノキシ、１−ナフトキシ）、ヘテロ環オキシ基（好ましくは炭素数１〜３６、より好ましくは炭素数１〜１２のヘテロ環オキシ基で、例えば、１−フェニルテトラゾール−５−オキシ、２−テトラヒドロピラニルオキシ）、シリルオキシ基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは炭素数１〜１２のシリルオキシ基で、例えば、トリメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、ジフェニルメチルシリルオキシ）、アシルオキシ基（好ましくは炭素数２〜３６、より好ましくは炭素数２〜１２のアシルオキシ基で、例えば、アセトキシ、ピバロイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ドデカノイルオキシ）、アルコキシカルボニルオキシ基（好ましくは炭素数２〜３６、より好ましくは炭素数２〜１２のアルコキシカルボニルオキシ基で、例えば、エトキシカルボニルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基で、例えば、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）、アリールオキシカルボニルオキシ基（好ましくは炭素数７〜３２、より好ましくは炭素数７〜１２のアリールオキシカルボニルオキシ基で、例えば、フェノキシカルボニルオキシ）、

カルバモイルオキシ基（好ましくは炭素数１〜３６、よりこの好ましくは炭素数１〜１２のカルバモイルオキシ基で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ、Ｎ−ブチルカルバモイルオキシ、Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ）、スルファモイルオキシ基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは炭素数１〜１２のスルファモイルオキシ基で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルオキシ、Ｎ−プロピルスルファモイルオキシ）、アルキルスルホニルオキシ基（好ましくは炭素数１〜３８、より好ましくは炭素数１〜１２のアルキルスルホニルオキシ基で、例えば、メチルスルホニルオキシ、ヘキサデシルスルホニルオキシ、シクロヘキシルスルホニルオキシ）、アリールスルホニルオキシ基（好ましくは炭素数６〜３２、より好ましくは炭素数６〜１２のアリールスルホニルオキシ基で、例えば、フェニルスルホニルオキシ）、アシル基（好ましくは炭素数１〜３６、より好ましくは炭素数１〜１２のアシル基で、例えば、ホルミル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、テトラデカノイル、シクロヘキサノイル）、アルコキシカルボニル基（好ましくは炭素数２〜３６、より好ましくは炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル基で、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、オクタデシルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルシクロヘキシルオキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル基（好ましくは炭素数７〜３２、より好ましくは炭素数７〜１８のアリールオキシカルボニル基で、例えば、フェノキシカルボニル）、カルバモイル基（好ましくは炭素数１〜３６、より好ましくは炭素数１〜１２のカルバモイル基で、例えば、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎーエチル−Ｎ−オクチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−メチルＮ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルバモイル）、アミノ基（好ましくは炭素数３２以下、より好ましくは炭素数１２以下のアミノ基で、例えば、アミノ、メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ、テトラデシルアミノ、２−エチルヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、アニリノ基（好ましくは炭素数６〜３２、より好ましくは６〜１２のアニリノ基で、例えば、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ）、ヘテロ環アミノ基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは１〜１２のヘテロ環アミノ基で、例えば、４−ピリジルアミノ）、カルボンアミド基（好ましくは炭素数２〜３６、より好ましくは２〜１２のカルボンアミド基で、例えば、アセトアミド、ベンズアミド、テトラデカンアミド、ピバロイルアミド、シクロヘキサンアミド）、ウレイド基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは炭素数１〜１２のウレイド基で、例えば、ウレイド、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレイド、Ｎ−フェニルウレイド）、イミド基（好ましくは炭素数３６以下、より好ましくは炭素数１２以下のイミド基で、例えば、Ｎ−スクシンイミド、Ｎ−フタルイミド）、アルコキシカルボニルアミノ基（好ましくは炭素数２〜３６、より好ましくは炭素数２〜１２のアルコキシカルボニルアミノ基で、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、オクタデシルオキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ）、

