JP2011516416A - 疾患治療剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】薬学的に許容される担体と、CD4+CD25+制御性T細胞を活性化可能な剤とを含む自己免疫疾患を治療するための医薬組成物であって、剤の用量が0.2mg〜30mgで対象に投与される医薬組成物の提供。
【選択図】なし
Description
i)CD4+T細胞であり、末梢性CD4+T細胞の5%〜10%を構成している、
ii)胸腺で成熟する、
iii)IL−2受容体(CD25)、CD45分子の低分子アイソフォームで、CD152(CTLA−4)、及び転写因子foxP3と合わせて発現することを一般に特徴とする。
ヒト化抗体BT061(hB−F5)は、マウスB−F5mAbに由来し、以下のポリペプチド配列により定義されるVドメインを有する:
−H鎖Vドメイン:EEQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSDCRMYWLRQAPGKGLEWIGVISVKSENYGANYAESVRGRFTISRDDSKNTVYLQMNSLKTEDTAVYYCSAS YYRYDVGAWFAYWGQGTLVTVSS(配列番号1)
−L鎖Vドメイン:DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRASKSVSTSGYSYIYWYQQKPGQPPKLLIYLASILESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQHSRELPWTFG QGTKVEIK(配列番号2)。
ヒト化B−F5VH領域及びVK領域の設計
マウスB−F5VH領域及びVK領域をコードするDNA配列をそれぞれ図3及び図4に示し、配列識別子を配列番号5及び配列番号6とする。マウスCDRがグラフトされているヒトVH及びVKは、オリジナルのマウスB−F5VH及びVKに最も類似しているヒトVHをデータベースで検索することにより選択した。ヒト抗体(M26;アクセッション番号A36006)のVH領域が、B−F5VHに対して最も高い相同性を有していた。別のヒト抗体(FK−001;NAKATANI et al.,Biotechnology,7(1989),805−810))のVK領域が、B−F5VKに対して最も高い相同性を有していた。
この後のヒト化B−F5の産生工程は、ヒト化B−B10について米国特許第5,886,152号明細書に開示されているものと同一であった。
CD4結合活性の評価
4種のhB−F5を産生するトランスフェクトーマの培養上清を回収し濃縮した。プロテインA Sepharoseを用いてアフィニティクロマトグラフィーにより培養上清から様々な抗体を精製し、競合ELISAを用いてビオチン化mB−F5とマイクロタイタープレート上にコーティングされている可溶性CD4との結合に対する前記抗体の阻害活性を測定することにより前記抗体のCD4結合活性を評価した。インキュベート時間は、37℃の場合は2時間及び4℃の場合は一晩である。
マウスB−F5及びヒト化B−F5(H37L/L4M IgG1及びH37L/L4L IgG1)のインビトロにおける生物学的活性を評価した。IgG2型のヒト化B−F5(H37L/L4M IgG2及びH37L/L4L IgG2)についても試験した。
上述の通り本発明で用いられる医薬組成物及び薬剤は、低用量により利益を得られる患者の自己免疫疾患を治療できることが好ましい。副作用が少ないため、かかる患者には全ての患者が含まれるが、特に国際公開第2004/083247号に開示されているような用量を耐容できない個体である。
Mosteller式:(BSA(m2))=([高さ(cm)×重量(kg)]/3600)1/2
(Mosteller RD:Simplified Calculation of Body Surface Area.N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17):1098)
DuBois及びDuBois式:BSA(m2)=0.20247×高さ(m)0.725×重量(kg)0.425
(DuBois D;DuBois EF:A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known.Arch Int Med 1916 17:863−71.)
