JP2012097066A - 炎症を抑制するための薬剤組成物及び方法 - Google Patents
炎症を抑制するための薬剤組成物及び方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012097066A JP2012097066A JP2011069623A JP2011069623A JP2012097066A JP 2012097066 A JP2012097066 A JP 2012097066A JP 2011069623 A JP2011069623 A JP 2011069623A JP 2011069623 A JP2011069623 A JP 2011069623A JP 2012097066 A JP2012097066 A JP 2012097066A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- pharmaceutical composition
- hmg
- coa
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 67
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 65
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 65
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 17
- 229940123320 Cyclase inhibitor Drugs 0.000 claims description 15
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 11
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 7
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 7
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 claims description 2
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 claims description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 claims description 2
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 claims description 2
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 2
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 claims 2
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims 1
- 230000002926 anti-osteoarthritic effect Effects 0.000 claims 1
- 229960002708 antigout preparations Drugs 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 20
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 17
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000025255 bacterial arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229940072322 hylan Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940036220 synvisc Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010063045 Effusion Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000026816 acute arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- OLSDWRNWUGHKSY-UHFFFAOYSA-J dicalcium;phosphonato phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O OLSDWRNWUGHKSY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000014987 limb edema Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012148 non-surgical treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
【課題】炎症を抑制するための薬剤組成物を提供する。
【解決手段】本薬剤組成物は（ａ）ヒアルロン酸と、（ｂ）３‐ヒドロキシ‐３‐メチルグルタリル‐補酵素Ａ（ＨＭＧ‐ＣｏＡ）環元酵素阻害剤と、（ｃ）薬学上許容可能な担体とを含む。また、（ａ）ヒアルロン酸と（ｂ）ＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤とを含む組成物を効果的な量だけ哺乳動物に投与することを含む哺乳動物の炎症の抑制方法も提供される。
【選択図】図１
【解決手段】本薬剤組成物は（ａ）ヒアルロン酸と、（ｂ）３‐ヒドロキシ‐３‐メチルグルタリル‐補酵素Ａ（ＨＭＧ‐ＣｏＡ）環元酵素阻害剤と、（ｃ）薬学上許容可能な担体とを含む。また、（ａ）ヒアルロン酸と（ｂ）ＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤とを含む組成物を効果的な量だけ哺乳動物に投与することを含む哺乳動物の炎症の抑制方法も提供される。
