JP2011528326A - インビトロ拡大されたtリンパ球及びガン治療に適切な血管形成インヒビターを含む組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本発明は、腫瘍反応性リンパ球、特にCD4+ヘルパー及び/又はCD8+Tリンパ球の拡大(expansion)及び活性化のための、インビトロ方法によって得られた腫瘍反応性Tリンパ球と組み合わせた、血管形成インヒビターのインヒビター、とりわけVEGFインヒビターを含む改良治療法に関する。腫瘍反応性Tリンパ球はCD4+CD25+Hiリンパ球でない。すなわち、本発明は調節性Tリンパ球を包含しない。更に、本発明で用いられる腫瘍反応性Tリンパ球は、所謂腫瘍浸潤Tリンパ球(TIL)とは異なる。本発明で用いられる腫瘍反応性Tリンパ球は、所謂SNAL(センチネル節獲得リンパ球)又はMNAL(メチネル節獲得リンパ球)である。本発明は、血管形成インヒビターのインヒビター、とりわけVEGFインヒビター、及び腫瘍反応性Tリンパ球を含む組成物にも関する。通常、用量、投与経路及び投与時間に関する柔軟性を有する適切な治療レジメンを可能にするために、組成物は2つの別個の製剤を含み、1つは血管形成インヒビターの1以上のインヒビターを含み、もう一つは腫瘍反応性Tリンパ球を含む。腫瘍反応性Tリンパ球は、腫瘍反応性リンパ球、特にCD4+ヘルパー及び/又はCD8+Tリンパ球の拡大及び活性化のためのインビトロ方法によって得ることができる。
免疫監視説によれば、免疫系は発達中の腫瘍に対して継続的に感作される。この考えは、実験的証拠により強力に支持されている。特異的腫瘍抗原の同定は腫瘍免疫療法の新たな可能性を生み出し、今や多くの免疫療法アプローチが臨床試験に移されつつある。とりわけ、腫瘍抗原特異的リンパ球の養子免疫細胞移入は、特に見込みがありそうである。これら試みは、今までのところ、通常、末梢血由来の単核細胞又は新鮮な腫瘍標本から分離した腫瘍浸潤リンパ球(TIL)のいずれかをベースにしている。最近の臨床試験、拡大された(expanded)TILの自己移入による悪性メラノーマ患者の治療では、51%までの客観的応答率が報告されている。TIL細胞は少なく、しばしば、腫瘍の免疫抑制機構に起因して不反応性(アネルギー(anergic))であり、拡大の生起に長期間(数ヶ月)要する。更に、このプロトコルは、CD8+細胞傷害性T細胞の拡大を目的とし、この細胞は、化学療法で予め条件付けられた患者に再導入され、加えて患者は、CD8+T細胞の生存を提供するための高用量インターロイキン‐2で治療される。
ガン治療において、(例えばWO 2004/032951及びWO 2007/071388(同一出願人)に従って本明細書に開示される方法によって得られた)腫瘍反応性Tリンパ球を、1以上のVEGFインヒビターと組み合わせて使用することで、ガンを効率的な方式で治療できると考えられる。とりわけ、改良治療法が得られると考えられる。したがって、本明細書に記載されるような免疫療法又はVEGFインヒビターのいずれかを用いた治療と比べて、改良治療法が得られると考えられる。VEGFインヒビターの使用によって血管形成のブロックを創出することで、酸素欠乏の増加、すなわち無酸素状態が起こり、結果として、ガン細胞の壊死が生じ、免疫系に取り込まれ、免疫系への提示及び免疫系の活性化の増大を引き起こす。したがって、VEGFインヒビターと組み合わせた免疫療法は、互いに相補するようである。下記の1以上の有益な効果を得ることができる:
(b)腫瘍サイズの減少(充実性腫瘍の場合);腫瘍サイズは、RECIST基準を用いたCTスキャン、MRI又は超音波によって測定でき、減少は少なくとも10%、例えば少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%又は少なくとも約80%である。
(c)例えばRECIST基準を用いたCTスキャンによって測定した、転移の退縮;退縮は少なくとも10%、例えば少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%又は少なくとも約80%である。
(d)有害な副作用の頻度の減少
(e)副作用の規模の減少
