JP2012025763A - 緑内障の診断及び治療方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】Wnt経路成分またはfrizzled関連タンパク質遺伝子産物のレベルまたは生物活性を増加または減少させるための治療上有効量の、frizzled関連タンパク質遺伝子産物のアンタゴニストのタンパク質、ペプチド、ペプチドミメティック、および小分子、並びにfrizzled関連タンパク質遺伝子の遺伝子、アンチセンス、リボザイム、およびトリプレックス核酸などからなる群から選択される化合物。
【選択図】なし
Description
緑内障
緑内障は、眼神経の変性を特徴とする一群の眼の疾患である。
Wnt遺伝子ファミリーは、分化及び発育において重要な役割を果たす分泌リガンドタンパク質をコードする。このファミリーには、少なくとも15の脊椎動物及び無脊椎動物の遺伝子が含まれ、その中には、ショウジョウバエ体節極性遺伝子wingless及びその脊椎動物相同体のうちの1つであるintegratedがあり、Wntという名称はこれに由来している。Wntタンパク質は、多くの発育及びホメオスタシスのプロセスを容易にしていると考えられる。例えば、脊椎動物Wntlは、体節中の筋節形成を誘導し、また中脳の境界を確立させる働きがあると考えられている(McMahon及びBradley (1990) Cell 62: 1073; Ku及びMelton (1993) Development 119: 1161 ; Stern他(1995)Development 121: 3675を参照のこと)。哺乳類の原腸胚形成の間に、Wnt3a、Wnt5a及びWnt5bが、原始線条内の異なるがしかし重複している複数の領域に発現する。Wnt3aは、背部(体節)中胚葉を発生する線条領域内に見られる唯一のWntタンパク質であり、Wnt3a遺伝子のヌル対立遺伝子と同型接合であるマウスは、前肢から背尾方向には体節を有しない。Wnt遺伝子はまた、脊椎動物の肢の極性の確立に重要であり、同様に、無脊椎動物の相同体winglessは、昆虫の肢の発育中に極性を確立することが示されている。いずれの場合においても、Hedgehogファミリーのメンバーとの相互作用がある。
一実施態様においては、本発明は、被験体が緑内障に罹患しているか又は易罹患性であるか否かを調べるための新規な方法及びキットを提供する。一実施例においては、前記方法は、Frizzled関連タンパク質(FRP)か、wingless(Wnt)シグナリング経路成分か、Wntシグナリングにより活性化された遺伝子か、又はWntシグナリングにより活性化された遺伝子の遺伝子産物か、の相対的なレベル又は活性を調べることに基づく。好適な複数の実施例においては、被験体から得た小柱網細胞についてのアッセイを実施する。前記方法には、適切な細胞中で、(i)Frizzled関連タンパク質(FRP−1)又はWntシグナリング成分をコードしている遺伝子或いはWntシグナリングにより発現活性化される遺伝子の突然変異;(ii)FRPか、Wntシグナリング成分か、又はWntシグナリングにより発現活性化される遺伝子か、の誤った発現;或いは(iii)FRPか、Wntシグナリング成分か、又はWntシグナリングにより発現活性化される遺伝子か、を制御するプロモータの誤り又は突然変異であって、異常な発現の原因となる誤り又は突然変異、のうちの少なくとも1つを特徴とする遺伝子の損傷の有無を検出することが含まれてもよい。
4.1.総論
概括すると、本発明は、緑内障患者の小柱網(TM)では、frizzled関連タンパク質−1(FRP−1)が上方調節されるという研究結果に基づいている。束縛されることを望むわけではないが、Wntシグナリング経路は、TM中で図3(b)に図示するように、小柱網細胞の重要な機能を調節すべく作用すると考えられ、また、FRP−1は、図3(a)に図示するように、正常なWntシグナリングを阻害することにより、TM細胞の機能を妨害すると考えられる。
本明細書、例及び請求項で使用される用語及び文言の意味を、参考のために下記に記す。
緑内障に罹患した被験体のFRPレベルが高いことがあるという、現在開示されている研究結果に基づき、様々な緑内障診断方法を開発することが可能である。いくつかの診断方法では、FRPレベルを不適切に高くする核酸配列変異を検出することが可能である。これらの診断方法を、図1ABに示すヒトFRPcDNAの周知の核酸配列又は図2に示すコードされたアミノ酸配列に基づいて開発してもよい。別の診断方法を、ヒトFRPのゲノム配列又はFRP発現を制御する遺伝子の配列に基づいて開発してもよい。更に別の診断方法を、FRP遺伝子発現レベルのmRNAレベルでの変化に基づいて開発してもよい。ヒトFRPのゲノム配列を含むプラスミドが、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションに に寄託されており、ATCC指定番号No. で登録されている。
