CN102786579B - 抗高血压活性肽vip - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗高血压活性肽,其氨基酸序列为:缬氨酸-异亮氨酸-脯氨酸;本发明是通过构建定量构效关系数学模型,利用乳源蛋白一级信息,并通过体外和体内生物活性验证筛选抗高血压能力最强的合成三肽,本发明获得的具有抗高血压能力的合成三肽,可分别用于抑制ACE酶的活性,降低AngII的生成水平,达到降低血压的效果。其存在于乳源性蛋白中且抗高血压活性肽具有高效低毒的特点,对于开发治疗高血压药物和功能食品有着较好的应用前景;由于能通过人工化学合成技术进行大规模制备,为将来药物开发中低成本和高产率的制备奠定了基础。
Description
技术领域
本发明涉及两个抗高血压活性肽,具体涉及一种通过构建定量构效关系(Quantitative Structure-Activity Relationships,QSAR)数学模型和体外和体内生物活性实验筛选出两个抗高血压的合成三肽。
背景技术
我国高血压患病率的态势越来越严峻,当前常见的治疗高血压的药物有以下六种:利尿剂(可能引起低血钾症,影响糖代谢,使糖耐量下降)、β-阻滞剂(可带来中枢神经系统、消化系统以及血管系统的不良反应)、α-阻滞剂、钙拮抗剂(会导致水肿、头痛、潮红、多尿、低血压以及心脏传导受阻)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素II受体阻滞剂(可引起干咳、血钾高、甚至血管性水肿)。由于大部分药物都有副作用,所以科学家们一直致力于开发含有抑制血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE,EC3.4.15.1)活性的小肽的功能食品,使高血压患者得益。ACE酶是一种外肽酶,是调节血压的重要因子,主要存在于血管的内皮细胞,在肺毛中含量最为丰富。根据文献:赵海珍,陆兆新,刘战民等.天然食品来源的血管紧张素转换酶抑制肽的研究进展[J].中国生化药物杂志,2004,25(5):315-317及文献:陈强.血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂联合应用治疗肾小球疾病[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2001,10(3):274-277的报道,ACE酶的主要作用有两个,一个是使得血管紧张素I(Ang I)转化为血管紧张素II(Ang II),另外一个是使缓激肽失活,以这两个作用影响肾素-血管紧张素系统(RAS)来完成血压的调节。血管紧张素II可以与血管组织中的特异性受体AT1相结合,通过血流动力学作用,使得血管收缩,收缩肾小球出球小动脉,使肾血流量下降,肾小球毛细血管内压升高,缓激肽可以通过血流动力学作用,使血管舒张,舒张肾小球出球小动脉,使肾血流量上升,肾小球毛细血管内压降低。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足,提供两种高效低毒的抗高血压活性肽。
为实现上述目的,本发明使用以下技术方案:
两种抗高血压活性肽,其氨基酸序列分别为:缬氨酸(Val)-异亮氨酸(Ile)-脯氨酸(Pro)(简称VIP)和异亮氨酸(Ile)-缬氨酸(Val)-脯氨酸(Pro)(简称IVP)。本发明选择了氨基酸的疏水性和氨基酸的空间占位(以分子量为衡量基准)建立了ACE酶抑制效果(LogIC50)与乳源性抑制肽(3aa)的数学模型Y=0.560-0.540*X11-0.007*X21-0.054*X12+0.010*X22+0.696*X13+0.006*X23。分析抗高血压活性肽的结构特征,如C-末端的氨基酸残基的疏水性和其倒数第二个氨基酸的拓扑空间结构,以及结合已知的ACE抑制二肽样本集,确定乳源抗高血压小肽的筛选原则:C-末端具有疏水性,以Pro、Phe、Trp和Tyr为主;C-末端倒数第二个氨基酸具有较小的拓扑空间。