JP2011525902A - 遅延型追加刺激免疫処置に対する迅速な応答 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、免疫処置の分野内である。
初回刺激−追加刺激(prime−boost)免疫処置スケジュールの使用は周知である。例えば、小児は典型的に15ヶ月齢までに様々な1次免疫処置を受け(例えばDTPワクチン)、そして次いで4−6歳の間およびそれより上の年齢で追加刺激用量を受ける(例えばTdapワクチン)。しかし現在のスケジュールによると、追加刺激用量によって誘発される免疫応答は、免疫(例えば保護抗体力価)の迅速な再建を引き起こさない。さらに、1次免疫処置は、小児集団に影響を与える疾患に対する即時の保護を提供することを目的とし、そして追加刺激の目的は、この即時の保護を延長することである。
現在、追加刺激免疫処置は、初回刺激用量が数年前に与えられて保護免疫が確立されなかったとしても、病原体に対する保護免疫の迅速な誘導を引き起こし得ることが見出されている(例えば追加刺激用量後の7日以内)。この遅延型追加刺激に対する迅速な応答は、追加刺激免疫処置を、活性化免疫応答を必要とし得るイベントの直前に使用し得ることを意味し、そして、後で必要になった場合に迅速な保護を提供するための免疫系を準備するために、初回刺激用量を使用する。従って、追加刺激用量の目的は、保護を延長させることではなく、保護を完成させることであり得る。その迅速な応答は、追加刺激免疫処置を、活性化免疫応答を必要とし得るイベントの直前に使用し得ることを意味する。例えば、典型的には高齢の被験体に特定の状況下で影響を与える病原体に対して、被験体を若い年齢で初回刺激し得、その被験体が年をとったときに、それらの特定の状況が予期される場合、免疫応答を迅速に動員し得る。1つの例は、典型的には院内感染する感染(例えばMRSA、Clostridium difficile)に対して被験体を初回刺激し、そして次いで、予定された病院予約のすぐ前に、被験体が免疫警戒(immune−alert)状態で入院するように、被験体の免疫応答を追加刺激することである。別の例は、典型的には出産中にうつされる感染(例えばB群連鎖球菌、S.agalactiae)に対して、女性を青春期に初回刺激し、そして次いで、出産の前に、女性が分娩時に有用な抗GBS免疫を有するように、女性の免疫応答を追加刺激することである。
本発明を、様々な病原体に対して免疫化するために使用し得る。理想的には、一般的に小児期ではなく成人に起こる疾患に対して免疫化するためにふさわしい。同様に、現在の小児期の免疫処置スケジュールによってカバーされない病原体に対して免疫化するために十分ふさわしい(C.diphtheriae、C.tetani、B.pertussis、ポリオウイルス、B型肝炎ウイルス、H.influenzae B型、N.meningitidis、S.pneumoniae、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、風疹ウイルス、ロタウイルス、H3N2およびH1N1インフルエンザAウイルス、インフルエンザBウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、A型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス)。本発明は、一般的に院内感染する病原体に対して非常に有用である。本発明はまた、一般的に出産中に感染する病原体に対して有用である。本発明のいくつかの実施態様において、その病原体はH5赤血球凝集素を有するインフルエンザAウイルスではない。
被験体は、少なくとも1用量の初回刺激組成物および少なくとも1用量の追加刺激組成物を与えられる。いくつかの実施態様において、初回刺激組成物を投与するための基準は広いが、追加刺激組成物を投与するための基準はより狭く、例えば初回刺激組成物を、所定の集団中の実質的に全ての小児に与え得、一方追加刺激組成物を、関連する病原体による感染に特定のリスクがある成人にのみ与える。他の実施態様において、初回刺激および追加刺激組成物を、お互い実質的に同じ幅で投与する。
被験体に少なくとも1用量の初回刺激組成物および少なくとも1用量の追加刺激組成物を与える。初回刺激組成物および追加刺激組成物を、典型的には1年超離して、例えば≧14ヶ月離して、≧16ヶ月離して、≧18ヶ月離して、≧2年離して、≧5年離して、≧10年離して、≧15年離して、≧20年離して、≧25年離して、≧30年離して、≧35年離して、≧40年離して、≧45年離して、≧50年離して等、投与する。
初回刺激用量投与の代わりとして、天然の感染が、被験体の免疫応答を初回刺激するために役立ち得る。その感染は、同じ病原体、または免疫学的に関連した病原体(例えば牛痘/天然痘の免疫学的関連のように)により得る。感染が同じ病原体種によるが、その病原体が複数の異なる病原性改変体で存在する場合、追加刺激用量は、そのような改変体であり得る(例えば以前に天然の感染を引き起こした種の、異なる血清群、血清型、免疫型、血液型亜型、次亜種、株、またはクレイド由来)。
本発明はまた、本発明の方法において使用するための免疫原を提供する。
初回刺激組成物および/または追加刺激組成物は、被験体において誘発される免疫応答(体液性および/または細胞性)を増強するために、免疫学的アジュバントを含み得る。両方の組成物がアジュバントを含む場合、それらは同じアジュバントかまたは異なるアジュバントを含み得る。2つのワクチンのうち1つのみがアジュバントを含む場合、好ましくは、アジュバントを含むのは2番目である。アジュバントを含む追加刺激用量の使用が、有効であることを下記に示し(研究I)、そしてアジュバントを含む初回刺激用量および追加刺激用量の使用が、最も良好な保護的既往性免疫応答を提供した。
・スクアレン、Tween80、およびSpan85のサブミクロンのエマルジョン。容積によるエマルジョンの組成は、約5%のスクアレン、約0.5%のポリソルベート80、および約0.5%のSpan85であり得る。重量では、これらの比は、4.3%のスクアレン、0.5%のポリソルベート80、および0.48%のSpan85となる。このアジュバントは、「MF59」[21−23]として公知であり、参考文献24の第10章および参考文献25の第12章においてより詳細に記載されている。MF59エマルジョンは、クエン酸イオン、例えば10mMのクエン酸ナトリウム緩衝液を有利に含む。
・スクアレン、トコフェロール、およびTween80のエマルジョン。このエマルジョンは、リン酸緩衝化生理食塩水を含み得る。これはまた、Span85(例えば1%で)および/またはレシチンを含み得る。これらのエマルジョンは、2から10%のスクアレン、2から10%のトコフェロール、および0.3から3%のTween80を有し得、そしてスクアレン:トコフェロールの重量比は、好ましくは≦1である(より安定なエマルジョンを提供するため)。スクアレンおよびTween80は、約5:2の容積比で存在し得る。1つのそのようなエマルジョンを、PBS中にTween80を溶解して2%の溶液を生じさせ、次いで90mlのこの溶液を、(5gのDL−α−トコフェロールおよび5mlのスクアレン)の混合物と混合し、次いでその混合物をマイクロフルイダイズすることによって作製し得る。できたエマルジョンは、例えば100〜250nmの間の、好ましくは約180nmの平均直径を有する、サブミクロンの油滴を有し得る。10.68mgのスクアレン、11.86mgのDL−α−トコフェロールおよび4.86mgのポリソルベート80(0.25mlあたりまたは用量あたり)を含むアジュバントが理想的である。
・スクアレン、水性溶媒、ポリオキシエチレンアルキルエーテル親水性非イオン性界面活性剤(例えばポリオキシエチレン(12)セトステアリルエーテル)および疎水性非イオン性界面活性剤(例えばモノオレイン酸ソルビタンまたは「Span80」のようなソルビタンエステルまたはマンニドエステル(mannide ester))を含むエマルジョン。そのエマルジョンは、好ましくは熱可逆的であり、および/または200nmより小さいサイズを有する少なくとも90%の油滴(体積で)を有する[26]。そのエマルジョンはまた、1つまたはそれより多く、以下のものを含み得る:アルジトール;凍結防止剤(例えば、ドデシルマルトシドおよび/またはショ糖のような糖);および/またはアルキルポリグリコシド。そのようなエマルジョンを、凍結乾燥し得る。
(一般)
「含む(comprising)」という用語は、「含む(including)」および「から成る(consisting)」を包含し、例えば、Xを「含む」組成物は、Xのみから成り得、またはさらなる何かを含み得る(例えばX+Y)。
(ヒト研究I[27、28])
被験体を、H5N3株A/アヒル/Singapore/1997(クレイド0)から調製したインフルエンザワクチンで初回刺激した。そのワクチンには、アジュバントを加えなかった(グループ2)か、またはMF59水中スクアレンエマルジョン(squalene−in−water)をアジュバントに加えた(グループ1)。被験体の3番目のグループ(グループ3)には、H5N3ワクチンを与えなかった。
第II相臨床試験を行って、H5N1 A/Indonesia/5/05由来の3.75μgのHAを含む、一価のAS03アジュバント添加ワクチンの、1回または2回の追加刺激投与の、19−61歳の成人における免疫原性を評価した。患者を以前に(約14ヶ月前)、AS03アジュバントを含むかまたは含まない、H5N1 A/Vietnam/1194/2004由来の3.8μg、7.5μg、15μgまたは30μgのHAを含む、世界的流行候補ワクチン2用量でワクチン接種している(すなわち、全8グループ)。この研究は、新たな世界的流行株とは異種のH5N1株に基づいた世界的流行ワクチンで被験体を初回刺激した後に起こる急激な発生を模倣する。
18から59歳の健康なボランティアに、0日目に全ビリオンベロ細胞由来H5N1(A/Vietnam/1203/2004)インフルエンザワクチンの、単一初回刺激ワクチン接種を与え、そして1年後に単一追加刺激用量(A/Indonesia/05/2005)を与える。
18−60歳の健康な成人に、一価アジュバント添加卵由来スプリットH5N1ワクチンを、6ヶ月または12ヶ月の間隔で2用量与えた。そのアジュバントは「AS03」、スクアレンを含む水中油型エマルジョンであった。抗原用量は、投与量あたり3/75μgHAであった。2つの異なるワクチン;A/VietNam/1194/2005株(クレイド1)由来の抗原を含む「VT」;およびA/Indonesia/5/2005株(クレイド2.1)由来の抗原を含む「IN」を使用した。4グループの患者(グループあたり約65人の患者)を以下のように免疫処置した。
被験体に、免疫学的初回刺激のために、アジュバント添加全ビリオンベロ由来H5N1(A/Vietnam/1203/2004)インフルエンザワクチンを与えた。6個の異なる処方を、初回刺激のために使用した(投与量あたり3.75μg、7.5μg、15μg、または30μgの、4つのアジュバント添加HA用量;7.5μgまたは15μgの、2つのアジュバント無添加HA用量)。12−17ヶ月後、77人の患者に、異なるH5N1株(A/Indonesia/05/2005)由来の7.5μgのHAを含む追加刺激用量を与えた。0日目(初回刺激)、21日目、42日目、および180日目、および次いで0日目(追加刺激用量)、7日目、および21日目に採取した血清を用いて、野生型A/Indonesia/05/2005に対するマイクロ中和試験を用いて、免疫応答を評価した。GMT値は、初回刺激後、追加刺激用量受取まで、全てのグループにおいて0−20の範囲であった。次いで追加刺激用量は、GMT値を急激に増加させた:7日後、GMTは50−100の範囲であり、そして追加刺激用量の21日以内では、GMTは80−220の範囲であった。追加刺激期における中和抗体応答(MN力価≧20)を有する被験体のパーセンテージは以下のようであった。
Claims (17)
- 被験体において免疫応答を惹起するための方法であって、該方法は、
(i)該被験体に初回刺激免疫原性組成物を投与する工程であって、該初回刺激免疫原性組成物は、病原体に対する一次免疫応答を誘発する、工程
さらに、
(ii)該被験体に追加刺激免疫原性組成物を投与する工程であって、該追加刺激免疫原性組成物は、その投与から21日以内に、該病原体に対する保護的な既往性免疫応答を誘発する、工程
を包含する、方法。 - 被験体を初回刺激するための方法であって、該方法は、該被験体に初回刺激免疫原性組成物を投与する工程を包含し、ここで、該初回刺激免疫原性組成物は、病原体に対する一次免疫応答を誘発し、該被験体は、後で追加刺激免疫原性組成物を受容し、該追加刺激免疫原性組成物は、その投与から21日以内に、該病原体に対する保護的な既往性免疫応答を誘発する、方法。
- 被験体において病原体に対する保護的な既往性免疫応答を誘発するための方法であって、該方法は、該被験体に追加刺激免疫原性組成物を投与する工程を包含し、ここで
(i)該追加刺激免疫原性組成物は、その投与から21日以内に、該病原体に対する保護的な既往性免疫応答を誘発し、ならびに、