(f)腫瘍反応性Tリンパ球の用量及び/又は1以上のVEGFインヒビターの用量の減少(1以上のVEGFインヒビターを用いない腫瘍反応性Tリンパ球治療での腫瘍反応性Tリンパ球の用量と比べて、或いは、同一のVEGFインヒビターと特定の型のガンの治療に通常採用される細胞増殖抑制性化合物との治療と比べて)、すなわち、少なくとも10%、例えば少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%又は少なくとも約80%の腫瘍反応性Tリンパ球及び/又は1以上のVEGFインヒビターの用量の減少。
a)1以上のVEGFインヒビター及び
b)腫瘍反応性CD4+Tヘルパー及び/又はCD8+Tリンパ球
を含む組成物に関する。
更に、同一の投薬量/量の成分の単独投与と比べて、組合せの相加的又は相乗的効果が期待される。
しかしながら、いくつかの場合において、同種移植が効果的な治療を提供し得ることは排除できない。
用語「腫瘍反応性Tリンパ球」は、腫瘍抗原に特異的なT細胞レセプターを有し、該腫瘍抗原を認識するTリンパ球を意味すると意図される。
用語「Tヘルパー細胞」は、活性化されると適応性免疫応答を促進するTリンパ球を意味すると意図される。
用語「Th2細胞」は、IL‐4のようなサイトカインを使用して活性化されると、体液性免疫応答を促進するTヘルパー細胞を意味すると意図される。
用語「CD4+ヘルパーTリンパ球」は、CD4を発現するTリンパ球を意味すると意図される;すなわち、それらは、高いCD25の発現及びFOXP3の発現のようなマーカーを有する調節性T細胞としてみなされないCD4+Tリンパ球である。
用語「調節性Tリンパ球」は、転写因子FoxP3を発現し、適応性免疫応答を抑制するTリンパ球を意味すると意図される。
用語「ポリクローナル抗体」は、異なる複数のB細胞系列に由来する抗体を意味すると意図される。それらは特異的抗原に対して分泌されるイムノグロブリン分子の混合物であり、異なるエピトープをそれぞれ認識する。
用語「該当するTリンパ球」は、標的とされるガンの型に特異的な腫瘍反応性CD4+ヘルパー及び/又はCD8+Tリンパ球を意味すると意図される。
本発明者らは、センチネルリンパ節のような、二次リンパ器官の高度に特化されたミクロ環境内で、ナイーブなTリンパ球の活性化が起こり得ることを以前に示している。言い換えれば、センチネル節は、腫瘍抗原に遭遇する免疫系の一次部位とみなされ得る。
IL‐7及びIL‐15は共に、Tリンパ球の恒常的拡大を促進し、活性化されTh1プログラムされたTリンパ球の列挙(enumeration)を増強することにより働く。
血管内皮増殖因子(VEGF)は増殖因子のサブファミリー、より具体的には、システイン結節増殖因子の血小板由来増殖因子ファミリーのサブファミリーである。それらは、脈管形成(胚循環系のデノボ形成)及び血管形成(既存の脈管構造からの血管の成長)の両方に関わる重要なシグナル伝達タンパク質である。最も重要なメンバーはVEGF‐Aである。他のメンバーは、胎盤増殖因子(PlGF)、VEGF‐B、VEGF‐C及びVEGF‐Dである。ウイルスにコードされる(VEGF‐E)、及びいくつかの蛇の毒中の(VEGF‐F)、多くのVEGF関連タンパク質も発見されている。
すべてのサブタイプを含む抗VEGF A、B、C、D、E又はF
抗VEGFレセプター1又は2、抗FLT1又は4
抗KDR
抗NRP1又は2
抗VEGFR1〜4
抗ARHGEF4
抗プロキネチシン1
抗ニューロピリン1
抗コルチコトロピン放出因子レセプター2
抗FIGF
の1以上に属しているとして分類されるモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体又は組換え抗体である。
本発明者らは、驚くべきことに、1つ又はいくつかのVEGFインヒビターと、CD4+ヘルパーTリンパ球及び/又はCD8+Tリンパ球(例えば、本明細書に記載の方法によって取得可能)との単一の組成物、又は1以上のVEGFインヒビターを含む1つの組成物とTリンパ球を含む1つの組成物との2つの別個の組成物のいずれかとして、その必要がある対象に投与された組成物が、1以上の上述の効果に導き得ることを見出した。
経口投与は、薬剤及びその剤型を含む経口剤型の嚥下、咀嚼、吸引によって行われる。
経口剤型は、慣用の錠剤、カプセル、カプレット、液剤、懸濁剤、乳剤などであり得る。