本発明は、緑内障治療方法のスクリーニング方法をさらに提供する。緑内障治療方法は、タンパク質、ペプチド、ペプチドミメティック、小分子及び核酸を含め、いかなる種類の化合物であってもよい。核酸は、例えば、遺伝子、アンチセンス核酸、リボゾーム又はトリプレックス分子であってもよい。本発明の緑内障治療方法は、Wntシグナリング成分活性のアゴニストであってもよいし、又は、FRPもしくはWntシグナリング拮抗活性のアンタゴニストであってもよい。好適なアゴニストには、Wntシグナリング成分又は遺伝子と、Wntシグナリングにより発現を調節されるタンパク質とが含まれる。
無細胞アッセイを、FRP、Wntシグナリング成分又はその結合対象と相互作用可能な化合物の特定に用いてもよい。そのような化合物は、例えばFRP、Wntシグナリング成分又はその結合対象の構造を変化させることにより、その活性を付与する。無細胞アッセイを、FRP又はWntシグナリング成分と、結合対象との間の相互作用を変化させる化合物の特定に用いてもよい。好適な一実施例においては、そのような化合物を特定するための無細胞アッセイを、FRP又はWntシグナリング成分と検査化合物又は検査化合物のライブラリとを含有する反応混合物により、結合対象の存在下又は不在下で行う。検査化合物は、例えば、生物学的に不活性の標的ペプチド又は小分子などの結合対象の誘導体であってもよい。
本発明で提供されるFRPタンパク質は、上述のような無細胞アッセイのみならず、例えば小分子アゴニスト又はアンタゴニストを特定するための細胞利用アッセイの実施をも容易にする。一実施態様においては、その細胞膜の外表面にFRPタンパク質を発現している細胞を、検査化合物のみの存在下で、又は検査化合物と及びFRPと相互作用することが知られている分子の存在下で培養し、FRPと検査化合物との相互作用を、例えばマイクロフィジオメータを用いて検出する(McConnell他(1992) Science 257:1906)。FRPタンパク質と検査化合物との間の相互作用を、マイクロフィジオメータを用いて、培地の酸性化の変化として検出する。好適な複数の実施態様においては、本発明の細胞利用アッセイで、正常な又は緑内障に罹患した患者の小柱網眼組織から得たヒト細胞を利用する。
「緑内障の治療」は、アンタゴニストであるかアゴニストであるかにかかわらず、適切であれば上述のいずれの製剤であってもよく、単離されたポリペプチド、遺伝子治療構成体、アンチセンス分子、ペプチドミメティック、小分子、核酸以外の物質、ペプチド以外の物質又はここに記載の薬剤アッセイで特定される薬剤が含まれる。
一実施態様においては、本発明は、FRP又はWnt経路成分の異常な発現又は活性に関連した被験体、疾患又は状態を、FRP又はWnt経路成分の発現或いは少なくとも1つのFRP又はWnt経路成分活性を変調させる薬剤を前記被験体に投与することによって予防する方法を提供する。そのような疾患に罹患するおそれのある被験体を、例えばここに記載したような診断的又は予防的アッセイによって特定することが可能である。
概略すると、本発明は、FRP又はWnt経路成分の異常な活性により引き起こされるか又は促進される疾患又は状態を処置するための、FRP又はWnt経路成分の異常な活性を変調させることの可能な化合物を前記被験体に有効量投与することを含めた方法を提供する。FRP又はWnt経路成分の異常な活性が関与した疾患症状を緩和するために使用可能な手段には、例えば、上述のアンチセンス、リボザイム及び三重らせん分子又は分子量の小さい有機薬剤がある。好適な化合物の例には、アンタゴニスト、アゴニスト又は本明細書に詳述する相同体が含まれる。
これらのような化合物の毒性及び治療上有効性を、細胞培養で又は実験動物を用いて、例えばLD50(集団のうち50%にとり致死的な投与量)及びED50(集団のうち50%にとり治療上有効な投与量)を測定するなどの標準的な薬学的方法で測定してもよい。毒性効果と治療的効果との用量比は、治療係数であり、比LD50/ED50で表される。治療係数の大きい化合物が好適である。毒性の副作用を発揮する化合物を用いてもよいが、未感染の細胞を損傷する可能性を最低限に抑えて副作用を減じるために、そのような化合物を罹患組織にターゲティングする送達系をデザインするよう、注意が必要である。