【選択図】図１
Description
本発明は炎症を抑制するための薬剤組成物、特に、関節炎に有用な薬剤組成物に関する。
《関連する出願への相互参照》
本出願は、２０１０年１０月２９日付で出願した台湾特許出願第０９９１３７１８６号に基づく優先権を主張するものである。
《関連する出願への相互参照》
本出願は、２０１０年１０月２９日付で出願した台湾特許出願第０９９１３７１８６号に基づく優先権を主張するものである。
関節炎は一般的な慢性病であり、関節軟骨の変質又は結合組織の炎症による関節痛を引き起こし、関節の正常な動きに影響を及ぼす。発生の箇所及び原因に応じて、関節炎は１００を超える数のタイプに分類できる。最も一般的なタイプは変形性関節症（変性関節炎）、関節リウマチ（ＲＡ）、痛風性関節炎、細菌性関節炎、強直性脊椎炎、エリテマトーデスなどである。
一般に、関節炎の治療では、最初は保存的な非外科的治療法が採用される。初期の治療が効果がなければ、外科的治療が適用される。初期の治療法は薬物療法と注射療法を含む。薬物療法では、ステロイド及び非ステロイド抗炎症薬が使用される。ステロイド薬の鎮痛効果は即効的で明白であるが、多くの副作用、例えば骨多孔症、瘢痕ができて治ることが困難な傷（uncicatrized wound）、上部消化管出血を引き起こす可能性があり、高血圧症、糖尿病などの持病を悪化させる場合すらある。従って、ステロイド薬は現在ある限定された条件でのみ使用される。非ステロイド薬も良好な鎮痛作用を有しているが、長期間使用した場合、消化性潰瘍、下肢水腫、腎臓機能障害等の副作用が生じる可能性がある。このため、非ステロイド薬は実際の適用において制限される。
ヒアルロン酸注入は広く変形性関節症の治療に使用されてきた。この治療法ではヒアルロン酸を含む注射液を関節に直接注入し患者の炎症と痛みを穏やかに緩和する。その機構はまだ不明であるが、ヒアルロン酸は潤滑剤として働いて関節の動きを助けると共に、関節機能を改善することが知られている。しかし、ヒアルロン酸は痛みを効率的に緩和する可能性があるが、人体に入った後、２日〜１週間の間、一過性の炎症反応を引き起こし、慢性炎症さえ引き起こす（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３を参照。これらの文献を本明細書に援用する）。従って、現在市場にあるヒアルロン酸調合製品の抗炎症効果は理想的ではない。
ヒアルロン酸調合物を改善する方法が開示されている（非特許文献４を参照。この文献を本明細書に援用する）。この方法では、化学合成手法を用いて、ヒアルロン酸は抗炎症作用のあるメトトレキセート（ＭＴＸ）にポリペプチドを介して連結されて複合体を形成する。得られた生成物は改善された抗炎症効果を有する。しかし、この文献の開示によれば、ヒアルロン酸とＭＴＸを単に混合することで形成される混合物は改善された効果を提供しない。言い換えると、該複合体の合成が必要である。しかし、複合体の調製はポリペプチド材料の使用を必要とし、複雑な合成工程を含み、ヒアルロン酸調合物の製造コストを増加させるに違いない。従って、この方法は大量生産が困難であるだけでなく、ユーザの経済的負担を増加させ、臨床適用においてかなり制限される。従って、ヒアルロン酸の抗炎症作用を効率的に改善でき、また製造プロセスの点で簡単で便利な薬剤又は方法が市場において必要とされている。
本発明は上記の要求に対応した研究成果である。本発明の発明者は３‐ヒドロキシ‐３‐メチルグルタリル‐補酵素Ａ（ＨＭＧ‐ＣｏＡ）環元酵素阻害剤とヒアルロン酸を混合することで調製される組成物は、ヒアルロン酸が引き起こす一過性の炎症反応を抑え、更にヒアルロン酸の抗炎症効果を向上させる可能性があることを発見した。
Leopold et al., "Increased frequency of acute local reaction to intra-articular hylan GF-20 (Synvisc) in patients receiving more than one course of treatment", J Bone Joint Surg, 2002;84: 1619-23
Bernardeau et al., "Acute arthritis after intra-articular hyaluronate injection: onset of effusions without crystal", Ann Rheum Dis, 2001;60:518-20
Kroesen et al., "Induction of an acute attack of calcium pyrophosphate dihydrate arthritis by intra-articular injection of hylan G-F 20 (Synvisc)", Clin Rheumatol, 2000;19:147-9
Homma et al., "Novel hyaluronic acid-methotrexate conjugates for osteoarthritis treatment", Bioorganic and Medicinal Chemistry, 17 (2009), 4647-4656
本発明の主な目的は、（ａ）ヒアルロン酸と、（ｂ）３‐ヒドロキシ‐３‐メチルグルタリル‐補酵素Ａ（ＨＭＧ‐ＣｏＡ）環元酵素阻害剤と、（ｃ）薬学上許容可能な担体とを含む炎症を抑制するための薬剤組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、ヒアルロン酸とＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤とを含む組成物を効果的な量だけ哺乳動物に投与することを含む哺乳動物の炎症の抑制方法を提供することである。
本発明の詳細な技術及び好適な実施形態を、当業者が本発明の特徴をよく理解できるように添付の図面を参照しながら下記に説明する。
