JP2011524407A - Tpb塩の生体分子分離のための使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)少なくとも1つのカチオン基を含む生体分子の水溶液を準備するステップと、
(b)TPB塩を水溶液に添加するステップと、
(c)生体分子−TPB塩を水溶液から回収するステップと
を含む方法に関する。
(a)少なくとも1つのカチオン基を含む生体分子の有機溶液を準備するステップと、
(b)TPB塩を有機溶液に添加するステップと、
(c)生体分子−TPB塩を第1の有機溶液から回収するステップと
を含む方法に関する。
(a)有機溶液中で、第1のアミノ酸または第1のペプチドを第2のアミノ酸または第2のペプチドとカップリングさせて、カチオン基を含むペプチドを生じるステップであって、第1および/または第2のアミノ酸またはペプチドはカチオン基を含むステップと、
(b)カップリングステップの終了後に、TPB塩を添加するステップと、
(c)本明細書に前述されたように、カチオン基を含むペプチドまたはその誘導体を水溶液または有機溶液から分離するステップと
を含む方法に関する。
シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、tert−アミルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニルなどのシクロアルキルウレタン型保護基;チオウレタン型保護基、特にフェニルチオカルボニル;特にトリフェニルメチル(トリチル)などのアルキル型保護基;ならびに例えばtert−ブチル−ジメチルシリルなどのベンジルトリアルキルシラン基;ならびに例えばメチルエステル、エチルエステル、tert−ブチルエステルなどのアルコキシ基、ベンジルエステルおよびp−ニトロベンジルエステル。
1.02当量のZ−Arg−OH.HCl(Mw=344.8)をDMAとCH2Cl2(6/4)の混合物に室温で添加した。その後、1.03当量のHOBt(N−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Mw=135.12)および1.00当量のH−Lys(Boc)−NH2(Mw=245.3;純度:99%)を添加した。溶液を0±5℃に冷却した後、1.03当量のEDC.HCl(Mw=191.7)を添加した。
1.00当量のTPB.Z−Arg−Lys(Boc)−NH2(Mw=535.6;純度=62.0%)のメタノール溶液を、メタノールで洗浄した樹脂IRA 958(Mw=1000;3.00当量)が入っているカラムに数回通した。HPLCで交換を確認した後、樹脂を濾過し、メタノールで3回洗浄した。有機相を合わせて、真空中で部分濃縮した。濃縮された溶液を水で希釈した。
Z−Trp−Arg−Arg−Lys(Boc)−NH2.2TPB(配列番号2)の合成
1.00当量のZ−Trp−Arg−OH(Mw=494.5;純度=85.0%)および1.10当量のHOOBt(Mw=163.13)を、CH2Cl2で予め希釈しておいた1.15当量のHCl.H−Arg−Lys(Boc)−NH2(Mw=437.5;純度=20.0%)のDMA溶液に添加した。溶液を−5±5℃に冷却した後、1.00当量のHCl/ジオキサン(4N)をゆっくりと注ぎ入れ、次いで1.10当量のEDC(Mw=191.7)を添加した。反応混合物を−5±5℃で少なくとも3時間撹拌し、次いで5±5℃で少なくとも8時間撹拌した。HPLCで反応の完了を確認した後、反応混合物をCH2Cl2/sec−ブタノール(6/4)の混合物で希釈し、まずHCl(0.5当量)を含有する5%(重量)のNaCl水溶液、次いで2.2当量のNaTPB(Mw=342)を含有する5%(重量)のNa2CO3水溶液1900ml、最後に5%(重量)のNaCl水溶液で5回洗浄した。有機層を濃縮した後、残渣をメタノールに溶解し、次いで残留しているCH2Cl2の大部分をなくすために真空中で濃縮した。この最終溶液をNMRで滴定し、その後精製することなく使用した。
1.00当量の2TPB.Z−Trp−Arg−Arg−Lys(Boc)−NH2(Mw=878.11)のメタノール溶液を、6.00当量のメタノールで洗浄した樹脂IRA 958(Mw=1000)が入っているカラムに数回通した。HPLCで交換を確認した後、樹脂を濾過し、メタノールで3回洗浄した。有機相を合わせて、真空中で部分濃縮した。濃縮された溶液を水で希釈し、Pd触媒を添加した。次いで、懸濁液を35±5℃で少なくとも3時間水素化した。触媒を濾別し、メタノールで2回洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、残渣をDMAに溶解し、残留している水をなくすためにさらに濃縮した。含水率を確認した後、沈殿物をDMAに溶解し、溶液の重量を適合させるために真空中で部分蒸発させた。最終溶液を0.1N HClで滴定し、その後精製することなく使用した。
Z−Trp−Trp−Pro−Trp−Arg−Arg−Lys(Boc)−NH2.2TPB(配列番号3)の合成
1.00当量のZ−Trp−Trp−Pro−OH(Mw=621.7;純度=94.0%)を、CH2Cl2で予め希釈した1.05当量の2HCl.HTrp−Arg−Arg−Lys(Boc)−NH2(Mw=816.9;純度=15.0%)のDMA溶液に添加した。次いで、1.20当量のN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(Mw=129.2)および1.05当量の2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(HBTU)(Mw=379.24)を添加した。反応混合物を室温で少なくとも1時間撹拌した。HPLCで反応の完了を確認した後、反応混合物をCH2Cl2/iso−ブタノール(8/2)の混合物で希釈し、まず5%(重量)のNaCl水溶液およびHCl(1.5当量)、次いで5%(重量)のNa2CO3水溶液および2.2当量のNaTPB(Mw=342g/mol)、最後に5%(重量)のNaCl水溶液で3回洗浄した。有機層を濃縮した後、残留油をメトキシエタノールに数回溶解し、次いで残留しているiso−ブタノールの大部分をなくすために真空中で濃縮した。GC制御した後、濃縮物を、5%(重量)の冷(0±5℃)NaCl水溶液にゆっくりと注ぎ込むことによって沈殿させた。少なくとも1時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、冷水で2回洗浄した。沈殿物を真空中、45℃で乾燥した。白色固体が、最終的に得られた。
1.00当量の2TPB.Z−TrpTrp−Pro−Trp−Arg−Arg−Lys(Boc)−NH2(配列番号3)(Mw=1347.5;純度=64.0%)のメタノール溶液を、メタノールで洗浄した樹脂IRA 958(またはAmberjet Cl 1000;6.00当量)が入っているカラムに数回通した。HPLCで交換を確認した後、樹脂を濾過し、3回洗浄した。有機相を合わせて、真空中で部分濃縮し、次いで水で希釈した。最後に、2%(重量)のPd触媒を添加し、懸濁液を40℃で少なくとも3時間水素化した。触媒を濾別し、メタノール/水の混合物で3回洗浄した。濾液を合わせて、真空中で蒸発させ、残渣をDMAに懸濁し、残留している水をなくすためにさらに濃縮した。含水率を確認した後、溶液をHCl(0.1N)、AgNO3(0.1N)、またはNMRで滴定し、その後精製することなく使用した。
1.00当量のZ−Arg−Trp−Pro−OH(Mw=591.65;純度=96.0%)、1.00当量のHCl/ジオキサン(4N)、および1.05当量のHOBt(Mw=135.12;純度=98.0%)を、CH2Cl2で希釈したDMAに溶かした1.00当量の2HCl.H−Trp−Trp−Pro−Trp−Arg−Arg−Lys(Boc)−NH2(配列番号3)(Mw=1213.4;純度=85.0%)に添加した。溶液を10±5℃に冷却した後、1.02当量のEDC(Mw=191.7)を添加した。反応混合物を10±5℃で30分間撹拌し、次いで室温で少なくとも4時間撹拌した。HPLCで反応の完了を確認した後、反応混合物をCH2Cl2/iso−ブタノール(8/3)の混合物で希釈し、まずHCl(0.5当量)を含む5%(重量)のNaCl水溶液、次いで3当量のNaTPB(Mw=342)を含有する5%(重量)のNa2CO3水溶液、最後に5%(重量)のNaCl水溶液で2回洗浄した。有機層を濃縮した後、残留油をメトキシエタノールに数回溶解し、次いでiso−ブタノールの大部分をなくすために真空中で濃縮した。GC制御した後、濃縮物を、5%(重量)の冷NaCl水溶液にゆっくり注ぎ込むことによって沈殿させた。少なくとも1時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、冷水で2回洗浄した。沈殿物を40±5℃で乾燥した。灰色がかった白色固体が、最終的に得られた。
Z−(D)Arg−Gly−Arg−pNA.2HClの合成
7.7gのZ−(D)ArgOH(25mmol)および13.8gの2HCl.H−Gly−ArgpNAを、室温で約100mlのDMAに完全に溶解するまで分散した。次いで、混合物を0℃に冷却し、DIPEA(N,N’−ジイソプロピルエチルアミン)を添加して、過剰のHClを中和し、続いて3.6gのHOBt(26.13mmol)および5.7gのDCC(27.5mmol)を添加した。溶液を、25±5℃に状態調節する前に、0℃で少なくとも1時間撹拌させておいた。反応が完了したとみなされたとき(続いてHPLCを行い)、粗生成物を真空中で濃縮し、次いで濃縮物を水で希釈して、DCUを沈殿させ、次いで濾過によって除去し、水で洗浄した。水溶液をDCMで数回洗浄して、DMA(ジメチルアセトアミド)およびHOBtを除去した。NaHCO3水溶液の添加を制御することによって、pHを6.5〜7.5に調整しながら、2当量のTPBNaおよび500mlのDCMを水溶液に注ぎ込んだ。1時間混合した後、水相を廃棄し、有機相をNaCl水溶液で数回、最後に水で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、MeOHで置換した。
次いで、Z−(D)Arg−Gly−Arg−pNA.2TPBのメタノール性溶液を、5%のNaCl水溶液に0±5℃で注ぎ込んで、Z−(D)Arg−Gly−Arg−pNA.2TPBを沈殿させた。濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥した後、Z−(D)Arg−Gly−Arg−pNA.2TPBが白色固体として得られた。
TPB塩をメタノールに溶解し、溶液を、メタノールで洗浄した樹脂IRA 958が入っているカラムに数回通した。HPLCで交換を確認した後、樹脂をメタノールで数回洗浄した。濃縮された濾液を合わせて、真空下で濃縮し、得られた固体をHPLCで精製し、最後に凍結乾燥して、Z−(D)Arg−Gly−Arg−pNAをその二塩酸塩として得た。
精製Ac−(D)Arg−Gly−Arg−pNA.2TPBの単離
水/アセトニトリル(31l)中Ac−(D)Arg−Gly−Arp−pNA.2TFA溶液のpHは、NaHCO3水溶液を添加することによって7±0.5に調整した。アセトニトリル部分を真空中で蒸発させた(必要なら水を添加することによって、溶液の体積を維持した)。1kgのTPBNaおよび1.1kgのNaHCO3を水(約20l)に溶解した。次いで、濃縮されたペプチド溶液を、TPBNa/NaHCO3水溶液に徐々に注ぎ込んだ。Ac−(D)Arg−Gly−Arg−pNA.2TPBが沈殿した。濾過し、水(40l)で洗浄し、真空下で乾燥した(45℃)後、1.6kgのAc−(D)Arg−Gly−Arg−pNA.2TPBが得られた。
TPB塩をメタノール(20l)に溶解し、メタノールで洗浄した樹脂IRA 958(樹脂7.6kg)が入っているカラムに数回通した。HPLCで交換を確認した後、樹脂をメタノール(各回11l)で数回洗浄した。濃縮された濾液を合わせて、冷却した(−5℃±5℃)アセトニトリル(44l)中で沈殿させた。アセトニトリル(12l)で洗浄し、真空下で乾燥した後、沈殿物が、灰色がかった白色固体0.8kgをもたらした。必要なら、Ac−(D)Arg−Gly−Arg−pNA.2HClを2回沈殿させることができる。
(*)は、メルカプトプロピオン酸とシステインアミドの間のジスルフィド架橋を示す。
46.6gのMpr(Trt)−Har−Gly−Asp(OtBu)−Trp−Pro−Cys(Trt)−NH2(配列番号5)(Mw=1374.8g/mol、20mmol=1.00当量)のメタノール溶液550mlを、130gの洗浄した樹脂IRA 958(Mw=1000g/mol;6.72当量)で処理した。HPLCで交換を確認した後、樹脂を濾過し、340mlのメタノールで数回洗浄した。有機相を合わせて、1500mlのメタノール、5400mlのジクロロメタン、最後に180mlの水を添加することによって希釈した。希釈した溶液に、24gのヨウ素を添加した。HPLCで環化を確認した後、700mlのNa2S2O3(3.6重量%)を水溶液中に添加することによって、残留しているヨウ素をクエンチする。次いで、反応混合物を、190mlの樹脂アセテート(Mw=720g/mol;57当量)で中和した。濾過し、樹脂を210mlのメタノールおよび1800mlの水で洗浄した後、有機層を水層から分離した。10000mlのジクロロメタンを添加することによって、ペプチド(配列番号5)を、中和した水層から21gのNaTPB(Mw=342.2g/mol;3当量)で抽出した。有機層の分離および蒸発の後に、残渣をメタノール(900ml)に溶解し、次いで残留しているジクロロメタンの大部分をなくすために真空中で濃縮した。メタノール溶液を2400gの洗浄した樹脂IRA 958(Mw=1000g/mol;12.1当量)に懸濁した。HPLCで交換を確認し、樹脂を洗浄した後、有機相を合わせたところに、240mlの酢酸を添加することによって希釈した。この溶液を分取HPLCでさらに精製した。