Haycock式:BSA(m2)=0.024265×高さ(cm)0.3964×重量(kg)0.5378
(Haycock G.B.,Schwartz G.J.,Wisotsky D.H.Geometric method for measuring body surface area:A height weight formula validated in infants,children and adults.The Journal of Pediatrics 1978 93:1:62−66)
Gehan及びGeorge式:BSA(m2)=0.0235×高さ(cm)0.42246×重量(kg)0.51456
(Gehan EA,George SL,Estimation of human body surface area from height and weight.Cancer Chemother Rep 1970 54:225−35)
Boyd式:BSA(m2)=0.0003207×高さ(cm)0.3×重量(グラム)(0.7285−(0.0188×LOG(グラム))
PASI=0.1(Eh+Ih+Dh)Ah+0.2(Eu+Iu+Du)Au+0.3(Et+It+Dt)At+0.4(El+Il+Dl)Al
方法
密度勾配遠心分離法によりヒトPBMCを単離し、FITC標識抗CD3抗体(345763;Becton/Dickinson)で染色し、BT061を段階希釈した。フィコエリトリン標識ヒトIgG抗体(109−116−098;Jackson,Immunoresearch)でBT061の結合を検出した。フローサイトメトリー分析により、CD3+BT061結合リンパ球の平均蛍光強度を測定した。
BT061は低濃度でヒトリンパ球に結合する。10ng/mL未満で最大半量飽和結合が見られた。飽和は100ng/mLで見られた。30μg及び300μgの用量を投与される患者について予想される濃度である。
方法
ヒトT細胞集団の単離
以下のプロトコルに従って、磁気ビーズ細胞分離法により健常ボランティアのバフィーコート及び白血球除去の少なくともいずれかから高CD25Tregを分離した。
ヒトCD25+Tregの機能に対する抗CD4mAbの影響を評価するために、様々な抗CD4mAbの存在下で、同系T細胞(CD3)枯渇PBMC(CD3 Dynabeads,Dynal)及び同種CD8+T細胞と共に新たに単離したヒトCD25+Tregを共培養した。簡潔に述べると、様々な量の抗CD4mAbの存在下で、3×105個の放射線照射(50Gy)した同系PBMCと共に1×105個の新たに単離したCD25+Tregをインキュベートした。その直後或いは24時間後、1×105個の同種CD8+T細胞を培養物に添加し、72時間後増殖を測定した。このアッセイにおいて、0.01μg/mL〜50μg/mLの濃度の様々な抗CD4mAbを試験した。CD8+T細胞はCD8−Microbeadsを用いて単離した。
BT061は、用量依存的にTregの抑制活性を再現性よく誘導し、該誘導によりアロ反応性CD8+T細胞の増殖が阻害される。BT061は、CD8+T細胞を直接阻害するCD4+CD25+Tregを刺激する。
中等度〜重篤な慢性乾癬に罹患している患者56人についてhB−F5 BT061の自己免疫疾患を治療する能力を試験した。試験は、hB−F5の安全性及び有効性を評価するための単一用量漸増試験を含む。
56人の患者を各群8人ずつの7種の用量群に分けた。5種の用量群(用量群I〜V)に抗体或いはプラセボを静脈内投与し、2種の用量群(用量群VI〜VII)に抗体或いはプラセボを皮下投与した。各用量群の2人の患者にプラセボを投与し、各用量群の残り6人にはある用量のBT061を投与した。用量群Iでは6人の患者に0.5mgBT061を静脈内投与した。用量群II〜Vでは6人の患者にそれぞれ2.5mg、5mg、10mg、或いは20mgのBT061を投与した。皮下投与の用量群VI及びVIIでは6人の患者にそれぞれ12.5mg或いは25mgのBT061を投与した。
用量群Iの6人の患者に0.5mgのBT061を単回静脈内適用し、用量群Iの2人の患者にプラセボを投与した。各患者の体重当たりの用量及び体表面積(BSA)当たりの用量を表Cに示す。体表面積は本明細書に記載されたMosteller式に従って算出した。
用量群IIの6人の患者に2.5mgのBT061を単回静脈内適用し、用量群IIの2人の患者にプラセボを投与した。各患者の体重当たりの用量及び体表面積(BSA)当たりの用量を表D1に示す。
用量群IIIの6人の患者に5.0mgのBT061を単回静脈内適用し、用量群IIIの2人の患者にプラセボを投与した。各患者の体重当たりの用量及び体表面積(BSA)当たりの用量を表D2に示す。
用量群IVの6人の患者に10.0mgのBT061を単回静脈内適用し、用量群IVの2人の患者にプラセボを投与した。各患者の体重当たりの用量及び体表面積(BSA)当たりの用量を表D3に示す。
18歳以上75歳以下の健常男性及び女性ボランティアにおいて漸増用量の抗体を用いてBT061の安全性及び耐容性をモニタするための研究を行った。