上述したように、ヒアルロン酸は人体に入った後、２日〜１週間の間、一過性の炎症反応を引き起こし、慢性炎症さえ引き起こしてその抗炎症効果に影響する可能性がある。一方、ヒアルロン酸とＭＴＸとの複合体を調製する方法は多くの制限を有する。本発明は従来のヒアルロン酸調合物の欠点を、ヒアルロン酸と３‐ヒドロキシ‐３‐メチルグルタリル‐補酵素Ａ（ＨＭＧ‐ＣｏＡ）環元酵素阻害剤とを組み合わせることで簡単な手法により改善する可能性がある。
従って、本発明は（ａ）ヒアルロン酸と（ｂ）ＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤とを含有する炎症抑制のための薬剤組成物を提供する。
ヒアルロン酸は細胞外基質を構成する主要な成分の１つであり、内皮組織、結合組織、表皮組織、及び神経組織に広く存在し、細胞の増殖、移動などの生理作用にとって重要である。また、ヒアルロン酸は皮膚の真皮の重要な加湿成分であり優れた粘性と弾性とを有しているので、理想的な充填剤であり化粧品及び成形術に通常使用される。ヒアルロン酸は硫黄を含有しないグリコサミノグリカンで、その基本構造はＤ‐グルクロン酸とＤ‐Ｎ‐アセチルグルコサミンの２つの糖単位からなる大きな多糖類であり、下記の式（Ｉ）の化学式で表わされる。
本発明の薬剤組成物で使用されるヒアルロン酸には特定の限定はない。しかし、本発明の薬剤組成物の成分（ａ）としてのヒアルロン酸は、好ましくは約３００，０００〜約６，０００，０００ダルトンの範囲の平均分子量を有し、より好ましくは約５００，０００〜約３，０００，０００ダルトンの範囲の平均分子量を有する。
本発明の薬剤組成物の成分（ｂ）は、血中脂質を低減するための「スタチン」と呼ばれる薬剤群を含有する３‐ヒドロキシ‐３‐メチルグルタリル‐補酵素Ａ（ＨＭＧ‐ＣｏＡ）環元酵素阻害剤（以下、ＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤と呼ぶ）である。これらのスタチンは下記の表１に示した化合物を含む。
従って、本発明の薬剤組成物の成分（ｂ）として適切なＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、及びこれらの組合せからなるグループから選択されてよい。成分（ｂ）はロバスタチンであるのが好ましい。下記の実施例に示すように、ＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤を個別に使用することは、炎症を悪化させる可能性があるが、ＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤をヒアルロン酸と一緒に使用すると、驚くことにヒアルロン酸の抗炎症効果は増大する。
本発明の薬剤組成物では、成分（ａ）と成分（ｂ）との含有量比に特定の制限はない。一般的に、成分（ａ）の含有量は、成分（ａ）と（ｂ）の全重量に対して約８０重量％〜約９９．９重量％であり、成分（ｂ）の含有量は約０．１重量％〜約２０重量％である。好ましくは、成分（ａ）の含有量は、成分（ａ）と（ｂ）の全重量に対して約８５重量％〜約９９．５重量％であり、成分（ｂ）の含有量は約０．５重量％〜約１５重量％である。
本発明の薬剤組成物は獣医薬及び人医薬において使用でき、任意の形態であって、適切な方法で投与されてよい。例えば、本薬剤組成物は、これらに限定されないが経口投与、及び皮下注射、静脈注射、又は関節内注射などにより投与できる。本薬剤組成物の投与形態又は用途に依って、成分（ｃ）としての薬学上許容可能な担体が本発明の薬剤組成物に含まれてもよい。
経口投与に適切な薬剤を例にとると、ヒアルロン酸とＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤の作用に悪影響を及ぼすことがない薬学上許容可能な担体、例えば溶剤、油性溶剤、希釈剤、安定剤、吸収遅延剤、分解剤、乳化剤、酸化防止剤、結合剤、潤滑剤、水分吸収剤等が本発明の薬剤組成物に含まれてよい。例えば、溶剤は水及び蔗糖溶液からなるグループから選択されてよい。希釈剤は乳糖、澱粉、及び微結晶性セルロースからなるグループから選択されてよい。吸収遅延剤はキトサン及びグリコサミノグリカンからなるグループから選択されてよい。潤滑剤は炭酸マグネシウムであってよい。油性溶剤は植物油及び動物油、例えばオリーブ油、ヒマワリ油、タラ肝油などからなるグループから選択されてよい。任意の適切な従来のプロセスを使用することで、本発明の組成物は経口投与に適切な形態、例えば錠剤、カプセル、顆粒剤、散剤、液状エキス、溶液、シロップ、懸濁液、乳濁液、チンキ剤などの形態に調剤されてよい。
皮下注射、静脈注射、又は関節内注射に適切な薬剤形態を望む場合、静脈注射剤、静脈乳濁液注射剤、乾燥粉末注射剤、懸濁液注射剤、乾燥粉末懸濁液注射剤等を調製するために、１つ以上の成分、例えば等張液、塩緩衝液（例えば、リン酸緩衝液又はクエン酸緩衝液）、可溶化剤、乳化剤、他の担体等が本発明の薬剤組成物に含まれてよい。採用できる溶剤は、例えば水、生理食塩水、アルコール（例えば、エチレングリコール、プロパノール、グリセリン等）、糖溶液（例えば、グルコース溶液又はマンノース溶液）、又はこれらの組合せを含む。
本発明の薬剤組成物は香味剤、調色液、着色剤等の添加剤を更に含み、得られた薬剤を服用する時の口当たりと見た目を改善してもよい。また、保存剤、防腐剤、抗菌剤（ベンジルアルコール等）、抗真菌剤などを合理的な量だけ加えて、得られる薬剤の保管性を改善してもよい。
また、組成物の効能を更に向上させるため、又は調合物製造の柔軟性を増大させるために、１つ以上の他の活性成分を本発明の薬剤組成物に含めてもよい。例えば、活性成分であるステロイド抗炎症薬、非ステロイド抗炎症薬、グルコサミン、及び他の活性成分のうち１つ以上を、これらの活性成分がヒアルロン酸とＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤の効能に悪影響を及ぼさない場合、本発明の薬剤組成物に含めてもよい。
本発明の薬剤組成物は、ヒアルロン酸が引き起こす一過性の炎症反応を抑え、ヒアルロン酸の抗炎症効果を促進する可能性があるので、炎症を抑えるために使用できる。特に、変形性関節症（変性関節炎）、関節リウマチ（ＲＡ）、痛風性関節炎、細菌性関節炎、強直性脊椎炎、エリテマトーデスなどを含む関節炎を抑えるために使用できる。好ましいことに、本薬剤組成物は変形性関節症及び関節リウマチを抑えるのに有用である。１つの実施形態では、本発明の薬剤組成物は関節内注射療法用の注射剤の形態で作られる。