FRP又はWnt経路成分又は疾患の遺伝的プロフィールに基づいて最も高い臨床的効果を示すと予想される個体群を対象とすることにより、1)商業的利益の上がっていない市販薬のリポジショニング;2)患者の下位集団に特異的であり、安全上の又は薬効上の制限のために臨床的開発が継続されていない候補薬剤の救済;及び3)候補薬剤の開発の迅速化及び低コスト化並びにより最適な薬剤標識(FRP又はWnt経路成分をマーカとして使用することが、有効な投与量の最適化に有用であるため)を可能にしうる。
本発明に従って使用する組成物を、1つ又はそれ以上の生理学上容認可能な担体又は添加剤を用いて、従来の方法で製剤してもよい。従って、化合物及びその生理学上容認可能な塩及び溶媒化合物を、例えば注射、吸息、(経口又は経鼻)吸入、又は局所、経口、口腔内、非経口もしくは直腸内投与などによる投与を目的として製剤してもよい。
本発明は、異常なFRP又はWnt経路成分タンパク質に関連した疾患又は状態を治療するための診断的方法又は予防的方法で使用するキットを更に提供する。本発明は、どのFRP又はWnt経路成分治療薬を被験体に投与すべきかを決定するためのキットも提供する。本発明は、生体試料中のFRP又はWnt経路成分のmRNA又はタンパク質の存在を検出するための、或いはFRP又はWnt経路成分遺伝子中の突然変異の存在又は多型領域の種類を調べるためのキットを包含する。例えば、生体試料中のFRP又はWnt経路成分のタンパク質又はmRNAを検出可能な標識された化合物又は薬剤;前記試料中のFRP又はWnt経路成分の量を調べるための手段;及び、前記試料中の前記FRP又はWnt経路成分の量を標準量と比較するための手段がキットに含まれていてもよい。前記化合物又は薬剤が、適切な容器中に封入されていてもよい。キットに、FRP又はWnt経路成分のmRNA又はタンパク質を検出するためのキットの使用説明書が更に含まれていてもよい。
本発明のFRP又はWnt経路成分の核酸を、次に示すアッセイで更に使用してもよい。一実施態様においては、SEQ ID NO.1を有するヒトFRP又はWnt経路成分の核酸又はその一部分、或いはこれにハイブリダイズする核酸を用いて、FRP又はWnt経路成分の染色体上の位置を調べてもよい。FRP又はWnt経路成分の染色体上の位置と、特定の疾患又は状態に関連することが示されている領域の染色体上の位置とを、例えば連鎖分析(物理的に隣接した遺伝子同士が一緒に遺伝すること)によって比較することで、FRP又はWnt経路成分が一端を担う疾患又は状態を判別してもよい。特定の疾患に関連した染色体領域は、例えば、V.McKusickによるMendelian Inheritance in Man(ジョンズ・ホプキンズ大学ウェルチ・メディカル・ライブラリからオンラインで入手可能)及びhttp://www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/(Online Mendelian Inheritance in Man)で見出される。更に、FRP又はWnt経路成分遺伝子を、FRP又はWnt経路成分以外の遺伝子に関する遺伝子連鎖研究において、染色体マーカとして使用してもよい。
個体におけるFRP又はWnt経路成分遺伝子又はタンパク質の異常又は欠陥(そのFRP又はWnt経路成分の遺伝的プロフィール)を引き起こす特定の突然変異又は複数の突然変異について知ることは、それ自身で、又は同じ疾患の原因となる他の遺伝的欠陥(その特定の疾患の遺伝的プロフィール)に関する情報と組み合わせることにより、特定の疾患の治療法を個々の遺伝的プロフィールに合わせてカスタマイズすること、即ち「ゲノム薬理学」の目的を可能にする。例えば、FRP又はWnt経路成分遺伝子の特定の対立遺伝子を有する被験体は、特定の疾患の症状を発現しているか又は特定の疾患の症状を発現することもあるし、そうでない場合もある。更に、これらのような被験体は、症状を有する場合に、例えば特定のFRP又はWnt経路成分治療薬などの特定の薬剤に対して反応する場合もあるし、そうでない場合もあるが、別の薬剤に対しては反応する場合もある。従って、(例えば、特定の疾患の発生に関連したFRP又はWnt経路成分遺伝子の突然変異の類別化など)FRP又はWnt経路成分の遺伝プロフィールを、FRP又はWnt経路成分遺伝子及び/又はタンパク質の異常及び/又は欠陥により引き起こされるか又は促進されるある疾患又は状態の症状を有する個体群から作成し、ある個体のFRP又はWnt経路成分の遺伝プロフィールを前記個体群のプロフィールと比較することにより、特定の患者又は患者集団(即ち、同じ遺伝的変化を有する患者のグループ)に対して安全かつ有効であると思われる薬剤の選択又は作製が可能である。