慣用の錠剤は、即時に又は持続的に放出する経口錠剤であり得る。錠剤はまた、例えば異なるコーティング技術を適用することによって、特定の組織において医薬組成物を放出するように設計されていてもよい。したがって、錠剤は、薬剤放出の速度及び部位を制御するように、フィルム又は糖でコートされていてもよい。
上述のように、現在用いられる投与経路は非経口である。
したがって、この観点が重要である。
‐非経口投与について:水及びプロピレングリコールを含む溶媒、植物油、浸透圧調整剤、pH調整剤、無血清媒体、細胞栄養溶液又は細胞栄養物質、ヒト又は人工血清アルブミン、自家血清、血液と同じ等張性を任意に有していてもよい等張性媒体、生理食塩水溶液など、
‐腸内投与について:抗接着剤、結合剤、被覆剤、崩壊剤、充填剤/希釈剤、着香剤及び着色剤、pH調整剤、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味剤及び活性種の溶解速度を変化させる物質、無血清媒体、緩衝剤又は溶液、細胞栄養溶液又は細胞栄養物質、pH調整剤、ヒト又は人工血清アルブミン、自家血清、血液と同じ等張性を任意に有していてもよい等張性媒体、生理食塩水溶液、防腐剤から選択できる。
本明細書に前記の1以上のVEGFインヒビターと、腫瘍反応性Tリンパ球との組合せは、新生物起原の疾患の治療に用いられ得る。VEGFインヒビター、Tリンパ球、組成物、投与経路、用量などに関して、本明細書に記載される詳細及び特色のすべては、本発明の方法の観点に準用する。
有効量の腫瘍反応性Tリンパ球の定義は、Tリンパ球の具体種、メモリーTリンパ球とエフェクターTリンパ球との割合及び疾患の重篤度に依存している。しかしながら、平均して最低限少なくとも100万、少なくとも500万、少なくとも1000万、例えば少なくとも2000万、少なくとも3000万、少なくとも4000万、少なくとも5000万、少なくとも6000万、少なくとも7000万、少なくとも8000万又は少なくとも1億の腫瘍反応性Tリンパ球が投与され得る。本発明者らは、単回用量で投与される腫瘍反応性Tリンパ球の量に関して、如何なる上限も特定していない。
腫瘍反応性Tリンパ球を含む組成物は、単回投薬又は複数回投薬として投与され得る。それは、1〜2時間又はそれ以上にわたって注入され得る。
i)腫瘍反応性Tリンパ球の投与の後に、
ii)化学療法カクテル(1以上の化学療法剤、例えば結腸ガンの治療において、5‐フルオロウラシル、ロイコボリン及びオキサリプラチン又はイリノテカンの組合せ;このレジメンは、このような組合せについて、すなわち投与頻度と用量に関して、伝統的に適用されるスキームを通常踏襲する)と任意に組み合わせたVEGFインヒビターの投与で開始されてもよい。
以下に、2つの異なる作用様式を達成できる、2つの異なる好ましい手順を記載する。
更におよそ3週間後、VEGFインヒビターは、関連の薬剤について適当な用量に従って、注入によって投与される。
化学療法は、このレジメンにおいて施されない。
上述のように、化学療法カクテルもまた、更に含んでいてもよい(性質は治療される特定のガンに依存する)。
i)化学療法カクテル(1以上の化学療法剤、例えば結腸ガンの治療において、5-フルオロウラシル、ロイコボリン及びオキサリプラチン又はイリノテカンの組合せ;この処方計画は、このような組合せについて、すなわち投与頻度と用量に関して、通常、従来適用されるスキームを踏襲する)と任意に組み合わせたVEGFインヒビターの投与の後に、
ii)腫瘍反応性Tリンパ球の投与で開始されてもよい。
追加の治療として、i)及びii)の両方が施され得るか、又はi)及びii)のうち1つだけが投与され得る。
参考例1
腫瘍反応性Tリンパ球の拡大
センチネル節の同定は、センチネル節技法を用いて手術中に行った。簡潔には、1mlのパテントブルー染料(Patent blue dye)を注射し(Guerbet、Paris)、腫瘍の周りの漿膜で表層に分布させた。5〜10分以内に、1〜3の腸間膜リンパ節が青色に着色し、これらセンチネル節に縫合糸で印を付け、取り出した(図1参照)。腫瘍から遠位の1つの非センチネル腸間膜リンパ節もまた同定し、コントロールとして取り出した。
フェーズI、最初の活性化
