JP2012021012A - 表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーならびにそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】新規な表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーならびに製薬学的組成物を含むそれらの組成物。抗微生物剤及びヘパリン治療と関連する出血性合併症のための解毒薬としてのポリマー及びオリゴマーの製薬学的使用を含む、表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーの使用方法。さらに、表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーの設計及び合成を開示する。
【選択図】図6
Description
本出願は35 U.S.C.§119(e)の下に、先の申請日の2003年3月17日に申請された米国仮出願第60/455,479号明細書、2003年12月19日に申請された米国仮出願第60/530,630号明細書及び2004年1月20日に申請された米国仮出願第60/536,980号明細書の利益を請求する。これらの出願のそれぞれの内容は、引用することによりその全体が本明細書の内容となる。
発明の分野
本発明は、抗微生物剤として、ならびにヘパリン療法と関連する出血性合併症のための解毒薬としてのポリマー及びオリゴマーの製薬学的な使用を含む、表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーの使用方法に関する。本発明は新規な表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーならびに製薬学的組成物を含むそれらの組成物にも関する。本発明はさらに、表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーの設計及び合成に関する。
両親媒性分子は別個の極性及び非極性の領域を示す。これらの領域は、コンホメーション的に限定される分子の特定且つ別個の領域中への疎水性及び親水性置換基の置換から生じ得る。あるいはまた、コンホメーション的に柔軟な分子又は巨大分子は、分子上の疎水性及び親水性置換基が分子の異なる領域又は表面に分離する秩序のある構造をとることができる。通常存在する両親媒性分子には界面活性剤、セッケン、洗剤、ペプチド、タンパク質及びコポリマーが含まれる。これらの分子は適した溶媒中で、又は界面に自己−集合して多用な両親媒性構造を形成する能力を有する。これらの構造の寸法及び形は両親媒性分子の特定の組成及びpH、イオン濃度及び温度のような溶媒条件とともに変る。
びCys8−Cys13の間の1対のジスルフィド結合の存在は、鎖末端により形成され、β−ターンにより連結するモノマー性両親媒性逆平行β−シートを生ずる。両親媒性β−シートコンホメーションは、グラム−陽性及びグラム−陰性バクテリアの両方に対する抗−微生物活性のために必須である。
りそれらの活性を発揮すると示唆されている(非特許文献27)。
の添加はらせん構造の折りたたみを開き、この折りたたみが可逆的であることを示している。
materials)に導入された。DuPontにおけるHaynie及び共同研究者は、固体表面に共有結合した抗バクテリア性ペプチドの活性を研究した(非特許文献45;非特許文献46)。多様な天然の及び初めから設計されたペプチドを合成し、固体支持体にまだ結合している間の活性に関して調べた。ペプチドはそれらの広範囲の活性を保持したが、ペプチドの活性は固体支持体に結合すると低下した。例えばE14LKKと呼ばれる初めから設計されたペプチドは、固相ビーズに結合している場合の1.5mg/mlと対照的に、溶液中において31μg/mlのMBC(最小殺バクテリア活性)を有することが報告された。2〜6−炭素アルキルリンカーを用いてペプチドを樹脂に結合させた。合成において用いられる樹脂であるPepsyn Kの多孔度は、バクテリアに比較して小さく(0.1〜0.2μm)、従って微生物は樹脂の内部に浸透できなかったかもしれない。かくして大多数のペプチドは細胞への結合に利用できなかったであろう。抗微生物活性は可溶性の成分から生じなかった;滲出した(leached)又は加水分解されたペプチドは観察されず、可溶性抽出物は不活性であった。これらの研究は、抗微生物性ペプチドが固体支持体に結合してもそれらの活性を保持することを、全く信服させずにはおかないように示している。しかしながら、ペプチドの存在様式(presentation)を最適化してそれらの力価を向上させる必要がある。
て両親媒性を有するポリマーを生む。これらの材料は、疎水性及び親水性アクリレートモノマーの重合により製造される。あるいはまた、疎水性側鎖をスチレン誘導体から誘導し、それをイオン性基がカルボン酸に結合している親水性アクリレートモノマーと重合させる。
例示及び説明の目的で本発明の特定の態様を選んだが、本発明の範囲を制限することは全く意図されていない。これらの態様を添付の図面において示し、図面中:
図1は、ポリマー主鎖の反対の面上への疎水性及び親水性側鎖の分離を描く絵(cartoon)を示す。
図2は、カチオン性且つ両親媒性α−らせん宿主防御ペプチド、マガイニン 1に関する構造の略図を示す。
図3は、ポリアミドのための代表的なモノマー単位が芳香族成分を有する(Ia及びIIa)ならびにポリアミドのための代表的なモノマー単位が芳香族及び脂肪族成分の両方を有する(Ib及びIIb)式I及びIIの表面的に両親媒性のポリアミド又はポリエステルコポリマーの一般的構造を示す。
図4は、芳香族モノマー成分の間に長い連結基を有するポリアミドの一般的構造を示す。
図5は、対応する代表的なモノマー単位を有する式IVの表面的に両親媒性のポリウレア、ポリカーボネート及びポリウレタンコポリマー(それぞれIVa、IVb及びIVc)の一般的構造を示す。2つの典型的なポリウレアモノマー単位をIVd及びIVeに例示する。
図6は、表面的に両親媒性のポリアミド(IId)及びポリウレタン(IVf)の完全
な構造を示す。
図7は、メタ−及びオルト−フェニレン表面的両親媒性ポリアミドポリマー(それぞれIIe及びIIf)の2つの例を示す。
図8は、ポリアミドポリマー(XIa)及びオリゴマー(XIb及びXIc)の製造のための合成スキームを示す。
図9は、式I及びI’のポリアミドオリゴマーに関する抗微生物データを示す。
図10は、式II及びII’のポリアミドオリゴマーに関する抗微生物データを示す。式IV及びIV’(構造は示されていない)のポリウレアオリゴマーに関する抗微生物データも示されている。
図11は、式IV及びIV’のポリウレアオリゴマーの抗バクテリア活性に関する時間経過を示す。
図12は、U87/CD4/CCR5及びU87/CD4/CXCR4細胞のHLHX又はYU2ウルイスによるパーセント感染を監視することにより、化合物1(DL−III−71)の抗ウルイス活性を調べた実験の結果を示す。
図13は、U87/CD4/CCR5及びU87/CD4/CXCR4細胞のHLHX又はYU2ウルイスによるパーセント感染を監視することにより、化合物2(DL−IV−1)の抗ウルイス活性を調べた実験の結果を示す。
図14は、U87/CD4/CCR5及びU87/CD4/CXCR4細胞のHLHX、YU2又はVSV−2ウルイスによるパーセント感染を監視することにより、化合物3(化合物E)の抗ウルイス活性を調べた実験の結果を示す。
図15は、実施例11に記載される抗凝固アッセイにおいて用いられるオリゴマーの構造を示す。四角で囲まれているオリゴマーは、低分子量ヘパリンにより引き起こされる血漿凝固の遅れを有意にアンタゴナイズした。
図16は、実施例11に記載されるアッセイにおいて調べられたオリゴマーであるPmx10073の構造を示す。
図17は、実施例11において記載される通り、オリゴマーPmx10073に関して測定される全血における血漿凝固時間への低分子量ヘパリン効果のアンタゴニズムを示す。
図18は、実施例12に記載されるアリールアミドオリゴマーに関する抗バクテリア活性及び選択性を示す。
図19は、実施例12に記載される追加のアリールアミドオリゴマーに関する抗バクテリア活性及び選択性を示す。
図20は、実施例12において化合物8を用いて行なわれる小胞漏れアッセイの結果を示す。
本発明は、抗微生物剤として、ならびにヘパリン治療と関連する出血性合併症のための解毒薬としてのポリマー及びオリゴマーの製薬学的な使用を含む、表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーの使用方法を提供する。本発明は新規な表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーならびに製薬学的組成物を含むそれらの組成物も提供する。本発明はさらに、表面的に両親媒性のポリマー及びオリゴマーの設計及び合成のための方法を提供する。
R1−[−x−A1−x−y−A2−y−]m−R2 (II)
R1−[−x−A1−x−z−y−A2−y−z]m−R2 (IV)
エステル化合物;ならびにx及びyがO、NR3又はSであり、zがC=O、C=S又はSO2であり、A1及びA2が極性及び非極性基で適切に置換された芳香族、ヘテロ芳香族又は脂肪族部分である式IVのポリウレア、ポリカルバメート及びポリカーボネート化合物が含まれる。R1及びR2は特定のポリマー鎖に適した末端基であり、それらの設計はポリマー及びオリゴマーの設計及び合成の技術分野において周知である。
バクテリアの薬剤耐性は、全世界を通じて重大な現在の健康上の問題である。多剤耐性が複数のヒト病原体において普通に見られるようになっており(Hiramatsu,K.,et al.著,J.Antimicrob.Chemother.40:1998年,311−313;Montecalvo,M.A.,et al.著,Antimicro.Agents Chemother.38:1994年,1363−1367;
Butler,J.C.,et al.著,J.Infect.Dis.174:1996年,986−993;Lyytikainen,O.,et al.著,J.Hosp.Infect.31:1995年,41−54)、薬剤−耐性院内感染の発生率は急速な速度で増加しつつある。例えばいくつかの米国の病院で、院内病原体、例えばE.ファエシウム(E.faecium)及びアシネトバクテル(Acinetobacter)種は多剤耐性決定因子を取得し、実際に現在の抗微生物剤を用いて処置不可能である(Threlfall,E.J.,et al.著,Lancet 347:1996年,1053−1054;Bradley,J.S.,and Scheld,W.M.,著,Clin.Infect.Dis.24(Suppl.2):1997年,S213−221)。さらにバイオ−テロリズム(bio−terrorism)の恐れは、新規な種類の抗生物質、特にそれに対して耐性バクテリア株が発現するのが困難であろうものの開発のためのさらなる刺激である。
R1−[−x−A1−y−x−A2−y−]m−R2 (I)
R1−[−x−A1−x−y−A2−y−]m−R2 (II)
R1−[−x−A1−x−z−y−A2−y−z]m−R2 (IV)
の化合物又は許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物であり、式中、R1、R2、A1、A2、x、y、z及びmは下記に定義される通りである。
をとる。結果として、ポリマー及びオリゴマーは広範囲の抗微生物活性を有し、グラム−陽性及びグラム−陰性バクテリア、菌・カビ、酵母、マイコプラズマ、マイコバクテリア、原虫類などを含む多様な微生物に対して有効である。
置換パターンはポリマー又はオリゴマー主鎖のコンホメーション的性質により決定される。
et al.著,J.Appl.Polym.Sci.65,1997年,2265)。図5,IVd及びIVeは、用いることができる2つの異なる置換パターンを描いている。他の置換パターンは同様に有効である。
A)についてのコンホメーション的研究及び多様な配列−特異的ポリマーを用いた初期の研究は、ポリマーが所望の折りたたみコンホメーションをとるためにいくつかの要素が非常に重大であることを示した。重要要素には、隣接するかもしくはもっと離れたモノマー間の強い静電相互作用(すなわち分子間水素結合)ならびに主鎖の捩れにより又は嵩高い官能基により起こる剛性化が含まれる。例えば巨大分子主鎖に沿った多数の水素結合供与体及び受容体の存在は、広範囲の分子内主鎖相互作用に導く。十分に設計された分子内相互作用の正確な配置は、所望の二次構造を安定化しながら同時に主鎖水素結合供与体を遮断することができ、それは分子間凝集の問題を制限する。例えばポリアミド及びポリウレアポリマーにおいて、2個のアミド窒素の間にチオエーテルを配置し、硫黄とアミド窒素の間に内部水素結合を形成した。これは、NH基がヘテロ原子と同じ側上にあることを強いることにより芳香族炭素−アミドNH結合の捩れ角を制限し、それにより全体的なシート−様二次構造を限定することを助ける。この主鎖の場合の二次構造は平面状に近いと予測される。同様にポリ−アントラニレートポリマー(XIII)は、Hamuro及びHamilton(Y.Hamuro et al.著,J.Am.Chem.Soc.119:1996年,10587−93)の発見に基づいて、分子内水素結合がこの種のポリアリールアミドの二次構造を限定するように設計される。
さが2〜4個の炭素原子である。
という用語はヘテロアリール連結基、すなわち分子中の1つの基を他の基に連結するヘテロアリール基を指す。
である。
ある。
R1−[−x−A1−y−x−A2−y−]m−R2 (I)
[式中:
xはNR8、−N(R8)N(R8)−、O又はSであり;yはC=O、C=S、O=S=O又は−C(=O)C(=O)−であり;R8は水素又はアルキルであり;
A1及びA2は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここで:
(i)A1及びA2は独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(ii)A1は場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、A2はC3−C8シクロアルキル又は−(CH2)q−であり、ここでqは1〜7であり、ここでA1及びA2は独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(iii)A2は場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、A1はC3−C8シクロアルキル又は−(CH2)q−であり、ここでqは1〜7であり、ここでA1及びA2は独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができ;
R1は
(i)水素、極性(PL)基又は非−極性(NPL)基であり、R2は−x−A1−y−R11であり、ここでR11は水素、極性(PL)基又は非−極性(NPL)基であるか;あるいは
(ii)R1及びR2は独立して水素、極性(PL)基又は非−極性(NPL)基であるか;あるいは
(iii)R1及びR2は一緒になって単結合であり;
NPLは−B(OR4)2及び−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、ここで:
R3、R3’及びR3”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
R4及びR4’は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR3−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pNPLは0〜8であり;
q1NPL及びq2NPLは独立して0,1又は2であり;
PLはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vより成る群から選ばれる極性基であり、ここで:
R5、R5’及びR5”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
UPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR5−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
Vはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ、ここでpは1〜4であり;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pPLは0〜8であり;
q1PL及びq2PLは独立して0,1又は2であり;
mは1〜約500である]
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に
投与することを含んでなる。
、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール及びヘテロアリールであり、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いC1−C6アルキル又はハロ基で置換されていることができる。
ン鎖が非置換であるか、又は1個もしくはそれより多いアミノ基で置換されている式Iのオリゴマーである。
ドロキシ、−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができる。
xがNR8であり、yがC=Oであり、R8が水素であり;
A1が場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレンであり、A2が−(CH2)q−であり、ここでqは1であり、且つここでA1及びA2は独立して、場合により1個もしくはそれより多いの極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多いの極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
A2が場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレンであり、A1が−(CH2)q−であり、ここでqは1であり、且つここでA1及びA2は独立して、場合により1個もしくはそれより多いの極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多いの極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができ;
R1及びR2が独立して水素、極性(PL)基又は非−極性(NPL)基であり;
NPLが−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’であり、ここで:
R3、R3’及びR3”は独立して水素、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシより成る群から選ばれ;
R4’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=
O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR3−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいはアルキレン鎖は非置換であり;
pNPLは0〜8であり;
q1NPL及びq2NPLは独立して0,1又は2であり;
PLがハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vより成る群から選ばれる極性基であり、ここで:
R5、R5’及びR5”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
UPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR5−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
Vはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいはアルキレン鎖は非置換であり;
pPLは0〜8であり;
q1PL及びq2PLは独立して0,1又は2であり;
mが4又は5である
式Iのオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法も目的とする。
R1−[−x−A−y−x−B−y−]m−R2 (I’)
[式中:
xはNR3、O又はSであり;yはC=O、C=S、O=S=O又は−C(=O)C(=O)−であり;R3は水素又はアルキルであり;
A及びBは独立して、場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここで:
(i)A及びBは独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(P)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NP)基又は1個もしくはそれより多い極性(P)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NP)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(ii)Aは場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、BはC3−C8シクロアルキル又は(CH2)q−であり、ここでqは1〜7であり、ここでA及びBは独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(P)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NP)基又は1個もしくはそれより多い極性(P)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NP)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(iii)Bは場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、AはC3−C8シクロアルキル又は−(CH2)q−であり、ここでqは1〜7であり、ここでA及びBは独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(P)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NP)基又は1個もしくはそれより多い極性(P)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NP)基の組み合わせで置換されていることができ;
R1は
(i)−y−Cであり、R2はOH又はNH2であり、ここでCはC1−C6アルキル、ビニル、2−プロペニル、H−x−(CH2)p−、(C1−C6アルコキシ)C(=O)(CH2)p−、C1−C6アルコキシ、ベンジルオキシ、t−ブトキシ、ピリジン及びフェニルより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合によりハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルより成る群から独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ、pは下記で定義される通りであるか;あるいは
(ii)Hであり、R2は−x−(CH2)p−Wであり、ここでxは上記で定義された通りであり、pは下記で定義される通りであり、WはH、N−マレイミド又は下記で定義されるVであり、−(CH2)p−は場合により1個もしくはそれより多いヒドロキシル基で置換されていることができるか;あるいは
(iii)−y−Cであり、R2は−x−(CH2)p−Wであり、ここでxは上記で定義された通りであり、pは下記で定義される通りであり、WはH、N−マレイミド又は下記で定義されるVであり、−(CH2)p−は場合により1個もしくはそれより多いヒドロキシル基で置換されていることができるか;あるいは
(iv)R1及びR2は一緒になって単結合であり;
NPは−B(OR4)2(ここでBはこの場合ホウ素原子を示す)、R4又は−(NR3)q1U−(CH2)p−(NR3)q2−R4から独立して選ばれる非極性基であり、ここで
R3は水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキル、アルコキシ又はハロ基で置換されていることができ;
Uは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−(ここでPはこの場合リン原子を示す)、−R3−O−、−R3−S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR3−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)p−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができるか、あるいはアルキレン鎖は非置換であり;
pは独立して0〜8であり;
q1及びq2は独立して0〜2であり;
Pはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−(NR3)q1−U−(CH2)p−(NR3)q2−Vより成る群から選ばれる極
性基であり、ここで:
U及びR3は上記で定義した通りであり;
Vはニトロ、シアノ、チオ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アルコキシカルボニル、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ;
−(CH2)p−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができるか、あるいはアルキレン鎖は非置換であり;
p、q1及びq2は上記で定義された通りであり;
mは1〜約500である]
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法も目的とする。
xがNR3であり、yがC=Oであり;R3が水素又はアルキルであり;
A及びBが独立して、場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレンであり、ここでBは場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレンであり、Aは−(CH2)q−であり、ここでqは1であり、且つここでAは場合により1個もしくはそれより多い非−極性(NP)基で置換されていることができ、Bは場合により1個もしくはそれより多い極性(P)基で置換されていることができ;
R1がHであり、R2がアミノ基であり;
NPがR4であり、ここで
R4はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキル、アルコキシ又はハロ基で置換されていることができ;
Pが−(NR3)q1−U−(CH2)p−(NR3)q2−Vであり、ここで:
q1及びq2はそれぞれ0であり;
pは0〜6であり;
Uは不在、O又はC=Oであり;
Vは、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ及びグアニルより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、−NH(CH2)pNH2−、−N(CH2CH2NH2)2−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミジノ、グアニジノ又はグアニル又はアミノアルコキシで置換されていることができ;
−(CH2)p−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ;
mが1〜5である
式I’のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法も目的とする。
xがNR3であり;yがC=Oであり;R3が水素又はアルキルであり;
A及びBが独立して、場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレンであり、ここでAは場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレンであり、Bは−(CH2)q−であり、ここでqは1であり、ここでAは場合により1個の極性(P)基もしくは1個の非−極性(NP)基で置換されていることができ、Bは場合により1個もしくはそれより多い極性(P)基又は1個もしくはそれより多い非−極性(NP)基で置換されていることができ;
R1がHであり、R2がアミノ基であり;
NPが−(NR3)q1−U−(CH2)p−(NR3)q2−R4であり、ここで
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキル、アルコキシ又はハロ基で置換されていることができ;
Uは不在であり;
−(CH2)p−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ;
pは独立して0〜6であり;
q1及びq2はそれぞれ0であり;
Pが−(NR3)q1−U−(CH2)p−(NR3)q2−Vであり、ここで:
q1及びq2はそれぞれ0であり;
pは0〜6であり;
Uは不在、O又はC=Oであり;
Vは、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)pNH2−、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ及びグアニルより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、−NH(CH2)pNH2−、−N(CH2CH2NH2)2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミジノ、グアニジノ又はグアニル又はアミノアルコキシで置換されていることができ;
−(CH2)p−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ;
mが1〜5である
式I’のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法も目的とする。
R9又はR10及びR11の1つは極性(P)基であり、R9又はR10及びR11の他は非極性(NP)基であり;
PはIIIb、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル及びポリオキシエチレンより成る群から選ばれる極性基であり
−(CH2)p−V (IIIb)
ここで:
Vはアミノ、ヒドロキシル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2、アミジン、グアニジン、セミカルバゾン、イミダゾール、ピペリジン、ピペラジン、4−アルキルピペラジンならびに場合によりアミノ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ又は場合により1個もしくはそれより多いアミノ、低級アルキルアミノもしくは低級ジアルキルアミノで置換されていることができる低級アシルアミノで置換されていることができるフェニルより成る群から選ばれ;アルキレン鎖は場合によりアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ;
pは独立して0〜8であり;
NP、R1及びR2は上記で式Iにおいて定義された通りであり;
mは1〜約30であるか、あるいは1〜約50である]
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物;ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
R9又はR11の1つは極性(P)基又は非極性(NP)基のいずれか一方であり、R9又はR11の他は極性(P)基又は非極性(NP)基の他方であり;
NPは−(CH2)p−R4であり、ここでR4は水素、C1−C4アルキル、C3−C12分枝鎖状アルキル、C3−C8シクロアルキル、場合により1個もしくはそれより多いC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシもしくはハロ基で置換されていることができるフェニル及び場合により1個もしくはそれより多いC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシもしくはハロ基で置換されていることができるヘテロアリールより成る群から選ばれ、pは下記に定義される通りであり;
PはIIIb、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル及びポリオキシエチレンより成る群から選ばれる極性基であり、
−(CH2)p−V (IIIb)
ここで:
Vはアミノ、ヒドロキシル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2、アミジン、グアニジン、セミカルバゾン、イミダゾール、ピペリジン、ピペラジン、4−アルキルピペラジンならびに場合によりアミノ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ又は場合により1個もしくはそれより多いアミノ、低級アルキルアミノもしくは低級ジアルキルアミノで置換されていることができる低級アシルアミノで置換されていることができるフェニルより成る群から選ばれ;
アルキレン鎖は場合によりアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ;pは独立して0〜8であり;
R1及びR2は上記で式I’において定義された通りであり;
mは1〜約500である]
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物;ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
−(CH2)p−V (IIIb)
ここで:
Vはアミノ、ヒドロキシル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2、アミジン、グアニジン、セミカルバゾン、イミダゾール、ピペリジン、ピペラジン、4−アルキルピペラジンならびに場合によりアミノ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ又は場合により1個もしくはそれより多いアミノ、低級アルキルアミノもしくは低級ジアルキルアミノで置換されていることができる低級アシルアミノで置換されていることができるフェニルより成る群から選ばれ;
pが独立して0〜8であり;
R1及びR2が上記で式I’において定義された通りであり;
mが1〜約500である
式IXのポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物;ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
xがNHであり、yがC=O又はC=Sであり;
A及びBが独立して、場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレン、2,5−チオフェニレン又は2,5−ピロレンであり;
NPがR4又はU−(CH2)p−R4から独立して選ばれる非極性基であり、ここでR4は水素、C1−C4アルキル、C3−C12分枝鎖状アルキル、C3−C8シクロアルキル、場合により1個もしくはそれより多いC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシもしくはハロ基で置換されていることができるフェニル及び場合により1個もしくはそれより多いC1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシもしくはハロ基で置換されていることができるヘテロアリールより成る群から選ばれ、U及びpは下記で定義される通りであり;
PがIIIa、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル及びポリオキシエチレンより成る群から選ばれる極性基であり、
−U−(CH2)p−V (IIIa)
ここで:
Uは不在、O、S、SO、SO2又はNHであり;
Vはアミノ、ヒドロキシル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ
、NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2、アミジン、グアニジン、セミカルバゾン、イミダゾール、ピペリジン、ピペラジン、4−アルキルピペラジンならびに場合によりアミノ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ又は場合により1個もしくはそれより多いアミノ、低級アルキルアミノもしくは低級ジアルキルアミノで置換されていることができる低級アシルアミノで置換されていることができるフェニルより成る群から選ばれ;
アルキレン鎖は場合によりアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ;
pが独立して0〜8であり;
mが1〜約500である
式I’のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物;ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
xはNR3であり、R3は水素であり、yはC=O又はC=Sであり;
A及びBは独立して、場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレンであり;
NPはR4又は−U−(CH2)p−R4から独立して選ばれる非極性基であり、ここでR4は水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチル及びsec−ペンチルより成る群から選ばれ、U及びpは下記で定義される通りであり;
Pは極性基U−(CH2)p−Vであり、ここでUは不在であるか又はO及びSより成る群から選ばれ、Vはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、イミダゾール、グアニジン、NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン及び4−アルキルピペラジンより成る群から選ばれ;
pは独立して0〜8であり、
mは1〜約500である。
xはNR3であり、yはCOであり、R3は水素であり;
A及びBはm−もしくはp−フェニレンであり、ここで(i)Aは2−位において極性(P)基で置換されており、Bは5−位において非極性(NP)基で置換されているか、(ii)Aは2−位において極性(P)基及び5−位において非極性(NP)基で置換されており、Bは2−位において非極性(NP)基及び5−位において極性(P)基で置換されているか、あるいは(iii)Aは2−位において極性(P)もしくは非極性(NP)基の一方で置換されており、Bは2−位において非極性(NP)もしくは極性(P)基の他方で置換されており;
NPはR4又は−U−R4から独立して選ばれる非極性基であり、ここでR4はメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチル及びsec−ペンチルより成る群から選ばれ、U及びpは下記で定義される通りであり;
pは独立して0〜8であり、
mは1〜約500である。
NPはメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチル及びsec−ペンチルより成る群から独立して選ばれる非極性基であり、U及びpは下記で定義される通りであり;
Pは極性基U−(CH2)p−Vであり、ここでUはO、S又は原子なしより成る群から選ばれ、Vはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、イミダゾール、グアニジン、NH(CH2)pNH2及びN(CH2CH2NH2)2、ピペリジン、ピペラジン及び4−アルキルピペラジンより成る群から選ばれ;
pは独立して0〜8であり;
mは1〜約30であるか、又は1〜約50である]
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物;ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
NPはR4又は−U−R4から独立して選ばれる非極性基であり、ここでR4はメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチル及びsec−ペンチルより成る群から選ばれ、U及びpは下記で定義される通りであり;
Pは極性基U−(CH2)p−Vであり、ここでUはO、S又は原子なしより成る群から選ばれ、Vはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、イミダゾール、グアニジン、NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2、ピペリジン、ピペラジン及び4−アルキルピペラジンより成る群から選ばれ;
pは独立して0〜8であり;
mは1〜約30であるか、又は1〜約50である]
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物;ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投
与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
xがNR3であり、yがCOであり、R3が水素であり;
A及びBがo−フェニレンであり、ここでAは5−位において極性(P)基で置換されており、Bは5−位において非極性(NP)基で置換されており;
NPがR4又は−U−R4から独立して選ばれる非極性基であり、ここでR4はメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチル及びsec−ペンチルより成る群から選ばれ、U及びpは下記で定義される通りであり;
Pが極性基U−(CH2)p−Vであり、ここでUはO、S又は原子なしより成る群から選ばれ、Vはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、イミダゾール、グアニジン、NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン及び4−アルキルピペラジンより成る群から選ばれ;
pが独立して0〜8であり;
mが1〜約500である
式I’のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物;ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
NPはメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチル及びsec−ペンチルより成る群から独立して選ばれる非極性基であり、U及びpは下記で定義される通りであり;
Pは極性基(CH2)p−Vであり、ここでVはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、グアニジン、ピペラジン及び4−アルキルピペラジンより成る群から選ばれ;
pは独立して0〜8であり;
mは1〜約30であるか、又は1〜約50である]
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物;ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
R12及びR14は独立して極性(P)基であり、R13及びR15は独立して、残る非置換炭素原子の1個において置換された非極性(NP)基であるか、あるいはR12及びR14は独立して非極性(NP)基であり、R13及びR15は独立して極性(P)基であり;
NPはR4又は−U−R4から独立して選ばれる非極性基であり、ここでR4はメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチル及びsec−ペンチルより成る群から選ばれ、Uは下記で定義される通りであり;
Pは極性基U−(CH2)p−Vであり、ここでUはO又はSより成る群から選ばれ、Vはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、グアニジン、ピリジン、ピペラジン及び4−アルキルピペラジンより成る群から選ばれ;
pは独立して0〜8であり;
mは1〜約30であるか、又は1〜約50である]
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物;ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
R1−[−x−A1−x−y−A2−y−]m−R2 (II)
[式中:
xはNR8、O、S、−N(R8)N(R8)−、−N(R8)−(N=N)−、−(N=N)−N(R8)−、−C(R7R7’)NR8−、−C(R7R7’)O−又は−C(R7R7’)S−であり;yはC=O、C=S、O=S=O、−C(=O)C(=O)−、C(R6R6’)C=O又はC(R6R6’)C=Sであるか;あるいは
x及びyは一緒になってピロメリト酸ジイミドであり;
ここでR8は水素又はアルキルであり;R7及びR7’は独立して水素又はアルキルであるか、あるいはR7及びR7’は一緒になって−(CH2)p−であり、ここでpは4〜8であり;R6及びR6’は独立して水素又はアルキルでるあか、あるいはR6及びR6’は一緒になって(CH2)2NR12(CH2)2であり、ここでR12は水素、−C(=N)CH3又はC(=NH)−NH2であり;
A1及びA2は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここでA1及びA2は独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができ;
R1は
(i)水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2は−x−A1−x−R1であり、ここでA1は上記で定義された通りであり、且つ場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基
の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(ii)水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2は−x−A’−x−R1であり、ここでA’はアリール又はヘテロアリールであり、且つ場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;
(iii)−y−A2−y−R2であり、R2は水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であるか;あるいは
(iv)−y−A’であり、R2は−x−A’であり、ここでA’はアリール又はヘテロアリールであり、且つ場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(v)R1及びR2は独立して極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であるか;あるいは
(vi)R1及びR2は一緒になって単結合を形成し;
NPLは−B(OR4)2及び−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、ここで:
R3、R3’及びR3”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
R4及びR4’は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR3−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pNPLは0〜8であり;
q1NPL及びq2NPLは独立して0,1又は2であり;
PLはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vより成る群から選ばれる極性基であり、ここで:
R5、R5’及びR5”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
UPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR5−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
Vはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、pが1〜4である−
NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pPLは0〜8であり;
q1PL及びq2PLは独立して0,1又は2であり;
mは1〜約500である]
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法も目的とする。
せで置換されているか、あるいは(ii)R1が水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2が−x−A’−x−R1であり、ここでA’はアリール又はヘテロアリールであり、且つ場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるものである。
=N−及び−C(=O)−NR3−O−であり、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができる。
IIのオリゴマーである。
xがNR8であり、yがC=Oであり、R8が水素又はアルキルであり;
A1及びA2が独立して、場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレン又はピリミジニレンであり、ここでA1及びA2は独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができ;