アリールオキシカルボニルアミノ基（好ましくは炭素数７〜３２、より好ましくは炭素数７〜１８のアリールオキシカルボニルアミノ基で、例えば、フェノキシカルボニルアミノ）、スルホンアミド基（好ましくは炭素数１〜３６、より好ましくは炭素数１〜１２のスルホンアミド基で、例えば、メタンスルホンアミド、ブタンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ヘキサデカンスルホンアミド、シクロヘキサンスルホンアミド）、スルファモイルアミノ基（好ましくは炭素数１〜３６、より好ましくは炭素数１〜１２のスルファモイルアミノ基で、例えば、Ｎ、Ｎ−ジプロピルスルファモイルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ドデシルスルファモイルアミノ）、アゾ基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは炭素数１〜１８のアゾ基で、例えば、フェニルアゾ、３−ピラゾリルアゾ）、アルキルチオ基（好ましくは炭素数１〜３６、より好ましくは炭素数１〜１２のアルキルチオ基で、例えば、メチルチオ、エチルチオ、オクチルチオ、シクロヘキシルチオ）、アリールチオ基（好ましくは炭素数６〜３６、より好ましくは炭素数６〜１８のアリールチオ基で、例えば、フェニルチオ）、ヘテロ環チオ基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは炭素数１〜１２のヘテロ環チオ基で、例えば、２−ベンゾチアゾリルチオ、２−ピリジルチオ、１−フェニルテトラゾリルチオ）、アルキルスルフィニル基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは炭素数１〜１２のアルキルスルフィニル基で、例えば、ドデカンスルフィニル）、アリールスルフィニル基（好ましくは炭素数６〜３２、より好ましくは炭素数６〜１２のアリールスルフィニル基で、例えば、フェニルスルフィニル）、アルキルスルホニル基（好ましくは炭素数１〜３６、より好ましくは炭素数１〜１２のアルキルスルホニル基で、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、２−エチルヘキシルスルホニル、ヘキサデシルスルホニル、オクチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル）、アリールスルホニル基（好ましくは炭素数６〜３６、より好ましくは炭素数６〜１２のアリールスルホニル基で、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル）、スルファモイル基（好ましくは炭素数３２以下、より好ましくは炭素数１２以下のスルファモイル基で、例えば、スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−ドデシルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルスルファモイル、Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）、ホスホニル基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは炭素数１〜１２のホスホニル基で、例えば、フェノキシホスホニル、オクチルオキシホスホニル、フェニルホスホニル）、ホスフィノイルアミノ基（好ましくは炭素数１〜３２、より好ましくは炭素数１〜１２のホスフィノイルアミノ基で、例えば、ジエトキシホスフィノイルアミノ、ジオクチルオキシホスフィノイルアミノ）を表す。

一般式（Ｉ）〜一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（Ｖ）中のＲ_１とＲ_２、Ｒ_１とＲ_４、Ｒ_２とＲ_３、Ｒ_５とＲ_６は互いに結合して、２個の炭素原子と共に５員、６員又は７員の環を形成していてもよい。形成される５員の環としては、シクロペンテン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、チオフェン環、フラン環等が挙げられる。また６員環としては、シクロヘキセン環、、テトラヒドロピリジン環、テトラヒドロピリミジン環、テトラヒドロピラジン環、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ジヒドロピラン環等が挙げられる。更に７員環としては、シクロヘプテン環、テトラヒドロアゼピン環等が挙げられる。これらの形成される５員、６員、及び７員の環は、更に前記Ｒ_１〜Ｒ_７の置換基で説明した基で置換されていてもよく、２個以上の置換基で置換されている場合には、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。また、形成される５員、６員、又は７員の環は更に、５員、６員、又は７員の環が縮合していてもよい。

一般式（１）〜一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（Ｖ）中のＸは、−Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＳＯ_２−を表わし、Ｒ_８は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表わし、Ｒ_８のアルキル基、アルケニル基、アリール基、及びヘテロ環基は、前記Ｒ_１〜Ｒ_７の置換基で説明したアルキル基、アルケニル基、アッリール基、及びヘテロ環基と同義であり、好ましい範囲も同様である。Ｒ_８のアルキル基、アルケニル基、アリール基、及びヘテロ環基は、更に前記Ｒ_１〜Ｒ_７の置換基で説明した基で置換されていてもよく、２個以上の置換基で置換されている場合には、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。

一般式（Ｉ）及び一般式（Ｖ）中のＺは、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表わし、Ｚのアルキル基、アルケニル基、アリール基、及びヘテロ環基は、前記Ｒ_１〜Ｒ_７の置換基で説明したアルキル基、アルケニル基、アリール基、及びヘテロ環基と同義であり、好ましい範囲も同様である。Ｚのアルキル基、アルケニル基、アリール基、及びヘテロ環基は、更に前記Ｒ_１〜Ｒ_７の置換基で説明した基で置換されていてもよく、２個以上の置換基で置換されている場合には、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。

次に、一般式（ＩＶ）で表わされる化合物について詳しく説明する。

式中、Ｚは、一般式（Ｉ）及び一般式（Ｖ）におけるそれと同義であり、Ｌは、ハロゲン原子、−ＯＳＯ_２Ｒ_９、又は−ＳＯ_２Ｒ_９を表わし、Ｒ_９はアルキル基、アルケニル基、又はアリール基を表わす。

一般式（ＩＶ）中のＬは、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、−ＯＳＯ_２Ｒ_９、又は−ＳＯ_２Ｒ_９を表わし、Ｒ_９はアルキル基、アルケニル基、又はアリール基を表わす。

Ｒ_９のアルキル基、アルケニル基、アリール基は、前記Ｒ_１〜Ｒ_７の置換基で説明したアルキル基、アルケニル基、アリール基と同義である。
Ｒ_９のアルキル基、アルケニル基、アリール基は、前記Ｒ_１〜Ｒ_７の置換基で説明した基で置換されていてもよく、２個以上の置換基で置換されている場合にはそれらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。

Ｒ_９は、アルキル基又はアリール基が好ましく、より好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基であり、最も好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｐ−クロルフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基である。

Ｚがアルキル基又はアルケニル基の場合には、Ｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、−ＯＳＯ_２Ｒ_９が好ましく、臭素原子、ヨウ素原子、−ＯＳＯ_２Ｒ_９がより好ましい。Ｚがアリール基又はヘテロ環基の場合には、Ｌはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、−ＳＯ_２Ｒ_９が好ましく、フッ素原子、塩素原子、−ＳＯ_２Ｒ_９がより好ましい。

次に一般式（ＶＩ）で表わされる化合物について説明する。

式中、Ｒ_２〜Ｒ_７、Ｘ、及びＺは、一般式（Ｉ）におけるそれらと同義である。Ｒ_１０、及びＲ_１１は、各々独立に水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を表わし、Ｒ_１０とＲ_１１、Ｒ_１０とＲ_２、Ｒ_１１とＲ_４とが互いに結合して５員、６員、又は７員の環を形成してもよい。一般式（ＶＩ）で表わされる化合物は、互変異性体であってもよく、また、塩を形成していてもよい。

一般式（ＶＩ）中のＲ_２〜Ｒ_７は、前記一般式（Ｉ）〜一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（Ｖ）で説明したそれらと同義であり、好ましい範囲も同様である。

一般式（ＶＩ）中のＲ_１０、Ｒ_１１のアルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、及びアリールスルホニル基は、前記、Ｒ_１の置換基で説明したアルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、及びアリールスルホニル基と同義であり、好ましい範囲も同様である。Ｒ_１のアルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、及びアリールスルホニル基は、更に前記Ｒ_１の置換基で説明した基で置換されていてもよく、２個以上の置換基で置換されている場合にはそれらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。

一般式（ＶＩ）中のＲ_１０とＲ_１１、Ｒ_１０とＲ_２、Ｒ_１１とＲ_４とが互いに結合して５員、６員、又は７員の環を形成していてもよく、Ｒ_１０とＲ_１１とが互いに結合して窒素原子と共に形成する５員の環としては、例えば、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環、オキサゾリジン環、チアゾリジン環、オキサジアゾリジン環、チアジアゾリジン環等が挙げられる。６員環としては例えば、ピペリジン環、ピペラジン環、ヘキサヒドロピリミジン環、ヘキサヒドロピリダジン環、モルホリン環、チオモルホリン環等が挙げられる。７員環としては、アゼパン環、ジアゼパン環、オキシアゼパン環、チアゼパン環等が挙げられる。

一般式（ＶＩ）中のＲ_１０とＲ_２、Ｒ_１１とＲ_４とが互いに結合して、窒素原子と共に形成する５員、６員、及び７員の環としては、前記一般式（Ｉ）において説明した５員、６員、及び７員の環と同義である。

一般式（ＶＩ）中のＲ_２とＲ_３、Ｒ_５とＲ_６とが互いに結合して、２個の炭素原子と共に形成する５員、６員、及び７員の環としては、前記一般式（Ｉ）において説明した５員、６員、及び７員の環と同義である。

一般式（ＶＩ）中の、Ｒ_１０とＲ_２、Ｒ_１１とＲ_４、Ｒ_２とＲ_３、Ｒ_５とＲ_６とが互いに結合して形成する５員、６員、又は７員の環が置換可能である場合には、前記Ｒ_１で説明した置換基で置換されていてもよく、２個以上の置換基で置換されている場合にはそれらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、形成される５員、６員、及び７員の環は、更に５員、６員、又は７員の環が縮環していてもよい。

一般式（ＶＩ）で表わされる化合物は、互変異性体であってもよく、また、前記一般式（Ｉ）〜一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（Ｖ）で説明した無機酸、又は有機酸との塩を形成していてもよい。

次に一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物について説明する。

式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ、及びＺは、一般式（Ｉ）及び一般式（ＶＩ）のそれらと同義であり、好まし範囲も同様である。Ｒ_１０及びＲ_１１は、一般式（ＶＩ）のそれらと同義であり、好ましい範囲も同様である。Ｙは置換基を表わし、ｍは０〜４の整数を表わす。Ｒ_１０とＲ_１１、Ｒ_１０とＲ_２、Ｒ_１１とＲ_４、Ｒ_２とＲ_３が互いに結合して５員、６員、又は７員の環を形成してもよい。形成される５員、６員、および７員の環は、前記一般式（Ｉ）〜一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（Ｖ）で説明した５員、６員、及び７員の環と同義である。

一般式（ＶＩＩ）中のＹは置換基を表わし、前記Ｒ_１の置換基で説明した基と同じ意味の基を表わし、好ましい範囲も同様である。ｍは０〜４の整数を表わす。

一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物は互変異性体であってよく、前記一般式（Ｉ）〜一般式（ＩＩＩ））、及び一般式（Ｖ）で説明した）で説明した無機酸、又は有機酸との塩を形成していてもよい。

次に、一般式（Ｉ）で表わされる化合物の好ましい範囲について説明するが、以下に述べる各置換基の好ましい範囲、より好ましい範囲、及び最もこのましい範囲の組み合わせのより上位の組み合わせが、より好ましい化合物を表わす。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、好ましくは一般式（ＶＩ）で表わされ、より好ましくは一般式（ＶＩＩ）で表わされる。