関節リウマチを効率的に治療できない従来のヒアルロン酸調合物と比べて、本発明の薬剤組成物の利点の１つは、本発明の組成物は関節リウマチを抑える優れた効果を提供でき、従って、関節リウマチの治療に特に使用できることである。また、本発明は、所望の抗炎症効果を提供する複合体を形成するために複雑な手法とポリペプチドの使用を必要とするヒアルロン酸とＭＴＸの既知の組合せと異なる。本発明の薬剤組成物では、ヒアルロン酸とＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤を混合する単純な混合だけが必要であり、従って、本発明は容易な調製、大量生産等の利点を有する。
本発明の薬剤組成物は従来のヒアルロン酸調合物の欠点を改善できるので、関節炎に限定されずヒアルロン酸の任意の既知の用途においても使用できる。例えば、本発明の組成物は化粧品又は成形術に使用できる。例えば、スキンケア製品又は顔面ヒアルロン酸注射剤に加えることが出来る。
本発明は哺乳動物の炎症を抑制するための方法も提供する。この方法はヒアルロン酸とＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤とを含む効果的な量の組成物を哺乳動物に投与することを含む。ヒアルロン酸の平均分子量、ＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤の種類、及びヒアルロン酸とＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤との含有量比は上述のように規定される。本発明の１つの実施形態では、注射剤の形態の本発明の薬剤組成物が被験者の関節に注入され、関節炎治療効果を実現する。
投与を受ける被験者の必要に応じて、本発明の薬剤組成物は毎日１回、毎日数回、又は数日毎に１回等の様々な頻度で投与されてよい。例えば、本組成物が関節リウマチの治療のために人体に使用される場合、本組成物は、成分（ａ）と（ｂ）について１日に約２５ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の量だけ投与されてよい。ここで、単位「ｍｇ／ｋｇ体重」は体重１ｋｇ当りの投与される組成物の量を指す。しかし、深刻な症状の患者（例えば、痛風の患者）の場合、実際の症状に依って投与量を数倍又は数十倍に増やしてもよい。
以下、本発明を下記の実施例を参照して更に説明する。しかし、下記の実施例は本発明を例示するためだけに提供され、本発明の範囲はこれらによって限定されない。
＜調製実施例＞関節内投与のためのヒアルロン酸注射液の調製
ヒアルロン酸注射器（台湾Ocean Bright社から購入）に１ｍｌの等張液を加えた。この溶液は、主要な成分として５〜２０ｍｇのヒアルロン酸（平均分子量６００，０００〜８００，０００ダルトン；台湾Ocean Bright社から購入）、及び０．５〜１．２ｍｇのＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤（ロバスタチン，Ｍ２１４７；Sigma-Aldrich社から購入）と、５〜２０ｍｇのＮａＣｌ、ＮａＨＳＯ4、ＮａＨ2ＳＯ4とを含んでいた。注入のための水を賦形剤としてこの溶液に加えて、関節内投与のためのヒアルロン酸注射液を調製した。
ヒアルロン酸注射器（台湾Ocean Bright社から購入）に１ｍｌの等張液を加えた。この溶液は、主要な成分として５〜２０ｍｇのヒアルロン酸（平均分子量６００，０００〜８００，０００ダルトン；台湾Ocean Bright社から購入）、及び０．５〜１．２ｍｇのＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤（ロバスタチン，Ｍ２１４７；Sigma-Aldrich社から購入）と、５〜２０ｍｇのＮａＣｌ、ＮａＨＳＯ4、ＮａＨ2ＳＯ4とを含んでいた。注入のための水を賦形剤としてこの溶液に加えて、関節内投与のためのヒアルロン酸注射液を調製した。
＜実施例１＞ヒアルロン酸注射液に対する細胞分析
実験Ａ：細胞培養
関節リウマチ（ＲＡ）の患者７人から線維芽細胞様滑膜細胞（ＦＬＳ）を採取し培養した。先ず、患者から採取した関節滑膜を小片に切り、ＤＭＥＭ培養基（ダルベッコ変法イーグル培地；１．５ｇ／Ｌの重炭酸ナトリウム（Ｓ６２９７、米国Sigma-Aldrich社）、１％ペニシリン‐ストレプトマイシン‐ネオマイシン（Ｐ４０８３、米国Sigma-Aldrich社）、及び１０％ウシ胎仔血清（０４‐００１‐１Ａ、米国Biological Industries社）を含む）に懸濁させ、３７℃、５％ＣＯ2の環境で３日間培養した。
実験Ａ：細胞培養
関節リウマチ（ＲＡ）の患者７人から線維芽細胞様滑膜細胞（ＦＬＳ）を採取し培養した。先ず、患者から採取した関節滑膜を小片に切り、ＤＭＥＭ培養基（ダルベッコ変法イーグル培地；１．５ｇ／Ｌの重炭酸ナトリウム（Ｓ６２９７、米国Sigma-Aldrich社）、１％ペニシリン‐ストレプトマイシン‐ネオマイシン（Ｐ４０８３、米国Sigma-Aldrich社）、及び１０％ウシ胎仔血清（０４‐００１‐１Ａ、米国Biological Industries社）を含む）に懸濁させ、３７℃、５％ＣＯ2の環境で３日間培養した。
非粘着性の細胞をリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で洗い流し、培養基を再度満たし、保持された粘着性の細胞を２週間培養した。上記の手順を３〜６回繰り返した。保持された細胞はＦＬＳであり、下記の実験で使用された。
実験Ｂ：細胞処置
