JP2011522012A - ペプチドトキシンAPETx2の鎮痛作用 - Google Patents
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Abstract
Description
<実施例1:材料および方法>
(イソギンチャク アンソプレウラ エレガンティシマのAPETx2ペプチドトキシンの精製)
イソギンチャク アンソプレウラ エレガンティシマ(上記で引用されている参照39)の水アルコール粗抽出物(水とメタノールの混合液)から、QAE Sephadex A−25(4.5×400nm)における陽イオン交換クロマトグラフィーによって酢酸アンモニウム(pH8.3)で溶出させて、続いてSephadex G50(12×140nm)における1M酢酸での排除拡散クロマトグラフィーによって、ポリペプチドプールを単離した。
F−11細胞(参照文献44、45、46、47)は、5%のCO2において、35mmのペトリ皿毎に50,000セルの密度で培養した。HAM F−12培地(インビトロジェン)を含む培養培地に、15%ウシ胎児血清(ICN バイオメディカルズ)、1×HAT(ナトリウムヒポキサンチン、アミノプテリン、およびチミジン)、200μg/mlのアロ−4−ヒドロキシ−L−プロリン(シグマ−アルドリッチ)および1%の抗生物質を加えた。接種してから1日後、ベクターpCI−ASIC1ar+pIRES2−EGFP(比率1:2)またはpCI−ASIC3r+pIRES2−EGFP(比率1:10)(上記で引用されている参照36)を使用し、製造業者の指示に従ってリポフェクタミン(登録商標)(インビトロジェン)を用いて、細胞にASIC1a DNAcまたはASIC3 DNAc(ラットクローン)を導入した。ヒトASIC3クローンについて実験するために(ヒト型のASIC3チャネルにおけるAPETx2トキシンの作用の実験に関する)、ベクターpASIC3h−IRES−EGFPの補助を伴って、製造業者の指示に従い導入剤JetPEI(ポリプス トランスフェクション)を使用し、細胞にヒトASIC3のDNAcを導入した。導入から2〜4日後、当該細胞をパッチクランプ実験(電気生理学的な方法であり、細胞膜を介して移動するイオンの流れを記録するための方法である)のために使用した。
ラットの後足背面に5×1μlのディル蛍光色素(5%DMSO、分子プローブ)を皮下注射することによって、表皮を刺激する後根神経節(脊髄神経節またはDRG(dorsal root ganglion))のニューロンを標識した。この色素を2週間注射した後、ラットを屠殺して後根神経節の第1培養組織を調製した。
ウィスターラット(8〜11週齢)の腰椎後根神経節を左右対称に解剖し、0.1%コラゲナーゼによって酵素分解した。次に、コラーゲンで覆われた35mmのペトリ皿に細胞を設置し、5%のウシ胎児血清を含むDMEM培地において37℃(95%空気/5%CO2)で培養した。接種して1〜8日後に、電気生理学的実験を行なった。
パッチクランプ法の細胞構成全体を用いて(参照48)、膜電流(付加電圧)または膜電位(付加電流)を測定した。記録は、室温で、3kHzローパスフィルター(クローン−ハイト)を備えるRK−400増幅器(バイオ−ロジック サイエンス インストラメンツ)を用いて行なった。データは10kHzで採取し、デジデータ1322A A−D/D−Aコンバータ(アクソン インストラメンツ)を用いてデジタル化し、pClampソフトウェア(バージョン9.2.0.11、アクソン インストラメンツ)によってハードディスクに記録した。記録プローブ(1−4MOhms)には:13KCl、2.5Na2−ATP、2MgCl2、2.1CaCl2、5EGTA、10HEPES(KOHによりpH7.25)が含まれる(mMにおいて)。導入された細胞に、多様な異なるバッファおよび関連のある薬剤を加えた。この細胞を、国内で開発され、溶液を急速に交換させるマイクロインフュージョンシステム(マイクロエレクトロウェーブ(シライ、イタリア)によって制御される)を用いて個別に考察した。コントロール浴液は:145NaCl、5KCl、2MgCl2、2CaCl2、10HEPES(NaOHによりpH7.4)が含まれる(mMにおいて)。HEPES培地の代わりにMES培地を使用してpH6〜5の範囲に溶液を中和し、マイクロインフュージョンシステムを用いてpH7.4でコントロール溶液から酸性試験溶液に急速に交換することによって、ASIC電流を誘発した。DRGニューロンにおいて行なう実験のため、コントロール浴液にグルコース(10mM)を加えた。テキストに示されるように、マンニトールまたはスクロースを外部の浴液に加えることによって、高浸透圧状態にした。
7〜8週齢の成体の雄ウィスターラット(カールスリバー、フランス)をプラスチック製のケージに収容した。暗期間は12時間(点灯は午前8時から午後8時)とし、餌および水は自由に入手させた。実験前に、少なくとも1週間ラットを順応させるために放置した。行動実験のために、透明な観察室にラットを20〜30分間収納して順応させた。続いて、ラットを固定し、その間に、20μlの食塩水(0.9%または2%のNaCl+20mMのHEPES、10μMのアラキドン酸および/または10μMのAPETx2トキシンもしくは60nMのPcTx1トキシンを加えて、またはなしで7.4≦pH≦6.6)を、100μlハミルトンシリンジに接続した30G針によって右の後足背面に皮下注射した。注射後すぐに記録を開始して、侵害受容行動(すなわち、後足が震える数)を5分間記録した(参照59)。
成体の雄ウィスターラット(カールスリバー、フランス)の熱に対する感受性を試験した。試験は、50℃のホットプレート(バイオセブ、フランス)に乗せたときに、動物が一方の後足を引っ込めるために要した時間を、完全フロインドアジュバント溶液(CFA(Freund's complete adjuvant)、シグマ−アルドリッチ、フランス)の皮下注射による炎症の誘発前後に測定することによって行なった。ラットを少なくとも30分間実験室に馴れさせて、各測定を繰り返し行なった。最初の測定は、炎症を誘発させる前に行なった。次に、ラットを麻酔し、その間に、トキシン(PcTx1またはAPETx2、それぞれ120nMおよび20μM)または媒体のいずれかを含む食塩水(0.9%NaCl)によって1:1に希釈したCFA150μlを一方の後足底面に皮下注射した(1mlシリンジに26G針を取付けた)。そして、CFAの注射後2時間、4時間および25時間に、注射した後足を持ち上げるのに動物が要した時間を50℃で測定した。
ASIC3チャネルに特異的なiRNA(番号1121;CTACACGCTATGCCAAGGA、SEQ ID NO:1)およびそのコントロール(番号1121s;GCTCACACTACGCAGAGAT、SEQ ID NO:2)を実験室で設計し、MWGバイオテック カンパニー(ドイツ)によって合成した。ASIC3に特異的なiRNAを、ASICチャネルおよびTRPV1チャネルそれぞれのために、定量RT−PCRによるメッセンジャーRNAレベルの定量化によって確認した後、3日間連続して1日1注射の割合でラットの脊髄の要部に髄膜注射してから動物を屠殺した。同様の手順を、CFAによって炎症を誘発する前に行なった。各注射は容積10μlであり、1対4の比率で誘導試薬i−Fect(ニューロミクス)と混合した2μgのiRNAを含んでいた。
HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)1−ピペラジンエタンスルホン酸)およびMES培地(2−(N−モルフォリノ)エタンスルホン酸;C6H13NO4S・H2O)、マンニトール、カプサゼピン、ならびにアラキドン酸はシグマから購入した。
マイクロカル(登録商標)オリジン6.0(商標登録)およびグラフパッドプリズム4.03ソフトウェアを用いてデータを分析した。当該データを平均±標準誤差として表し、スチューデントのt検定、または一元配置分散分析(one−way ANOVA)(必要であればポストホック試験の後に)のいずれかを用いて、一連のデータ間の統計に基づく差分を算出した。
ラットの表皮を刺激する脊髄神経節のニューロンにおいて、細胞外の適度な酸性化によって活性化されたASIC電流を記録し、ディル蛍光色素を使用して逆行性標識することによって同定した(図1)。