一般式（Ｉ）〜一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（Ｖ）中のＲ_１は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アニリノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、スルホンアミド基、イミド基、アルコキシカルボニル基が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アニリノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基がより好ましい。最も好ましくは、アミノ基、アシルアミノ基である。

一般式（Ｉ）〜一般式（ＩＩＩ）、一般式（Ｖ）〜一般式（ＶＩＩ）中のＲ_２〜Ｒ_４は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基が好ましく、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基がより好ましく、更に好ましくは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基であり、最も好ましくは水素原子、アルキル基である。

一般式（Ｉ）〜一般式（ＩＩＩ）、一般式（Ｖ）、一般式（ＶＩ）中のＲ_５、Ｒ_６は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、及びＲ_５とＲ_６とが互いに結合して５員又は６員環を形成することが好ましく、ハロゲン原子、アルキル基、及びＲ_５とＲ_６とが互いに結合して５員又は６員環を形成することがより好ましく、更に好ましくはＲ_５とＲ_６とが互いに結合して５員又は６員環を形成するこである。最も好ましくは、Ｒ_５とＲ_６とが互いに結合して６員環を形成することである。

一般式（Ｉ）〜一般式（ＩＩＩ）、一般式（Ｖ）、及び一般式（ＶＩ）中のＲ_７は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基が好ましく、より好ましくは水素原子、ハロゲン原子であり、最も好ましくは水素原子である。

一般式（Ｉ）〜一般式（ＩＩＩ）、一般式（Ｖ）〜一般式（ＶＩＩ）中のＸ、好ましくは−Ｏ−又は−Ｓ−で表わされ、より好ましくは、−Ｏ−で表わされる。

一般式（Ｉ）、一般式（ＩＶ）、一般式（Ｖ）、一般式（ＶＩ）、一般式（ＶＩＩ）中のＺは、好ましくはアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基で表わされ、より好ましくはアルキル基、又はヘテロ環基で表わされ、更に好ましくは５員又は６員のヘテロ環基で表わされる。最も好ましくは６員のヘテロ環基で表わされる。

以下に本発明の製造方法に従って合成可能な化合物（一般式（Ｉ）、一般式（ＶＩ）、一般式（ＶＩＩ））の一部を示すが、本発明はこれらに限定されるわけではない。

次に本発明の実施の態様を以下に説明する。
本発明の一般的な反応スキームを以下に示す。

一般式（ＩＩ）で表わされる化合物の還元反応においては、通常は、窒素、又はアルゴンガス等の不活性なガス気流下で行なうことが好ましく、公知の還元方法を用いることができる。例えば、水素ガスとパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル等の還元触媒を使用した接触還元法、ヒドラジン、ギ酸、ハイドロサルファイトソーダ、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムボロハイドライド、リチウムアルミニウムハイドライド等の還元剤を用いる還元法、金属（鉄、亜鉛）と酸を用いる還元法等が有効に用いられる。還元反応においては、溶媒は使用しなくてもよいが、アルコール系（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール）、アミド系（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、エステル系（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル）、水、エーテル系（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ＴＨＰ）、炭化水素系（例えば、ヘプタン、ベンゼン、トルエン）ハロゲン化炭化水素系（クロロホルム、クロルベンゼン）、アセトニトリル等の溶媒を用いることが好ましい。また、これらの溶媒を混合した混合溶媒も好適に使用できる。アルコール系、及びアミド系の溶媒を用いることがより好ましい。

還元反応の温度は、通常は−８０℃〜２００℃で行うことができるが、０℃〜１２０℃で行うのが好ましく、１０℃から１００℃で行うことがより好ましい。
還元反応の反応時間は、反応の温度にもよるが、通常は１０分〜１日で完結する。

一般式（ＩＩ）で表わされる化合物の還元反応から得られる一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、酸（例えば、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、１，５−ナフタレンスルホン酸）との塩を形成させて反応液から取り出すことは可能であるが、一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、速やかに酸化されて一般式（ＩＩ）の化合物にもどるので、単離しないほうが好ましい。

一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と、一般式（ＩＶ）で表わされる化合物の置換反応においては、使用されるモル比は、通常は、１：０．５〜１：２０の範囲で用いることができるが、好ましくは１：１０、より好ましくは１：５、更に好ましくは１：３で用いることができる。

一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と、一般式（ＩＶ）で表わされる化合物の置換反応においては、溶媒を用いなくてもよいが、通常は溶媒を用いることが好ましい。用いられる溶媒は、水、又は前記の還元反応において説明した溶媒を用いることができる。また、それらの混合溶媒も好適に用いることができる。好ましい溶媒としては、アルコール系、アミド系、エーテル系、炭化水素系、ハロゲン化炭化水素系、アセトニトリル等が挙げられる。より好ましくは、アルコール系、及びアミド系の溶媒である。

一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と、一般式（ＩＶ）で表わされる化合物の置換反応の温度は、０℃〜２００℃で可能であるが、５０℃〜１５０℃で行うことが好ましく、８０℃〜１４０℃で行うことがより好ましい。
反応時間は、反応温度と使用する溶媒にもよるが、通常は１時間から２４時間で行うことができる。

一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と、一般式（ＩＶ）で表わされる化合物の置換反応においては、塩基を使用してもしなくてもよい。用いられる塩基としては、公知の塩基を用いることができる。例えば有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、キノリン、ジエチルアニリン、ピコリン）、無機塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）が使用できる。塩基を用いる場合には有機塩基を用いることが好ましい。
塩基の使用量としては、一般式（ＩＩＩ）の化合物に対して好ましくは０〜２０倍モル、より好ましくは０〜１０倍モル、更に好ましくは０〜５倍モルである。

一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と、一般式（ＩＶ）で表わされる化合物の置換反応において得られる一般式（Ｖ）で表わされる化合物は、反応液から、フリー体や、酸を使用して塩を形成させて単離してもよい。使用できる酸としては、前記一般式（ＩＩＩ）で述べた酸を用いることができる。一般式（Ｖ）で表わされる化合物は、酸化され易く単離しないほうが好ましい。

一般式（Ｖ）で表わされる化合物の酸化反応による一般式（ＶＩ）の合成においては、溶媒をしなくても使用してもよいが、溶媒を用いることが好ましい。使用できる溶媒としては、前記の一般式（ＩＩＩ）の還元反応において説明した溶媒が挙げられる。アルコール系、アミド系等が好適に用いられる。

一般式（Ｖ）で表わされる化合物の酸化反応に用いる酸化剤としては、公知の酸化剤を用いることができる。例えば、空気（酸素）、過酸化水素、二酸化マンガン、過硫酸塩類（例えば、過硫酸アンモニウム、過硫酸ナトリウム）、過マンガン酸カリウム、過酸類（例えば、過酢酸、過安息香酸、モノパーオキシフタル酸カリウム）等を用いることができる。

一般式（Ｖ）で表わされる化合物の酸化反応における反応温度は、−２０℃〜１００℃で行うことができ、０℃〜８０℃が好ましく、０℃〜５０℃がより好ましい。
反応時間は、反応温度によるが、通常は１０分〜２４時間で行うことができる。

次に、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物の合成の実施例を以下に示す。

化合物Ａ−２の合成
以下に反応スキーム（Ａ）を示す。

（中間体ａ）の合成
Ｎｉｌｅ Ｂｌｕｅ Ａ（ＡＰＯＬＬＯ社製）３．６６ｇ（０．０１モル）、還元鉄 １．３４ｇ（０．０２４モル）にエチレングリコール ３０ｍｌを加えて、アルゴンガス気流下で６０℃に加熱、撹拌した。この溶液に酢酸 ２．４０ｇ（０．０４モル）を滴下した。滴下終了後、反応液を８０℃〜９０℃に加熱して、２時間撹拌した。反応液の色が青色から黄褐色に変化した。中間体ａの溶液を得た。

（中間体ｂ）の合成
前記の方法で得た中間体ａの溶液をアルゴンガス気流下で８５℃〜９０℃に加熱して撹拌した。この溶液に４−クロルピリジン塩酸塩 ３．７５ｇ（０．０２５モル）を添加した。添加終了後、この反応液を１２０℃〜１３０℃に加熱して、５時間撹拌し反応を完結させた。反応終了後、この反応液を室温まで冷却してからメタノール ３０ｍｌを滴下した。次いでこの反応液に炭酸水素ナトリウム ４．２ｇを添加して室温で１時間撹拌した。中間体ｂの溶液を得た。

（例示化合物Ａ−２の合成）
前記の方法で得た中間体ｂの溶液を、室温で撹拌した。この溶液に二酸化マンガン １．０５ｇをゆっくり添加した。添加終了後、この反応液を２時間撹拌して反応を完結させた。反応終了後、この反応液に水 １０ｍｌを滴下して結晶を析出させた。析出した結晶をろ過して、メタノール ３０ｍｌ、次いで水 ３０ｍｌで洗浄した後乾燥した。この結晶をクロロホルム５０ｍｌに加熱溶解した後、濾過して不溶解物を濾過して除去し、この溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにチャージしてクロロホルム／酢酸エチルの２／１の混合溶媒で分離精製した。溶出液を濃縮した後、析出した結晶をメタノールに分散させて濾過して乾燥した。例示化合物Ａ−２を２．６０ｇ（収率：６５．８％）で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）σ（ｐｐｍ）
８．６４（ｄ，１Ｈ）、８．６２〜８．５０（ｍ，３Ｈ）、７．７０〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．３０（Ｓ，１Ｈ）、６．１４（Ｓ，１Ｈ）、３．４２（ｑ，４Ｈ）、１．２２（ｔ，６Ｈ）
（比較例１）

ＷＯ２００９／１１３５６９号公報ページ１３〜１４に記載の方法に従って、該公報記載の化合物１Ｂを合成した結果は、収率３８％であった。

実施例１におけるＮｉｌｅ Ｂｌｕｅ Ａの還元反応に使用した還元鉄の代わりに、等モルの亜鉛粉末を使用した以外は、実施例１の方法と同様な方法で中間体ａ〜例示化合物Ａ−２を合成した。実施例１と同等の収率、及び純度で例示化合物Ａ−２が得られた。