実験Ａで準備したＦＬＳを血清を含まない培養基で２４時間、細胞が亜集密（subconfluence）状態に達するまで培養し、これらの細胞を１０％ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ培養基で培養した。次に、これらの細胞を４つのグループに分けた：（１）対照グループ（細胞を処置も刺激もしなかった）、（２）ＨＡグループ（細胞をヒアルロン酸（平均分子量６００，０００〜８００，０００ダルトン）だけで２４時間処置した）、（３）ＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤グループ（細胞をＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤（ロバスタチン，Ｍ２１４７；Sigma-Aldrich社）だけで２４時間処置した）、及び（４）混合物グループ（１００μｇのヒアルロン酸（平均分子量６００，０００〜８００，０００ダルトン）と５μモルのＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤（ロバスタチン）を溶液１ｍｌに混合し、細胞を得られた混合物で２４時間処置した）。
上記４つのグループの細胞を集め、それぞれ遠心分離機にかけ、上澄みを集め下記の分析を行った。
実験Ａで準備したＦＬＳを血清を含まない培養基で２４時間、細胞が亜集密（subconfluence）状態に達するまで培養し、これらの細胞を１０％ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ培養基で培養した。次に、これらの細胞を４つのグループに分けた：（１）対照グループ（細胞を処置も刺激もしなかった）、（２）ＨＡグループ（細胞をヒアルロン酸（平均分子量６００，０００〜８００，０００ダルトン）だけで２４時間処置した）、（３）ＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤グループ（細胞をＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤（ロバスタチン，Ｍ２１４７；Sigma-Aldrich社）だけで２４時間処置した）、及び（４）混合物グループ（１００μｇのヒアルロン酸（平均分子量６００，０００〜８００，０００ダルトン）と５μモルのＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤（ロバスタチン）を溶液１ｍｌに混合し、細胞を得られた混合物で２４時間処置した）。
上記４つのグループの細胞を集め、それぞれ遠心分離機にかけ、上澄みを集め下記の分析を行った。
実験Ｃ：ＲＡ関連タンパク質の定量化
実験Ｂで集めた上澄み中の２つのＲＡ関連因子、ＴＮＦ‐α（標準試料はeBioscience社から購入、８８‐７３４０）とＩＬ‐８（標準試料は米国R&D systems社から購入、ＤＹ２０８）との濃度をサンドイッチ結合タンパク質分析キット又はサンドイッチＥＬＩＳＡキット（eBioscience社とR&D systems社から購入）を使用し製造者マニュアルと標準カーブに従って測定して、該因子の発現レベルを観察し細胞の炎症状態を決定した。各サンプルは２回分析し、ＥＬＩＳＡリーダー（サンライズリモート、ＴＥＣＡＮ）を使用して測定を行った。結果を表２及び表３と図１及び図２に示す。
実験Ｂで集めた上澄み中の２つのＲＡ関連因子、ＴＮＦ‐α（標準試料はeBioscience社から購入、８８‐７３４０）とＩＬ‐８（標準試料は米国R&D systems社から購入、ＤＹ２０８）との濃度をサンドイッチ結合タンパク質分析キット又はサンドイッチＥＬＩＳＡキット（eBioscience社とR&D systems社から購入）を使用し製造者マニュアルと標準カーブに従って測定して、該因子の発現レベルを観察し細胞の炎症状態を決定した。各サンプルは２回分析し、ＥＬＩＳＡリーダー（サンライズリモート、ＴＥＣＡＮ）を使用して測定を行った。結果を表２及び表３と図１及び図２に示す。
＜実験結果＞
表２及び表３と図１及び図２は、ＲＡの患者の関節細胞ＦＬＳが多量の炎症性メディエータＴＮＦ‐α及びＩＬ‐８を分泌したことを示す。これは炎症レベルが深刻（対照グループに示すように）であったことを示す。しかし、細胞がヒアルロン酸だけで処置された場合、炎症レベルは低下した。また、ＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤とヒアルロン酸とを組み合わせて細胞を処置した場合、ヒアルロン酸の炎症抑制効果は向上した（混合物グループに示す）。
表２及び表３と図１及び図２は、ＲＡの患者の関節細胞ＦＬＳが多量の炎症性メディエータＴＮＦ‐α及びＩＬ‐８を分泌したことを示す。これは炎症レベルが深刻（対照グループに示すように）であったことを示す。しかし、細胞がヒアルロン酸だけで処置された場合、炎症レベルは低下した。また、ＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤とヒアルロン酸とを組み合わせて細胞を処置した場合、ヒアルロン酸の炎症抑制効果は向上した（混合物グループに示す）。
結果として、上記実施例は、ヒアルロン酸だけを使用する処置に比べてＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤とヒアルロン酸との組合せは、炎症性メディエータＴＮＦ‐α及びＩＬ‐８の濃度を下げるのにより効果的であることを示している。言い換えると、ＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤とヒアルロン酸とを組み合わせることは、ヒアルロン酸だけの使用より良好な抗炎症効果を有する。この結果は、本発明の薬剤組成物はヒアルロン酸の抗炎症効果を向上させ、関節リウマチの場合、炎症を抑えるより良好な効果を有することを証明している。また、この結果は、本発明の薬剤組成物はヒアルロン酸が引き起こす一過性の炎症反応を抑制しうることも証明している。
上記の開示は本発明の詳細な技術的内容と独創的特徴とに関する。当業者は、本発明の上記開示と示唆とに基づいて様々な変更と置換えを本発明の特徴から逸脱することなく想到する可能性がある。しかし、そのような変更と置換えは上記記載において完全には開示されていないが、添付の請求項に実質的に記載されている。
Claims (10)
- 炎症を抑制するための薬剤組成物であって、（ａ）ヒアルロン酸と、（ｂ）３‐ヒドロキシ‐３‐メチルグルタリル‐補酵素Ａ（ＨＭＧ‐ＣｏＡ）環元酵素阻害剤と、（ｃ）薬学上許容可能な担体とを含む薬剤組成物。