センチネル節材料を氷上に維持し、毎回直ぐにAIM V(登録商標)培地(Invitrogen社)を用いて処理した。ルーズフィットのガラスホモジネーター中での穏やかなホモジネーションによりセンチネル節リンパ球の単一細胞懸濁物を取得し、ホモジネーション後、細胞を培地中で2回洗浄した。センチネル節リンパ球を400万細胞/mlで細胞培養フラスコに入れ、インターロイキン‐2(IL‐2)(Proleukin(登録商標)、Chiron社)を240 IU/ml培地の濃度まで添加した。
18〜22日後、細胞培養物をCD25の発現に関してモニターした。CD25発現細胞の数が5%を下回って減少したとき、フェーズII(図2)において、濃度1/100の自己由来腫瘍抽出物の添加により細胞を再刺激した。効率的な抗原提示のためには、自己由来PBMCを、Ficoll-Paque PLUS (Amersham Biosciences、GE Healthcare社)を使用して集め、2500ラドで照射し、細胞培養物に添加した。再刺激の3日後、インターフェロン-α(Introna社)を濃度100〜500 IU/mlで、抗IL‐4抗体を2μg/mlの濃度で添加した。5〜8日後、IFN‐γ産生Th1細胞の誘導を促進するために、IL‐12(4ng/ml)を添加して拡大させた。
トリチウム標識チミジン取込み増殖アッセイを用いて更なる免疫学的評価を行った。センチネル節リンパ球のアリコートをこの目的に取り置き、ルーズフィットガラスホモジネーターにおける穏やかな押付けにより非センチネル節リンパ球の単一細胞懸濁物を取得し、Ficoll‐Paque PLUS (Amersham Biosciences、GE Healthcare社)により末梢血白血球を精製した。
初めにセンチネル節、非センチネル節、PBMCからの細胞及び腫瘍からの細胞について、フローサイトメトリーを使用して細胞の特徴づけを行った。培養中のセンチネル節で獲得したリンパ球から、フローサイトメトリー分析のために、サンプルを2〜3週間ごとに採取した。細胞を、2% FCS及び0.05% NaN3を補充したPBS(FACS緩衝液)中で、免疫細胞亜集団のマーカー及びリンパ球活性化のマーカーに対する抗体と共に30分間インキュベートした(図3、4及び5)。フルオレセインイソチオシアネート(FITC)に接合した、以下のマーカーに対する抗体:CD69、HLA-DR、CD45RA、CD25;フィコエリトリン(PE)に接合した、以下のマーカーに対する抗体:CD62L、CD19、CD45RO、CD56;ペリニジン-クロロフィル-タンパク質(PerCP)に接合した、以下のマーカーに対する抗体:CD8、CD3;アロフィコシアニン(APC)に接合した、以下のマーカーに対する抗体:CD4、CD14、CD8を使用した。
腫瘍反応性Tリンパ球の投与による結腸ガン治療
結腸ガン患者からのセンチネルリンパ節及びメチネルリンパ節の同定及び除去
結腸ガンと診断された16人の患者(平均年齢62歳の6人の女性及び10人の男性)を調べた。患者は、組織病理学的にデュークス分類のC又はDに分類された。潰瘍、血管又は神経周囲の浸潤のような攻撃的腫瘍特徴を有するデュークス分類Bの5人の患者もいた。患者7及び14は、以前に結腸ガンのために手術治療を受けたが、今は肝臓に転移し疾患を再発している。地域倫理委員会(The local ethical committee)は、本研究を承認し、各々の患者からはインフォームドコンセントを得た。
次いで、リンパ節から取得したリンパ球を参考例1に記載のように拡大させた。
実施例1に記載のように拡大させた自己由来リンパ球の注入により16人の患者を治療した。平均7470万の活性化しクローン拡大させたT細胞を輸液として投与した。発熱、悪寒、倦怠感、重篤な体液貯留、肺浮腫又は呼吸窮迫のような中毒性副作用は観察されなかった。
追跡には、3〜6ヶ月毎の臨床検査及びCEAレベルの制御が含まれた。加えて、ステージIII及びIVの患者は全て、胸郭及び腹部のコンピュータ断層撮影により検査した。患者を、平均して36ヶ月間(6〜51ヶ月の範囲)追跡し、スウェーデン結腸直腸ガン追跡プロトコルに従って監視した。自己由来リンパ球の注入による治療を受けた16人の患者中、8人に診断で遠位転移がわかった。4人の患者が既知の再発のために輸注を受け、そのうち3人は未だ再発の徴候がない。1人の患者は、孤立性肝臓転移のために手術を受け、それ以来再発はない。両葉に位置する肝臓転移(肝臓手術では治療不可能と宣言されていた)を有する1人の患者は、腫瘍反応性リンパ球の輸注後、肝臓転移が完全に退縮し、更にはCEAレベルが正常化し、腹水が見られなくなり、身体的にも良好であり、定期的に運動ができるようになった。肝臓転移を有する1人の更なる患者は、輸注後、肝臓転移が退縮し、腹水液が消えた。1人の患者は、注入後3ヶ月で、肝臓及び肺における転移が退縮し、CEAレベルが5.9(正常 < 4.0)でほぼ正常化し、腹水も見られなくなり、彼は臨床学的に健康に見える。