选择待测三肽序列,并通过构建的QSAR数学模型,对其理论LogIC50值进行分析,根据其值的大小确定体内外活性检测候选小肽序列并进行合成,其中,Xij代表的是结构性质,其中,j=1,2,3,代表的是乳源三肽中氨基酸的位置,i=1,2,分别代表的是氨基酸的疏水性和分子量,疏水性均取了正值来带入方程进行运算。所选取的ACE酶抑制活性肽均取自牛奶中主要的蛋白质,所选取出的这些小肽的LogIC50均为正值,即意味着具有ACE酶抑制活性,根据数学方程可知,C末端第一位氨基酸的疏水性具有重要的影响作用,因为,在所筛选出来的小肽中,首位为Ile和Val的小肽的抑制效果较好,即LogIC50的值较小。从中筛选出了6个计算值比较理想的三肽分子异亮氨酸(Ile)-缬氨酸(Val)-脯氨酸(Pro)(简称IVP),LogIC50=0.2;异亮氨酸(Ile)-天冬酰胺(Asn)-脯氨酸(Pro)(简称INP),LogIC50=0.3878;异亮氨酸(Ile)-谷氨酰胺(Gln)-脯氨酸(Pro)(简称IQP),LogIC50=0.5278;缬氨酸(Val)-异亮氨酸(Ile)-脯氨酸(Pro)(简称VIP),LogIC50=0.5855;缬氨酸(Val)-亮氨酸(Leu)-脯氨酸(Pro)(简称VLP),LogIC50=0.6233;赖氨酸(Lys)-赖氨酸(Lys)-酪氨酸(Tyr)(简称KKY),LogIC50=0.674)。再通过体外和体内生物活性验证筛选出2个抗高血压能力最强的合成三肽IVP和VIP。
较佳的,本发明所述三肽分子为直链。
本发明所述三肽可采用本领域常规方法制备,如采用固相多肽合成方法合成,以VIP为例,包括以下具体步骤:
首先在脯氨酸二氯树脂上接入芴甲氧羰基异亮氨酸,同时加入TBTU和DIEA进行偶联,偶联时间为30分钟,并用体积比为20%的哌啶/二甲基甲酰胺洗涤3次去除末端芴甲氧羰基基团,然后用六氢吡啶进行脱保护,脱保护结束后再用体积比为20%的哌啶/二甲基甲酰胺洗涤6次。抽干后加入芴甲氧羰基缬氨酸,TBTU和DIEA进行偶联,偶联时间为30分钟,并用20%的哌啶/二甲基甲酰胺洗涤3次,用六氢吡啶进行脱保护,再用体积比为20%的哌啶/二甲基甲酰胺洗涤6次抽干,最后通过半制备型反相高效液相色谱(反相柱:VYDAC-C18柱(4.6×250mm,5μm);线性梯度:溶液A(溶解于分析纯级乙腈的0.1%(v/v)三氟乙酸),梯度:5%-30%(v/v)25分钟、100%(v/v)25.1分钟、停止30分钟;溶液B(溶解于纯水的0.1%(v/v)三氟乙酸),梯度:95%-70%(v/v)25分钟、0% 25.1分钟、停止30分钟;流速:1.0毫升/分钟;分离收集洗脱峰,冻干后备用。
IVP、INP、IQP、VLP和KKY的制备方法可同VIP制备方法,除了将VIP制备过程中所用氨基酸脯氨酸、异亮氨酸和缬氨酸替换为所需制备的三肽分子中相对应的位置上的氨基酸即可。
本发明的优点是:本发明是通过构建定量构效关系(QuantitativeStructure-Activity Relationships,QSAR)数学模型,利用乳源蛋白一级信息,筛选出6个计算值比较理想的具有抗高血压功能的三肽分子,并通过体外和体内生物活性验证筛选出2个抗高血压能力最强的合成三肽。本发明获得的具有抗高血压能力的合成三肽,可分别用于抑制血管紧张素转化酶(ACE酶)的活性,降低血管紧张素II(Ang II)的生成水平,达到降低血压的效果。其存在于乳源性蛋白中且抗高血压活性肽具有高效低毒的特点,对于开发治疗高血压药物和功能食品有着较好的应用前景。由于能通过人工化学合成技术进行大规模制备,为将来药物开发中低成本和高产率的制备奠定了基础。
附图说明
图1为具体实施方式中大鼠喂养异亮氨酸(Ile)-脯氨酸(Pro)-脯氨酸(Pro)(简称IPP)(1.5mg/kg)后收缩压(Systolic Blood Pressure,SBP)与时间关系。
图2为具体实施方式中大鼠喂养IVP(1.5mg/kg)后收缩压(SystolicBlood Pressure,SBP)与时间关系。
图3为具体实施方式中大鼠喂养VIP(1.5mg/kg)后收缩压(SystolicBlood Pressure,SBP)与时间关系。