- ヒアルロン酸とＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤の全重量に対して約８０重量％〜約９９．９重量％のヒアルロン酸と、約０．１重量％〜約２０重量％のＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤とを含む請求項１に記載の薬剤組成物。
- ヒアルロン酸とＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤の全重量に対して約８５重量％〜約９９．５重量％のヒアルロン酸と、約０．５重量％〜約１５重量％のＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤とを含む請求項２に記載の薬剤組成物。
- 前記ヒアルロン酸は約３００，０００〜約６，０００，０００ダルトンの範囲の平均分子量を有する請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤組成物。
- 前記ヒアルロン酸は約５００，０００〜約３，０００，０００ダルトンの範囲の平均分子量を有する請求項４に記載の薬剤組成物。
- 前記ＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、及びこれらの組合せからなるグループから選択される請求項１〜５のいずれかに記載の薬剤組成物。
- 前記ＨＭＧ‐ＣｏＡ環元酵素阻害剤はロバスタチンである請求項１〜６のいずれかに記載の薬剤組成物。
- 抗関節炎のための請求項１〜７のいずれかに記載の薬剤組成物。
- 抗変形性関節症、抗関節リウマチ、又は抗痛風性関節炎のための請求項８に記載の薬剤組成物。
- 抗関節リウマチのための請求項９に記載の薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW099137186 | 2010-10-29 | ||
| TW099137186A TWI382841B (zh) | 2010-10-29 | 2010-10-29 | 用於抑制發炎之醫藥組合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2012097066A true JP2012097066A (ja) | 2012-05-24 |
| JP5513430B2 JP5513430B2 (ja) | 2014-06-04 |
Family
ID=44719407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011069623A Expired - Fee Related JP5513430B2 (ja) | 2010-10-29 | 2011-03-28 | 炎症を抑制するための薬剤組成物及び方法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8691796B2 (ja) |
| EP (1) | EP2446884B1 (ja) |
| JP (1) | JP5513430B2 (ja) |
| CN (1) | CN102462843A (ja) |
| DK (1) | DK2446884T3 (ja) |
| ES (1) | ES2501040T3 (ja) |
| HK (1) | HK1166468A1 (ja) |
| HR (1) | HRP20140842T1 (ja) |
| PL (1) | PL2446884T3 (ja) |
| PT (1) | PT2446884E (ja) |
| RS (1) | RS53546B1 (ja) |
| SI (1) | SI2446884T1 (ja) |
| TW (1) | TWI382841B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9158107B2 (en) | 2011-10-21 | 2015-10-13 | Kabushiki Kaisha Toyota Chuo Kenkyusho | Semiconductor device |
| JP2018517703A (ja) * | 2015-06-18 | 2018-07-05 | 高雄醫學大學 | 軟骨細胞の生成促進薬物を製造するための医薬組成物の用途 |
| KR20190130693A (ko) * | 2018-03-20 | 2019-11-25 | 펠리시다 바이오테크 씨오., 엘티디 | 염증 억제를 위한 키트 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3025208A1 (en) * | 2016-05-24 | 2017-11-30 | Bol Pharma Ltd. | Compositions comprising cannabidiol and hyaluronic acid for treating inflammatory joint diseases |
| US10149868B2 (en) * | 2016-05-31 | 2018-12-11 | Tco Co., Ltd. | Use of Streptococcus thermophilis TCI633 in treating arthritis |
| FR3062797A1 (fr) * | 2017-02-10 | 2018-08-17 | Centre Hospitalier Et Universitaire De Clermont-Ferrand | Gelule a liberation gastro-intestinale destinee a etre utilisee dans une methode permettant de desensibiliser et/ou d'induire une tolerance chez un sujet allergique a l'arachide |