結腸ガン又は結腸直腸ガンの孤立性肝臓転移を有する16人の患者は、South Stockholm General Hospitalで手術を受け、本研究に参加した。腫瘍の原発位置は、3人が盲腸、4人が上行結腸、1人が下行結腸、7人がS状結腸、1人が直腸にあった。7人の右側結腸半切除、1人の左側結腸半切除、7人のS状結腸切除及び1人の直腸切断を行った。2人の患者は以前に直腸切断及びS状結腸切除の手術を受けていた;彼らは、今回、肝臓転移のために部分的な肝臓切除を受けた。1人の患者が腹部の2箇所で再発しており、以前に盲腸の腫瘍のために手術を受けていた。我々の手術で、転移を排液する2つのセンチネル節を同定した。1つは結腸の腸間膜にあり、1つは小腸の腸間膜にあった。腸間膜と共に吻合回結腸領域の拡大切除を行った。
下記は、手術時のデュークス分類後に選別された本研究の参加者全てについてまとめた表である:SD=安定な疾患及びCR=完全応答。
腫瘍反応性Tリンパ球及びアバスチン(登録商標)を投与することによって多発性結腸ガンの治療
患者は、直腸ガン及び複数の肝臓転移を伴う35歳齢の女性であった。彼女から、まず外科手術で直腸を切除し、原発腫瘍を排出するセンチネル節を同定、採取した。
アバスチン(登録商標)及び腫瘍反応性Tリンパ球を投与することによる転移した結腸ガン治療
32歳齢の若い男性は、腹腔内転移を伴う結腸ガンと診断された。患者は、化学療法剤での手術中の治療と組み合わせて、結腸切除及び腹膜切除を受けた。
Claims (56)
- a)1以上のVEGFインヒビターと、b)腫瘍反応性CD4+Tヘルパー及び/又はCD8+Tリンパ球とを含む組成物。
- CD4+Tヘルパー及び/又はCD8+反応性Tリンパ球が、
腫瘍由来抗原と、IL‐2レセプターに対するアゴニスト活性を有する少なくとも1つの物質とで、腫瘍反応性CD4+Tヘルパー及び/又はCD8+Tリンパ球を刺激することによって、腫瘍反応性CD4+Tヘルパー及び/又はCD8+Tリンパ球の生存を促進し;
腫瘍反応性CD4+Tヘルパー及び/又はCD8+Tリンパ球の成長を活性化及び促進することによって得られ、
CD25細胞表面マーカー(又はIL‐2Rマーカー)がCD4+Tヘルパー及び/又はCD8+Tリンパ球上でダウンレギュレートされたとき第2フェーズii)を開始する請求項1に記載の組成物。 - VEGFインヒビターが、VEGF又はVEGFレセプターに対するモノクローナル中和抗体、VEGFレセプターの小分子チロシンキナーゼインヒビター、VEGFの偽レセプターとして作用する可溶性VEGFレセプター、及びVEGF mRNAを特異的に標的とするリボザイム、又はそれらの組合せから選択される請求項1又は2に記載の組成物。
- 抗VEGFモノクローナル中和抗体がベバシズマブ(アバスチン(登録商標))である請求項3に記載の組成物。
- 抗VEGFモノクローナル中和抗体がラニビズマブ(ルセンティス(登録商標))である請求項3に記載の組成物。
- 抗VEGFモノクローナル中和抗体がAb‐153、Ab‐309、Ab‐342から選択される請求項3に記載の組成物。
- VEGFレセプターのチロシンキナーゼインヒビターがスニチニブ(スーテント(登録商標))、ソラフェニブ(ネクサバール(登録商標))、N‐メチル‐2‐[[3‐[(E)‐2‐ピリジン‐2‐イルエテニル]‐1H‐インダゾル‐6‐イル]スルファニル]ベンズアミド(アキシチニブ(登録商標))及び5‐[[4‐[(2,3‐ジメチル‐2H‐インダゾル‐6‐イル)(メチル)アミノ]ピリミジン‐2‐イル]アミノ]‐2‐メチルベンゼンスルホンアミド(パゾパニブ(登録商標))から選択される請求項3に記載の組成物。
- VEGF mRNAを特異的に標的とするリボザイムがハンマーヘッド型リボザイムである請求項3に記載の組成物。
- ハンマーヘッド型リボザイムが抗Flt‐1リボザイムから選択される請求項8に記載の組成物。
- 抗Flt‐1リボザイムがAngiozyme(登録商標)である請求項9に記載の組成物。
