JP2011521907A5

JP2011521907A5 -

Info

Publication number: JP2011521907A5
Application number: JP2011507806A
Authority: JP
Filing date: 2009-04-08
Publication date: 2012-06-28
Anticipated expiration: 2029-04-08

Description

本発明の目的は、驚くべきことに、別の局面において、メタボリックシンドローム、糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、低グルコース耐性、高血糖、肥満および体重関連障害、例えば脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルまたは高ＬＤＬレベルなどの脂質障害、緑内障、骨粗しょう症、例えば認識機能障害、不安症またはうつ病などの神経機能への糖質コルチコイド媒介効果、神経変性疾患、例えば結核、ハンセン病または乾癬などの免疫障害、高血圧、アテローム性動脈硬化およびその続発症、血管再狭窄、心血管疾患、膵炎、網膜症、ニューロパシーならびにネフローパシーからなる群から選択される、生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防における使用のための、少なくとも１種の本発明の化合物を含む医薬を提供することによる解決された。前述の状態の処置および／または予防のための医薬の調製のための対応する使用が、含まれることが意図される。

本発明の別の局面において、かかる処置を必要とする哺乳類患者における、以下の：高血糖、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＭＥＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化およびその続発症、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、ネフローパシー、ニューロパシー、メタボリックシンドローム、高血圧ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および障害、からなる群から選択される状態を処置するための方法が開示され、かかる状態を処置するための有効量で、少なくとも１種の本発明の化合物を患者に投与することを含む。

本発明の他の側面において、かかる処置を必要とする哺乳類患者における、高血糖、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＥＭＩＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化およびその続発症、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、ネフローパシー、ニューロパシー、メタボリックシンドローム、高血圧ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および障害からなる群から選択される状態の発症を遅延させるための方法が開示され、かかる状態の発症を遅延させるための有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を患者に投与することを含む。

本発明の別の局面において、かかる処置を必要とする哺乳類患者における、高血糖、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化およびその続発症、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、ネフローパシー、ニューロパシー、メタボリックシンドローム、高血圧ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および障害からなる群から選択される状態を進行させるリスクを低下させるための方法が開示され、かかる状態を進行させるリスクを低下させる有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を患者に投与することを含む。

本発明の別の局面において、高血糖、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化およびその続発症、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、ネフローパシー、ニューロパシー、メタボリックシンドローム、高血圧およびインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および障害からなる群から選択される状態を、かかる処置を必要とする哺乳類患者において処置する方法を開示し、少なくとも１種の本発明の化合物および以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物の有効量を患者に投与することを含む：ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストおよびビグアナイド類からなる群から選択されるインスリンＩ感作剤；インスリンおよびインスリン模倣薬；スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質；ｏｃ−グルコシダーゼ阻害剤；グルカゴン受容体アンタゴニスト；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬およびＧＩＰ受容体アゴニスト；ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、捕捉剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびそれらの塩、コレステロール吸収の阻害剤、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤および抗酸化剤からなる群から選択されるコレステロール低下剤；ＰＰＡＲδアゴニスト；抗肥満化合物；回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；糖質コルチコイド以外の抗炎症剤；タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ならびにアンギオテンシン系またはレニン系に対して作用するものを含む降圧剤、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはレニン阻害剤、例えばカプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン；かかる状態を処置するための有効量で、患者に投与される、かかる化合物。

本発明の別の局面において、上記局面および態様に記載の医薬が提供され、ここで、かかる医薬において少なくとも１種のさらなる医薬活性物質（薬剤、成分）を含む。
好ましい態様において、少なくとも１種の医薬活性物質は、本明細書中に記載される物質である。
本発明の別の局面において、上記局面および態様に記載の医薬が提供され、ここで、かかる医薬は、少なくとも１種のさらなる医薬活性物質による処置前および／または処置中および／または処置後に適用される。
好ましい態様において、かかる少なくとも１種の医薬活性物質は、本明細書中に記載される物質である。

Claims

以下のステップ：
ａ）４−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをブロモピルビン酸エチルと反応させ、４−（２−エトキシカルボニル−２−オキソ−エチルスルファニルカルボンイミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生じさせるステップ（「付加反応」）、および
ｂ）４−（２−エトキシカルボニル−２−オキソ−エチルスルファニルカルボンイミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルへと変換するステップ（「環化」）、および
ｃ）４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを酸と反応させ、４−（４−カルボキシ−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生じさせるステップ（「酸性化１」）、および
ｄ）４−（４−カルボキシ−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＲ１−ＮＨ−Ｒ２、
式中、Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、式中、該アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、アルキル、シクロアルキルまたはヒドロキシルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されているか、またはＲ１、Ｒ２およびそれらが結合する窒素原子は、３〜２０個の、好ましくは６〜１０個の原子を含み、任意にＮ、ＳまたはＯから選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含み、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、＝Ｏ（カルボニル酸素）、アリールまたはヘテロアリールから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換された、飽和の単環または二環を形成する、
と反応させ、４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生じさせるステップ（「アミド化」）、および
ｅ）４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを酸と反応させ、４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジンを生じさせるステップ（「酸性化２」）、および
ｆ１）４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジンを塩化アシルと反応させ、４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボニル−Ｒ３を生じさせるステップ（「アシル化」）、
式中、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、カルバモイル、アセトアミド、アルキル、アリール、フェニル、メトキシ−フェニル、フルオロフェニル、フェノキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｒ４Ｒ５ＮＣ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎ、ここで、ｎは０、１または２である、または
ｆ２）４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジンをイソシアン酸塩と反応させ、４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルバモイル−Ｒ３を生じさせるステップ（「カルバモイル化」）、
式中、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、カルバモイル、アセトアミド、アルキル、アリール、フェニル、メトキシ−フェニル、フルオロフェニル、フェノキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｒ４Ｒ５ＮＣ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎ、ここで、ｎは０、１または２である、または
ｆ３）４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジンをスルホニルクロリドと反応させ、４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−スルホニル−Ｒ３を生じさせるステップ（「スルホニル化」）、
式中、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、カルバモイル、アセトアミド、アルキル、アリール、フェニル、メトキシ−フェニル、フルオロフェニル、フェノキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｒ４Ｒ５ＮＣ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎ、ここで、ｎは０、１または２である、または
ｆ４）４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジンをカルボキシクロリドと反応させ、４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボキシル−Ｒ３を生じさせるステップ（「カルボキシル化」）、
式中、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、カルバモイル、アセトアミド、アルキル、アリール、フェニル、メトキシ−フェニル、フルオロフェニル、フェノキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｒ４Ｒ５ＮＣ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎ、ここで、ｎは０、１または２である、または、
ｆ５）４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジンを臭化物と反応させ、４−｛４−（Ｒ１Ｒ２Ｎ−カルボニル）−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−Ｒ３を生じさせるステップ（「アルキル化」）、
式中、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、カルバモイル、アセトアミド、アルキル、アリール、フェニル、メトキシ−フェニル、フルオロフェニル、フェノキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｒ４Ｒ５ＮＣ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシまたはＣ_１〜Ｃ_４−アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｎ、ここで、ｎは０、１または２である、
を含む、チアゾール誘導体またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物を製造する方法。