| IT201900006038A1 (it) | 2019-04-18 | 2020-10-18 | Fidia Farm Spa | Composizioni farmaceutiche comprendenti statine e derivati dell’acido ialuronico |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5095037B1 (en) * | 1989-12-21 | 1995-12-19 | Nissho Kk | Combined anti-inflammatory agent |
| WO2001037876A2 (en) * | 1999-11-24 | 2001-05-31 | Bayer Aktiengesellschaft | Methods of ameliorating abnormal bone states |
| US20040048910A1 (en) | 2002-08-22 | 2004-03-11 | Bove Susan Elizabeth | Method of treating osteoarthritis |
| EP1539127A1 (en) * | 2002-08-22 | 2005-06-15 | Warner-Lambert Company Llc | Method of treating osteoarthritis |
| US20070003636A1 (en) * | 2003-01-22 | 2007-01-04 | Francois Mach | Statins (HMG-COA reductase inhibitors) as a novel type of immunomodulator, immunosuppressor and anti-inflammatory agent |
| BRPI0418384A (pt) | 2003-05-30 | 2007-06-26 | Arc Pharmaceuticals Inc | composições farmacêuticas e métodos referentes à inibição de adesões fibrosas utilizando diversos agentes |
| CN1829501A (zh) | 2003-05-30 | 2006-09-06 | Arc药品有限公司 | 涉及使用多种药物抑制纤维粘连的药用组合物和方法 |
-
2010
- 2010-10-29 TW TW099137186A patent/TWI382841B/zh active
-
2011
- 2011-02-10 US US13/024,764 patent/US8691796B2/en active Active
- 2011-03-28 JP JP2011069623A patent/JP5513430B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-20 ES ES11181939.7T patent/ES2501040T3/es active Active
- 2011-09-20 PT PT111819397T patent/PT2446884E/pt unknown
- 2011-09-20 RS RSP20140489 patent/RS53546B1/en unknown
- 2011-09-20 SI SI201130266T patent/SI2446884T1/sl unknown
- 2011-09-20 DK DK11181939.7T patent/DK2446884T3/da active
- 2011-09-20 EP EP11181939.7A patent/EP2446884B1/en active Active
- 2011-09-20 PL PL11181939T patent/PL2446884T3/pl unknown
- 2011-09-23 CN CN2011102875733A patent/CN102462843A/zh active Pending
-
2012
- 2012-07-23 HK HK12107176.7A patent/HK1166468A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-09-05 HR HRP20140842AT patent/HRP20140842T1/hr unknown
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CSNC201100724085; 奥田 康介 Ｋｏｓｕｋｅ Ｏｋｕｄａ: '関節注入療法 Ｉｎｔｒａａｒｔｉｃｕｌａｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ' 日本臨床（増刊）関節リウマチ（第２版） , 20100520, 第６８巻、４５０〜４５４頁 * |
| JPN6013014155; 奥田 康介 Ｋｏｓｕｋｅ Ｏｋｕｄａ: '関節注入療法 Ｉｎｔｒａａｒｔｉｃｕｌａｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ' 日本臨床（増刊）関節リウマチ（第２版） , 20100520, 第６８巻、４５０〜４５４頁 * |
| JPN6013014159; Ｊ．Ｂａｒｒｉｏｓ-Ｇｏｎｚａｌｅｚ ｅｔ．ａｌ．: 'Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｔａｔｉｎｓ' Ａｐｐｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｂｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｖｏｌ．８５、Ｎｏ．４, 201001, ｐ．８６９-８８３ * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9158107B2 (en) | 2011-10-21 | 2015-10-13 | Kabushiki Kaisha Toyota Chuo Kenkyusho | Semiconductor device |
| JP2018517703A (ja) * | 2015-06-18 | 2018-07-05 | 高雄醫學大學 | 軟骨細胞の生成促進薬物を製造するための医薬組成物の用途 |