- ガン型特異的CD4+Tリンパ球を含み、ガン特異的CD4+Tリンパ球の少なくとも70%がTh1型であり、ガン特異的CD4+Tリンパ球の30%以下がTh2型である請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- ガン特異的Tリンパ球を含み、約35%〜約90%がメモリー型である請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- ガン特異的Tリンパ球を含み、約10%〜約65%がエフェクターTリンパ球である請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- ガン特異的Tリンパ球を含み、組成物が少なくとも1000万又は少なくとも2000万又は少なくとも3000万又は少なくとも4000万又は少なくとも5000万又は少なくとも1億の腫瘍反応性Tリンパ球を含む請求項11〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- VEGFインヒビターの量が;約1mg〜約2000 mg又は約70 mg〜約1400 mg又は約140 mg〜約1050 mg又は約210 mg〜約1050 mg又は約280 mg〜約1050 mg又は約350 mg〜約1050 mgである請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物が、治療有効量の腫瘍反応性Tリンパ球と、治療有効量の1以上のVEGFインヒビターとを含む単一組成物である請求項1〜15のいずれか1項に記載の組成物。
- 2つの別個の製剤を含み、1つの製剤が治療有効量の腫瘍反応性Tリンパ球を含み、第2の製剤が治療有効量の1以上のVEGFインヒビターを含む請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 5-フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、フマガリン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イリノテカン、トポテカン、ビンクリスチン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、マイトマイシンC、マイトキサンスロン、フロキシウリジン、ゲムシタビン、メトトレキセート、ブレオマイシン、エトポシド、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンオレルビン、ゲニステイン又はそれらの組合せから選択される化学療法剤を更に含む請求項1〜17のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物が、治療有効量の腫瘍反応性Tリンパ球を含む製剤と、治療有効量の1以上のVEGFインヒビターを含む製剤と、任意に1以上の治療有効量の化学療法剤を含む製剤とを含む請求項18に記載の組成物。
- 組成物が治療有効量の腫瘍反応性Tリンパ球と、治療有効量の1以上のVEGFインヒビターと、任意に治療有効量の1以上の化学療法剤とを任意の組合せで含む2つの別個の組成物のキットであるか、又は組成物が3つの別個の組成物を含むキットであり、第1が治療有効量の腫瘍反応性Tリンパ球を含み、第2が1以上のVEGFインヒビターの治療有効量を含み、第3の組成物が1以上の化学療法剤の治療有効量を含む請求項18に記載の組成物。
- 組成物が抗接着剤、結合剤、被覆剤、崩壊剤、充填剤/希釈剤、着香剤及び着色剤、pH調節剤、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味剤並びに活性種の溶解速度を変化させる物質、無血清媒体、緩衝剤若しくは溶液、細胞栄養溶液若しくは物質、ヒト若しくは人工血清アルブミン、自家血清、血液と同じ張性を任意に有していてもよい等張性媒体、生理食塩水、防腐剤又はその組合せから選択される医薬的に許容される賦形剤を更に含む請求項1〜20のいずれか1項に記載の組成物。
- ガン治療用医薬の製造のための請求項1〜21のいずれか1項に定義された1以上のVEGFインヒビター及び腫瘍反応性Tヘルパー及び/又はCD8+Tリンパ球の使用。