本発明は、例えば緑内障治療薬の特定などの様々な目的に使用可能なトランスジェニック動物を更に提供する。本発明のトランスジェニック動物には、(例えばFRPの発現を調節する転写要素をコードする遺伝子の変異などの)FRPの不適切に高いレベルの原因となる核酸配列変異を有するヒト以外の動物が含まれる。又は、トランスジェニック動物が、frizzled(Fz);disheveled(Dsh);グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3)タンパク質キナーゼC(APC)、ベータカテニン及び高移動度群(HMG)タンパク質(例えばLEF/TCF(リンパ系増強因子/T細胞因子))を含めたWntシグナリング成分に変異を有していてもよい。これらのような動物を用いて、例えばその発現がWntシグナリングによって調節される小柱網細胞の遺伝子の発現の阻害が表現型に与える影響を調べてもよい。
本発明の別の一実施態様は、本発明の導入遺伝子を有する(その動物の)細胞を持ち、その動物の1つ又は複数の細胞において外来のFRPタンパク質を発現していることが(任意にではあるが)望ましいトランスジェニック動物に関する。FRP導入遺伝子が、そのタンパク質の野生型をコードしてもよいし、又は、アゴニスト及びアンタゴニスト並びにアンチセンス構成体を含めたその相同体をコードしてもよい。複数の好適な実施例においては、導入遺伝子の発現を、例えばその所望のパターンの発現を制御するシス作用性配列を用いて、特定の細胞の下位細胞、組織又は発生段階に限定してもよい。本発明においては、FRPタンパク質のそのようなモザイク発現は、系統分析の多くの種類に不可欠であり、例えば、その他の点では正常な胚の組織の小片の発育を大幅に変化させうるFRPが発現しないことの効果を評価するための手段を更に提供してもよい。この目的で、組織特異的制御配列及び条件制御配列を用いて、幾つかの空間パターンの導入遺伝子の発現を制御してもよい。更に、発現の一時的なパターンを、例えば条件的組換え系又は原核転写制御配列によって提供してもよい。
材料及び方法
RNA示差的ディスプレー法で特定されたFrizzled関連タンパク質cDNA配列
AACAGCCTGCCTGTCCCCCCGCACTTTTTACATATATTTGTTTCATTTCTGCAGATGGAAAGTTGACATGGGTGGGGTGTCCCCATCCAGCGAGAGAGTTTCAAAAGCAAAACATCTCTGCAGTTTTTCCCAAGTACCCTGAGATACTTCCCAAAGCCCTTATGTTTAATCAGCGATGTATATAAGCCAGTTCACTTAGACAACTTTACCCTTCTTGTCCAATGTACAGGAAGTAGTTCT(SEQ ID NO:3)
この例では、組換え全長ヒトFRP又はWnt経路成分遺伝子を哺乳類の発現系中で作製する方法を記載する。
当該分野の熟練技術者は、本明細書に記載した発明の実施例の等価物を数多く、通常の実験で理解し、あるいは確認することが可能であろう。そのような等価物については、請求項に含まれるものとする。
Claims (11)
- ヒト被験体の高眼内圧の治療のための薬剤の調製における、Wnt経路成分又はfrizzled関連タンパク質遺伝子産物のレベル又は生物活性を増加又は減少させる治療上有効量の化合物の使用。
- 前記化合物が、タンパク質、ペプチド、ペプチドミメティック、小分子又は核酸からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 前記核酸が、遺伝子、アンチセンス、リボザイム及びトリプレックス核酸からなる群から選択されることを特徴とする、請求項2に記載の使用。
- 前記核酸がfrizzled関連タンパク質遺伝子の核酸であることを特徴とする、請求項3に記載の使用。
- 前記化合物がfrizzled関連タンパク質遺伝子産物のアンタゴニストであることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 前記化合物が遺伝子治療薬であることを特徴とする、請求項5に記載の使用。
- 前記化合物がタンパク質治療薬であることを特徴とする、請求項5に記載の使用。
- 前記化合物が、Wnt経路成分の遺伝子又は活性のレベルを増加させる薬剤であることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 前記化合物が、突然変異したfrizzled関連タンパク質遺伝子又は遺伝子産物からなることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 前記化合物がアンチセンス、リボザイム又は三重らせん分子であることを特徴とする、請求項9に記載の使用。
- 前記化合物が小分子、ペプチド又はペプチドミメティックであることを特徴とする、請求項9に記載の使用。
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