| KR20190130693A (ko) * | 2018-03-20 | 2019-11-25 | 펠리시다 바이오테크 씨오., 엘티디 | 염증 억제를 위한 키트 |
| KR102118005B1 (ko) * | 2018-03-20 | 2020-06-03 | 펠리시다 바이오테크 씨오., 엘티디 | 염증 억제를 위한 키트 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5513430B2 (ja) | 2014-06-04 |
| RS53546B1 (en) | 2015-02-27 |
| EP2446884A1 (en) | 2012-05-02 |
| HRP20140842T1 (hr) | 2015-03-13 |
| SI2446884T1 (sl) | 2014-10-30 |
| CN102462843A (zh) | 2012-05-23 |
| ES2501040T3 (es) | 2014-10-01 |
| TW201216970A (en) | 2012-05-01 |
| US8691796B2 (en) | 2014-04-08 |
| US20120108536A1 (en) | 2012-05-03 |
| PL2446884T3 (pl) | 2014-12-31 |
| PT2446884E (pt) | 2014-09-05 |
| EP2446884B1 (en) | 2014-06-25 |
| HK1166468A1 (en) | 2012-11-02 |
| TWI382841B (zh) | 2013-01-21 |
| DK2446884T3 (da) | 2014-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5513430B2 (ja) | 炎症を抑制するための薬剤組成物及び方法 | |
| TWI466675B (zh) | 用於抑制發炎之醫藥組合物 | |
| JP6359599B2 (ja) | 関節を治療する組成物 | |
| Chang et al. | Hyaluronan regulates PPARγ and inflammatory responses in IL-1β-stimulated human chondrosarcoma cells, a model for osteoarthritis | |
| JP6113424B2 (ja) | 安定化された多糖の処方のための組成物及び方法 | |
| CA2703866C (en) | Pharmaceutical composition for use in the treatment and/or the prevention of osteoarticular diseases | |
| EA029237B1 (ru) | Вязкие смазки, содержащие хондроитин сульфат и производные гиалуроновой кислоты | |
| AU2019201635A1 (en) | Composition for reducing local fat and body weight, and pharmaceuticals and use thereof | |
| JP2016132669A (ja) | 関節を治療するための組成物及び方法 | |
| JP2009057290A (ja) | ヒアルロン酸産生促進剤 | |
| RU2737380C2 (ru) | Комбинированное средство для внутрисуставного введения | |
| ES2616004T3 (es) | Agente profiláctico y/o agente terapéutico y/o agente supresor de exacerbación para osteortritis de rodilla humana | |
| KR102118005B1 (ko) | 염증 억제를 위한 키트 | |
| WO2017019709A1 (en) | Composition and method for reducing scarring | |
| KR101462212B1 (ko) | 염증 억제용 약제학적 조성물 및 방법 | |
| JP6815782B2 (ja) | α−ＳＭＡ産生抑制剤 | |
| CN110038027A (zh) | 用于抑制发炎的医药组合物 | |
| Kotela et al. | Viscosupplementation in prevention and treatment of the degenerative joint disease | |
| CN114366807A (zh) | 一种用于预防和/或治疗骨关节炎的组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130326 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130611 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20131001 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140106 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20140107 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20140130 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140318 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140327 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5513430 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |