JP2011521907A5 - - Google Patents

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本発明の目的は、驚くべきことに、別の局面において、メタボリックシンドローム、糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、低グルコース耐性、高血糖、肥満および体重関連障害、例えば脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLレベルまたは高LDLレベルなどの脂質障害、緑内障、骨粗しょう症、例えば認識機能障害、不安症またはうつ病などの神経機能への糖質コルチコイド媒介効果、神経変性疾患、例えば結核、ハンセン病または乾癬などの免疫障害、高血圧、アテローム性動脈硬化およびその続発症、血管再狭窄、心血管疾患、膵炎、網膜症、ニューロパシーならびにネフローパシーからなる群から選択される、生理学的および/または病態生理学的状態の処置および/または予防における使用のための、少なくとも1種の本発明の化合物を含む医薬を提供することによる解決された。前述の状態の処置および/または予防のための医薬の調製のための対応する使用が、含まれることが意図される。
本発明の別の局面において、かかる処置を必要とする哺乳類患者における、以下の:高血糖、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低MELレベル、高LDLレベル、アテローム性動脈硬化およびその続発症、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、ネフローパシー、ニューロパシー、メタボリックシンドローム、高血圧ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および障害、からなる群から選択される状態を処置するための方法が開示され、かかる状態を処置するための有効量で、少なくとも1種の本発明の化合物を患者に投与することを含む。
本発明の他の側面において、かかる処置を必要とする哺乳類患者における、高血糖、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低EMILレベル、高LDLレベル、アテローム性動脈硬化およびその続発症、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、ネフローパシー、ニューロパシー、メタボリックシンドローム、高血圧ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および障害からなる群から選択される状態の発症を遅延させるための方法が開示され、かかる状態の発症を遅延させるための有効量の少なくとも1種の本発明の化合物を患者に投与することを含む。
本発明の別の局面において、かかる処置を必要とする哺乳類患者における、高血糖、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLレベル、高LDLレベル、アテローム性動脈硬化およびその続発症、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、ネフローパシー、ニューロパシー、メタボリックシンドローム、高血圧ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および障害からなる群から選択される状態を進行させるリスクを低下させるための方法が開示され、かかる状態を進行させるリスクを低下させる有効量の少なくとも1種の本発明の化合物を患者に投与することを含む。
本発明の別の局面において、高血糖、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLレベル、高LDLレベル、アテローム性動脈硬化およびその続発症、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、ネフローパシー、ニューロパシー、メタボリックシンドローム、高血圧およびインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および障害からなる群から選択される状態を、かかる処置を必要とする哺乳類患者において処置する方法を開示し、少なくとも1種の本発明の化合物および以下からなる群から選択される少なくとも1種の化合物の有効量を患者に投与することを含む:ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DP−IV)阻害剤;PPARαアゴニスト、PPARγアゴニスト、PPARα/γデュアルアゴニストおよびビグアナイド類からなる群から選択されるインスリンI感作剤;インスリンおよびインスリン模倣薬;スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質;oc−グルコシダーゼ阻害剤;グルカゴン受容体アンタゴニスト;GLP−1、GLP−1類似体およびGLP−1受容体アゴニスト;GIP、GIP模倣薬およびGIP受容体アゴニスト;PACAP、PACAP模倣薬およびPACAP受容体3アゴニスト;HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、捕捉剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびそれらの塩、コレステロール吸収の阻害剤、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤および抗酸化剤からなる群から選択されるコレステロール低下剤;PPARδアゴニスト;抗肥満化合物;回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤;糖質コルチコイド以外の抗炎症剤;タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP−1B)阻害剤;ならびにアンギオテンシン系またはレニン系に対して作用するものを含む降圧剤、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたはレニン阻害剤、例えばカプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン;かかる状態を処置するための有効量で、患者に投与される、かかる化合物。
本発明の別の局面において、上記局面および態様に記載の医薬が提供され、ここで、かかる医薬において少なくとも1種のさらなる医薬活性物質(薬剤、成分)を含む。
好ましい態様において、少なくとも1種の医薬活性物質は、本明細書中に記載される物質である。
本発明の別の局面において、上記局面および態様に記載の医薬が提供され、ここで、かかる医薬少なくとも1種のさらなる医薬活性物質による処置前および/または処置中および/または処置後に適用される。
好ましい態様において、かかる少なくとも1種の医薬活性物質は、本明細書中に記載される物質である。

Claims (1)

  1. 以下のステップ:
    a) 4−チオカルバモイル−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルをブロモピルビン酸エチルと反応させ、4−(2−エトキシカルボニル−2−オキソ−エチルスルファニルカルボンイミドイル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを生じさせるステップ(「付加反応」)、および
    b) 4−(2−エトキシカルボニル−2−オキソ−エチルスルファニルカルボンイミドイル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを4−(4−エトキシカルボニル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルへと変換するステップ(「環化」)、および
    c) 4−(4−エトキシカルボニル−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを酸と反応させ、4−(4−カルボキシ−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを生じさせるステップ(「酸性化1」)、および
    d) 4−(4−カルボキシ−チアゾール−2−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルをR1−NH−R2、
    式中、R1、R2は、互いに独立して、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、式中、該アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、アルキル、シクロアルキルまたはヒドロキシルから選択される少なくとも1個の置換基により任意に置換されているか、またはR1、R2およびそれらが結合する窒素原子は、3〜20個の、好ましくは6〜10個の原子を含み、任意にN、SまたはOから選択される少なくとも1個のさらなるヘテロ原子を含み、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、=O(カルボニル酸素)、アリールまたはヘテロアリールから選択される少なくとも1個の置換基により任意に置換された、飽和の単環または二環を形成する、
    と反応させ、4−{4−(R1R2N−カルボニル)−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを生じさせるステップ(「アミド化」)、および
    e) 4−{4−(R1R2N−カルボニル)−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを酸と反応させ、4−{4−(R1R2N−カルボニル)−チアゾール−2−イル}−ピペリジンを生じさせるステップ(「酸性化2」)、および
    f1) 4−{4−(R1R2N−カルボニル)−チアゾール−2−イル}−ピペリジンを塩化アシルと反応させ、4−{4−(R1R2N−カルボニル)−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−カルボニル−R3を生じさせるステップ(「アシル化」)、
    式中、R3は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C(O)OH、CN、C(O)−NH、カルバモイル、アセトアミド、アルキル、アリール、フェニル、メトキシ−フェニル、フルオロフェニル、フェノキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、C〜C−アルキルオキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルキルオキシカルボニル、C〜C−アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、C〜C−アルキルカルボニル、R4R5NC〜C−アルキルオキシまたはC〜C−アルキル−S(O)、ここで、nは0、1または2である、または
    f2) 4−{4−(R1R2N−カルボニル)−チアゾール−2−イル}−ピペリジンをイソシアン酸塩と反応させ、4−{4−(R1R2N−カルボニル)−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−カルバモイル−R3を生じさせるステップ(「カルバモイル化」)、
    式中、R3は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C(O)OH、CN、C(O)−NH、カルバモイル、アセトアミド、アルキル、アリール、フェニル、メトキシ−フェニル、フルオロフェニル、フェノキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、C〜C−アルキルオキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルキルオキシカルボニル、C〜C−アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、C〜C−アルキルカルボニル、R4R5NC〜C−アルキルオキシまたはC〜C−アルキル−S(O)、ここで、nは0、1または2である、または
    f3) 4−{4−(R1R2N−カルボニル)−チアゾール−2−イル}−ピペリジンをスルホニルクロリドと反応させ、4−{4−(R1R2N−カルボニル)−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−スルホニル−R3を生じさせるステップ(「スルホニル化」)、
    式中、R3は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C(O)OH、CN、C(O)−NH、カルバモイル、アセトアミド、アルキル、アリール、フェニル、メトキシ−フェニル、フルオロフェニル、フェノキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、C〜C−アルキルオキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルキルオキシカルボニル、C〜C−アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、C〜C−アルキルカルボニル、R4R5NC〜C−アルキルオキシまたはC〜C−アルキル−S(O)、ここで、nは0、1または2である、または
    f4) 4−{4−(R1R2N−カルボニル)−チアゾール−2−イル}−ピペリジンをカルボキシクロリドと反応させ、4−{4−(R1R2N−カルボニル)−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−カルボキシル−R3を生じさせるステップ(「カルボキシル化」)、
    式中、R3は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C(O)OH、CN、C(O)−NH、カルバモイル、アセトアミド、アルキル、アリール、フェニル、メトキシ−フェニル、フルオロフェニル、フェノキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、C〜C−アルキルオキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルキルオキシカルボニル、C〜C−アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、C〜C−アルキルカルボニル、R4R5NC〜C−アルキルオキシまたはC〜C−アルキル−S(O)、ここで、nは0、1または2である、または、
    f5) 4−{4−(R1R2N−カルボニル)−チアゾール−2−イル}−ピペリジンを臭化物と反応させ、4−{4−(R1R2N−カルボニル)−チアゾール−2−イル}−ピペリジン−1−R3を生じさせるステップ(「アルキル化」)、
    式中、R3は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C(O)OH、CN、C(O)−NH、カルバモイル、アセトアミド、アルキル、アリール、フェニル、メトキシ−フェニル、フルオロフェニル、フェノキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、C〜C−アルキルオキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルキルオキシカルボニル、C〜C−アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、C〜C−アルキルカルボニル、R4R5NC〜C−アルキルオキシまたはC〜C−アルキル−S(O)、ここで、nは0、1または2である、
    を含む、チアゾール誘導体またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物を製造する方法。
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