图4为具体实施方式中空白组大鼠收缩压收缩压(Systolic BloodPressure,SBP)与时间关系。
具体实施方式
实施例1:三肽分子抗高血压活性测试
实验材料:
新西兰大白兔:上海交通大学药学院动物实验中心提供;20周龄雄性高血压模式大鼠(SHR):上海实验动物中心提供;VPP、IPP、KKY、IVP、INP、IQP、VLP、VIP,吉尔生化(上海)有限公司制备;微量移液器(100~1000μL,20~200μL,10~100μL,0.5~10μL),Eppendorf Ltd;过滤器(Φ50mm),上海医药工业研究所;微孔滤膜(Φ50mm,孔径为0.22μm),上海摩速科学器材有限公司;Centrifuge 5415 D小型高速离心机,EppendorfLtd;10层析系统,Superdex 30 prep grade层析柱(GEHealthcare,USA);Zorbax SB-C18反相色谱柱(Agilent);摩尔超纯水机,上海摩勒科学仪器有限公司;GL-22M高速冷冻离心机,上海卢湘仪离心机仪器厂;JY2002型电子天平,上海良平仪器仪表有限公司;手提式压力蒸汽灭菌器,上海医用核子仪器厂;HWS26型电热恒温水浴锅,上海一恒科技有限公司;Lab Dancer试管振荡器,IKA Works Guangzhou;ElectroluxBCD-252T型冰箱,伊莱克斯(中国)电器有限公司;DW-HW138型超低温冰箱,中科美菱低温科技有限责任公司;分析天平,Meitelei-tolido,German;大鼠血压计:SoftronBP-98A,北京软隆生物技术有限公司。
合成三肽的体外ACE酶抑制活性结果分析:
马脲酰组氨酰亮氨酸(hippuryl-L-histidyl-L-leucine,HHL)在ACE的催化下快速分解产生马尿酸(Hippuric Acid,HA)和二肽histidyl-leucine(HL),加入ACE抑制剂后,ACE的活性受到抑制,HA和HL的生成量减少,通过RP-HPLC方法(色谱柱:Zorbax SB-C18柱(5μm,4.6mm×250mm;流动相:20%(v/v)分析纯乙腈+0.1%(v/v)三氟乙酸;流速:1.0毫升/分钟)测定228nm下HA的生成量,按公式1评价ACE抑制剂对ACE的抑制率。
ACE抑制率(%)=100×(A对照-A样品)/(A对照-A空白) (公式1)
A对照:100mM硼酸钠缓冲液(BBS,pH8.3)代替三肽时生成HA的峰面积;A样品:三肽样品时生成HA的峰面积;A空白,盐酸先于HHL加入时100mM硼酸钠缓冲液(BBS,pH8.3)代替三肽时生成HA的峰面积;反应体系和条件见表1:
表1
本实施例中的ACE酶通过兔肺提取,经过酶活力测定,证明其酶活力为0.732mU/mL(一个酶单位(U)定义为在本实验条件下,每min催化三肽底物(HHL)生成1μmol产物HA时所需的酶量),满足实验要求。于是对QSAR法中筛选出的六种三肽KKY、IVP、INP、IQP、VLP、VIP以及文献中已报道的两种三肽缬氨酸(Val)-脯氨酸(Pro)-脯氨酸(Pro)(简称VPP)、异亮氨酸(Ile)-脯氨酸(Pro)-脯氨酸(Pro)(简称IPP)进行试验,结果见表2,从结果可以看出,实验测得的抗高血压三肽在三肽浓度为10μM时的平均抑制率的相对大小为:VIP、IVP、INP、IQP、VLP、KKY,其中VIP和IVP的平均抑制率达到了36.58±4.66%和31.72±5.49%。上述结果表明本发明多肽对ACE酶有抑制作用,进而也说明本发明多肽有降低血压的功效。
表2
三肽的体内生物活性结果分析:
三肽在体内与ACE酶反应前,还要经过消化和吸收的作用,而且在体内的理化环境十分的复杂,在体外进行的模拟结果也许不够精确。因此我们通过对自发性高血压大鼠(Spontaneously Hypertensive Rat SHR)饲喂生物活性肽后血压的变化来衡量三肽的抗高血压效果。根据体外的活性数据的特点,选择了阳性对照IPP和体外检测值最大的两个VIP与IVP进行体内的生物活性验证实验,表3中为大鼠给药类别:
表3
图1、2、3、4为大鼠(体重均为400g)灌胃后的血压变化情况,由试验结果可以看出,SHR高血压大鼠在喂食了三种抗高血压活性肽后,血压均发生了下降。大鼠喂养IPP(1.5mg/kg)后,大鼠的血压有明显的下降波谷,血压初始为195左右的正常高血压水平,在喂食IPP后1小时左右后开始下降,给药后3小时左右,下降到最低160~165,给药6小时后又重新恢复到了195~200左右的正常高血压水平,如图1所示。大鼠喂养IVP(1.5mg/kg)后,血压值也出现了明显的波谷,药物的有效时间大约也为4小时,血压在0.5小时后开始下降,从200左右的高血压水平下降到150左右,最低点出现在给药3小时后,给药5小时后又恢复到初始的200水平,如图2所示。VIP也具有明显的药效,大鼠喂养VIP(1.5mg/kg)0.5小时后,血压就开始下降,在2小时左右下降到最低,为180左右,给药后4小时,又恢复到200左右的高压水平,药效时间大约也为4小时左右,如图3所示。空白组大鼠饲喂了4mL去离子水后,虽然得到的数据不是十分的理想,数据的标准差略大,但是可以明显判断出,血压没有明显的降低,如图4所示。上述结果表明,本发明三肽有良好的降血压效果。
Claims (1)
1.一种抗高血压活性肽在制备治疗或预防高血压的药物和食物中的应用,其特征在于,
所述活性肽的氨基酸序列为:缬氨酸-异亮氨酸-脯氨酸,所述缬氨酸-异亮氨酸-脯氨酸的三肽为直链结构;
所述抗高血压活性肽通过以下方法制备:
首先在脯氨酸二氯树脂上接入芴甲氧羰基异亮氨酸,同时加入TBTU和DIEA进行偶联,偶联时间为30分钟,并用体积比为20%的哌啶/二甲基甲酰胺洗涤3次去除末端芴甲氧羰基基团,然后用六氢吡啶进行脱保护,脱保护结束后再用体积比为20%的哌啶/二甲基甲酰胺洗涤6次;
抽干后加入芴甲氧羰基缬氨酸,TBTU和DIEA进行偶联,偶联时间为30分钟,并用20%的哌啶/二甲基甲酰胺洗涤3次,用六氢吡啶进行脱保护,再用体积比为20%的哌啶/二甲基甲酰胺洗涤6次抽干;
最后通过半制备型反相高效液相色谱,线性梯度:
溶液A,溶解于分析纯级乙腈的0.1%(v/v)三氟乙酸,梯度:5%-30%(v/v)25分钟、100%(v/v)25.1分钟、停止30分钟;
溶液B,溶解于纯水的0.1%(v/v)三氟乙酸,梯度:95%-70%(v/v)25分钟、0%25.1分钟、停止30分钟;流速:1.0毫升/分钟;分离收集洗脱峰,冻干后备用。
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CN107337711A (zh) * | 2017-07-26 | 2017-11-10 | 盐城卫生职业技术学院 | 一种抗高血压活性肽Citn‑Pro‑Hyp及应用和药物组合物 |
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CN114656521B (zh) * | 2022-04-01 | 2023-08-18 | 广西大学 | 抑制新型冠状病毒刺突蛋白与ace2结合的化合物及其应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1387577A (zh) * | 1999-11-01 | 2002-12-25 | 瓦利奥有限公司 | 生产含抗高血压三肽产品的方法 |
CN1526299A (zh) * | 2003-09-23 | 2004-09-08 | 江苏大学 | 一种小麦胚芽蛋白水解物及其制备方法与用途 |
CN101429231A (zh) * | 2007-11-06 | 2009-05-13 | 光明乳业股份有限公司 | 一种抗高血压活性三肽及其制备方法和应用 |
CN101906135A (zh) * | 2010-07-27 | 2010-12-08 | 鲁军 | 一种新型螺旋藻源降血压肽及其制备方法 |
CN102098923A (zh) * | 2008-06-12 | 2011-06-15 | 雀巢产品技术援助有限公司 | 用于产生降血压肽的瑞士乳杆菌菌株 |