R1が水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2が−x−A1−x−R1であり、ここでA1は上記で定義された通りであり、且つ場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができ;
NPLが−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’であり、ここで:
R3、R3’及びR3”は独立して水素、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシより成る群から選ばれ;
R4’は水素、C1−C10アルキル、C3−C18分枝鎖状アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いC1−C6アルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はO、S、NH、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NH−、−C(=O)−NH−N=N−、−N=N−NH−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−R3S−及び−R3O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができ;
pNPLは0〜6であり;
q1NPL及びq2NPLは独立して0であり;
PLが−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vであり、ここで:
R5、R5’及びR5”は独立して水素、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシより成る群から選ばれ;
UPLは不在であるか、又はO、S、NH、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NH−、−C(=O)−NH−N=N−、−N=N−NH−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−R5O−及び−R5S−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
Vはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、C6−C10アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、好ましくはそれらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもし
くはヒドロキシ基で置換されていることができ;
pPLは0〜6であり;
q1PL及びq2PLは0であり;
mが1〜10である
式IIのポリマーもしくはオリゴマーを含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
R1−x−A1−x−y−A2−y−x−A1−x−R2 (IIa)[式中:
xはNR8、O、S又は−N(R8)N(R8)−であり;yはC=O、C=S又はO=S=Oであり;ここでR8は水素又はアルキルであり;
A1及びA2は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここでA1及びA2は独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができ;
R1は極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり;R2はR1であり;
NPLは−B(OR4)2及び−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、ここで:
R3、R3’及びR3”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
R4及びR4’は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR3−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pNPLは0〜8であり;
q1NPL及びq2NPLは独立して0,1又は2であり;
PLはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vより成る群から選ばれる極性基であり、ここで:
R5、R5’及びR5”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
UPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR5−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
Vはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリー
ル、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、好ましくはそれらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pPLは0〜8であり;
q1PL及びq2PLは独立して0,1又は2である]
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法も目的とする。
R1−[−x−A−x−y−B−y−]m−R2 (II’)
[式中、
xはNR3、O、S、−C(R7R8)NR3、−C(R7R8)O、−C(R7R8)S又は−N(R3)(N=N)−であり;
yはC=O、C=S、O=S=O、−C(=O)C(=O)−、C(R5R6)C=O又はC(R5R6)C=Sであり;
ここでR3は水素又はアルキルであり、R7及びR8は一緒になって(CH2)p−であり、ここでpは下記に定義される通りであるか;あるいは
x及びyは一緒になってピロメリト酸ジイミドであり;ここでR5及びR6は一緒になっ
て(CH2)2NR12CH2)2であり、R12は水素、−C(=N)CH3又はC(=NH)−NH2であり;
A及びBは独立して、場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここで:
A及びBは独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(P)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NP)基又は1個もしくはそれより多い極性(P)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NP)基の組み合わせで置換されていることができ;
R1は
(i)−B−y−R2であり、R2は−x−(CH2)p−Wであり、ここで:xは上記で定義された通りであり;Wは水素、場合によりハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アシル及びカルボニルより成る群から選ばれる最高で3個の置換基で置換されていることができるフェニル、N−マレイミド又は下記で定義されるVであり;pは下記で定義される通りであり;−(CH2)p−鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができるか、又はアルキレン鎖は非置換であるか;あるいは
(ii)R1及びR2は一緒になって単結合であるか;あるいは
(iii)−y−(CH2)p−W又は−U−(CH2)p−Wであり、ここで:Wは上記で定義され;Uは下記で定義され;−(CH2)p−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができるか、又はアルキレン鎖は非置換であり;Pは下記で定義される通りであり;R2は−x−A−x−R1であるか;あるいは
(iv)−y−B−y−R2であり、R2は−x−(CH2)p−W又は−U−(CH2)p−Wであり、ここで:Wは上記で定義され;Uは下記で定義され;−(CH2)p−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができるか、又はアルキレン鎖は非置換であり;pは下記で定義される通りであるか;あるいは
(v)Hであり、R2は−x−A−x−R1であり;
NPは−B(OR4)2(ここでBはこの場合ホウ素原子を示す)、R4又は−(NR3)q1−U−(CH2)p−(NR3)q2−R4から独立して選ばれる非極性基であり、ここで
R3は水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキル、アルコキシ又はハロ基で置換されていることができ;
Uは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−(ここでPはこの場合リン原子を示す)、−R3−O−、−R3−S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR3−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)p−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいはアルキレン鎖は非置換であり;
pは独立して0〜8であり;
q1及びq2は独立して0〜2であり;
Pはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−(NR3)q1−U−(CH2)p−(NR3)q2−Vより成る群から選ばれる極性基であり、ここで:
U及びR3は上記で定義した通りであり;
Vはニトロ、シアノ;チオ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アルコキシカルボニル、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ;
−(CH2)p−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができるか、あるいはアルキレン鎖は非置換であり;
p、q1及びq2は上記で定義された通りであり;
mは1〜約500である]
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
xがNR3であり、yがC=Oであり;R3が水素又はアルキルであり;
A及びBが独立して、場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレン又は場合により置換されていることができるピリミジニルであり、ここで:
A及びBは独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(P)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NP)基又は1個もしくはそれより多い極性(P)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NP)基の組み合わせで置換されていることができ;
R1が
(i)−y−(CH2)p−W又は−U−(CH2)p−Wであり、ここで:Wは水素、場合によりハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アシル及びカルボニルより成る群から選ばれる最高で3個の置換基で置換されていることができるフェニル、N−マレイミド又は下記で定義されるVであり;Uは下記で定義され;−(CH2)p−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ;R2は−x−A−x−R1であるか;あるいは
(ii)Hであり、R2は−x−A−x−R1であり;
NPが−(NR3)q1−U−(CH2)p−(NR3)q2−R4であり、ここで
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキル、アルコキシ又はハロ基で置換されていることができ;
Uは不在、O、S又は−(C=O)−であり;
−(CH2)p−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ;
pは独立して0〜6であり;
q1及びq2はそれぞれ0であり;
Pが(NR3)q1U−(CH2)p−(NR3)q2−Vであり、ここで;
U及びR3は上記で定義された通りであり;
Vはニトロ、シアノ、チオ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アルコキシカルボニル、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノ
アルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ;
−(CH2)p−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ;
pは独立して0〜6であり;
q1及びq2はそれぞれ0であり;
mが1〜5である
式II’のオリゴマーならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法も目的とする。
XはNHであり、yはC=Oであり;
A及びBはm−もしくはp−フェニレンであり、ここで(i)Aは2−位において極性(P)基で置換されており、Bは5−位において非極性(NP)基で置換されているか、あるいは(ii)Aは2−位において極性(P)基及び5−位において非極性(NP)基で置換されており、Bは2−位において非極性(NP)基及び5−位において極性(P)基で置換されているか、又はBは非置換であり;
NPはR4又は−U−(CH2)p−R4から独立して選ばれる非極性基であり、ここでR4はメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル及びsec−ペンチルより成る群から選ばれ、U及びpは下記で定義される通りであり;
Pは極性基U−(CH2)p−Vであり、ここでUは不在であるか、又はO及びSより成る群から選ばれ、Vはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、イミダゾール、グアニジン、NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2;ピペリジン及び4−アルキルピペラジンより成る群から選ばれ;
pは独立して0〜8であり;
mは1〜約500である。
Aは場合により置換されていることができる1,3−ジアミノベンゼンであり、Bは場合により置換されていることができるイソ−フタル酸である。
R4はメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチル及びsec−ペンチルより成る群から選ばれ;
UはO又はSであり;
Vはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ又はグアニジンであり;
pは独立して0〜8であり;
mは1〜約30又は1〜約50である]
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物;ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
各R12及びR14は独立して極性(P)基であり、R13及びR15は独立して、残る非置換炭素原子の1つにおいて置換されている非極性(NP)基であるか、あるいはR12及びR14は独立して非極性(NP)基であり、R13及びR15は独立して極性(P)基であり;
NPはR4又は−U−R4から独立して選ばれる非極性基であり、ここでR4はメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチル及びsec−ペンチルより成る群から選ばれ、Uは下記で定義される通りであり;
Pは極性基U−(CH2)p−Vであり、ここでUは不在であるか、又はO及びSより成る群から選ばれ、Vはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、イミダゾール、グアニジン、−NH(CH2)pNH2−、−N(CH2CH2NH2)2−、ピペリジン及び4−アルキルピペラジンより成る群から選ばれ;
UはO又はSであり;
Vはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ及びグアニジンであり;
pは独立して0〜8であり;
mは1〜約30又は1〜約50である]
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物;ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
R7及びR8は一緒になって(CH2)pであり、ここでpは4〜6であり;
mは1〜約30又は1〜約50である]
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物;ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
R1−[−x−A1−x−z−y−A2−y−z]m−R2 (IV)[式中:
xはNR8、−NR8NR8−、C=O又はOであり;yはNR8、−NR8NR8−、C=O、S又はOであり;R8は水素又はアルキルであり;
zはC=O、C=S、O=S=O、−NR8NR8−又は−C(=O)C(=O)−であり;
A1及びA2は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここでA1及びA2は独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができ;
R1は
(i)水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2は−x−A1−x−R1であり、ここでA1は上記で定義された通りであり、且つ場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(ii)水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2は−x−A1−x−z−y−A2−y−R1であり、ここでA1及びA2は上記で定義された通りであり、且つそれらのそれぞれは場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(iii)水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2は−x−A’−x−R1であり、ここでA’はアリール又はヘテロアリールであり、且つ場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(iv)水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2は−x−A1−x−z−y−A’−y−R1であり、ここでA1は上記で定義された通りであり、A’はアリール又はヘテロアリールであり、且つA1及びA’のそれぞれは場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(v)−z−y−A’であり、R2は水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、ここでA’はアリール又はヘテロアリールであり、且つ場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(vi)−z−y−A’であり、R2は−x−A”であり、ここでA’及びA”は独立してアリール又はヘテロアリールであり、且つA’及びA”のそそれぞれは場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(vii)R1及びR2は独立して極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であるか
;あるいは
(viii)R1及びR2は一緒になって単結合を形成し;
NPLは−B(OR4)2及び−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、ここで:
R3、R3’及びR3”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
R4及びR4’は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR3−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pNPLは0〜8であり;
q1NPL及びq2NPLは独立して0,1又は2であり;
PLはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vより成る群から選ばれる極性基であり、ここで:
R5、R5’及びR5”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
UPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR5−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
Vはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pPLは0〜8であり;
q1PL及びq2PLは独立して0,1又は2であり;
mは1〜約500である]
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
R8が水素又はC1−C6アルキルであるものである。特に好ましいのは、x及びyがそれぞれNR8であり、zがC=Oであり、R8が水素であるポリマー及びオリゴマーである。xがNR8又はOであり、yがOであり、zがC=Oであるか、あるいはx及びyがそれぞれC=Oであり、zが−N(R8)N(R8)−であり、特にR8が水素である式IVのオリゴマーも好ましい。
の特に好ましい意味は、O、S及び−C(=O)である。
ものであり;より好ましいのはmが1〜約20であるか、あるいはmが1〜約10であるか、又はmが1〜約5であるものである。特に好ましいのは、mが1、2又は3である式IVのオリゴマーである。
R1−x−A1−x−z−y−A2−y−R2 (IVa)
R1−x−A1−x−z−y−A2−y−z−x−A1−x−R2 (IVb)
R1−x−A1−x−z−y−A2−y−z−x−A1−x−z−y−A2−y−R2
(IVc)[式中:
xはNR8、−NR8NR8−、C=O又はOであり;yはNR8、−NR8NR8−、C=O、S又はOであり;R8は水素又はアルキルであり;
zはC=O、C=S、O=S=O、−NR8NR8−又は−C(=O)C(=O)−であり;
A1及びA2は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここでA1及びA2は独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができ;
R1は水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2はR1であり;
NPLは−B(OR4)2及び−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、ここで:
R3、R3’及びR3”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
R4及びR4’は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR3−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pNPLは0〜8であり;
q1NPL及びq2NPLは独立して0,1又は2であり;
PLはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vより成る群から選ばれる極性基であり、ここで:
R5、R5’及びR5”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
UPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR5−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
Vはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、好ましくはそれらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pPLは0〜8であり;
q1PL及びq2PLは独立して0,1又は2である]
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法も目的とする。
R1−[−x−A−x−z−y−B−y−z−]m−R2 (IV’)[式中:
xはNR3、−NR3NR3−又はC=Oであり;yはNR3、−NR3NR3−、C=O;S又はOであり;R3は水素又はアルキルであり;
zはC=O、C=S、O=S=O、−NR3NR3−又は−C(=O)C(=O)−であり;
A及びBは独立して、場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここで:
A及びBは独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(P)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NP)基又は1個もしくはそれより多い極性(P)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NP)基の組み合わせで置換されていることができ;
R1は
(i)−B−y−R2であり、R2は−x−(CH2)p−Wであり、ここで:xは上記で定義された通りであり;Wは水素、場合によりハロ、ニトロ、シアノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニル(benzyoloxycarbonyl)より成る群から独立して選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるピリジン、フェニル、カルボキシル、N−マレイミド又は下記で定義されるVであり;−(CH2)p−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができるか、又はアルキレン鎖は非置換であり、pは下記で定義される通りであるか;あるいは
(ii)R1はHであり、R2は−x−(CH2)p−Wであり;ここで:xは上記で定義された通りであり;Wは上記で定義された通りであり;−(CH2)p−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができるか、又はアルキレン鎖は非置換であり、pは下記で定義される通りであるか;あるいは
(iii)R1及びR2は一緒になって単結合であるか;あるいは
(iv)−(CH2)p−W又は−(CH2)p−Uであり、ここでWは上記で定義された通りであり、Uは下記で定義される通りであり、−(CH2)p−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていること
ができるか、又はアルキレン鎖は非置換であり;pは下記で定義される通りであり;R2はx−A−x−R1であるか;あるいは
(v)−(CH2)p−W又は−(CH2)p−Uであり、ここでWは上記で定義された通りであり、Uは下記で定義される通りであり、−(CH2)p−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができるか、又はアルキレン鎖は非置換であり;pは下記で定義される通りであり;R2は−x−A−x−z−y−B−y−R1であるか;あるいは
(vi)−z−y−B−y−R2であり、R2は−(CH2)p−W又は−(CH2)p−Uであり、ここでWは上記で定義された通りであり、Uは下記で定義される通りであり、−(CH2)p−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができるか、又はアルキレン鎖は非置換であり;pは下記で定義される通りであり;
NPは−B(OR4)2(ここでBはこの場合ホウ素原子を示す)、R4又は−(NR3)q1−U−(CH2)p−(NR3)q2−R4から独立して選ばれる非極性基であり、ここで
R3は水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキル、アルコキシ又はハロ基で置換されていることができ;
Uは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−(ここでPはこの場合リン原子を示す)、−R3−O−、−R3−S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR3−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)p−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができるか、あるいはアルキレン鎖は非置換であり;
pは独立して0〜8であり;
q1及びq2は独立して0〜2であり;
Pはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−(NR3)q1−U−(CH2)p−(NR3)q2−Vより成る群から選ばれる極性基であり、ここで:
U及びR3は上記で定義された通りであり;
Vはニトロ、シアノ、チオ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アルコキシカルボニル、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ;
−(CH2)p−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができるか、あるいはアルキレン鎖は非置換であり;
p、q1及びq2は上記で定義された通りであり;
mは1〜約500である]
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学
的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法も目的とする。
xがNR3であり;yがNR3であり;zがC=Oであり;R3が水素又はアルキルであり;
A及びBが独立して、場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレンであり、ここで:
A及びBは独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(P)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NP)基又は1個もしくはそれより多い極性(P)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NP)基の組み合わせで置換されていることができ;
R1が
(i)−(CH2)p−W又は−(CH2)p−Uであり、ここで:Wは水素、場合によりハロ、ニトロ、シアノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルより成る群から独立して選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるピリジン、フェニル、カルボキシル、N−マレイミド又は下記で定義されるVであり;Uは下記で定義される通りであり;−(CH2)p−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ;pは下記で定義される通りであり;R2はx−A−x−R1であるか;あるいは
(ii)−(CH2)p−W又は−(CH2)p−Uであり、ここで:Wは上記で定義された通りであり;Uは下記で定義される通りであり;−(CH2)p−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ;pは下記で定義される通りであり;R2は−x−A−x−z−y−B−y−R1であり;
NPが−(NR3)q1−U−(CH2)p−(NR3)q2−R4であり、ここで
R4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキル、アルコキシ又はハロ基で置換されていることができ;
Uは不在、O、S又は−C(=O)−であり;
−(CH2)p−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ;
pは独立して0〜6であり;
q1及びq2はそれぞれ0であり;
Pが(NR3)q1−U−(CH2)p−(NR3)q2−Vであり、ここで;
U及びR3は上記で定義された通りであり;
Vはニトロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アルコキシカルボニル、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ;
−(CH2)p−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ;
pは独立して0〜6であり;
q1及びq2はそれぞれ0であり;
mが1〜5である
式IV’のポリマーもしくはオリゴマーならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希
釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法も目的とする。
x及びyはNR3であり、zはC=O又はC=Sであり、R3は水素であり;
A及びBは独立して、場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレンであり;
3NPはR4又は−U−(CH2)p−R4から独立して選ばれる非極性基であり、ここでR4は水素、C1−C4アルキル、C3−C12分枝鎖状アルキル、C3−C8シクロアルキル、場合により1個もしくはそれより多いC1−C4アルキル基で置換されていることができるフェニル及び場合により1個もしくはそれより多いC1−C4アルキル基で置換されていることができるヘテロアリールより成る群から選ばれ、U及びpは下記で定義される通りであり;
PはIIIa、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル又はポリオキシエチレンより成る群から選ばれる極性基であり
−U−(CH2)p−V (IIIa)
ここで:
UはO、S、S(=O)、S(=O)2、NH又は不在であり;
Vはアミノ、ヒドロキシル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2、アミジン、グアニジン、セミカルバゾン及びイミダゾール、ピペリジン、ピペラジン、4−アルキルピペラジンならびに場合によりアミノ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ又は場合により1個もしくはそれより多いアミノ、低級アルキルアミノもしくは低級ジアルキルアミノで置換されていることができる低級アシルアミノで置換されていることができるフェニルより成る群から選ばれ;
アルキレン鎖は場合によりアミノもしくはヒドロキシル基で置換されていることができ;
pは独立して0〜8であり;
mは1〜約500である。
x及びyはNHであり、zはC=Oであり;
A及びBはmもしくはp−フェニレンであり、且つ(i)Aは2−位において極性(P)基で置換され、Bは5−位において非極性(NP)基で置換されているか、あるいは(ii)Aは5−位において極性(P)基で置換され、Bは2−位において非極性(NP)基で置換されているか、あるいは(iii)A及びBの両方は2−位において極性(P)基及び5−位において非極性(NP)基で置換されているか、あるいは(iv)Aは2−位において極性(P)基及び5−位において非極性(NP)基で置換され、Bは非置換であり;
NPはR4又は−U−(CH2)p−R4から独立して選ばれる非極性基であり、ここでR4は水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル及びsec−ペンチルより成る群から選ばれ、U及びpは下記で定義される通りであり;
Pは極性基U−(CH2)p−Vであり、ここでUは不在であるか、又はO及びSより成る群から選ばれ、Vはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、イミダゾール、グアニジン、NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2、ピペリジン、ピペラジン及び4−アルキルピペラジンより成る群から選ばれ;
pは独立して0〜8であり;
mは1〜約500であるか
あるいは許容され得るその塩もしくは溶媒和物;ならびに製薬学的に許容され得る担体も
しくは希釈剤。
Uは不在、O又はSであり、Vはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、イミダゾール、グアニジン、NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2、ピペリジン、ピペラジン及び4−アルキルピペラジンより成る群から選ばれ;
pは0〜8であり;
mは1〜約30であるか又は1〜約50である。
R12及びR14は独立して極性(P)基であり、R13及びR15は独立して、残る非置換炭素原子の1個において置換された非極性(NP)基であるか、あるいはR12及びR14は独立して非極性(NP)基であり、R13及びR15は独立して極性(P)基であり;
NPはR4又は−U−R4から独立して選ばれる非極性基であり、ここでR4はメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチル及びsec−ペンチルより成る群から選ばれ、U及びpは下記で定義される通りであり;
Pは極性基U−(CH2)p−Vであり、ここでUはO又はSより成る群から選ばれ、Vはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、グアニジン、ピリジン、ピペラジン及び4−アルキルピペラジンより成る群から選ばれ;
pは独立して0〜8であり;
mは1〜約30であるか、又は1〜約50である]
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物;ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
NPはR4又は−(CH2)p−R4から独立して選ばれる非極性基であり、ここでR4は水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチル及びsec−ペンチルより成る群から選ばれ、pは下記で定義される通りであり;
Pは極性基(CH2)p−Vであり、ここでVはアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、イミダゾール、グアニジン、NH(CH2)pNH2、N(CH2CH2NH2)2、ピペリジン、ピペラジン及び4−アルキルピペラジンより成る群から選ばれ;
pは独立して0〜8であり;
mは1〜約30又は1〜約50である]
のポリマーもしくはオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物;ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法を目的とする。
al.著,J.Surg.Res.63:1996年,280−286)。従ってSH
及びLMWH抗血栓治療と関連する出血性合併症のための安全且つ有効な解毒薬の開発を求める強い要求がある。
surface)を与えることができる。微生物性表面を与えるために、共有結合、イオン的相互作用、クーロン的相互作用、水素結合又は架橋を含む適した方法により、木材
、紙、合成ポリマー(プラスチック)、天然及び合成繊維、天然及び合成ゴム、布、ガラス及びセラミックスを含むがこれらに限られないほとんどいずれの基材にも本発明のポリマーもしくはオリゴマーを結合させるか、それらの上に適用するか、又はそれら中に導入することができる。合成ポリマーの例には、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリエステル、例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ゴム、例えばポリイソプレン、ポリブタジエン又はラテックス、ポリテトラフルオロエチレン、ポリスルホン及びポリエチレンスルホンポリマー又はコポリマーを含むがこれらに限られない、熱硬化性又は熱可塑性であることができる弾性変形可能なポリマーが含まれる。天然繊維の例には綿、羊毛及びリネンが含まれる。
R1−[−x−A1−y−x−A2−y−]m−R2 (I)
[式中:
xはNR8であり、yはC=Oであり、R8は水素であり;
A1は場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレンであり、A2は−(CH2)q−であり、ここでqは1であり、ここでA1及びA2の一方は1個もしくは2個の極性(PL)基で置換されており、A1及びA2の他方は1個もしくは
2個の非−極性(NPL)基で置換されているか;あるいは
A2は場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレンであり、A1は−(CH2)q−であり、ここでqは1であり、ここでA1及びA2の一方は1個もしくは2個の極性(PL)基で置換されており、A1及びA2の他方は1個もしくは2個の非−極性(NPL)基で置換されており;
R1及びR2は独立して水素、極性(PL)基又は非−極性(NPL)基であり;
NPLは−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’であり、ここで:
R4’はC1−C10アルキル、C3−C18分枝鎖状アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル及びC6−C10アリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はNH、−C(=O)−、O及びSより成る群から選ばれ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ;
pNPLは0〜8であり;
q1NPL及びq2NPLは0であり;
PLは−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vであり、ここで:
UPLは不在であるか、又はO、S、NH及び−C(=O)より成る群から選ばれ;
Vはアミノ、C1−C6アルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ及びグアニジノより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニル、グアニジノ又はアミノアルコキシで置換されていることができ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ;
pPLは0〜8であり;
q1PL及びq2PLは0であり;
mは4又は5である]
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物を目的とする。
R1−x−A1−x−y−A2−y−x−A1−x−R2 (IIa)[式中:
xはNR8、O、S又は−N(R8)N(R8)−であり;yはC=O、C=S又はO=S=Oであり;ここでR8は水素又はアルキルであり;
A1及びA2は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここでA1及びA2は独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができ;
R1は極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり;R2はR1であり;
NPLは−B(OR4)2及び−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、ここで:
R3、R3’及びR3”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
R4及びR4’は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR3−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pNPLは0〜8であり;
q1NPL及びq2NPLは独立して0,1又は2であり;
PLはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vより成る群から選ばれる極性基であり、ここで:
R5、R5’及びR5”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
UPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR5−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
Vはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pPLは0〜8であり;
q1PL及びq2PLは独立して0,1又は2である]
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物を目的とする。
本発明のポリマー及びオリゴマーを与えることができる。
Polymerization,John Wiley & Sons,第3版,1991年、M.Steven著,Polymer Chemstry,Oxford University Press,1999年を参照されたい。最も普通には、ポリアミドは(a)カルボン酸のアミン塩の熱的脱水、(b)酸塩化物のアミンとの反応及び(c)エステルのアミノリシスにより製造される。方法(a)及び(c)はアニリン誘導体の重合においては使用が限られ、それらは一般に酸塩化物を用いて製造される。しかしながら熟練した化学者は、多くの代替活性アシル化剤、例えばホスホリル無水物(phosphoryl anhydrides)、活性エステル又はアジドがあり、それらは酸塩化物に取って代わることができ、且つそれらは製造されている特定のポリマーに依存して、酸塩化物より優れているかも知れないことを認識するであろう。酸塩化物経路はおそらく最も多方面的であり、芳香族ポリアミドの合成のために広く用いられてきた。
される。
1)与えられる十分に定義された3−次元構造に折りたたまれるべきポリマー主鎖を限定する。ポリマーが所望の二次コンホメーションをとることができることを示すために、広範囲の理論的研究が行なわれる。X−線結晶学による折りたたみの構造分析のために、モデル化合物(短いオリゴマー)を製造する。
2)次いでポリマーの主鎖を、オリゴマー又はポリマーに所望の表面的両親媒性を与えるために適した官能基を用いて修飾する。
3)所望のオリゴマー及びポリマーを合成し、それらの生物学的活性を測定する。
4)ポリマーが所望のコンホメーションで膜に結合すること及び作用の機構が設計から予測される通りであることを確証するために、生物物理学的研究を行なう。
5)発見に基づき、化合物の力価及び選択性を最適化するために構造を再設計し、段階
2〜4を再度繰り返す。
1.標的ポリマー主鎖と類似の捩れパターンを共有する簡単なモデル化合物を選ぶ。
2.各化合物に関し、理論のBLYP/6−31G(d)レベルで完全幾何学的最適化を行なう(多数の初期立体配置は、全体的最小値(global minimum)が得られることを保証する)。
3.上記の段階2で得られる最も安定な幾何学において、B3LYP/6−311G++(dp)又は平坦波CPMD(plane wave CPMD)を用いて一点エネルギー(single−point energy)を計算する。
4.関連する捩れを設定角度に束縛し、段階2及び3を繰り返す。
5.いくつかの角度に関して段階4を繰り返し;非−結合相互作用を引き去ることにより、捩れエネルギーを得る。
6.エネルギー対捩れ角度をコサインシリーズに当てはめ、その計数が力場パラメーターである。
.Chem.4:1983年,187−217)及びTraPPE(Martin,M.G.,and Siepmann,J.I.著,J.Phys.Chem.B 103:1999年,4508−4517;Wick,C.D.,et al.著,J.Phys.Chem.B 104:2000年,3093−3104)分子動力学力場から借用した結合伸縮、変角、1−4(one−four)、ファンデルワールス及び静電ポテンシャルと組み合わせる。反対側に整列した極性基及び非極性基を有する周期的折りたたみパターンをとることができるコンホメーションを同定するために、ガウスパッケージ(Gaussian package)(Frisch,M.,et al.著,Gaussian 98(改訂 A.7)Gaussian Inc.,Pittsburgh,PA
1998年)を用いて初期構造を得ることができる。次いで平行化平坦波Car−Parrinello CP−MD(parallelized plane−wave Car−Parrinello CP−MD)(Car,R.,and Parrinello,M.著,Phys.Rev.Lett.55:1985年,2471−2474)プログラム(Roethlisberger,U.,et al.著,J.Chem.Phys.,1996年,3692−3700を参照されたい)を用い、最小且つ束縛された幾何学におけるエネルギーを得る。側鎖のないポリマーのコンホメーションを気相で調べることができる。コンホメーションのサンプリングのためにMD及びMC法の両方が用いられるであろう。前者はポリマーの全体的な動きに有用である。後者は、偏り法(biasing techniques)(Siepmann,J.I.,and Frenkel,D.著,Mol.Phys.75:1992年,59−70;Martin,M.G.,and Siepmann,J.I.著,J.Phys.Chem.B 103:1999年,4508−4517;Vlugt,T.J.H.,et al.著,Mol.Phys.94:1998年,727−733)を用い、比較的大きな障壁により隔てられた多数の局部的最小立体配置を有するポリマーに関する有効なサンプリングを可能にする。
(1)極性(P)及び非極性(NP)基の位置選択的導入に適したポリマー主鎖もしくは骨格を選択し;
(2)最初からの量子力学計算を用いて分子力学力場に関するパラメーターを決定し;
(3)分子動力学又は分子力学計算を用いてエネルギー的に受け入れられる主鎖のコンホメーションを計算し;
(4)幾何学的/コンホメーション的繰り返しの周期性が配列の繰り返しと一致するエネルギー的に受け入れられる主鎖のコンホメーションを同定し;
(5)極性及び非極性置換基を有するモノマーを合成し;
(6)溶液もしくは固−相合成により、モノマーを含有する抗微生物性ポリマーを合成する
ことにより、表面的に両親媒性のポリマーを生ずることができるポリマー主鎖を同定する
ための計算的方法である。
イシン−耐性エンテロコックス・ファエシウム(Enterococcus faecium) A436及びメチシリン−耐性S.アウレウス 5332が含まれる。活性であることが見出されるポリマーもしくはオリゴマーを精製して均一にし、再試験して正確なIC50を得ることができる。二次スクリーニングはクレブシエラ・ニューモニアエ(Klebsiella pneumoniae) Kp1及びサルモネラ・チフィムリウム(Salmonella typhimurium) S5及びシュードモナス・アエルギノサ(Pseudomonas aeruginosa) 10を含む。通常、ミクロ−ブロス希釈法は18〜24時間の間の1個のデータ点のみを評価する;しかしながら、発育相全体を通じて細胞発育を監視するために、測定を24時間に延長することができる。これらの実験はLB培地(それは、典型的にタンパク質発現のための細胞の発育に用いられる濃厚な培地である)中で行なわれ、活性に関する決定的な初期スクリーニングを与える。塩濃度、タンパク質及び他の溶質が抗生物質の活性に影響し得るので、濃厚な培地中で活性を示さない材料を最少培地(M9)中で再−試験し、濃厚な培地が活性を制限しているかどうかを決定することができる。培地と活性の間に関連性は観察されず、それは一般的な膜崩壊を介すると思われる作用の様式と一致する。
et al.,(Belaid,A.,et al.著,J.Med.Virol.66:2002年,229−234)、Egal et al.,(Egal,M.,et
al.著,Int.J.Antimicrob.Agents 13:1999年,57−60)、Andersen et al.,(Andersen,J.H.,et al.著,Antiviral Rs.51:2001年,141−149)及びBastian,A.,and Schafer,H.(Bastian,A.,and Schafer,H.著,Regul.Pept.15:2001年,157−161)を参照されたい。Cole,A.M.,et al.著,Proc.Natl.Acad.Sci USA 99:2002年,1813−1818も参照されたい。抗菌・カビアッセイの例に関し、Edwards,J.R.,et al.著,Antimicrobial Agents Chemotherapy 33:1989年,215−222及びBroekaert,W.F.,et al.著,FEMS Microbiol.Lett.69:1990年,55−60を参照されたい。これらの文書のそれぞれの記載事項全体は、引用することにより完全に本明細書の内容となる。
.,and DeGrado,W.F.(Liu,D.,and DeGrado,W.F.著,J.Amer.Chem.Soc.123:2001年,7553−7559)及びそこで引用されている参照文献を参照されたい。Javadpour,M.M.,et al.著,J.Med.Chem.39:1996年,3107−3113も参照されたい。
robacter)(Ent.アエロゲネス(Ent.aerogenes)、Ent.アグロメランス(Ent.agglomerans))、ハフニア(Hafnia)、霊菌(Serratia)(Serr.マルセセンス(Serr.marcescens))、プロテウス(Proteus)(Pr.ミラビリス(Pr.mirabilis)、Pr.レトゲリ(Pr.rettgeri)、Pr.ブルガリス(Pr.vulgaris))、プロビデンシア(providencia)、エルシニア(Yersinia)ならびにアシネトバクテル(Acinetobacter)属。さらに、本発明のポリマー及びオリゴマーの抗−微生物範囲は、シュードモナス(Pseudomonas)属(Ps.アエルギノサ(Ps.aeruginosa)、Ps.マルトフィリア(Ps.maltophilia))及び強く嫌気性のバクテリア、例えばバクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)、ペプトコックス(Peptococcus)属、ペプトストレプトコックス(Peptostreptococcus)及びクロストリジウム(Clostridium)属の代表的なもの;さらにマイコプラズマ(Mycoplasmas)(M.ニューモニアエ(M.pneumoniae)、M.ホミニス(M.hominis)、ウレアプラズマ・ウレアリチクム(Ureaplasma urealyticum))ならびにマイコバクテリア(Mycobacteria)、例えばマイコバクテリウム・チュベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)を包含する。この微生物のリストは純粋に例であり、全く制限と解釈されるべきではない。
abrata)、カンジダ・パラプシロシス(Candida parapsilosis)、カンジダ・ルシタネアエ(Candida lusitaneae)、カンジダ・ルゴサ(Candida rugosa)及びカンジダ・シュードトロピカリス(Candida pseudotropicalis)を含むがこれらに限られないカンジダ種により引き起こされる腫瘍真菌症(onchomycosis)、慢性粘膜皮膚カンジダ症、口腔カンジダ症、喉頭蓋炎、食道炎、胃腸感染、尿生殖器感染を含むがこれらに限られないカンジダ症;例えばアスペルギルス・フミガツス(Aspergillus fumigatus)、アスペルギルス・ファブス(Aspergillus favus)、アスペルギルス・ニゲル(Aspergillus niger)及びアスペルギルス・テレウス(Aspergillus terreus)を含むがこれらに限られないアスペルギルス種(Aspergillus spp.)により引き起こされる顆粒球減少症を含むがこれらに限られないアスペルギルス症;例えばケカビ(Mucor)、リゾプス種(Rhyzopus spp.)、アブシジア(Absidia)、リゾムコル(Rhizomucor)、クスダマカビ(Cunningamella)、サクセナエア(Saksenaea)、バシドボルス(Basidobolus)及びコニドボルス(Conidobolus)のような接合菌類により引き起こされる肺、洞及び鼻大脳感染を含むがこれらに限られない接合真菌症;例えばクリプトコックス・ネオホルマンス(Cryptococcus neoformans)により引き起こされる中枢神経系の感染、例えば髄膜炎及び気道の感染を含むがこれらに限られないクリプトコックス症;例えばトリコスポロン・ベイゲリイ(Trichosporon beigelii)により引き起こされる砂毛症;例えばシュードアレシェリア・ボイジイ(Pseudallescheria boydii)により引き起こされるシュードアレシェリア症;例えばフサリウム・ソラニ(Fusarium solani)、フサリウム・モニリフォルメ(Fusarium moniliforme)及びフサリウム・プロリフェラルツム(Fusarium proliferartum)のようなフサリウムにより引き起こされるフサリウム感染;ならびに例えばペニシリウム種(Penicillium spp.)(広汎性皮下膿瘍)、ハクセンキン(Trichophyton spp.)、例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentagrophytes)及びトリコフィトン・ルブルム(Trichophyton rubrum)、スタチボツリス種(Stachybotrys spp.)、例えばS.チャルタルム(S.chartarum)、ドレチュレラ(Drechslera)、ビポラリス(Bipolaris)、エクスセロイルム種(Exserohilum spp.)、パエシロミセス・リラシヌム(Paecilomyces lilacinum)、エクソフィラ・ジェアンセルメイ(Exophila jeanselmei)(皮膚小節(cutaneous nodules))、マラセジア・フルフル(Malassezia furfur)(毛包炎)、アルテルナリア(Alternaria)(皮膚小節損傷)、アウレオバシジウム・プルランス(Aureobasidium pullulans)(脾性及び散在性感染)、ロドトルラ種(Rhodotorula spp.)(散在性感染)、カエトミウム種(Chaetomium spp.)(蓄膿症)、トルロプシス・カンジダ(Torulopsis candida)(真菌血症)、クルブラリア種(Curvularia spp.)(鼻咽頭(nasopharnygeal)感染)、クスダマカビ種(Cunninghamella spp.)(肺炎)、H.カプスラツム(H.capsulatum)、B.デルマチチジス(B.dermatitidis)、コクシジオイデス・イミチス(Coccidioides immitis)、スポロスリクス・シェンキイ(Sporothrix schenckii)及びパラコクシジオイデス・ブラシリエンシス(Paracoccidioides brasiliensis)、ゲオツリクム・カンジズム(Geotrichum candidum)(散在性感染)により引き起こされるもののような他の感染が含まれるが、これらに限られない。本発明のポリマー及びオリゴマーを、上記で挙げた菌・カビを殺害するか、もしくはそれらの発育を阻害するために用いることもできる。このリストは純粋に例であり、
全く制限と解釈されるべきではない。
、錠剤、丸薬、糖衣丸、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリ、懸濁剤などとして調製され得るようにする。経口的使用のための製薬学的調製物は、固体賦形剤を加え、得られる混合物を場合により粉砕し、必要なら適した助剤を加えた後に錠剤又は糖衣丸コアを得るために顆粒の混合物を加工することにより得ることができる。適した賦形剤にはラクトース、スクロース、マンニトール及びソルビトールを含むがこれらに限られない糖類;セルロース調製物、例えばこれらに限られないがトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ポテトデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びポリピニルピロリドン(PVP)のような充填剤が含まれるが、これらに限られない。必要なら崩壊剤、例えばこれらに限られないが架橋されたポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを加えることができる。
図8に示される以下の案を用い、ポリアミドポリマーXIa(図8)を合成した。
2,6−ジニトロ−4−t−ブチル−フェノール(80ミリモル;10)及びトシルクロリド(80ミリモル)を300mlのCH2Cl2中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(DIEA,80ミリモル)を溶液に加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。溶液を10%クエン酸、飽和NaCl水溶液(sat.NaCl)で洗浄し、MgSO4を用いて乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を明黄色の固体として定量的収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=8.12(s,2H),7.80(d,2H),7.40(d,2H),2.51(s,3H),1.41(s,9H)。ESI−MS:m/z:417.2(M+Na+)。
化合物11(13ミリモル)、2−Boc−アミノエタンチオール(16ミリモル)及びDIEA(13ミリモル)を50mlのクロロホルム中に溶解した。溶液を窒素下で12時間攪拌した。溶液を0.5M NaOH、10%クエン酸、飽和Na2CO3及び飽和NaClで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥した。回転蒸発により、溶液の体積を15mlに減少させた。80mlのヘキサンの添加後、生成物は明黄色の固体として94%の
収率で結晶化した。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.81(s,2H),4.87(s,1H),3.31(t,2H),310(t,2H),1.44(s,9H),1.39(s,9H)。ESI−MS:m/z:422.4(M+Na+)2,6−ジアミノ−4−t−ブチル−1−(2−t−ブトキシカルボニルアミノエチル)
ジニトロ化合物12(20ミリモル)及び酢酸ナトリウム(200ミリモル)を50mlのEtOHに加えた。混合物を78℃に加熱し、固体を完全に溶解させた。塩化第一スズ二水和物(200ミリモル)を溶液に加え、反応混合物を7℃で35分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を800mlのEtOAc中に溶解し、40%KCO3で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2)にかけ、CH2Cl2/MeOHの100:1から95:5への勾配を用いて溶離させ、13を93%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 6.21(s,2H),5.41(s,1H),4.35(br,4H),3.21(t,2H),2.75(t,2H),1.35(s,9H),1.24(s,9H)。ESI−MS:m/z:340.5(MH+)
ジアミン13(0.1ミリモル)を3mlのDMF中に溶解した。イソフタロイルジクロリド(0.1ミリモル)、トリエチルアミン(0.2ミリモル)及びN,N−ジメチルエチレンジアミン(0.2/n ミリモル)を攪拌しながら加えた。混合物を窒素下で18時間攪拌した。溶媒の体積を1mlに減少させた後、水を加えてポリマーを沈殿させた。ポリマーを集め、真空下で乾燥した。トリフルオロ酢酸(TFA,3ml)を用いて1時間処理することにより、Boc基を除去した。脱保護されたポリマーを真空下で終夜乾燥した。
図8に示される以下の案を用い、ポリアミドオリゴマーXIb及びXIc(図8)を合成した。
900:99:1)。MALDI−TOF MS:化合物2:756.5(M+H+),化合物3:1125.6(M+H+)。
オーブン乾燥されたフラスコに、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解されたジアミンを装填する。この溶液に等モル量の二酸クロリドを加え、二酸クロリドはジアミン溶液に加える前にジカルボン酸を過剰の塩化チオニルと一緒に2時間攪拌することにより新しく製造される。触媒量の4−ジメチルアミノピリジン及び4−倍モル過剰のトリエチ
ルアミンを攪拌混合物に加える。反応物を正のN2圧下に、室温で終夜攪拌する。DMSO溶液を水中に注ぎ、固体ポリマーを濾過により回収する。種々のモル量の一官能基性アミンの添加により、重合度を制御する。一官能基性アミンのモル量は、Flory式により決定される(G.Odian,Principles of Polymerization,John Wiley & Sons,第3版,1991年,78−82)。
乾燥されたフラスコに、等モル比のDMSO中のジアミン及びジイソシアナートを装填する。反応物を正のN2圧下に、室温で終夜攪拌する。反応物を水中又は他の中に注ぎ、固体ポリマーを濾過により回収する。種々のモル量の一官能基性アミンの添加により、重合度を制御する。一官能基性アミンのモル量は、Flory式により決定される。
抗微生物性アッセイは、96−ウェルフォーマットにおいてバクテリア(106CFU/ml)が接種されたBHI培地を用いて懸濁液中で行なわれる。ポリマーの倍液をDMSO/水中で調製し、10倍希釈系列の調製に用いる。化合物をバクテリアと一緒に37℃で18時間インキュベーションし、590nmにおける監視により細胞発育を測定することにより、最小発育阻害濃度(MIC)を得た。種々のポリアミド及びポリウレアオリゴマー及びポリマーに関する抗バクテリアデータを図8及び図9に示す。
本発明のポリマー及びオリゴマーの哺乳類細胞に対する毒性を、0.1体積のクエン酸ナトリウムを用いて抗凝固された健康なボランティアから得たヒト血液を用いて評価した。一般的な方法は以下の通りである:洗浄された赤血球を、1mM Mg2+及び1mM
Ca2+を含有するHEPES緩衝液,pH7.4中又は凝固した血液から得た加熱された及び非加熱の自己血清中のいずれかに懸濁させる。赤血球凝集を顕微鏡により評価し、放出されるヘモグロビンの量を分光分析によって測定することにより、赤血球ライシスを評価する。増加する濃度のポリマーをクエン酸塩−抗凝固された血小板の豊富な血漿に加えることにより、血小板機能へのポリマーの効果を調べる。次いで血小板凝集及び分泌を光−血小板凝集計(lumi−aggregometer)(Chrono−Log)において評価する。
1系列のアリールアミドオリゴマーを設計し、合成し、バクテリア細胞を選択的にライシスするそれらの能力に関して検定した。次いでその系列のオリゴマーに関し、抗微生物有効性及び選択性に関する構造−活性関連性を決定した。
1系列のサリチルアミドオリゴマーを設計し、合成し、バクテリア細胞を選択的にライシスするそれらの能力に関して検定した。次いでその系列のオリゴマーに関し、抗微生物有効性及び選択性に関する構造−活性関連性を決定した。
設計し、且つ合成した(化合物6及び7,表2)。
3種のオリゴマーを上記の通りに合成し、細胞培養におけるHIV複製を阻害するそれらの能力に関して調べた(表3,図12及び図13)。感染アッセイにおいて2種のウイルスを用いた;共−受容体(co−receptors)としてそれぞれCXCR4又はCCR5を用いるNLHX又はYU2。U87/CD4/CCR5又はU87/CD4/CXCR4細胞を48−ウェルプレート中に3x104細胞/ウェルにおいて、感染の前日に播種した。培養上澄み液を細胞から除去し、示される最終的濃度における単独のプソイド型(pseudotyped)ルシフェラーゼリポーターウイルス又はプソイド型ルシフェラーゼリポーターウイルスとデフェンシン−様化合物で置き換えた。感染から約16時間後にウイルス及び化合物を細胞から除去し、細胞を洗浄し、次いで培地を補充した。感染から3日後に細胞をライシスし、ルシフェラーゼ活性に関して検定した。化合物の不在下で観察されるルシフェラーゼ活性のパーセントとして結果を示す。
でも細胞毒性は観察されなかった。
数種の異なる属の菌・カビを1組のサリチルアミド及びアリールアミドオリゴマーに対するそれらの感受性に関して調べた。非−繊維状(酵母)及び繊維状菌・カビの両方を調べ、種々の型のヒト感染に関連する特定の菌・カビをスクリーニングのために選択した(表4)。バクテリアの発育を阻害する5種のオリゴマー(3種のアリールアミド及び2種のサリチルアミド)を、それらの抗菌・カビ活性に関して調べた(表5)。抗菌・カビアッセイを行なって、発育の完全な阻害を生ずる最小発育阻害濃度を決定した(MIC100)。すべての発育アッセイは合計1mlの体積で行なわれ、濁度測定により発育を評価した。他のアッセイ条件を表6に記載する。調べられたすべての化合物に関して、カンジダ・アルビカンス及びトリコフィトン・メンタグロフィテスに対する適度の阻害活性が観察され(MIC=100μg/ml)、アスペルギルス・フミガツスの発育はオリゴマー2、4及び5により適度に阻害された(表7)。しかしながら、調べられたオリゴマーのすべてはクリプトコックス・ネオホルマンスに対して非常に活性であり、5種の化合物中
の4種は高度に有力な発育阻害活性を示した(<1μg/ml)。驚くべきことに、C.ネオホルマンスに関するMIC値は、調べられた5種の化合物の4種の場合に、E.コリに関するMICより有意に有力であった。これらのデータは、抗バクテリア性のために合成された両親媒性オリゴマーが有意な抗菌・カビ活性も有し、それらを製薬学的及び材料的用途の両方のために開発することができることを示す。
抗微生物的用途のために合成された両親媒性ポリマー及びオリゴマーのいくつかを、ヘパリンの抗凝固効果を阻害するそれらの能力に関して調べた。共研究(collaboration)において調べられた化合物に関する構造は図15にある。ヘパリン−中和活性は、化合物の疎水性ではなくてそれらの電荷及び電荷分布特性に大きく依存すると仮定された。
1つの系列のアリールアミドオリゴマーを設計し、合成し、それらの抗バクテリア活性及び選択性を決定した。抗バクテリアアッセイ、溶血アッセイ及び小胞漏れ実験は上記の通りに、ならびにTew,G.N.,et al.著,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99:2002年,5110及びLiu,D.et al.著,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.43:2004年,1158−1162における通りに行なわれた。
マーに導く。二塩基性Arg置換基を特徴とする化合物8は、系列中で最も活性なものである。この化合物は、有力なマガイニン類似体MSl−78に類似の抗バクテリア活性及び有意により高い選択性を示した。これらの結果を与えられ、追加の極性の、正に帯電したアミノアルキル置換基を中心イソフタロイル基から導入した。この置換は、アミノ酸成分に無関係に、それらの力価を大きく変えることなく化合物の選択性を強化した(図19)。事実、Arg−含有類似体、化合物12は、800μMのような高い濃度で赤血球をライシスしなかった。
)スルファニル−ベンゼン(15) ジニトロ化合物2(20ミリモル)及び酢酸ナトリウム(200ミリモル)を50mlのEtOHに加えた。混合物を78℃に加熱し、固体を完全に溶解させた。SnCl2−2H2O(200ミリモル)を溶液に加え、反応混合物を78Cで35分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を800mlのEtOAc中に溶解し、40%KCO3で洗浄した。回転蒸発により溶媒を減少させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した(シリカゲル,CH2Cl2/MeOH 100:1から95:5)。収率:93%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=6.21(s,2H),5.41(s,1H),4.35(br,4H),3.21(t,2H),2.75(t,2H),1.35(s,9H),1.24(s,9H)。ESI−MS:m/z(MH+):340.51(計算値),340.5(測定値)。
ジアミン15(5ミリモル)をDIEA(10ミリモル)と一緒に50mLのCH2Cl2中に溶解した。イソフタロイルジクロリド(2.3ミリモル)を10mLのCH2Cl2/DMF(4:1)中に溶解し、アルゴン下でジアミン溶液に滴下した。滴下は1時間内に終了した。混合物を終夜攪拌した。回転蒸発を用いて溶媒を除去した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した(シリカゲル,ヘキサン/EtOAc 2:1から1:1)。収率 60%。1H NMR(500MHz,CDCl3):−=9.69(s,2H),8.57(s,1H),8.19(d,2H),8.18(s,2H),7.70(t,1H),6.61(s,2H),5.22(b,2H),4.47(b,4H),3.25(m,4H),2.83(t,4H),1.34(s,36H)。MALDI−MS:m/z(MNa+):832.08(計算値),831.26(測定値)。50%TFA/CH2Cl2を用いる処理により16のBoc基を除去し、化合物1を得た。MALDI MS:m/z(MW) 608.86(計算値),609.26(測定値)。
乾燥THF(60ml)中の5−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル(5g,23.33ミリモル)、PPh3(6.73g,25.66ミリモル)及びN−(2−ヒドロキシエチル)カルバミン酸t−ブチル(4.05ml,25.66ミリモル)の溶液に、0℃においてアゾジカルボン酸ジエチル(11.64ml,25.66ミリモル;トルエン中の40%)を滴下した。得られる混合物を室温に温め、24時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、EtOAcを用いて残留物を溶解した。有機層をH2O、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥した。溶液を濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル/Et2O 5:3)、化合物17を得た(5.41g,71%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 1.43(s,9H),3.54(m,2H),3.92(s,6H),4.08(t,2H),5.01(s,1H),7.71(s,2H),8.26(s,1H).エレクトロスプレーイオン化−MS:m/z(MNa+):376.1372(計算値),376.1363(測定値)。
MeOH/THF(10ml:10ml)中の化合物17(1.66g,4.70ミリモル)の溶液に、2N LiOH(9.28ml,18.80ml)を加えた。得られる混合物を24時間攪拌した。減圧下でMeOH及びTHFを除去した。水溶液をH2O(20ml)で希釈し、0℃に冷却し、3N HClを用いてpH3に酸性化した。白色の沈殿を濾過し、H2Oで洗浄した。さらなる精製なしで化合物18(1.46g,96%
)が得られた(TLCはそれが純粋な化合物であることを示した)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 1.37(s,9H),3.32(m,2H),4.08(t,2H),6.98(t,1H),7.64(s,2H),8.07(s,1H),13.23(s,2H).エレクトロスプレーイオン化−MS:m/z(MNa+):348.1059(計算値),348.1062(測定値)。
乾燥THF(10ml)中の二酸化合物18(200mg,0.615ミリモル)の溶液に、ピリジン(149μl,1.845ミリモル)及びDMF(触媒量)を加えた。得られる混合物を0℃に冷却し、次いで塩化オキサリル(164μl,1.845ミリモル)を滴下した。室温で45分間攪拌した後、溶媒、過剰の塩化オキサリル及びピリジンを真空下で除去し、粗塩化アシルを得、それをさらなる精製なしで下記において直接用いた。乾燥CH2CL2(10ml)中のジアミン化合物(630mg,1.845ミリモル)、Et3N(5 14111,3.69ミリモル)及びDMAP(7.5mg,0062ミリモル)の溶液に、CH2Cl2(20ml)中の粗塩化アシルを2時間で滴下した。合計で7時間の後、溶媒を除去し、次いで残留物をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄した。Na2SO4上における乾燥の後、有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン/EtOAc 2:1)、ジアミン19を得た(369mg,62%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ 1.25−1.29(36H),1.38(s,9H),2.63(t,4H),3.00(br d,4H),3.38(m,4H),4.15(t,4H),5.50(s,4H),6.70(s,2H),6.85(s,2H),7.05(s,1H),7.27(s,2H),7.70(s,2H),8.10(s,1H),9.84(s,2H).エレクトロスプレーイオン化−MS:m/z(MNa+) 990.4809(計算値),990.4828(測定値)。50%TFA/CH2Cl2を用いる処理により19のBoc基を除去し、化合物9を得た。エレクトロスプレーイオン化−MS:m/z(MH+) 667.3417(計算値),668.3447(測定値)。
アルギニン以外の合成のために、Bocアミノ酸(α−アミノ及び側鎖アミノ基の両方のためのBoc保護基)を用いた。8及び12の合成のために、Fmoc D−Arg(pbf)を用いた。ジアミン16又は19(2ミリモル)及び保護アミノ酸(8ミリモル)を30mLの無水ピリジン中に溶解し、ドライアイス/アセトンを用いて−30Cに冷却した。POCL3(8ミリモル)を0.5時間内に溶液に滴下した。混合物をさらに0.5時間攪拌してから50mLの氷水を用いて反応をクエンチングした。EtOAcを用いて生成物を抽出し(50mlx1,30mlx3)、10%クエン酸(50mLx1)、飽和NaHCO3(50mLx3)及び飽和NaCl(50mLx1)で洗浄した。保護された生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,CH2Cl2/MeOH 100:1から98:2)により精製した。20mlのTFA/TIS(95:5)の1時間の処理によりBoc及びpbf基を除去した。1時間に及んで30mLの20%ピペリジンによりFmoc基を除去した。生成物を油に濃縮した。水(0.1%HCl,100mL)を油に加えた。水溶液をエーテル(50mLx4)で洗浄し、凍結乾燥装置上で乾燥した。HPLC上でさらに精製した。収率60%。MALDI−MS:m/z(MW):2:835.18(計算値),835.33(測定値);3:903.21(計算値),903.38(測定値);4:981.28(計算値),981.44(測定値);5:779.07(計算値),779.26(測定値);6:831.15(計算値),831.35(測定値);7:865.21(計算値),865.44(測定値);8:9
21.23(計算値),921.91(測定値);11:962.48(計算値),962.48(測定値);12:980.54(計算値),980.54(測定値)。
乾燥CH2Cl2(3ml)中のアリールアミド化合物19(37mg,0.038ミリモル)及びDMAP(触媒量)の溶液にピリジン(31μl,0.38ミリモル)を加えた。得られる混合物を0℃に冷却し、無水酢酸(36μl,0.38ミリモル)で処理し、次いで室温に温めた。12時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。EtOAcを用いて残留物を溶解し、10%クエン酸(水溶液)、飽和NaHCO3(水溶液)及び飽和NaCl(水溶液)で洗浄した。Na2SO4上で乾燥した後、有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 1:1.5から1:2)により精製し、ジアセチル化化合物を得た(31mg,78%)。
R1−[−x−A1−y−x−A2−y−]m−R2 (I)
[式中:
xはNR8、−N(R8)N(R8)−、O又はSであり;yはC=O、C=S、O=S=O又は−C(=O)C(=O)−であり;R8は水素又はアルキルであり;
A1及びA2は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここで:
(i)A1及びA2は独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(ii)A1は場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、A2はC3−C8シクロアルキル又は−(CH2)q−であり、ここでqは1〜7であり、ここでA1及びA2は独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(iii)A2は場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、A1はC3−C8シクロアルキル又は−(CH2)q−であり、ここでqは1〜7であり、ここでA1及びA2は独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多
い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができ;
R1は
(i)水素、極性(PL)基又は非−極性(NPL)基であり、R2は−x−A1−y−R11であり、ここでR11は水素、極性(PL)基又は非−極性(NPL)基であるか;あるいは
(ii)R1及びR2は独立して水素、極性(PL)基又は非−極性(NPL)基であるか;あるいは
(iii)R1及びR2は一緒になって単結合であり;
NPLは−B(OR4)2及び−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、ここで:
R3、R3’及びR3”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
R4及びR4’は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR3−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pNPLは0〜8であり;
q1NPL及びq2NPLは独立して0,1又は2であり;
PLはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vより成る群から選ばれる極性基であり、ここで:
R5、R5’及びR5”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
UPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR5−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
Vはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pPLは0〜8であり;
q1PL及びq2PLは独立して0,1又は2であり;
mは1〜約20である]
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法。
A1が場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレンであり、A2が−(CH2)q−であり、ここでqは1であり、且つここでA1及びA2の一方は1個もしくは2個の極性(PL)基で置換されており、A1及びA2の他方は1個もしくは2個の非−極性(NPL)基で置換されているか;あるいは
A2が場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレンであり、A1が−(CH2)q−であり、ここでqは1であり、且つここでA1及びA2の一方は1個もしくは2個の極性(PL)基で置換されており、A1及びA2の他方は1個もしくは2個の非−極性(NPL)基で置換されており;
R1及びR2が独立して水素、極性(PL)基又は非−極性(NPL)基であり;
NPLが−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’であり、ここで:
R4’はC1−C10アルキル、C3−C18分枝鎖状アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル及びC6−C10アリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はNH、−C(=O)−、O及びSより成る群から選ばれ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ;
pNPLは0〜8であり;
q1NPL及びq2NPLは0であり;
PLが−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vであり、ここで:
UPLは不在であるか、又はO、S、NH及び−C(=O)より成る群から選ばれ;
Vはアミノ、C1−C6アルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2
、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ及びグアニジノより成る群から選ばれ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ;
pPLは0〜8であり;
q1PL及びq2PLは0であり;
mが4又は5である
1.の方法。
含んでなる、動物における低分子量ヘパリン過剰投薬への解毒薬を与える方法。
R1−[−x−A1−x−y−A2−y−]m−R2 (II)
[式中:
xはNR8、O、S、−N(R8)N(R8)−、−N(R8)−(N=N)−、−(N=N)−N(R8)−、−C(R7R7’)NR8−、−C(R7R7’)O−又はC(R7R7’)S−であり;yはC=O、C=S、O=S=O、−C(=O)C(=O)−、C(R6R6’)C=O又はC(R6R6’)C=Sであるか;あるいはx及びyは一緒になってピロメリト酸ジイミドであり;
ここでR8は水素又はアルキルであり;R7及びR7’は独立して水素又はアルキルであるか、あるいはR7及びR7’は一緒になって−(CH2)p−であり、ここでpは4〜8であり;R6及びR6’は独立して水素又はアルキルであるか、あるいはR6及びR6’は一緒になって(CH2)2NR12(CH2)2であり、ここでR12は水素、−C(=N)CH3又はC(=NH)−NH2であり;
A1及びA2は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここでA1及びA2は独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができ;
R1は
(i)水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2は−x−A1−x−R1であり、ここでA1は上記で定義した通りであり、且つ場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(ii)水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2は−x−A’−x−R1であり、ここでA’はアリール又はヘテロアリールであり、且つ場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;
(iii)−y−A2−y−R2であり、R2は水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であるか;あるいは
(iv)−y−A’であり、R2は−x−A’であり、ここでA’はアリール又はヘテロアリールであり、且つ場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(v)R1及びR2は独立して極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であるか;あるいは
(vi)R1及びR2は一緒になって単結合を形成し;
NPLは−B(OR4)2及び−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、ここで:
R3、R3’及びR3”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
R4及びR4’は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=
O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR3−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pNPLは0〜8であり;
q1NPL及びq2NPLは独立して0,1又は2であり;
PLはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vより成る群から選ばれる極性基であり、ここで:
R5、R5’及びR5”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
UPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR5−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
Vはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pPLは0〜8であり;
q1PL及びq2PLは独立して0,1又は2であり;
mは1〜約20である]
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法。
A1及びA2が独立して、場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレン又はピリミジニレンであり、ここでA1及びA2は独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができ;
R1が水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2が−x−A1−x−R1であり、ここでA1は上記で定義した通りであり、且つ場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができ;
NPLが−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’であり、ここで:
R3、R3’及びR3”は独立して水素、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシより成る群から選ばれ;
R4’は水素、C1−C10アルキル、C3−C18分枝鎖状アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いC1−C6アルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はO、S、NH、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NH−、−C(=O)−NH−N=N−、−N=N−NH−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−R3S−及び−R3O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができ;
pNPLは0〜6であり;
q1NPL及びq2NPLは0であり;
PLが−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vであり、ここで:
R5、R5’及びR5”は独立して水素、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシより成る群から選ばれ;
UPLは不在であるか、又はO、S、NH、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NH−、−C(=O)−NH−N=N−、−N=N−NH−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−R5O−及び−R5S−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
Vはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、C6−C10アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができ;
pPLは0〜6であり;
q1PL及びq2PLは0であり;
mが1〜10である
16.の方法。
16.の方法。
28.の方法。
A1及びA2が独立して、場合により置換されていることができるm−フェニレンであり、ここで
(i)A1及びA2の一方は1個の極性(PL)基及び1個の非極性(NPL)基で置換されており、A1及びA2の他方は非置換であるか;あるいは
(ii)A1及びA2の一方は1個の極性(PL)基及び1個の非極性(NPL)基で置換されており、A1及びA2の他方は1個もしくは2個の極性(PL)基で置換されており;
R1が水素又は極性基(PL)であり、R2が−x−A1−x−R1であり、ここでA1は上記で定義した通りであり、且つ場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができ;
NPLが−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’であり、ここで:
R3、R3’及びR3”は独立して水素、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシより成る群から選ばれ;
R4’は水素、C1−C10アルキル、C3−C18分枝鎖状アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリー
ル及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いC1−C6アルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はO、S、NH、−C(=O)−、−R3S−及び−R3O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ;
pNPLは0〜6であり;
q1NPL及びq2NPLは0であり;
PLが−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vであり、ここで:
R5、R5’及びR5”は独立して水素、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシより成る群から選ばれ;
UPLは不在であるか、又はO、S、NH、−C(=O)−、−R5O−及び−R5S−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
Vはアミノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ及びグアニジノより成る群から選ばれ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ;
pPLは0〜6であり;
q1PL及びq2PLは0であり;
mが1,2又は3である
16.の方法。
R1−x−A1−x−y−A2−y−x−A1−x−R2 (IIa)[式中:
xはNR8、O、S又は−N(R8)N(R8)−であり;yはC=O、C=S又はO=S=Oであり;ここでR8は水素又はアルキルであり;
A1及びA2は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここでA1及びA2は独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができ;
R1は極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり;R2はR1であり;
NPLは−B(OR4)2及び−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、ここで:
R3、R3’及びR3”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
R4及びR4’は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR3−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の
化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pNPLは0〜8であり;
q1NPL及びq2NPLは独立して0,1又は2であり;
PLはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vより成る群から選ばれる極性基であり、ここで:
R5、R5’及びR5”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
UPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR5−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
Vはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pPLは0〜8であり;
q1PL及びq2PLは独立して0,1又は2である]
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法。
R1−[−x−A1−x−z−y−A2−y−z]m−R2 (IV)[式中:
xはNR8、−NR8NR8−、C=O又はOであり;yはNR8、−NR8NR8−、C=O、S又はOであり;R8は水素又はアルキルであり;
zはC=O、C=S、O=S=O、−NR8NR8−又は−C(=O)C(=O)−であり;
A1及びA2は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここでA1及びA2は独立し
て、場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができ;
R1は