本発明による方法に従って沈殿により、固体のMpr(Trt)−Har−Gly−Asp(OtBu)−Trp−Pro−Cys(Trt)−NH2TPB塩(配列番号5)を得た。生成物を、20〜25℃の温度で1年を超えて貯蔵した。固体のTPB塩は、貯蔵後も実質的に安定なままであった。
Claims (18)
- 少なくとも1つのカチオン基を含む生体分子を、前記生体分子を含む液体媒体から分離する方法であって、テトラフェニルホウ酸(TPB)塩の使用を含む方法。
- 前記生体分子が、ペプチド、ペプチド誘導体、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド誘導体、および多糖から選択される、請求項1に記載の方法。
- カチオン基が、グアニジン基またはアミノ基から選択される、請求項1または2に記載の方法。
- テトラフェニルホウ酸塩を液体媒体に添加するステップを含み、前記液体媒体は、前記生体分子の水溶液または前記生体分子の有機溶液である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記液体媒体が水溶液であり、前記生体分子が、沈殿、結晶化、または有機溶媒への抽出によって前記水溶液から分離され、前記抽出は、生体分子のTPB塩の第1の有機溶液を生じさせる、請求項4に記載の方法。
- 前記TPB塩を添加する前に、前記水溶液が、水と実質的に混じり合わず、好ましくはハロカーボン、エステル、およびエーテルから選択される有機洗浄溶媒で洗浄される、請求項5に記載の方法。
- 前記液体媒体が、場合により水溶液で洗浄した後、前記テトラフェニルホウ酸塩が添加され、それによって、生体分子−TPB塩を含有する第1の有機溶液を生じる有機溶液である、請求項4に記載の方法。
- 第1の有機溶液を好ましくはアルコール、アミド型溶媒、ハロカーボン、エステル、エーテルから選択される別の有機溶媒で処理することによって、生体分子のTPB塩を含有する第2の有機溶液を準備するステップをさらに含み、前記別の有機溶媒を添加する前に、前記第1の有機溶液が、場合によっては濃縮ステップにかけられる、請求項6または7に記載の方法。
- 前記生体分子が、前記第2の有機溶液から固体の生体分子−TPB塩として沈殿または結晶化される、請求項8に記載の方法。
- 前記第2の溶液を、場合によっては例えば濃縮ステップ、場合によっては後続の別の有機溶媒の添加から選択される別の処理の後に、前記生体分子のTPB塩を単離することなくその後の合成ステップにかけるステップを含む、請求項8に記載の方法。
- 前記テトラフェニルホウ酸塩が、好ましくはNaHCO3およびNa2CO3から選択されるアルカリ性剤と好ましくは一緒に使用されるNaTPBである、請求項1から10のいずれかに記載の方法。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の分離方法を含む、生体分子の製造方法。
- 前記生体分子が、アルギニン、ホモアルギニン、およびリシンから選択される少なくとも1つのアミノ酸を含むペプチドである、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- (a)有機溶液中で、第1のアミノ酸または第1のペプチドを第2のアミノ酸または第2のペプチドとカップリングさせて、カチオン基を含むペプチドを生じさせるステップであって、前記第1および/または第2のアミノ酸またはペプチドがカチオン基を含む、ステップと、
(b)カップリングステップの完了後に、TPB塩を添加するステップと、
(c)カチオン基を含むペプチドまたは誘導体を有機溶液から分離するステップと
を含む、カチオン基を含む1個または複数のアミノ酸単位を含むペプチドまたはその誘導体の製造のための、請求項12に記載の方法。 - 少なくとも1つのカチオン基を含む生体分子の固体テトラフェニルホウ酸(TPB)塩。
- 生体分子合成における中間体の供給源としての請求項15に記載の塩の使用。
- 前記塩がその使用に先立って少なくとも24時間貯蔵される、請求項16に記載の使用。
- 少なくとも1つのカチオン基を含む生体分子の塩の製造方法であって、(a)前記生体分子のTPB塩の溶液を準備するステップと、(b)前記溶液と対イオン塩を、テトラフェニルボレートアニオンが前記対イオンに対して交換されるように接触させるステップであって、そのカチオンが、テトラフェニルボレートと、溶液において前記生体分子のTPB塩より溶解度が低い塩を形成するステップと、(c)場合により、前記生体分子の対イオン塩を前記溶液から回収するステップとを含む、方法。
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