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1387577A (zh) * | 1999-11-01 | 2002-12-25 | 瓦利奥有限公司 | 生产含抗高血压三肽产品的方法 |
CN1387564A (zh) * | 1999-11-01 | 2002-12-25 | 瓦利奥有限公司 | 产生抗高血压二和三肽的瑞士乳杆菌 |
CN1526299A (zh) * | 2003-09-23 | 2004-09-08 | 江苏大学 | 一种小麦胚芽蛋白水解物及其制备方法与用途 |
CN101429231A (zh) * | 2007-11-06 | 2009-05-13 | 光明乳业股份有限公司 | 一种抗高血压活性三肽及其制备方法和应用 |
CN102098923A (zh) * | 2008-06-12 | 2011-06-15 | 雀巢产品技术援助有限公司 | 用于产生降血压肽的瑞士乳杆菌菌株 |
CN101906135A (zh) * | 2010-07-27 | 2010-12-08 | 鲁军 | 一种新型螺旋藻源降血压肽及其制备方法 |
Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
A Mathematical Model for Peptide Inhibitor Design;Pang Xiaodong等;《JOURNAL OF COMPUTATIONAL BIOLOGY》;20101231;第17卷(第8期);第1081-1093页 * |
Pang Xiaodong等.A Mathematical Model for Peptide Inhibitor Design.《JOURNAL OF COMPUTATIONAL BIOLOGY》.2010,第17卷(第8期),第1081-1093页. |
QSAR study on angiotensin-converting enzyme inhibitor oligopeptides based on a novel set of sequence information descriptors;Wang Xiaoyu等;《Journal of Molecular Modeling》;20110731;第17卷(第7期);第1599-1606页 * |
Ren Fazheng等.Systemic screening of milk protein-derived ACE inhibitors through a chemically synthesised tripeptide library.《Food Chemistry》.2011,第128卷(第3期),第761-768页. |
Systemic screening of milk protein-derived ACE inhibitors through a chemically synthesised tripeptide library;Ren Fazheng等;《Food Chemistry》;20111031;第128卷(第3期);第761-768页 * |
Wang Xiaoyu等.QSAR study on angiotensin-converting enzyme inhibitor oligopeptides based on a novel set of sequence information descriptors.《Journal of Molecular Modeling》.2011,第17卷(第7期),第1599-1606页. |
卢姗姗等.牛乳酪蛋白源生物活性肽研究进展.《食品研究与开发》.2011,第32卷(第11期),第176-179页. |
牛乳酪蛋白源生物活性肽研究进展;卢姗姗等;《食品研究与开发》;20111130;第32卷(第11期);第176-179页 * |
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