- ガンが胸部、結腸、直腸、膵臓、肝臓、胆嚢、胆管、膀胱、脳、小腸、肺、前立腺、腎臓、子宮頸、外陰部、卵巣のガン腫、悪性メラノーマ、頭頸部ガン腫;関節、骨、筋肉及び腱の肉腫、リンパ腫;奇形腫;並びに前記の腫瘍の転移及び局所進行(手術不可)から選択される請求項22に記載の使用。
- 医薬が単一の組成物であるか、又は2つ若しくは3つの別個の製剤を含み、1つの製剤が腫瘍反応性Tリンパ球を含み、別の製剤が1以上のVEGFインヒビターを含み、更なる製剤が先に記述された2つの組成物のいずれかで単一組成物に任意に組み合わせられた1以上の化学療法剤を含むキットである請求項22に記載の使用。
- キットの製剤が同時に又は任意の順序で逐次的に投与される請求項24に記載の使用。
- 少なくとも1つの製剤が非経口又は経口投与を意図される請求項25に記載の使用。
- 非経口投与が静脈内、動脈内、髄腔内又は腹腔内であり得る請求項26に記載の使用。
- 経口製剤が慣用の錠剤、カプセル剤、カプレット、液剤、懸濁剤、乳剤であり得る請求項26に記載の使用。
- キットの組成物が独立して非経口的又は経口的に任意の順序で投与され得る請求項25〜28のいずれか1項に記載の使用。
- 腫瘍反応性CD4+Tヘルパー及び/又はCD8+Tリンパ球と1以上のVEGFインヒビターと任意に1以上の化学療法剤とを患者に投与することを含み、ここで腫瘍反応性Tリンパ球、ガンを罹患している患者を治療するための方法。
- CD4+Tヘルパー及び/又はCD8+反応性Tリンパ球が、
腫瘍由来抗原と、IL‐2レセプターに対するアゴニスト活性を有する少なくとも1つの物質とで、腫瘍反応性CD4+Tヘルパー及び/又はCD8+Tリンパ球を刺激することによって、腫瘍反応性CD4+Tヘルパー及び/又はCD8+Tリンパ球の生存を促進し;
腫瘍反応性CD4+Tヘルパー及び/又はCD8+Tリンパ球の成長を活性化及び促進することによって得られ、CD25細胞表面マーカー(又はIL‐2Rマーカー)がCD4+ヘルパー及び/又はCD8+Tリンパ球についてダウンレギュレートされたときに第2フェーズii)を開始する、請求項30に記載の方法。 - VEGFインヒビターが、VEGF又はVEGFレセプターに対するモノクローナル中和抗体、VEGFレセプターの小分子チロシンキナーゼインヒビター、VGEFの偽レセプターとして作用する可溶性VEGFレセプター及びVEGF mRNAを特異的に標的とするリボザイム又はそれらの組合せから選択される請求項30に記載の方法。
- 抗VEGFモノクローナル中和抗体がベバシズマブ(アバスチン(登録商標))である請求項32に記載の方法。
- 抗VEGFモノクローナル中和抗体がラニビズマブ(ルセンティス(登録商標))である請求項32に記載の方法。
- 抗VEGFモノクローナル中和抗体がAb‐153、Ab‐309、Ab‐342から選択される請求項32に記載の方法。
- VEGFレセプターのチロシンキナーゼインヒビターがスニチニブ(スーテント(登録商標))、ソラフェニブ(ネクサバール(登録商標))、N‐メチル‐2‐[[3‐[(E)‐2‐ピリジン‐2‐イルエテニル]‐1H‐インダゾル‐6‐イル]スルファニル]ベンズアミド(アキシチニブ(登録商標))及び5‐[[4‐[(2,3‐ジメチル‐2H‐インダゾル‐6‐イル)(メチル)アミノ]ピリミジン‐2‐イル]アミノ]‐2‐メチルベンゼンスルホンアミド(パゾパニブ(登録商標))から選択される請求項32に記載の方法。
- VEGF mRNAを特異的に標的とするリボザイムがハンマーヘッド型リボザイムである請求項32に記載の方法。
- ハンマーヘッド型リボザイムが抗Flt‐1リボザイムから選択される請求項37に記載の方法。
- 抗Flt‐1リボザイムがAngiozyme(登録商標)である請求項38に記載の方法。
- ガン型特異的CD4+Tリンパ球を投与することを含み、ガン特異的CD4+Tリンパ球の少なくとも70%がTh1型であり、ガン特異的CD4+Tリンパ球の30%以下がTh2型である請求項30〜39のいずれか1項に記載の方法。
- ガン特異的Tリンパ球を投与することを含み、約35%〜約90%がメモリー型である請求項30〜39のいずれか1項に記載の方法。
