JP2011524744A - 降圧ペプチドを産生するためのラクトバチルス・ヘルベティカス株 - Google Patents
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Abstract
本発明は、多量の降圧ペプチド、特に、IPP、VPPおよびLPP、を産生することのできるラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)の新規株に関する。本発明は、トリペプチドIPP−VPP−LPPの混合物とL.ヘルベティカスの株とを含有する発酵乳製品にも関する。本発明は、さらに、トリペプチドIPP、VPPおよびLPPからなる特殊なペプチド混合物に関し、また、発酵製品またはペプチドの混合物の、食品製品、フードサプリメントまたは医薬組成物における、高血圧を下げるか、または予防するための使用に関する。
【選択図】図1
【選択図】図1
Description
本発明は、多量の降圧ペプチド、特に、IPP、VPPおよびLPP、を産生することのできるラクトバチルス・ヘルベティカス(Lactobacillus helveticus)の新規株に関する。本発明は、トリペプチドIPP−VPP−LPPの混合物とL.ヘルベティカスの株とを含有する発酵乳製品にも関する。本発明は、さらに、トリペプチドIPP、VPPおよびLPPからなる特殊なペプチド混合物に関し、また、発酵製品またはペプチドの混合物の、食品製品、フードサプリメントまたは医薬組成物における、高血圧を下げるか、または予防するための使用に関する。
高血圧(hypertension)または血圧上昇(high blood pressure)は、心血管疾患の主要な危険因子の1つであると考えられている。血圧を制御する機構の1つは、レニン−アンジオテンシン系である。これは、アンジオテンシンIIの形成を引き起こす反応のカスケードである。アンジオテンシンIIは、強力な血管収縮性効果を有し、それ故に、血圧上昇効果を有する。このカスケードにおいて鍵となる酵素の1つであるアンジオテンシンI変換酵素(ACE)を阻害することによりアンジオテンシンIIの形成が減少し、それ故に、血圧低下効果が生じる。
長期にわたり酪農乳製品の代表的な乳酸菌スターターとして発酵乳を産生するために使用されてきたラクトバチルス・ヘルベティカス由来のプロテイナーゼで乳タンパク質を分解することにより、自然発症高血圧ラットにおいて顕著な抗高血圧性効果を有する、ACE阻害活性を有するペプチドが産生された(Yamamoto, Akino, & Takano, 1994)。同一の効果がL.ヘルベティカスを含有する発酵乳で観察された(Nakamura,Yamamoto, Sakai, Okubo et al., 1995)。
実際に、ラクトバチルス・ヘルベティカス(L.ヘルベティカス)によって発酵させた乳が、例えばイソロイシル−プロリル−プロリン(Ile−Pro−Pro、IPP)およびバリル−プロリル−プロリン(Val−Pro−Pro、VPP)などの低分子ペプチドを含有し、これらがアンジオテンシン変換酵素(ACE)を阻害する、ということが現在示されている。
ある市販の発酵乳製品は、「軽度の高血圧者に適し」ているとのことが主張されているが、これは日本のカルピス食品工業株式会社によって製造された、ラクトバチルス・ヘルベティカスおよびサッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)によって発酵させたカルピス酸乳である。
別の市販の発酵乳製品は、フィンランドのValio社によって製造された、EVOLUS(商標)であり、これは、「血圧を低下させるのを助ける」最初の欧州における機能性食品であるとのことが主張されている。
いずれの発酵乳製品も、ラクトバチルス・ヘルベティカス株により発酵させたものである。これらの製品は、カゼインのタンパク質分解によって生じる、インビトロにおけるACE阻害の原因である生理活性ペプチド(VPPおよびIPP)を含む。他の乳酸菌に比べ、L.ヘルベティカスは最も効率的なタンパク質分解性のラクトバチルス種の1つである。
しかしながら、それでも、容易に調製することができ、かつ摂取するのに適当な形態で消費者に提供することができる降圧ペプチドを特に多く産生するラクトバチルス・ヘルベティカスの代替乳酸菌株へのニーズがある。
よって、ラクトバチルス・ヘルベティカスとIPP−VPP−LPPの混合物との発酵乳製品、または前記株によって得ることのできるIPP、VPPおよびLPPの混合物、を提供することが本発明の目的である。前記IPP−VPP−LPPの混合物は、約2:1:1〜1:1:1の比率であることが好ましい。抗高血圧特性を有するかかるペプチドは、高血圧を下げるか、または予防するために、食品製品または医薬製品に添加してもよい。
ラクトバチルス・ヘルベティカスの新規乳酸菌株、すなわち、VPP、IPPおよびLPPからなるトリペプチドの混合物を産生することが可能な、NCC 935(CNCM I−3997)、NCC 1322(LH111)(CNCM I−3998)およびNCC 1649(LH158)(CNCM I−3999)、を提供することが本発明の別の目的である。さらに、これらは、商品アミールS(商標)に見られる濃度の2倍の濃度で提供することができる。
本発明によれば、上記の乳酸菌、ならびに/またはVal−Pro−Pro、Ile−Pro−ProおよびLeu−Pro−Proからなるトリペプチド混合物を含む発酵乳を含有する、食品、ペットフード組成物または栄養補助食品も提供される。ここで、前記混合物は約2:1:1〜1:1:1の比率であることが好ましい。最後の目的として、本発明は、かかる食品、ペットフードまたはフードサプリメントの、それらの抗高血圧特性のための使用に関する。
本明細書の文脈の中で、「含む」という語は、「他のものの中に、包含する」という意味に理解するものとする。「のみからなる」と解釈されることは意図していない。また、本明細書に記載されている「トリペプチドVPP、IPPおよびLPP」は、VPP、IPPおよびLPP、ならびに、配列VPP、IPPおよびVPPを包含する3〜25個のアミノ酸残基を含有するペプチド、およびこれらのペプチドの混合物、を包含する。
第一の目的によれば、ラクトバチルス・ヘルベティカスの乳酸菌株とIPP−VPP−LPPの混合物とを含む発酵乳製品が関係する。
実際に、驚いたことに、L.ヘルベティカスのいくつかの株が、3つのトリペプチドVPP−IPP−LPPの混合物を大量に、好ましくは発酵条件に応じて変動する約2:1:1〜1:1:1の比率で産生することができる、とのことが見出されている。
試験したすべての株のうち、L.ヘルベティカスNCC 935(LH53)、NCC 1322(LH111)およびNCC 1649(LH158)は例として、ブダペスト条約に従い、パスツール研究所(フランス)のCollection Nationale de Culture de Micro-organisms(CNCM)に、2008年6月11日付で、それぞれ、受託番号CNCM I−3997、CNCM I−3998およびCNCM I−3999として寄託されている。
本発明に係る発酵乳製品は、上述した乳酸菌と共に、配列VPP、IPPおよびLPPを含有するタンパク質ベースの出発物質を含有する培地を発酵させることを含む方法によって作成することができる。好ましくは、出発物質として乳を使用する。
乳出発物質は、アミノ酸配列VPP、IPPおよび/またはLPPを含むタンパク質を含有しさえすれば、いかなる乳、脱脂乳であってもよい。また、例えば牛乳、ヤギ乳、ラクダ乳、馬乳などの動物乳を用いてもよい。
乳出発物質中の固形分の含有量は、特に限定されるものではないが、通常、5〜20重量%である。乳出発物質は、水と、乳成分、例えば(脱脂)粉乳とを混合して調製した還元乳であってもよい。乳出発物質は、発酵を妨げるものでさえなければ、例えば炭水化物等の添加剤を含有してもよい。
乳出発物質の発酵は、培地としての乳出発物質が本発明のL.ヘルベティカスと共に播種される従来型の発酵槽中で行なってもよい。L.ヘルベティカスは、好ましくは十分な活性を有する前培養スターターの形で、発酵に加えてもよい。当該スターターの、初期の細胞数は、好ましくは約107〜109細胞/mlである。培地に共に播種されるL.ヘルベティカスの量に対する限定は特にないが、好ましくは1〜5%、最も好ましくは2%のスターター株である。