(i)水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2は−x−A1−x−R1であり、ここでA1は上記で定義した通りであり、且つ場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(ii)水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2は−x−A1−x−z−y−A2−y−R1であり、ここでA1及びA2は上記で定義した通りであり、且つそれらのそれぞれは場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(iii)水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2は−x−A’−x−R1であり、ここでA’はアリール又はヘテロアリールであり、且つ場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(iv)水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2は−x−A1−x−z−y−A’−y−R1であり、ここでA1は上記で定義した通りであり、A’はアリール又はヘテロアリールであり、且つA1及びA’のそれぞれは場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(v)−z−y−A’であり、R2は水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、ここでA’はアリール又はヘテロアリールであり、且つ場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(vi)−z−y−A’であり、R2は−x−A”であり、ここでA’及びA”は独立してアリール又はヘテロアリールであり、且つA’及びA”のそれぞれは場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(vii)R1及びR2は独立して極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であるか;あるいは
(viii)R1及びR2は一緒になって単結合を形成し;
NPLは−B(OR4)2及び−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、ここで:
R3、R3’及びR3”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
R4及びR4’は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、
−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR3−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pNPLは0〜8であり;
q1NPL及びq2NPLは独立して0,1又は2であり;
PLはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vより成る群から選ばれる極性基であり、ここで:
R5、R5’及びR5”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
UPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR5−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
Vはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pPLは0〜8であり;
q1PL及びq2PLは独立して0,1又は2であり;
mは1〜約20である]
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法。
R1−x−A1−x−z−y−A2−y−R2 (IVa)
R1−x−A1−x−z−y−A2−y−z−x−A1−x−R2 (IVb)
R1−x−A1−x−z−y−A2−y−z−x−A1−x−z−y−A2−y−R2
(IVc)[式中:
xはNR8、−NR8NR8−、C=O又はOであり;yはNR8、−NR8NR8−、C=O、S又はOであり;R8は水素又はアルキルであり;
zはC=O、C=S、O=S=O、−NR8NR8−又は−C(=O)C(=O)−であり;
A1及びA2は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここでA1及びA2は独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができ;
R1は水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2はR1であり;
NPLは−B(OR4)2及び−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、ここで:
R3、R3’及びR3”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
R4及びR4’は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR3−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pNPLは0〜8であり;
q1NPL及びq2NPLは独立して0,1又は2であり;
PLはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vより成る群から選ばれる極性基であり、ここで:
R5、R5’及びR5”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
UPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR5−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
Vはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pPLは0〜8であり;
q1PL及びq2PLは独立して0,1又は2である]
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物の有効量を動物に投与することを含んでなる、必要な動物において微生物感染を処置する方法。
xがNR8であり、yがNR8であり、zがC=Oであり、R8が水素であり;
A1及びA2が独立して場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレンであり;
NPLが−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’であり、ここで:
R4’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのそれぞれは場合により1個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLはO、S、NR3、−C(=O)−、−R3O−及び−R3S−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ;
pNPLは0〜8であり;
q1NPL及びq2NPLは0であり;
PLが−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vであり、ここで:
UPLはO、S、NR5、−C(=O)、−R5O−及び−R5S−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
Vはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ;
pPLは0〜8であり;
q1PL及びq2PLは0である
式IV’bのオリゴマーを含んでなる56.の方法。
R1−x−A1−x−y−A2−y−x−A1−x−R2 (IIa)[式中:
xはNR8、O、S又は−N(R8)N(R8)−であり;yはC=O、C=S又はO=S=Oであり;ここでR8は水素又はアルキルであり;
A1及びA2は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここでA1及びA2は独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができ;
R1は極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり;R2はR1であり;
NPLは−B(OR4)2及び−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、ここで:
R3、R3’及びR3”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
R4及びR4’は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR3−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pNPLは0〜8であり;
q1NPL及びq2NPLは独立して0,1又は2であり;
PLはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vより成る群から選ばれる極性基であり、ここで:
R5、R5’及びR5”は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
UPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR5−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
Vはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pPLは0〜8であり;
q1PL及びq2PLは独立して0,1又は2である]
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物。
R1−[−x−A1−y−x−A2−y−]m−R2 (I)
[式中:
xはNR8であり、yはC=Oであり、R8は水素であり;
A1は場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレンであり、A2は−(CH2)q−であり、ここでqは1であり、ここでA1及びA2の一方は1個もしくは2個の極性(PL)基で置換されており、A1及びA2の他方は1個もしくは2個の非−極性(NPL)基で置換されているか;あるいは
A2は場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレンであり、A1は−(CH2)q−であり、ここでqは1であり、ここでA1及びA2の一方は1個もしくは2個の極性(PL)基で置換されており、A1及びA2の他方は1個もしくは2個の非−極性(NPL)基で置換されており;
R1及びR2は独立して水素、極性(PL)基又は非−極性(NPL)基であり;
NPLは−(NR3’)q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3”)q2NPL−R4’であり、ここで:
R4’はC1−C10アルキル、C3−C18分枝鎖状アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル及びC6−C10アリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はNH、−C(=O)−、O及びSより成る群から選ばれ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ;
pNPLは0〜8であり;
q1NPL及びq2NPLは0であり;
PLは−(NR5’)q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5’)q2PL−Vであり、ここで:
UPLは不在であるか、又はO、S、NH及び−C(=O)より成る群から選ばれ;
Vはアミノ、C1−C6アルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ及びグアニジノより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニル、グアニジノ又はアミノアルコキシで置換されていることができ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ;
pPLは0〜8であり;
q1PL及びq2PLは0であり;
mは4又は5である]
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物。
Claims (57)
- 式I:
R1−[−x−A1−y−x−A2−y−]m−R2 (I)
[式中:
xはNR8であり;yはC=Oであり;R8は水素であり;
A1及びA2は:
(i)A1及びA2は独立して、場合により置換されているアリーレンまたは場合により置換されているヘテロアリーレンであり、ここでA1及びA2は独立して場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせを有し、
(ii)A1は場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、A2はC3−C8シクロアルキル又は−(CH2)q−であり、ここでqは1〜7であり、ここでA1及びA2は独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(iii)A2は場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、A1はC3−C8シクロアルキル又は−(CH2)q−であり、ここでqは1〜7であり、ここでA1及びA2は独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができ;
R1は
(i)水素、極性(PL)基又は非−極性(NPL)基であり、R2は−x−A1−y−R11であり、ここでR11は水素、極性(PL)基又は非−極性(NPL)基であるか;あるいは
(ii)R1及びR2は独立して水素、極性(PL)基又は非−極性(NPL)基であるか;あるいは
(iii)R1及びR2は一緒になって単結合であり;
NPLは−B(OR4)2及び−(NR3')q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3")q2NPL−R4'より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、
ここで:
R3、R3'及びR3"は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
R4及びR4'は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR3−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pNPLは0〜8であり;
q1NPL及びq2NPLは独立して0,1又は2であり;
PLはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−(NR5')q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5')q2PL−Vより成る群から選ばれ
る極性基であり、ここで:
R5及びR5'は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
UPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR5−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
Vはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pPLは0〜8であり;
q1PL及びq2PLは独立して0,1又は2であり;
mは1〜約20である]
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる、微生物によって引き起こされる疾患を処置するためのまたは低分子量ヘパリン過剰投与への解毒薬を与えるための製薬学的組成物。 - 前記式Iのオリゴマーにおいて、A1が置換されたアリーレンであり、A2が−(CH2)q−であり、qが1又は2であり、且つA1及びA2の一方が1個もしくはそれより多い極性(PL)基で置換されており、A1及びA2の他方が1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基で置換されている請求項1の組成物。
- 前記式Iのオリゴマーにおいて、A1が置換されたm−フェニレンであり、qが1であり、且つA1及びA2の一方が1個の極性(PL)基で置換されており、A1及びA2の他方が1個の非−極性(NPL)基で置換されている請求項2の組成物。
- 前記式Iのオリゴマーにおいて、A2が置換されたアリーレンであり、A1が−(CH2)q−であり、qが1又は2であり、且つA1及びA2の一方が1個もしくはそれより多い極性(PL)基で置換されており、A1及びA2の他方が1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基で置換されている請求項1の組成物。
- 前記式Iのオリゴマーにおいて、A2が置換されたm−フェニレンであり、qが1であり、且つA1及びA2の一方が1個の極性(PL)基で置換されており、A1及びA2の他方が1個の非−極性(NPL)基で置換されている請求項4の組成物。
- 前記式Iのオリゴマーにおいて、A1が場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレンであり、A2が−(CH2)q−であり、ここでqは1であり、且つここでA1及びA2の一方は1個もしくは2個の極性(PL)基で置換されており、A1及びA2の他方は1個もしくは2個の非−極性(NPL)基で置換されているか;あるいは
A2が場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレンであり、A1が−(CH2)q−であり、ここでqは1であり、且つここでA1及びA2の一方は1
個もしくは2個の極性(PL)基で置換されており、A1及びA2の他方は1個もしくは2個の非−極性(NPL)基で置換されており;
R1及びR2が独立して水素、極性(PL)基又は非−極性(NPL)基であり;
NPLが−(NR3')q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3")q2NPL−R4'であり、ここで:
R4'はC1−C10アルキル、C3−C18分枝鎖状アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル及びC6−C10アリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はNH、−C(=O)−、O及びSより成る群から選ばれ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ;
pNPLは0〜8であり;
q1NPL及びq2NPLは0であり;
PLが−(NR5')q1PL−UPL−(CH2)PL−(NR5')q2PL−Vであり、ここで:
UPLは不在であるか、又はO、S、NH及び−C(=O)より成る群から選ばれ;
Vはアミノ、C1−C6アルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ及びグアニジノより成る群から選ばれ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ;
pPLは0〜8であり;
q1PL及びq2PLは0であり;
mが4又は5である
請求項1の組成物。 - 前記式Iのオリゴマーにおいて、A1が場合により置換されていることができるm−フェニレンであり、A2が−(CH2)q−であり、qが1であり、且つA1及びA2の一方が1個の極性(PL)基で置換されており、A1及びA2の他方が1個の非−極性(NPL)基で置換されている請求項6の組成物。
- 前記式Iのオリゴマーにおいて、A2が場合により置換されていることができるm−フェニレンであり、A1が−(CH2)q−であり、qが1であり、且つA1及びA2の一方が1個の極性(PL)基で置換されており、A1及びA2の他方が1個の非−極性(NPL)基で置換されている請求項6の組成物。
- 前記式Iのオリゴマーにおいて、A1が1個の非−極性(NPL)基で置換されており、A2が1個の極性(NPL)基で置換されている請求項8の組成物。
- 疾患がバクテリア感染、菌・カビ感染又はウルイス感染である請求項1の組成物。
- 微生物を請求項1に定義されたオリゴマーの有効量と接触させることを含んでなる、微生物を殺害するかもしくはその発育を阻害するインビトロの方法。
- 微生物がバクテリア細胞、菌・カビ又はウルイスである請求項12のインビトロの方法。
- 動物における低分子量ヘパリン過剰投薬への解毒薬を与えるために用いられる請求項1記載の組成物。
- 式II:
R1−[−x−A1−x−y−A2−y−]m−R2 (II)
[式中:
xはNR8であり;yはC=Oであるか;あるいは
ここでR8は水素であり;
A1及びA2は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここでA1及びA2は独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができ;
R1は
(i)水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2は−x−A1−x−R1であり、ここでA1は上記で定義した通りであり、且つ場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(ii)水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2は−x−A'−x−R1であり、ここでA'はアリール又はヘテロアリールであり、且つ場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;
(iii)−y−A2−y−R2であり、R2は水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であるか;あるいは
(iv)−y−A'であり、R2は−x−A'であり、ここでA'はアリール又はヘテロアリールであり、且つ場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(v)R1及びR2は独立して極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であるか;あるいは
(vi)R1及びR2は一緒になって単結合を形成し;
NPLは−B(OR4)2及び−(NR3')q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3")q2NPL−R4'より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、
ここで:
R3、R3'及びR3"は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
R4及びR4'は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR3−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pNPLは0〜8であり;
q1NPL及びq2NPLは独立して0,1又は2であり;
PLはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−(NR5')q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5')q2PL−Vより成る群から選ばれる極性基であり、ここで:
R5及びR5'は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
UPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR5−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
Vはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pPLは0〜8であり;
q1PL及びq2PLは独立して0,1又は2であり;
mは1〜約20である]
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる、必要な動物において微生物によって引き起こされる疾患を処置するためのまたは低分子量ヘパリン過剰投与への解毒薬を与えるための製薬学的組成物。 - 前記式IIのオリゴマーにおける、
A1及びA2が独立して、場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレン又はピリミジニレンであり、ここでA1及びA2は独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができ;
R1が水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2が−x−A1−x−R1であり、ここでA1は上記で定義した通りであり、且つ場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができ;
NPLが−(NR3')q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3")q2NPL−R4'であり、ここで:
R3、R3'及びR3"は独立して水素、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシより成る群から選ばれ;