- ガン特異的Tリンパ球を投与することを含み、約10%〜約65%がエフェクターTリンパ球である請求項30〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 治療有効量の腫瘍反応性Tリンパ球と、治療有効量の1以上のVEGFインヒビターとを含む組成物の投与を含む請求項30〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 1つの製剤が治療有効量の腫瘍反応性Tリンパ球を含み、第2の製剤が治療有効量の1以上のVEGFインヒビターを含む2つの別個の製剤の投与を含む請求項30〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 5‐フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、フマガリン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イリノテカン、トポテカン、ビンクリスチン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、マイトマイシンC、マイトキサンスロン、フロキシウリジン、ゲムシタビン、メトトレキセート、ブレオマイシン、エトポシド、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンオレルビン、ゲニステイン又はそれらの組合せから選択される化学療法剤を更に任意に含む請求項30〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 投与が治療有効量の腫瘍反応性Tリンパ球と、治療有効量の1以上のVEGFインヒビターと、治療有効量の1以上の化学療法剤を含む組成物である請求項30〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 組成物の投与が、治療有効量の腫瘍反応性Tリンパ球と、治療有効量の1以上のVEGFインヒビターと、任意に治療有効量の化学療法剤とを任意の組合せで含む2つの別個の組成物のキットであるか、又は組成物が3つの別個の組成物を含むキットであり、第1が治療有効量の腫瘍反応性Tリンパ球を含み、第2が治療有効量の1以上のVEGFインヒビターを含み、第3の組成物が治療有効量の1以上の化学療法剤を含む請求項30〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1000万又は少なくとも2000万又は少なくとも3000万又は少なくとも4000万又は少なくとも5000万又は少なくとも1億の腫瘍反応性Tリンパ球のガン特異的Tリンパ球を投与することを含む請求項30〜47のいずれか1項に記載の方法。
- 投与されるVGEFインヒビターの量が;約1mg〜約2000 mg又は約70 mg〜約1400 mg又は約140 mg〜約1050 mg又は約210 mg〜約1050 mg又は約280 mg〜約1050 mg又は約350 mg〜約1050 mgから選択される請求項30〜48のいずれか1項に記載の方法。
- ガンが、胸部、結腸、直腸、膵臓、肝臓、胆嚢、胆管、膀胱、脳、小腸、肺、前立腺、腎臓、子宮頸、外陰部、卵巣のガン腫、悪性メラノーマ、頭頸部ガン腫;関節、骨、筋肉及び腱の肉腫、リンパ腫;奇形腫;並びに上述の腫瘍の転移及び局所進行(手術不可)から選択される請求項30〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの活性成分が非経口又は経口経路により投与される請求項30〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 非経口投与が静脈内、動脈内、髄腔内又は腹腔内投与である請求項51に記載の使用。
- 経口投与が慣用の錠剤形態、カプセル剤、カプレット、液剤、懸濁剤又は乳剤の製剤の形態にある請求項51に記載の方法。
- 腫瘍反応性CD4+Tヘルパー及び/又はCD8+Tリンパ球の投与が静脈内である請求項30に記載の方法。
- 腫瘍反応性Tリンパ球と、1以上のVEGFインヒビターと、任意に1以上の化学療法剤とが、同時に、又は任意の順序、任意の間隔で逐次的に投与される請求項30〜51のいずれか1項に記載の方法。
- キット成分の投与が独立して、任意の順序で、経口又は非経口であり得る請求項54又は55に記載の方法。
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