実施例３〜７

実施例１におけるＮｉｌｅ Ｂｌｕｅ Ａの還元反応に使用した酢酸の代わりに、等モル（濃硫酸は１／２モル）の下記表１に記載の酸を用いた以外は実施例１に記載の方法と同様な方法に従って中間体ａ〜例示化合物Ａ−２を合成した。収率を表１に示した。

実施例１における還元反応の溶媒をエチレングリコールから等質量のジメチルアセトアミドに変更し、且つ、４−クロルピリジンとの置換反応の反応温度を１００℃〜１１０℃で６時間に変更して行った以外は実施例１に記載の方法に従って例示化合物Ａ−２を合成した。収率は６０．８％であった。

実施例１における中間体ｂの酸化反応に使用した酸化剤（二酸化マンガン）の代わりに等モルの過硫酸アンモニウムを使用した以外は、実施例１の方法と同様な方法に従って例示化合物 を合成した。例示化合物Ａ−２の収率は６３．７％であった。

実施例１における中間体ｂの酸化反応に用いた二酸化マンガンの代わりに、中間体ｂの溶液を７０℃〜７５℃に加熱して空気を６時間バブリングして酸化した以外は、実施例１の方法と同様な方法に従って例示化合物Ａ−２を合成した。例示化合物Ａ−２の収率は７１．１％であった。

（中間体ａ）の合成
Ｎｉｌｅ Ｂｌｕｅ Ａ（ＡＰＯＬＬＯ社製）３．６６ｇ（０．０１モル）、炭酸水素ナトリウム ８．４ｇにジエチレングリコール ６０ｍｌと水 ５ｍｌを加えて、アルゴンガス気流下で８０℃に加熱、撹拌した。この溶液にハイドロサルファイトソーダ ３．５ｇを５回に分けて添加した。添加終了後、反応液を８０℃〜９０℃に加熱して、３時間撹拌した。反応液の色が青色から茶褐色に変化した。中間体ａの溶液を得た。
この中間体ａのエチレングリコール溶液を用いて、実施例１の方法と同じ方法に従って中間体ｂ及び例示化合物Ａ−２を合成した。例示化合物Ａ−２が収率４４．１％で得られた。

（Ｎｉｌｅ Ｂｌｕｅ Ａのフリー体の合成）
Ｎｉｌｅ Ｂｌｕｅ Ａ（ＡＰＯＬＬＯ社製）３６．６ｇ（０．１モル）にメタノール５００ｍｌを添加して室温で撹拌した。この分散液に水酸化ナトリウム ４．８ｇ（０．１２モル）を水 １０ｍｌに溶解させた水溶液を滴下した。滴下終了後、４０℃に加熱して１時間撹拌した。析出している結晶をろ過して、水洗し、乾燥した。Ｎｉｌｅ Ｂｌｕｅ Ａのフリー体 ２０．７ｇ（６５．０％）を得た。
このようにして得たＮｉｌｅ Ｂｌｕｅ Ａフリー体 ３．１８ｇ（０．０１モル）、５％パラジウム−炭素触媒 ０．１ｇにエチレングリコール ５０ｍｌを加えてオートクレーブ中で、水素ガス圧 １０ｋｇ／ｍ^２に加圧して４０℃〜４５℃で２時間反応して還元を行った。反応終了後、反応液を窒素気流下で濾過して、パラジウム炭素触媒を除去した。中間体ａのエチレングリコール溶液を得た。この様にして得た中間体ａに４−クロルピリジン塩酸塩 ３．７５ｇ（０．０２５モル）を添加して、実施例１に記載の方法に従って、中間体ｂ及び例示化合物Ａ−２を合成した。収率は６９．３％であった。

実施例１２の方法で得たＮｉｌｅ Ｂｌｕｅ Ａのフリー体３．１８ｇ（０．０１モル）、パラジウム−炭素触媒 ０．１ｇにエチレングリコール ５０ｍｌを加えて８０℃〜８５℃に加熱して撹拌した。この溶液にヒドラジン１水和物 ０．６２５ｇを滴下した。滴下終了後、８０℃〜８５℃で２時間撹拌を行い反応を完結させた。反応終了後、反応液を室温に冷却してから窒素気流下で濾過してパラジウム−炭素触媒を除去した。中間体ａの溶液を得た。この中間体ａの溶液に４−クロルピリジン塩酸塩 ３．７５ｇを加えて、実施例１に記載の方法に従って中間体ｂ及び例示化合物Ａ−２を合成した。例示化合物Ａ−２を収率５７．５％得た。

実施例１３で用いたヒドラジンの代わりに等モルのギ酸アンモニウムを用いた以外は実施例１２と同様な方法に従って中間体ａを得た後、実施例１の方法に従って中間体ｂ、及び例示化合物Ａ−２を合成した。例示化合物Ａ−２を５０．８％得た。