図1Aは、パッチクランプ法のために細胞構成全体において用いられる脊髄神経節の典型的なディル−陽性皮膚ニューロン(矢印)を示す。これらのニューロンは、−55.0±1.8mVの静止膜電位、および39.6±1.8pFの膜容量を有している(n=42および43ニューロン、それぞれ、4つの異なる培養組織からのデータである)。
損傷した組織または炎症を起こした組織において、いくつかの電位緩衝液が間質液に含まれており、その中身が酸と高浸透圧とである(参照51)、炎症性の浸出液になっている(参照50)。そのため、適度な酸性化により活性化される脊髄神経節の皮膚ニューロンのASIC電流における高浸透圧の作用を研究した。
様々なイソ型ASICにおける浸透圧の作用をより正確に分析するため、ASIC1aおよびASIC3チャネルをF−11細胞株において非相同的に発現させた(上記で引用されている参照44、45、46、47)。
ASIC型電流におけるアラキドン酸(AA)の増強作用を検討するために、アラキドン酸(AA)の作用を、ASIC1aおよびASIC3を導入したF−11細胞において観察した。
脊髄神経節の皮膚ニューロンにおけるASIC3の高い発現、および炎症刺激(高浸透圧およびアラキドン酸など)による適度なpH値での調節は、正常状態および炎症状態での皮膚酸性痛覚におけるASIC3の役割を研究することにつながる。
ペプチドトキシンAPETx2(ASIC3イソ型を含むチャネルのインヒビター)およびPcTx1(ASIC1aホモマーチャネルのインヒビター)の作用を、ラットの皮膚痛覚モデル(CFAによって誘発される温熱痛覚過敏)において試験して、炎症性の痛みにおけるASIC3の特異的な役割を確認した。
細胞レベルでのAPETx2トキシンによるASIC3チャネル阻害の特異性を実証すること(培養されたニューロンおよび導入されたF−11細胞株において)は、ラットで観察されるAPETx2の鎮痛作用が、独占的に、ASIC3型チャネル活性を阻害する結果となることの1つの証明につながる。ASIC3チャネルの遺伝的阻害に関連するアプローチがこの目的のために適用され、ラットのASIC3チャネルにて特異的に方向づけられる干渉RNA(iRNA)の髄膜注射の作用を観察することを含む。
APETx2ペプチドトキシンの阻害作用をヒトASIC3チャネルにおいて試験した。この目的のため、ヒトASIC3電流の振幅を上述したパッチクランプ法によって記録した。このとき、上述した方法に従いヒトASIC3クローンを導入したF−11感覚ニューロンからの細胞外培地を、APETx2トキシン1μMの非存在下または存在下において酸性化(pH8.0〜pH7.0、二方向の矢印で示す)してから行なった。
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Claims (11)
- 鎮痛剤を調製するための、アンソプレウラ エレガンティシマ イソギンチャクのAPETx2ペプチドトキシン、その類似体および誘導体の利用。
- ASIC3型チャネルの活性化によって誘発される痛みの予防または治療を対象とした鎮痛剤を調製するための、請求項1に記載の利用。
- 上記痛みが炎症に起因する、請求項2に記載の利用。
- 上記痛みが組織アシドーシスに起因する、請求項2に記載の利用。
- 上記痛みのある状態が、虚血(筋肉、心臓、腸間膜など)、骨折、血腫、浮腫、フリクテン(または疱疹もしくは水疱)、局所感染、組織損傷(外科手術に伴う切開を含む)、眼障害ならびに腫瘍(骨腫瘍および骨転移を含む)よりなる群から選択される、請求項4に記載の利用。
- 掻痒の予防または治療を対象とした鎮痛剤を調製するための、請求項1に記載の利用。
- 上記鎮痛剤が末梢経路で投与される、請求項1〜6のいずれかに記載の利用。
- 上記鎮痛剤が皮下経路で投与される、請求項7に記載の利用。
- 上記鎮痛剤が筋内経路で投与される、請求項7に記載の利用。
- 上記鎮痛剤が経皮経路で投与される、請求項7に記載の利用。
- 上記鎮痛剤が皮膚経路で投与される、請求項7に記載の利用。
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