CN108763863A - Ace抑制肽的定量构效关系模型及其应用 - Google Patents

Ace抑制肽的定量构效关系模型及其应用 Download PDF

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高丹丹
李明生
张福梅
田晓静
丁功涛
陈士恩
马忠仁
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Abstract

本发明提供了一种ACE抑制肽定量构效关系模型及应用，具体提供了ACE抑制二、三、四、五、六肽的定量构效关系模型及应用。定量构效关系模型的预测包括具有高活性ACE抑制肽源的发现以及对已知肽序列活性的预测。本发明式①‑⑤所述模型的匹配度和预测能力都较好。可以利用其寻找具有较高ACE抑制活性的肽序列或预测ACE抑制活性。

Description

ACE抑制肽的定量构效关系模型及其应用
技术领域
本发明涉及ACE抑制肽的定量构效关系模型及其应用，属于生物信息技术领域。
背景技术
血管紧张素转换酶(ACE)是广泛存在于人体组织和血浆中的一种含锌二肽羧基肽酶(Dippeptidely Carbononxypeptidase)，其相对分子量为120000Da-150000Da。主要存在于血管内皮细胞内，肺毛细血管细胞中含量最为丰富。ACE具有提高血压的作用，抑制ACE的活性有利于治疗高血压。
研究发现，许多天然蛋白水解肽具有ACE抑制活性，称为ACE抑制肽。这些生物活性肽在预防和治疗高血压方面具有很大的潜力。由于食源性ACE抑制肽安全性高，无毒副作用，对正常血压没有过度降压的危险等特殊优点，越来越受到人们的关注。
定量构效关系(Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR)的研究是从收集的一系列已知活性的化合物中找出结构和生物活性之间的数量关系，建立数学模型，用模型预测新化合物活性，并为指导合成新化合物提供理论依据。
由于QSAR的研究在未知化合物活性预测及结构设计中具有重要作用，因此目前已被引入到生物活性肽研究领域。许多研究者对ACE抑制肽结构与活性关系进行了研究，发现了多种潜在的ACE抑制肽和食物源。Majumder等报道采用QSAR模型预报了3种新的来源于鸡蛋蛋白的ACE抑制三肽，并通过QSAR模型证明牛奶、禽肉、鸡蛋、大豆等是良好的ACE抑制肽来源。李志良等认为在知道配体与受体相互作用模式的前提下，建立一种较可靠的QSAR模型，可避免只用样本自身结构建立模型而带来的弊端。
发明内容
本发明的目的在于提供一种ACE抑制肽定量构效关系模型及应用，具有较好的预测能力。
本发明技术方案如下：
ACE抑制肽的氨基酸序列采用20种氨基酸的描述簿Z-scales来描述。对所采集的200多个样本，采用偏最小二乘(PLS)建立数学模型，分析模型方程的标准回归系数，剔除对因变量影响不显著的自变量，建立数学模型分析影响ACE抑制肽活性的关键因素及其作用效果，探讨氨基酸序列与ACE抑制肽活性之间的关系，预测ACE抑制肽的活性。
1.ACE抑制二肽的定量构效关系模型，见式①
Y＝2.1496+0.0821X1-0.0380X2+0.1853X3+0.0438X4-0.1955X5-0.0306X6
式①
式①中，因变量Y为二肽的lg(IC50)，X1、X4为首、末位氨基酸的疏水值，X2、X5为首、末位氨基酸的立体性，X3、X6为首、末位氨基酸电性。X1、X3、X4与二肽的lg(IC50)正相关，X2、X5、X6与其负相关。说明C端氨基酸残基较高疏水性质及电荷性质如Val、Lys、Arg、Ile、Leu和Arg，对ACE抑制二肽的活性影响较大。
2.ACE抑制三肽的定量构效关系模型，见式②
Y＝1.9608+0.1347X1-0.0535X2+0.3251X3-0.0703X5+0.1543X6+0.0459X7-0.0347X8-0.1798X9 式②
式②中，因变量Y为三肽的lg(IC50)，X1为首位氨基酸的疏水值、X2为首位氨基酸的体积参数、X3为首位氨基酸的电性参数、X4为中间氨基酸的疏水值、X5为中间氨基酸的体积参数、X6为中间氨基酸的电性参数、X7为末端氨基酸的疏水值、X8为末端氨基酸的体积参数、X9为末端氨基酸的电性参数。X1、X3、X6、X7与三肽的lg(IC50)呈正相关，X2、X5、X8、X9与其呈负相关关系，X1、X3、X6对三肽的ACE抑制活性影响最大。X1、X4、X7即组成肽的单个氨基酸疏水值越小(如缬氨酸(Val)、赖氨酸(Lys))，该肽的ACE抑制活性越高。C端氨基酸,主要是由氨基酸侧链氨基酸的分子体积大小所影响的，氨基酸侧链氨基酸的分子体积大，疏水性强，而电性参数较小的则有利于三肽活性的提高。由模型可得，对于ACE抑制三肽的结构组成，具较低疏水值、体积参数的氨基酸如缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)和异亮氨酸(Ile)更多的位于N端第一位，具较高疏水值和较低电性参数的氨基酸如赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)则更多的位于第二位，较低疏水值和较高体积、电性参数的氨基酸如脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)等则倾向于第三位。
3.ACE抑制四肽的定量构效关系模型，见式③
Y＝2.344879-0.014145X2-0.021131X3+0.015272X4-0.118924X5+0.143638X6-0.014469X7-0.056008X8+0.125789X9+0.044446X10+0.045631X11
式③
式③中，因变量Y为四肽的lg(IC50)，X1为首位氨基酸的疏水值、X2为首位氨基酸的体积参数、X3为首位氨基酸的电性参数、X4为中间氨基酸的疏水值、X5为第二位氨基酸的疏水性参数、X6为第二位氨基酸的电性参数、X7为末端氨基酸的疏水值、X8为末端氨基酸的体积参数、X9为第三位氨基酸的电性参数、X10为末端氨基酸的疏水值、X11为末端氨基酸的体积参数。
X4、X6、X9、X10、X11与四肽lg(IC50)呈正相关，X2、X3、X5、X7、X8与四肽lg(IC50)呈负相关。X5、X6、X9即第二位氨基酸的疏水性参数和电性参数及第三位氨基酸的电性参数对四肽ACE抑制活性的影响最大。X6即第二位氨基酸的电性参数对ACE抑制活性影响较大，且呈正相关，X9即第三位氨基酸的电性参数对ACE抑制活性的影响也较大，也呈正相关。由此可见，N端第一、二、三位氨基酸具有较低疏水值，具有高体积参数和高电性参数的氨基酸处于N端第二位，具有高疏水值的氨基酸处于N端第四位。
4.ACE抑制五肽的定量构效关系模型，见式④
Y＝1.6431-0.0211X1+0.0505X3+0.0443X4-0.1871X5+0.1466X6+0.1507X7-0.038X8+0.0513X9+0.0201X10-0.0266X11+0.1024X12-0.059X14+0.101X15
式④
式④中，因变量Y为五肽的lg(IC50)，X1为首位氨基酸的疏水值、X3为首位氨基酸的电性参数、X4为第二位氨基酸的疏水值、X5为第二位氨基酸的体积参数、X6为第二位氨基酸的电性参数、X7为第三位基酸的疏水值、X8为第三位氨基酸的体积参数、X9为第三位氨基酸的电性参数、X10为第四位末端氨基酸的疏水值、X11为第四位氨基酸的体积参数、X12为为第四位氨基酸的电性参数、X14为末端氨基酸的疏水值、X15为末端氨基酸的体积参数。
X1、X5、X8、X11、X14与ACE五肽抑制剂的lg(IC50)呈负相关，X3、X4、X6、X7、X9、X10、X12、X15与ACE五肽抑制剂的lg(IC50)呈正相，而且X5、X15分别为第二个氨基酸残基和最后一个氨基酸残基的电荷特性值以及中间的X7氨基酸残基的疏水特性值对整个ACE五肽抑制剂的活性影响较大。由此可知，X3、X6、X9、X12、X15即组成的五肽的单个氨基酸电荷特性越小(如Glu、Gly)，该ACE五肽抑制剂的活性就越高。X4、X7、X10即单个氨基酸的疏水特性呈正相关，而X1呈负相关。X5、X8、X11、X14在组成的肽的立体特性中呈负相关，即单个的氨基酸立体特性越大，该ACE五肽抑制剂的活性就越高。由模型可得，单个氨基酸的立体特性和疏水特性较低的倾向于ACE五肽抑制剂的N端，具有高疏水性、低电荷特性的单个氨基酸位于ACE五肽抑制剂的中间，具有低疏水特性、高电荷特性单个氨基酸倾向于ACE五肽抑制剂的C端。
5.ACE抑制六肽的定量构效关系模型，见式⑤
Y＝2.08562-0.140428X1-0.06653X2+0.177889X3+0.113084X5+0.155872X6-0.11806X7+0.084758X8+0.05058X9-0.21744X10-0.12096X11+0.124972X12-0.05349X13+0.32069X14+0.21667X16+0.209188X18
式⑤
式⑤中，因变量Y为六肽的lg(IC50)，X1为首位氨基酸的疏水值、X2为首位氨基酸的体积参数、X3为首位氨基酸的电性参数、X5为第二位氨基酸的体积参数、X6为第二位氨基酸的电性参数、X7为第三位氨基酸的疏水值、X8为第三位氨基酸的体积参数、X9为第三位氨基酸的电性参数、X10为第四位氨基酸的疏水值、X11为第四位氨基酸的疏水值、X12为第四位氨基酸的疏水值、X13为第五位氨基酸的疏水值、X14为第五位氨基酸的体积参数、X16为末位氨基酸的疏水值、X18为末位氨基酸的电性参数。
从方程的相关系数可以知道，X1、X2、X7、X10、X11、X13与六肽的lg(IC50)呈负相关，X3、X5、X6、X8、X9、X12、X14、X16、X18六肽lg(IC50)呈正相关；第四位和第六位氨基酸的疏水性及第五位的体积参数对六肽ACE抑制活性的影响最大；N端的第一、二、三位氨基酸具有较低疏水值，N端第五位具有高体积参数，具有高疏水值得氨基酸位于N端的第四、六位。
QSAR模型的预测包括具有高活性ACE抑制肽源的发现以及对已知肽序列活性的预测。本发明式①-⑤所述模型的匹配度和预测能力都较好。可以利用其寻找具有较高ACE抑制活性的肽序列或预测ACE抑制活性，为后续的化学合成、体内实验提供参考。
说明书附图
图1为二肽PLS标准回归系数直方图。
图2为三肽PLS标准回归系数直方图。
图3为四肽PLS标准回归系数直方图。
图4为五肽PLS标准回归系数直方图。
图5为六肽PLS标准回归系数直方图。
具体实施方式
实施例1：ACE抑制二肽QSAR模型的预测
QSAR模型预测包括高活性ACE抑制二肽的发现和已知二肽序列活性的预测。C端氨基酸残基较高疏水性质及电荷性质如Val、Lys、Arg、Ile、Leu和Arg，对ACE抑制二肽的活性影响较大。已知二肽氨基酸序列实测值，通过QSAR模型的回归方程对预测值进行计算，比较实测值与预测值的误差，验证二肽氨基酸组合的匹配性，并验证模型的预测能力。
表1 ACE抑制二肽活性预测值与实测值比较
序列 实测值(lgIC50) 预测值(lgIC50) 误差
II 1.7419 1.823543 0.08164
IL 1.6425 1.705888 0.06339
AR 1.98 1.976512 0.003488
AV 2.5704 2.654031 0.08363
KL 1.7007 1.795173 0.09447
LI 1.7404 1.828633 0.08823
LL 1.6405 1.710978 0.07048
由表1可知，通过对C端氨基酸残基较高疏水性质和电荷性质的氨基酸进行组合，对二肽lgIC50进行预测，实测值与预测值的误差在0.0035～0.0945之间，表明以Val、Lys、Arg、Ile、Leu和Arg氨基酸组合而成的7组二肽具有良好的匹配性。同时也证明，C端氨基酸残基较高疏水性质及电荷性质对ACE抑制二肽的活性影响显著，有积极作用。利用该模型对这些已知抑制活性的7个ACE抑制二肽的lg(IC50)进行预测，实测值与预测值的误差在0.0035～0.0945之间，符合该模型检测范围，该结果进一步验证了模型的预测能力。
该模型具有良好的匹配度和预测能力，可以利用其寻找具有较高ACE抑制活性的肽序列或预测ACE抑制活性，为后续的化学合成、体内实验提供参考。
实施例2：ACE抑制三肽QSAR模型的预测
QSAR模型预测包括高活性ACE抑制三肽的发现和已知三肽序列活性的预测。综合模型的分析和检测，自建的模型表现出较为优良的包容能力和预测能力，可以将其应用于寻找具有较高ACE抑制活性的肽序列或用于预测ACE的抑制活性，为后续的生物合成等实验提供参考。利用建立的模型对分离纯化得到的PAP、VWP和VPP的IC50值进行预测，再与实际测定值进行比较，以验证模型的预测能力。
表2 ACE抑制三肽活性预测值与实测值比较
序列 实测值(lgIC50) 预测值(lgIC50) 误差
PAP 1.94 2.12 0.18
VWP 0.65 0.71 0.06
VPP 0.95 1.11 0.16
由表2可知，利用该模型对3种新发现的ACE抑制三肽的lg(IC50)进行的预测评估，实测值和误差值在0.06～0.18之间，均在模型检测允许误差范围之内，且对VWP的误差值最小仅为0.06，对PAP误差值最大为0.18。这种结果也进一步检验并证明了模型的预测能力。
实施例3：ACE抑制四肽QSAR模型的预测
QSAR模型的预测包括具有高活性ACE抑制四肽源的发现以及对已知四肽序列活性的预测。根据对模型的分析和检验，该模型的匹配度和预测能力较好，因此可以利用其寻找ACE抑制活性高的四肽序列或者预测ACE抑制活性，这为后续的化学合成和体内试验提供了参考。利用模型将组合的四肽IIAE、LDAQ、LPSK的lg(IC50)值进行预测，并与实际值比较，检验模型的预测能力。
表3 ACE抑制四肽活性预测值与实测值的比较
序列 实测值(lgIC50) 预测值(lgIC50) 误差
IIAE 2.586 2.636 0.05
LDAQ 2.674 2.869 0.195
LPSK 2.648 2.902 0.254
由表3可得，利用该模型对3种四肽lg(IC50)进行预测，得到的实测值和误差值均小于0.3，均在该模型的预测范围之内，且IIAE的误差值仅为0.05。该结果进一步证明了该模型的预测能力。
实施例4：ACE抑制五肽QSAR模型的预测
所述模型的拟合效果与预测能力的都良好，在筛选具有高活性的ACE五肽抑制剂序列和预测ACE五肽抑制剂活性提供参考。为进一步验证其模型良好的预测能力，对五肽序列：AAASL、GDIGY、LRPFH、RVAA和VKAGF的IC50值进行预测，比较实测值与预测值之间的误差，验证模型的预测能力。
表4 ACE五肽抑制剂的预测值与实测值比较
序列 实测值(lgIC50) 预测值(lgIC50) 误差
AAASL 2.0777 2.1701 0.0924
GDIGY 1.5126 1.3312 0.1814
LRPFH 0.7767 0.6526 0.1241
RVAAA 1.85 1.8224 0.0276
VKAGF 1.3074 1.3043 0.0031
由表4可知，该模型对ACE五肽抑制剂的活性实测值lg(IC50)与预测值lg(IC50)的绝对误差在0.0031—0.1814之间，符合该模型检测范围(0—1)，对GDIGY的误差值为最大值0.1814，对VKAGF的误差为最小值0.0031。该检验结果进一步验证模型的预测能力。
实施例5：ACE抑制六肽QSAR模型的预测
QSAR模型的预测包括具有高活性ACE抑制六肽源的发现以及对已知六肽序列活性的预测。根据对模型的分析和检验，该模型的匹配度和预测能力都较好。利用模型将合成的六肽TTMPLW、VAGTWY、GLDIQK的lg(IC50)值进行预测，并与实际值比较，检验模型的预测能力。
表5 ACE抑制六肽活性预测值与实测值的比较
序列 实测值(lgIC50) 预测值(lgIC50) 误差
TTMPLW 1.20412 1.084 0.12012
VAGTWY 3.225826 2.968 0.2578
GLDIQK 2.763428 2.902 0.1386
由表5可得，利用该模型对3种六肽lg(IC50)进行预测，得到的实测值和误差值在0.1-0.3之间，均在该模型的预测范围之内，表明该模型具有良好的预测能力。

Claims (5)

1.一种ACE抑制二肽的定量构效关系模型，其特征在于：具体如下：
Y＝2.1496+0.0821X1-0.0380X2+0.1853X3+0.0438X4-0.1955X5-0.0306X6 式①
式①中，因变量Y为二肽的lg(IC50)，X1、X4为首、末位氨基酸的疏水值，X2、X5为首、末位氨基酸的立体性，X3、X6为首、末位氨基酸电性。
2.一种ACE抑制三肽的定量构效关系模型，其特征在于：具体如下：
Y＝1.9608+0.1347X1-0.0535X2+0.3251X3-0.0703X5+0.1543X6+0.0459X7-0.0347X8-0.1798X9 式②
式②中，因变量Y为三肽的lg(IC50)，X1为首位氨基酸的疏水值、X2为首位氨基酸的体积参数、X3为首位氨基酸的电性参数、X4为中间氨基酸的疏水值、X5为中间氨基酸的体积参数、X6为中间氨基酸的电性参数、X7为末端氨基酸的疏水值、X8为末端氨基酸的体积参数、X9为末端氨基酸的电性参数。
3.一种ACE抑制四肽的定量构效关系模型，其特征在于：具体如下：
Y＝2.344879-0.014145X2-0.021131X3+0.015272X4-0.118924X5+0.143638X6-0.014469X7-0.056008X8+0.125789X9+0.044446X10+0.045631X11 式③
式③中，因变量Y为四肽的lg(IC50)，X1为首位氨基酸的疏水值、X2为首位氨基酸的体积参数、X3为首位氨基酸的电性参数、X4为中间氨基酸的疏水值、X5为第二位氨基酸的疏水性参数、X6为第二位氨基酸的电性参数、X7为第二位氨基酸的疏水值、X8为第二位氨基酸的体积参数、X9为第三位氨基酸的电性参数、X10为末端氨基酸的疏水值、X11为末端氨基酸的体积参数。
4.一种ACE抑制五肽的定量构效关系模型，其特征在于：具体如下：
Y＝1.6431-0.0211X1+0.0505X3+0.0443X4-0.1871X5+0.1466X6+0.1507X7-0.038X8+0.0513X9+0.0201X10-0.0266X11+0.1024X12-0.059X14+0.101X15 式④
式④中，因变量Y为五肽的lg(IC50)，X1为首位氨基酸的疏水值、X3为首位氨基酸的电性参数、X4为第二位氨基酸的疏水值、X5为第二位氨基酸的体积参数、X6为第二位氨基酸的电性参数、X7为第三位基酸的疏水值、X8为第三位氨基酸的体积参数、X9为第三位氨基酸的电性参数、X10为第四位末端氨基酸的疏水值、X11为第四位氨基酸的体积参数、X12为为第四位氨基酸的电性参数、X14为末端氨基酸的疏水值、X15为末端氨基酸的体积参数。
5.一种ACE抑制六肽的定量构效关系模型，其特征在于：具体如下：
Y＝2.08562-0.140428X1-0.06653X2+0.177889X3+0.113084X5+0.155872X6-0.11806X7+0.084758X8+0.05058X9-0.21744X10-0.12096X11+0.124972X12-0.05349X13+0.32069X14+0.21667X16+0.209188X18 式⑤
式⑤中，因变量Y为六肽的lg(IC50)，X1为首位氨基酸的疏水值、X2为首位氨基酸的体积参数、X3为首位氨基酸的电性参数、X5为第二位氨基酸的体积参数、X6为第二位氨基酸的电性参数、X7为第三位氨基酸的疏水值、X8为第三位氨基酸的体积参数、X9为第三位氨基酸的电性参数、X10为第四位氨基酸的疏水值、X11为第四位氨基酸的疏水值、X12为第四位氨基酸的疏水值、X13为第五位氨基酸的疏水值、X14为第五位氨基酸的体积参数、X16为末位氨基酸的疏水值、X18为末位氨基酸的电性参数。
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