L.ヘルベティカス種菌と乳出発物質とを包含する発酵槽中の当該物質は、均一な発酵培地を達成するために、従来の方法で混合されてもよい。
発酵は、有利には、25〜50℃、好ましくは30〜45℃で、6〜100時間、好ましくは15〜50時間行なうことができる。最も好ましい実施形態では、発酵温度は38〜42℃であり、これは、この温度範囲において最も多い量のトリペプチドVPP、IPPおよびLPPが形成されるためである。また、発酵の際のpHは、最多量のトリペプチドが産生されるよう調整されてもよい。
発酵乳中において本発明に従って産生されるトリペプチドの総量は、出発物質として使用される乳の供給源および至適化された処理条件に応じて変動してもよい。例えば、かかる量は、約10〜50mg/lの全トリペプチド、好ましくは15〜30mg/lが含まれていてもよい。また、希釈発酵乳飲料を調製するために通常行なわれる希釈によって、トリペプチドの総量が低下することは明らかである。従来の希釈乳飲料を調製する場合には、全トリペプチドの量は、最大で、約10mg/Lの発酵乳飲料、好ましくは4〜8mg/Lであってよい。
8℃で1ヶ月間保存した際のトリペプチドの安定性を測定した。その結果は、保存後のトリペプチドの濃度が発酵の終了時点においてよりもわずかに低いのみであるとのことを示している。よって、このことから、ペプチドは8℃で保存した際には分解されないとのことが指し示される。
別の実施形態では、発酵乳、所望により低温殺菌した発酵乳に、発酵培地においてさらに増殖することのない本発明の微生物を追加することができる。例えば、当該製品は、加熱処理された、また、本発明の特徴を満たす製品を得るために、発酵させて加熱処理された製品において増殖することのできない微生物を加えた、ヨーグルトであってもよい。したがって、本発明の製品は、天然の、または例えばフルーツなどの追加の風味もしくは成分を有する、撹拌ヨーグルト(stirred yoghurt)または固化したヨーグルト(set yoghurt)であってもよい。また、本発明の製品は、保存安定性のあるフレッシュチーズであってもよい。
所望により、例えばプロバイオティックの細菌または酵母などの、他の微生物を発酵培地に加えてもよい。
発酵乳製品は、それ自体として使用されてもよく、または希釈されていてもよい。また、濃縮されていても、精製されていても、乾燥してあってもよく、好ましくは噴霧乾燥または凍結乾燥されている。発酵乳製品は例えばヨーグルト、酸性乳飲料またはチーズであってもよい。また、発酵乳は、食品製品中で食品成分として用いられてもよい。本発明の食品製品は、いかなる食品タイプ、ペットフードまたは栄養補助食品であってもよい。当業者は、共通の一般的知識に基づき、発酵乳または例えば上述の混合物IPP−VPP−LPPなどの発酵乳由来の生成物を一成分として適切な量で用いて、本発明の製品を作成することができる。このような食品製品の例として、焼き食品(baked goods)、栄養組成物、および酪農系食品(dairy type foods)、特に低脂肪の酪農製品、スナック、飲料、発酵酸乳を含有する食品、穀物ベースの製品等がある。
本発明の発酵乳製品または誘導された食品製品を低温殺菌または殺菌してもよい。
あるいは、例えば、本発明の製品は、例えばリンゴジュース、オレンジジュースまたは一般的なフルーツジュースなどの、シロップ、飲料、ジュースであってもよい。また、当該製品は、大豆ベースの製品または穀物ベースの製品であってもよい。例えば、豆乳または大豆飲料であってもよい。例えば、当該液体製品は、大豆ベースの、乳の代替品であってもよい。大豆ベースの製品はラクトース・フリーであってもよい。
それらは、発酵乳生成物に加えて、例えば香料、砂糖、フルーツ、ミネラル、ビタミン、安定剤、増粘剤等の、一般的な食品成分を、適切な量で含んでいてもよい。
好ましい実施形態では、さらなる活性成分を当該組成物に加えることができる。かかる成分は、好ましくはビタミンDまたはビタミンD類似体である。本発明のトリペプチドの混合物と共にビタミンDを追加することによって当該組成物の有効性が改善する。ビタミンDの1日量DVは、(成人について)約400IUである。
さらなる態様によれば、本発明は、有効量の、上述のL.ヘルベティカス株の発酵培地、および/または、好ましくは1:1:1(+/− 10%)の比率の、IPP−VPP−LPPのそれらの混合物を用いて、高血圧を予防または治療するための方法を提供する。有効量の本発明の食品は、通常、例えば、全トリペプチドの1日摂取量が、1日当たり少なくとも5.2mgとなるようになっていてよい。例として、例えば、LH53の発酵によって産生する30mg/Lを超えるトリペプチドを用いれば、発酵希釈乳ベース(fermented diluted milk base)は、150ml中に1日用量を含有することができる。
以下、本発明の具体例を、さらなる例示として提示する。
実施例1:LAB株のスクリーニング
この作業の目的は、乳発酵の際に、より多量の生理活性トリペプチドを生じ得る可能性を求めて、一連の乳酸菌(lactic acid bacteria:LAB)株をスクリーニングすることであった。
この作業の目的は、乳発酵の際に、より多量の生理活性トリペプチドを生じ得る可能性を求めて、一連の乳酸菌(lactic acid bacteria:LAB)株をスクリーニングすることであった。
一連の、ラクトバチルス・ヘルベティカス、ラクトバチルス・デルブルッキー亜種ブルガリカス(Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus)およびストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcusthermophilus)の30株を、それらの生理学的特徴に基づいて選択した。検討した第一の判定基準は酸性化力(acidification power:PA)であった。酸性化力(PA)は、24時間で産生される酸の量である。この、大量の酸を産生する潜在力は、増殖挙動に、および乳における細菌によるタンパク質分解特性に、直接関連する。効率的なタンパク質分解システムはペプチドの放出に必須である。検討した第二の判定基準は株のペプチダーゼ活性であった。ペプチダーゼ活性は、ペプチドの産生および/または安定性への役割を果たし得る。
種々の株を、凍結乾燥ストックから、PA乳(98〜100℃で35分間低温殺菌した、10%脱脂粉乳)中で再活性化させた。次いで、PA乳を2%の各スターター株と共に播種し、40℃でインキュベートした。各株について、発酵を凝固した時点で停止させ、4℃で保存した。次いで、発酵生成物を、VPPおよびIPPの定量化のために、下記のように処理した。
トリペプチドVPPおよびIPPの、液体クロマトグラフィー(LC)および質量分析(MS)による定量化
試料の調製
種々の発酵生成物を遠心分離により清澄化(凝固タンパク質の除去)し、清澄な上清を分注して−20℃で保存した。清澄な上清の500μlずつを、ウルトラフリー−0.5ユニット(ミリポア社製、MWカットオフ10’000Da)を用い、12000gでの20分間の遠心分離によって、濾過した。この濾液を、固相抽出(SPE)より前に、水中0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)を用いた1:1の希釈によって酸性化した。カートリッジtC18 Sep-Pak Plus(マサチューセッツ州ミルフォードのウォーターズコーポレーション製)を、2mlのアセトニトリル中0.1%TFAを用いて慣らし、次いで2mlの水中0.1%TFAで平衡化した。希釈した濾液1mlをSPEカートリッジ上にアプライし、2mlの水中0.1%TFAで洗浄した。
種々の発酵生成物を遠心分離により清澄化(凝固タンパク質の除去)し、清澄な上清を分注して−20℃で保存した。清澄な上清の500μlずつを、ウルトラフリー−0.5ユニット(ミリポア社製、MWカットオフ10’000Da)を用い、12000gでの20分間の遠心分離によって、濾過した。この濾液を、固相抽出(SPE)より前に、水中0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)を用いた1:1の希釈によって酸性化した。カートリッジtC18 Sep-Pak Plus(マサチューセッツ州ミルフォードのウォーターズコーポレーション製)を、2mlのアセトニトリル中0.1%TFAを用いて慣らし、次いで2mlの水中0.1%TFAで平衡化した。希釈した濾液1mlをSPEカートリッジ上にアプライし、2mlの水中0.1%TFAで洗浄した。
2mlの水中70%アセトニトリル、0.1%TFAを用いてペプチドの溶出を達成した。この溶出液をSpeedvac濃縮器中で完全に乾燥させ、さらに使用するまでは−20℃で保存した。試料の前精製は、目的分析物と負に相互作用する化合物を除去するために必要であった。
液体クロマトグラフィー(LC)および質量分析(MS)による分析
乾燥させた試料を0.1%TFA中で再溶解させ、超音波処理を15分間行い、遠心分離を行った。初期発酵乳の12.5μl相当量を、HyperCarbカラム(0.32×150mm、5μm)、すなわち100%多孔性グラファイトカーボンカラム(ペンシルベニア州ベルフォンテのサーモエレクトロン社製HyperCarbカラム)に注入した。このカラムを、Rheos 2000 pump(スイスのFlux Instruments社製)およびHTC PALオートサンプラー(スイスのCTC Analytics社製)からなるHPLCシステムに取り付けた。
乾燥させた試料を0.1%TFA中で再溶解させ、超音波処理を15分間行い、遠心分離を行った。初期発酵乳の12.5μl相当量を、HyperCarbカラム(0.32×150mm、5μm)、すなわち100%多孔性グラファイトカーボンカラム(ペンシルベニア州ベルフォンテのサーモエレクトロン社製HyperCarbカラム)に注入した。このカラムを、Rheos 2000 pump(スイスのFlux Instruments社製)およびHTC PALオートサンプラー(スイスのCTC Analytics社製)からなるHPLCシステムに取り付けた。
カラムの出口はLCQ classicイオントラップMS(ペンシルベニア州ベルフォンテのサーモエレクトロン社製)に直接連結した。溶媒Aは、水中0.1%TFAからなり、また、溶媒Bは、水中80%アセトニトリル、0.1%TFAであった。ペプチドの溶出は、流速5μl/分にて、100%の溶媒Aによる10分間の均一溶媒(isocratic)洗浄、次いで、30分間の0〜50%のBの直線勾配洗浄を含んでいた。カラムを、100%のBによる5分間の洗浄により再生し、次いで、次の注入の前に、15分間、再平衡化した。
MSシステムはユニット分解能でm/z 250−1600からスキャンし、;キャピラリー電圧は4kVに設定し、温度は140℃に設定した。システムの制御およびデータの分析は、Xcalibur 1.3で、MSクロマトグラムから(VPPについてm/z 312.1、およびIPPについてm/z 326.1の質量を抽出した)質量トレースのマニュアル統合(manual integration)を用いて行った。標準的なピーク(standard peaks)(3回分)を統合した面積を単一校正点(single calibration points)として用い、試料中の2つのトリペプチドの含有量を算出した。
ウルトラフリー−0.5ユニット(10000Daカットオフ)による試料の濾過を省略した場合には、ピーク形状およびピーク強度が大幅に減少し、両ペプチドの定量化を行うことができなかった(データ不掲載)。再現性のある結果および定量的な結果を得るためには、試料の丁寧な精製と適切なクロマトグラフィー条件とが重要であった。発酵生成物の複雑な混合物中での両ペプチドの測定には、MS検出の特異性が必要である。
結果
結果は、選択した株のほとんどで1mg/L未満のトリペプチドが産生されたとのことを示している(表1)。試験した種々の乳酸菌のうち、L.ヘルベティカスの数株のみが1mg/L以上を産生し、LH111についてはほぼ5mg/Lまでを産生した。株のタンパク質分解特性とトリペプチドの産生との間に直接的な相関関係はない。
表1: S.サーモフィルス(SfiおよびS)、L.デルブルッキー亜種ブルガリカス(Yl、LfiおよびLD)およびL.ヘルベティカス(LH)の種々の株によって産生されたVPP+IPPの定量化。(PA:酸性化力(NCCバイオニューメリクス(NCC Bionumerics));pep:低ペプチダーゼ活性〜高ペプチダーゼ活性を1〜4で表したもの;coag:凝固時間を時間で表したもの;VPP+IPP:生成物中の濃度をmg/Lで表したもの;nd:未決定)
LH158に加え、多量のトリペプチドを産生する株(LH111、LH25、LH53およびLH92)は、乳を凝固するのに約8時間を要した。その後、これらの株を、同一の条件で、しかし、発酵時間を24時間および40時間へと増加させることによって、試験した。結果は、発酵時間の延長によるトリペプチドの産生への効果は種々のL.ヘルベティカスの株間で一様ではなかったとのことを示している(図1)。LH25については、8時間と40時間との間でわずかな増加が観察されたのみであったが、その一方で、LH53は、8時間と24時間との間に大量のトリペプチドを産生した。
放出されたトリペプチドの量の減少は概して24時間と40時間との間に観察された。
L.ヘルベティカスの3株は、多量の降圧トリペプチドを産生することが分かった。したがって、これらの株は、カルピス社製品(アミールS(商標))中に存在するトリペプチドの量のほぼ2倍を含有する酪農製品をもたらすことができるはずである。
Claims (13)
- ラクトバチルス・ヘルベティカスCNCM I−3997、ラクトバチルス・ヘルベティカスCNCM I−3998およびラクトバチルス・ヘルベティカスCNCM I−3999から選択されるラクトバチルス・ヘルベティカスの乳酸菌株と、トリペプチドIPP、VPP、およびLPPの混合物とを含む発酵乳製品。
- トリペプチドIPP、VPPおよびLPPの比率が約2:1:1〜1:1:1である、請求項1に記載の発酵乳製品。
- トリペプチドの総量が、約10〜50mg/lであり、好ましくは15〜30mg/lである、請求項1または2のいずれか一項に記載の発酵乳製品。
- そのままで使用されるか、または希釈、濃縮、精製もしくは乾燥され、好ましくは噴霧乾燥もしくは凍結乾燥される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の発酵乳製品。
- ビタミンDをさらに含有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の発酵乳製品。
- ラクトバチルス・ヘルベティカスの株の発酵によって得ることのできる、トリペプチドIPP、VPPおよびLPPの比率が約2:1:1〜1:1:1である、トリペプチドIPP、VPPおよびLPPの混合物。
- 前記ラクトバチルス・ヘルベティカスの株がラクトバチルス・ヘルベティカスCNCM I−3997、ラクトバチルス・ヘルベティカスCNCM I−3998またはラクトバチルス・ヘルベティカスCNCM I−3999である、請求項7に記載のトリペプチドIPP、VPPおよびLPPの混合物。
- ビタミンDをさらに含有する、請求項6または7に記載のトリペプチドの混合物。
- 請求項6に記載の、トリペプチドIPP、VPPおよびLPPの混合物、または請求項1〜5のいずれか一項に記載の発酵食品製品を含有する、食品製品または医薬製品。
- 前記食品製品が、任意の食品タイプ、ペットフード、またはフードサプリメントである、請求項9のいずれかに記載の食品製品または医薬製品。
- ビタミンDをさらに含有する、請求項9または10に記載の食品製品または医薬製品。
- フランスのCNCMに、2008年6月11日付で、ブダペスト条約の規定に従って寄託された、ラクトバチルス・ヘルベティカスCNCM I−3997、ラクトバチルス・ヘルベティカスCNCM I−3998およびラクトバチルス・ヘルベティカスCNCM I−3999である、ラクトバチルス・ヘルベティカスの新規株。
- 請求項1に記載の発酵乳製品、または請求項6に記載のトリペプチドの混合物、または請求項12に記載の株の、抗高血圧特性を有する食品製品または医薬製品の製造のための使用。
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