R4'は水素、C1−C10アルキル、C3−C18分枝鎖状アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いC1−C6アルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はO、S、NH、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NH−、−C(=O)−NH−N=N−、−N=N−NH−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−R3S−及び−R3O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができ;
pNPLは0〜6であり;
q1NPL及びq2NPLは0であり;
PLが−(NR5')q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5')q2PL−Vであり、ここで:
R5及びR5'は独立して水素、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシより成る群から選ばれ;
UPLは不在であるか、又はO、S、NH、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NH−、−C(=O)−NH−N=N−、−N=N−NH−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−R5O−及び−R5S−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
Vはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルチオ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、C6−C10アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができ;
pPLは0〜6であり;
q1PL及びq2PLは0であり;
mが1〜10である
請求項15の組成物。 - 前記式IIのオリゴマーにおいて、A1及びA2が独立して、場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレンである請求項13の組成物。
- 前記式IIのオリゴマーにおいて、A1及びA2が独立して、場合により置換されていることができるm−フェニレンである請求項17の組成物。
- 前記式IIのオリゴマーにおいて、A1及びA2の一方がo−、m−もしくはp−フェニレンであり、A1及びA2の他方がヘテロアリーレンである請求項13の組成物。
- 前記式IIのオリゴマーにおいて、A1及びA2の一方がm−フェニレンであり、A1及びA2の他方がピリミジニレンである請求項19の組成物。
- 前記式IIのオリゴマーにおいて、A1及びA2が独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、A1及びA2の一方が1個もしくはそれより多い極性(PL)基及び1個もしくはそれより非極性(NPL)基で置換されており、A1及びA2の他方が非置換である請求項15の組成物。
- 前記式IIのオリゴマーにおいて、A1及びA2が場合により置換されていることができるm−フェニレンであり、A1及びA2の一方が1個の極性(PL)基及び1個の非極性(NPL)基で置換されており、A1及びA2の他方が非置換である請求項21の組成物。
- 前記式IIのオリゴマーにおいて、R1が水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2が−x−A1−x−R1であり、ここでA1は請求項13で定義した通りであり、且つ1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されている請求項13の組成物。
- 前記式IIのオリゴマーにおいて、R1が極性(PL)基であり、R2が−x−A1−x−R1であり、ここでA1は1個もしくは2個の極性(PL)基及び1個の非−極性(NPL)基で置換されている請求項23の組成物。
- NPLが前記式IIのオリゴマーの−(NR3')q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3")q2NPL−R4'である請求項13の組成物。
- 前記式IIのオリゴマーにおいて、R3、R3'及びR3"が独立して水素、C1−C6アルキル又はC1−C6アルコキシである請求項25の組成物。
- 前記式IIのオリゴマーにおいて、R3、R3'及びR3"が水素である請求項26の組成物。
- 前記式IIのオリゴマーにおいて、R4'がC1−C10アルキル、C3−C18分枝鎖状アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル又はC6−C10アリールである請求項25の組成物。
- 前記式IIのオリゴマーにおいて、R4'がフェニル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル又はn−ペンチルである請求項28の組成
物。 - 前記式IIのオリゴマーにおいて、UNPLがO、S、NH、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NH−、−C(=O)−NH−N=N−、−N=N−NH−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−R3S−又は−R3O−である請求項25の組成物。
- 前記式IIのオリゴマーにおいて、UNPLが−C(=O)−である請求項30の組成物。
- 前記式IIのオリゴマーにおいて、UNPLが不在である請求項30の組成物。
- 前記式IIのオリゴマーにおいて、NPLがn−プロピル、イソプロピル、n−ブチル又はtert−ブチルである請求項13の組成物。
- 前記式IIのオリゴマーにおいて、pNPLが0〜2であり;q1NPL及びq2NPLが独立して0又は1である請求項25の組成物。
- 前記式IIのオリゴマーにおいて、NPL中の−(CH2)pNPL−アルキレン鎖が1個もしくはそれより多いアミノ基で置換されている請求項25の組成物。
- 前記式IIのオリゴマーにおいて、PLが−(CN5')q1PL−UPL−(CH2)qPL−(NR5')q2PL−Vである請求項13の組成物。
- 前記式IIのオリゴマーにおいて、R5、R5'及びR5"が独立して水素、C1−C6アルキル又はC1−C6アルコキシである請求項36の組成物。
- 前記式IIのオリゴマーにおいて、UPLがO、S、NH、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NH−、−C(=O)−NH−N=N−、−N=N−NH−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−R5S−又は−R5O−である請求項36の組成物。
- 前記式IIのオリゴマーにおいて、UPLがO、S、−C(=O)であるか、又は不在である請求項38の組成物。
- 前記式IIのオリゴマーにおいて、Vがアミノ、C1−C6アルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ又はグアニジノである請求項36の組成物。
- 前記式IIのオリゴマーにおいて、pPLが2〜4であり、q1PL及びq2PLが0である請求項36の組成物。
- 前記式IIのオリゴマー中のPL中の−(CH2)pPL−アルキレン鎖が1個もしくはそれより多いアミノ基で置換されている請求項36の組成物。
- 前記式IIのオリゴマーにおいて、mが1〜5である請求項15の組成物。
- 前記式IIのオリゴマーにおいて、mが1、2又は3である請求項15の組成物。
- 前記式IIのオリゴマーにおいて、
A1及びA2が独立して、場合により置換されていることができるm−フェニレンであり、ここで
(i)A1及びA2の一方は1個の極性(PL)基及び1個の非極性(NPL)基で置換されており、A1及びA2の他方は非置換であるか;あるいは
(ii)A1及びA2の一方は1個の極性(PL)基及び1個の非極性(NPL)基で置換されており、A1及びA2の他方は1個もしくは2個の極性(PL)基で置換されており;
R1が水素又は極性基(PL)であり、R2が−x−A1−x−R1であり、ここでA1は上記で定義した通りであり、且つ場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができ;
NPLが−(NR3')q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3")q2NPL−R4'であり、ここで:
R3、R3'及びR3"は独立して水素、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシより成る群から選ばれ;
R4'は水素、C1−C10アルキル、C3−C18分枝鎖状アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C6−C10アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いC1−C6アルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はO、S、NH、−C(=O)−、−R3S−及び−R3O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ;
pNPLは0〜6であり;
q1NPL及びq2NPLは0であり;
PLが−(NR5')q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5')q2PL−Vであり、ここで:
R5及びR5'は独立して水素、C1−C6アルキル及びC1−C6アルコキシより成る群から選ばれ;
UPLは不在であるか、又はO、S、NH、−C(=O)−、−R5O−及び−R5S−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
Vはアミノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ及びグアニジノより成る群から選ばれ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ;
pPLは0〜6であり;
q1PL及びq2PLは0であり;
mが1,2又は3である
請求項13の組成物。 - 式IV:
R1−[−x−A1−x−z−y−A2−y−z]m−R2 (IV)
[式中:
xはNR8であり;yはNR8またはC=Oであり;R8は水素であり;
zはC=Oであり;
A1及びA2は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここでA1及びA2は独立して、
場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができ;
R1は
(i)水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2は−x−A1−x−R1であり、ここでA1は上記で定義した通りであり、且つ場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(ii)水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2は−x−A1−x−z−y−A2−y−R1であり、ここでA1及びA2は上記で定義した通りであり、且つそれらのそれぞれは場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(iii)水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2は−x−A'−x−R1であり、ここでA'はアリール又はヘテロアリールであり、且つ場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(iv)水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2は−x−A1−x−z−y−A'−y−R1であり、ここでA1は上記で定義した通りであり、A'はアリール又はヘテロアリールであり、且つA1及びA'のそれぞれは場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(v)−z−y−A'であり、R2は水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、ここでA'はアリール又はヘテロアリールであり、且つ場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(vi)−z−y−A'であり、R2は−x−A"であり、ここでA'及びA"は独立してアリール又はヘテロアリールであり、且つA'及びA"のそれぞれは場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができるか;あるいは
(vii)R1及びR2は独立して極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であるか;あるいは
(viii)R1及びR2は一緒になって単結合を形成し;
NPLは−B(OR4)2及び−(NR3')q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3")q2NPL−R4'より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、
ここで:
R3、R3'及びR3"は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
R4及びR4'は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)
−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N
−及び−C(=O)−NR3−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pNPLは0〜8であり;
q1NPL及びq2NPLは独立して0,1又は2であり;
PLはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−(NR5')q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5')q2PL−Vより成る群から選ばれる極性基であり、ここで:
R5及びR5'は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
UPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR5−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
Vはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pPLは0〜8であり;
q1PL及びq2PLは独立して0,1又は2であり;
mは1〜約20である]
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる、微生物によって引き起こされる疾患を処置するためのまたは低分子量ヘパリン過剰投与への解毒薬を与えるための製薬学的組成物。 - 式IVa、式IVb又は式IVc:
R1−x−A1−x−z−y−A2−y−R2 (IVa)
R1−x−A1−x−z−y−A2−y−z−x−A1−x−R2 (IVb)
R1−x−A1−x−z−y−A2−y−z−x−A1−x−z−y−A2−y−R2
(IVc)[式中:
xはNR8であり;yはNR8またはC=Oであり;R8は水素であり;
zはC=Oであり;
A1及びA2は独立して、場合により置換されていることができるアリーレン又は場合により置換されていることができるヘテロアリーレンであり、ここでA1及びA2は独立して、場合により1個もしくはそれより多い極性(PL)基、1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基又は1個もしくはそれより多い極性(PL)基と1個もしくはそれより多い非−極性(NPL)基の組み合わせで置換されていることができ;
R1は水素、極性基(PL)又は非−極性基(NPL)であり、R2はR1であり;
NPLは−B(OR4)2及び−(NR3')q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3")q2NPL−R4'より成る群から独立して選ばれる非極性基であり、
ここで:
R3、R3'及びR3"は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
R4及びR4'は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR3、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR3−、−C(=O)−NR3−N=N−、−N=N−NR3−、−C(=N−N(R3)2)−、−C(=NR3)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R3O−、−R3S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR3−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pNPLは0〜8であり;
q1NPL及びq2NPLは独立して0,1又は2であり;
PLはハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン及び−(NR5')q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5')q2PL−Vより成る群から選ばれる極性基であり、ここで:
R5及びR5'は独立して水素、アルキル及びアルコキシより成る群から選ばれ;
UPLは不在であるか、又はO、S、S(=O)、S(=O)2、NR5、−C(=O)−、−C(=O)−N=N−NR5−、−C(=O)−NR5−N=N−、−N=N−NR5−、−C(=N−N(R5)2)−、−C(=NR5)−、−C(=O)O−、−C(=O)S−、−C(=S)−、−O−P(=O)2O−、−R5O−、−R5S−、−S−C=N−及び−C(=O)−NR5−O−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
Vはニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、セミカルバゾン、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ又はベンジルオキシカルボニルで置換されていることができ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノもしくはヒドロキシ基で置換されていることができるか、あるいは非置換であり;
pPLは0〜8であり;
q1PL及びq2PLは独立して0,1又は2である]
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる、微生物によって引き起こされる疾患を処置するためのまたは低分子量ヘパリン過剰投与への解毒薬を与えるための製薬学的組成物。 - 製薬学的組成物が:
A1及びA2が独立して場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレンであり;
NPLが−(NR3')q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3")q2NPL−R4'であり、ここで:
R4'は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれ、それらのそれぞれは場合により1個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLはO、S、NR3、−C(=O)−、−R3O−及び−R3S−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとること
ができ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ;
pNPLは0〜8であり;
q1NPL及びq2NPLは0であり;
PLが−(NR5')q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5')qPL−V、であり、ここで:
UPLはO、S、NR5、−C(=O)、−R5O−及び−R5S−より成る群から選ばれ、ここで2個の化学的に同等でない末端を有する基は可能な配置方向の両方をとることができ;
Vはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル、アリール、複素環及びヘテロアリールより成る群から選ばれ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ;
pPLは0〜8であり;
q1PL及びq2PLは0である
式IVbのオリゴマーを含んでなる請求項47の組成物。 - 疾患がバクテリア感染、菌・カビ感染又はウルイス感染である請求項46又は47の組成物。
- 微生物を請求項46又は請求項47のオリゴマーの有効量と接触させることを含んでなる、微生物を殺害するかもしくはその発育を阻止するインビトロの方法。
- 微生物がバクテリア細胞、菌・カビ又はウルイスである請求項51のインビトロの方法。
- 動物における低分子量ヘパリン過剰投薬への解毒薬を与えるために用いられる請求項46または47の組成物。
- 式I:
R1−[−x−A1−y−x−A2−y−]m−R2 (I)
[式中:
xはNR8であり、yはC=Oであり、R8は水素であり;
A1は場合により置換されていることができるo−、m−もしくはp−フェニレンであり、A2は−(CH2)q−であり、ここでqは1であり、ここでA1及びA2の一方は1個もしくは2個の極性(PL)基で置換されており、A1及びA2の他方は1個もしくは2個の非−極性(NPL)基で置換されており;
R1及びR2は独立して水素、極性(PL)基又は非−極性(NPL)基であり;
NPLは−(NR3')q1NPL−UNPL−(CH2)pNPL−(NR3")q2NPL−R4'であり、ここで:
R4'はC1−C10アルキル、C3−C18分枝鎖状アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル及びC6−C10アリールより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアルキルもしくはハロ基で置換されていることができ;
UNPLは不在であるか、又はNH、−C(=O)−、O及びSより成る群から選ばれ;
−(CH2)pNPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ;
pNPLは0〜8であり;
q1NPL及びq2NPLは0であり;
PLは−(NR5')q1PL−UPL−(CH2)pPL−(NR5')q2PL−V
であり、ここで:
R5'は水素、アルキル及びアルコキシから成る群より選択され、
UPLは不在であるか、又はO、S、NH及び−C(=O)より成る群から選ばれ;
Vはアミノ、C1−C6アルキルアミノ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、ジアザミノ、アミジノ及びグアニジノより成る群から選ばれ、それらのいずれも場合により1個もしくはそれより多いアミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、pが1〜4である−NH(CH2)pNH2、−N(CH2CH2NH2)2、アミジノ、グアニル、グアニジノ又はアミノアルコキシで置換されていることができ;
−(CH2)pPL−アルキレン鎖は場合により1個もしくはそれより多いアミノ基で置換されていることができ;
pPLは0〜8であり;
q1PL及びq2PLは0であり;
mは4又は5である]
のオリゴマー又は許容され得るその塩もしくは溶媒和物。 - A1が場合により置換されているアリーレンまたは場合により置換されているヘテロアリーレンであり、A1がC3からC8のシクロアルキルまたは−(CH2)q−であり、ここでqは1から7であり、そしてここでA1およびA2は独立して場合により前記式Iのオリゴマー中の1以上の極性(PL)基、1以上の非極性(NPL)基、または1以上の極性(PL)基および1以上の非極性(NPL)基の組合せで置換されている、請求項1または14の製薬学的組成物。
- R1およびR2が独立して、前記式Iのオリゴマー中の、水素、極性(PL)基、または非極性(NPL)基である、請求項1または14の製薬学的組成物。
- 前記式Iのオリゴマーにおいて、R1が水素であり、R2がアミノ基である、請求項1または14の製薬学的組成物。
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