例示化合物Ａ−４の合成
実施例１に記載の方法で得た中間体ａの溶液と、実施例１に記載の４−クロルピリジン塩酸塩の代わりに等モルの２−クロルピリミジンを用いた以外は実施例１と同様な方法に従って合成した。例示化合物Ａ−４を５３．３％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） σｐｐｍ
８．７４（ｄ，２Ｈ）、８．６７（ｄ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，１Ｈ）、７．７０〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｔ，１Ｈ）、６．６３（ｄｄ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，１Ｈ）、３．４３（ｑ，４Ｈ）、１．２３（ｔ，６Ｈ）
（比較例２）

ＷＯ２００９／１１３５６９号公報に記載の方法に従って、該公報記載の化合物１Ｌ（本発明のＡ−４）を合成した結果は、収率２４％であった。

例示化合物Ｂ−１の合成
実施例１記載の方法で得た中間体ａの溶液を用いて、実施例１に記載の４−クロルピリジン塩酸塩の代わりに２，６−ジクロロベンゾチアゾールを同モル用いた以外は実施例１と同様な方法で合成した。例示化合物Ｂ−１を５７．６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） σｐｐｍ
８．６６〜８．６４（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．７１〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５９（Ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ）、３．４４（ｑ，４Ｈ）、１．２４（ｔ，６Ｈ）
（比較例３）

ＷＯ２００９／１１３５６９号公報に記載の方法に従って、該公報記載の化合物１１（本発明Ｂ−１）を合成した結果は、収率４５％であった。

（例示化合物Ｃ−１の合成）
実施例１に記載の方法に従って、例示化合物Ｃ−１を合成した結果、例示化合物Ｃ−２を収率６５％で得た。
１ＨＮＭＲ σｐｐｍ
８．５７〜８．５３（ｍ，３Ｈ）、７．９７（ｄｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）６．８６（ｄ，２Ｈ）、６．５９（ｄｄ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，６Ｈ）

（例示化合物Ｃ−７の合成）
反応スキームＢを以下に示す。

（中間体ｃの合成）
Ｄａｒｒｏｗ Ｒｅｄ３．４ｇ（０．０１モル）、ピリジン塩酸塩 ４．６２ｇ（０．０４モル）にエチレングリコール ３５ｍｌを加えてアルゴン気流下に８５℃〜９０℃にい加熱して撹拌した。この溶液に亜鉛粉末 １．５７ｇ（０．０２４モル）を添加した。添加終了後、この反応液を８０℃〜９０℃で１時間撹拌して還元反応を完結させた。中間体ｃの溶液を得た。

（中間体ｄの合成）
前記の方法で得た中間体ｃのエチレングリコール溶液をアルゴンガス気流下で１００℃〜１１０℃に加熱して撹拌した。この溶液に４−クロルピリジン塩酸塩 ３．０ｇ（０．０２モル）を添加した。添加終了後、この反応液を１００℃〜１１０℃で３時間撹拌して反応を完結させた。中間体ｄの溶液を得た。

（例示化合物Ｃ−７の合成）
前記の方法で得た中間体ｄのエチレングリコール溶液を室温まで冷却してから二酸化マンガン １．０ｇを添加した。添加終了後、この反応液を室温で１時間撹拌して酸化反応を完結させた。この反応液を炭酸水素ナトリウム ５ｇを水５００ｍｌに溶解させた水溶液中に撹拌しながら注いだ。析出した結晶をろ過して乾燥した。この結晶をカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で分離、精製した。例示化合物Ｃ−７を１．８１ｇ（収率：４７．７％）得た。

（例示化合物Ｃ−１０の合成）
反応スキームＣを以下に示した。

Ｃｒｅｓｙｌ Ｖｉｏｌｅｔ Ａｃｅｔａｔｅ（ＳＩＧＭＡ・ＡＬＤＲＩＣＨ社製）６．４ｇ（０．０２モル）、還元鉄 ２．６８ｇ（０．０４８モル）に、エチレングリコール ５０ｍｌを加えて８５℃〜９０℃に加熱して撹拌した。この溶液に酢酸 ４．８ｇを滴下した。滴下終了後、８５℃〜９０℃で１時間撹拌を行い、還元反応を完結させた。溶液の色が濃赤色から茶褐色に変化した。中間体ｅの溶液を得た。
この中間体ｅの溶液に、４−クロルピリジン塩酸塩 １２．０ｇ（０．０８モル）を添加して、１２０℃〜１２５℃に加熱して、５時間撹拌した。中間体ｆの溶液を得た。反応終了後、この反応液を６０℃まで冷却してジメチルアセトアミド５０ｍｌと水３０ｍｌを添加して、次いで、炭酸水素ナトリウム １６ｇを少しづつ添加して中和した。この溶液を室温に冷却して、過硫酸アンモニウム ４．５６ｇを少しづつ添加し、２時間撹拌して酸化した。この溶液を水 ５００ｍｌ中に注いで、析出した結晶をろ過して水洗し乾燥した。この結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で分離、精製した。溶出液を減圧下で濃縮して、残留物にメタノールを添加して結晶を析出させた。この結晶をろ過して乾燥した。例示化合物Ｃ−１０を２．０３ｇ（収率：５８．８％）得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）σｐｐｍ
９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，２Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、８．３３〜８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．８２〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）６．９２（ｄ，２Ｈ）、６，０８（ｓ，１Ｈ）

Claims (9)