(ii)該被験体は、該病原体に対する一次免疫応答を誘発する初回刺激免疫原性組成物を以前に受容している、方法。 - 病原体によって引き起こされる疾患および/または感染から被験体を保護するためのワクチンの製造における免疫原の使用であって、ここで、
(i)該被験体は、該病原体に対する一次免疫応答を誘発する初回刺激免疫原性組成物を以前に受容し、ならびに、
(ii)該ワクチンは、その投与から21日以内に、該病原体に対する保護的な既往性免疫応答を誘発する、使用。 - 後の追加刺激のために被験体の免疫系を初回刺激するためのワクチンの製造における免疫原の使用であって、ここで、該追加刺激は、その投与から21日以内に、病原体に対する保護的な既往性免疫応答を誘発し、そして該初回刺激は、該病原体に対する一次免疫応答を誘発する、使用。
- 被験体において病原体に対する一次免疫応答を惹起するための方法に使用するための免疫原であって、該方法は、該被験体に初回刺激免疫原性組成物を投与する工程を包含し、ここで、該被験体は、後で追加刺激免疫原性組成物を受容し、該追加刺激免疫原性組成物は、その投与から21日以内に、該病原体に対する保護的な既往性免疫応答を誘発する、免疫原。
- 被験体において病原体に対する二次免疫応答を惹起するための方法に使用するための免疫原であって、該方法は、該被験体に追加刺激免疫原性組成物を投与する工程を包含し、ここで、
(i)該追加刺激免疫原性組成物は、その投与から21日以内に、該病原体に対する保護的な既往性免疫応答を誘発し、ならびに、
(ii)該被験体は、該病原体に対する一次免疫応答を誘発する初回刺激免疫原性組成物を以前に受容している、免疫原。 - 被験体において病原体に対する保護的な既往性免疫応答を誘発するための方法であって、該方法は、該被験体に追加刺激免疫原性組成物を投与する工程を包含し、ここで、
(i)該追加刺激免疫原性組成物は、その投与から21日以内に(またはそれより早く)、該病原体に対する保護的な既往性免疫応答を誘発し、ならびに、
(ii)以前の感染によって、該被験体は該病原体に対する一次免疫応答を開始している、方法。 - 被験体において病原体に対する二次免疫応答を惹起するための方法に使用するための免疫原であって、該方法は、該被験体に追加刺激免疫原性組成物を投与する工程を包含し、ここで、
(i)該追加刺激免疫原性組成物は、その投与から21日以内に、該病原体に対する保護的な既往性免疫応答を誘発し、ならびに、
(ii)以前の感染によって、該被験体は該病原体に対する一次免疫応答を開始している、免疫原。 - 病原体によって引き起こされる疾患および/または感染から被験体を保護するためのワクチンの製造における免疫原の使用であって、ここで、
(i)該被験体の以前の感染によって、該被験体は、該病原体に対する一次免疫応答を開始しており、ならびに、
(ii)該ワクチンは、その投与から21日以内に、該病原体に対する保護的な既往性免疫応答を誘発する、使用。 - 前記病原体が、Staphylococcus aureus、Clostridium difficile、コアグラーゼ陰性Staphylococcus種、Candida、Enterococci、Klebsiella pneumoniae、Acinetobacter、Pseudomonas aeruginosa、Streptococcus agalactiae、Streptococcus pyogenesおよび腸外病原性Escherichia coliからなる群より選択される、上記請求項のいずれかに記載の方法、使用または免疫原。
- 前記初回刺激組成物と前記追加刺激組成物とが、5年を超えて離して投与される、上記請求項のいずれかに記載の方法、使用または免疫原。
- 前記保護的な既往性免疫応答が、中和抗体応答および/またはオプソニン化抗体応答を含む、上記請求項のいずれかに記載の方法、使用または免疫原。
- 前記保護的な既往性免疫が、前記追加刺激組成物の投与から7日以内に誘発される、上記請求項のいずれかに記載の方法、使用または免疫原。
- 前記初回刺激組成物および/または前記追加刺激組成物が、免疫学的アジュバントを含む、上記請求項のいずれかに記載の方法、使用または免疫原。
- 前記アジュバントが、スクアレンおよび少なくとも1種の界面活性剤を含む水中油型エマルジョンである、請求項15に記載の方法、使用または免疫原。
- 前記病原体がH5赤血球凝集素を有するインフルエンザAウイルスではない、上記請求項のいずれかに記載の方法、使用または免疫原。
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