1. 下記一般式（Ｉ）で表わされるアジン系化合物の製造方法において、下記一般式（ＩＩ）で表わされる化合物を還元して下記一般式（ＩＩＩ）として、一般式（ＩＩＩ）で表わされる還元体と下記一般式（ＩＶ）で表わされる化合物と反応させ一般式（Ｖ）とし、次いで一般式（Ｖ）を酸化することを特徴とする一般式（Ｉ）で表わされる化合物の製造方法。
   

   

   （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、及びＲ_７は、各々独立に水素原子、又は置換基を表わし、Ｒ_１とＲ_２、Ｒ_１とＲ_４、Ｒ_２とＲ_３、Ｒ_５とＲ_６は互いに結合して５員、６員又は７員の環を形成していてもよい。Ｘは、−Ｎ（Ｒ_８）−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＳＯ_２−を表わし、Ｒ_８は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表わす。Ｚはアルキル基、アルケニル基、アリール基、又はヘテロ環基を表わす。）
   

   

   （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びＸは、一般式（Ｉ）のそれらと同義である。）
   

   

   （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、及びＸは、一般式（Ｉ）のそれらと同義である。）
   

   

   （式中、Ｚは、一般式（Ｉ）におけるそれと同義であり、Ｌは、ハロゲン原子、又は−ＯＳＯ_２Ｒ_９又は−ＳＯ_２−Ｒ_９を表わし、Ｒ_９はアルキル基、アルケニル基、又はアリール基を表わす。）
   

   

   （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｘ、及びＺは、一般式（Ｉ）のそれらと同義である。）
2. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表わされる化合物が、下記一般式（ＶＩ）で表わされることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
   

   

   （式中、Ｒ_２〜Ｒ_７、Ｘ、及びＺは、一般式（Ｉ）におけるそれらと同義である。Ｒ_１０、及びＲ_１１は、各々独立に水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロ環基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を表わし、Ｒ_１０とＲ_１１、Ｒ_１０とＲ_２、Ｒ_１１とＲ_４とが互いに結合して５員、６員、又は７員の環を形成してもよい。一般式（ＶＩ）で表わされる化合物は、互変異性体であってもよく、また、塩を形成していてもよい。）
3. 一般式（Ｉ）及び一般式（ＶＩ）で表わされる化合物が下記一般式（ＶＩＩ）で表わされることを特徴とする請求項１、請求項２に記載の製造方法。
   

   

   （式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ、及びＺは、一般式（Ｉ）及び一般式（ＶＩ）のそれらと同義であり、Ｒ_１０及びＲ_１１、は、一般式（ＶＩ）のそれらと同義である。Ｙは置換基を表わし、ｍは０〜４の整数を表わす。Ｒ_１０とＲ_１１、Ｒ_１０とＲ_２、Ｒ_１１とＲ_４、Ｒ_２とＲ_３とが互いに結合して５員、６員、又は７員の環を形成してもよい。一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物は互変異性体であってよく、塩を形成していてもよい。）
4. 一般式（Ｉ）〜一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（Ｖ）〜一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物のＸが−Ｏ−、又は−Ｓ−であることを特徴とする請求項（１）〜請求項（３）記載の一般式（Ｉ）、一般式（ＶＩ）、及び一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の製造方法。
5. 一般式（Ｉ）〜一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（Ｖ）〜一般式（ＶＩＩ）で表わされるＸが−Ｏ−又は−Ｓ−で表わされ、一般式（Ｉ）〜一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物のＺがアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基で表わされることを特徴とする請求項（１）〜請求項（４）記載の一般式（Ｉ）、一般式（ＶＩ）、及び一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の製造方法。
6. 一般式（Ｉ）〜一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（Ｖ）〜一般式（ＶＩＩ）で表わされるＸが−Ｏ−で表わされ、一般式（Ｉ）〜一般式（ＶＩＩ）で表わされるＺがアルキル基、アリール基、又はヘテロ環基で表わされることを特徴とする請求項（１）〜請求項（５）記載の一般式（Ｉ）、一般式（ＶＩ）、及び一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の製造方法。
7. 一般式（Ｉ）〜一般式（ＩＩＩ）、及び一般式（Ｖ）〜一般式（ＶＩＩ）で表わされるＸが−Ｏ−で表わされ、一般式（Ｉ）〜一般式（ＶＩＩ）で表わされるＺがテロ環基で表わさる請求項１〜６記載の一般式（Ｉ）、一般式（ＶＩ）、及び一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の製造方法。
8. 一般式（Ｉ）〜一般式（ＶＩＩ）のＺがピリジル基又はピリミジル基であることを特徴とする請求項１〜請求項７記載の一般式（Ｉ）、一般式（ＶＩ）、及び一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の製造方法。
9. 一般式（Ｉ）、一般式（ＶＩ）、及び一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の製造方法において、一般式（ＩＩ）で表わされる化合物の還元工程において、亜鉛、もしくは鉄を用いることを特徴とする請求項１〜８に記載の一般式（Ｉ）、一般式（ＶＩ）、及び一般式（ＶＩＩ）で表わされる化合物の製造方法。