BT061の皮下投与について以下の表Gに示す。
最高60mgの静脈内用量及び皮下用量は一般に耐容性に優れていることが見出された。
サイトカイン放出誘導は、ATG、OKT3、CAMPATH−1H、及びヒト化抗CD3mAb(TRX4、Visilizumab、及びTeplizumab)などのT細胞相互作用治療抗体の使用に伴って生じる一般的な即時併発症である。主な症状としては、中等度の発熱、頭痛、及び自己限定性胃腸炎が挙げられる。抗体投与後のサイトカイン誘導と相関する副作用には、抗ヒスタミン剤塩酸ジフェンヒドラミン及び抗炎症剤イブプロフェンの少なくともいずれかなどの更なる薬剤の適用を必要とする。
更に該試験は、採取した血漿サンプル中のCD4陽性リンパ球数の研究も含んでいた。
hB−F5 BT061の関節リウマチを治療する能力について、関節リウマチ患者で試験した。試験は12群に分けられた96人の患者についての複数回投与試験を含む。各群2人の患者にプラセボを投与し、6人の患者にBT061を投与した。患者は6週間に亘って週1回投与を受けた。
Claims (57)
- 薬学的に許容される担体と、CD4+CD25+制御性T細胞を活性化可能な剤とを含む自己免疫疾患を治療するための医薬組成物であって、前記剤の用量が0.2mg〜30mgで対象に投与されることを特徴とする医薬組成物。
- 剤が0.2mg〜20mgの量で対象に投与される請求項1に記載の医薬組成物。
- 剤が0.3mg〜5mgの量で対象に投与される請求項2に記載の医薬組成物。
- 剤が0.3mg〜1mgの量で対象に投与される請求項3に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体と、CD4+CD25+制御性T細胞を活性化可能な剤とを含む自己免疫疾患を治療するための医薬組成物であって、対象の体表面積1m2当たりの剤の用量が0.10mg〜20mgで前記対象に投与されることを特徴とする医薬組成物。
- 剤の用量が対象の体表面積に対し0.12mg/m2〜15mg/m2で前記対象に投与される請求項5に記載の医薬組成物。
- 剤の用量が対象の体表面積に対し0.20mg/m2〜10mg/m2で前記対象に投与される請求項6に記載の医薬組成物。
- 剤の用量が対象の体表面積に対し0.30mg/m2〜0.50mg/m2で前記対象に投与される請求項7に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体と、CD4+CD25+制御性T細胞を活性化可能な剤とを含む自己免疫疾患を治療するための医薬組成物であって、前記剤の用量が1μg/kg〜500μg/kgで対象に投与されることを特徴とする医薬組成物。
- 剤の用量が2μg/kg〜400μg/kgで対象に投与される請求項9に記載の医薬組成物。
- 剤の用量が2μg/kg〜250μg/kgで対象に投与される請求項10に記載の医薬組成物。
- 剤の用量が2.5μg/kg〜20μg/kgで対象に投与される請求項11に記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患が、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、1型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、自己免疫甲状腺炎、自己免疫重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、及びグラフト対ホスト反応、又は一般的な器官寛容性の問題などの移植関連疾患から選択される請求項1から12のいずれかに記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患が乾癬である請求項13に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が患者の乾癬面積及び重症度指数(PASI)スコアを少なくとも40%改善することにより乾癬を治療することができる請求項14に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が患者の乾癬面積及び重症度指数(PASI)スコアを少なくとも50%改善することにより乾癬を治療することができる請求項16に記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患が関節リウマチである請求項13に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が非経口投与用である請求項1から17のいずれかに記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が筋肉内投与用、静脈内投与用、又は皮下投与用である請求項18に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が静脈内投与用であり、0.5mL〜500mLの投与体積で又は0.5mL〜500mLの投与体積に希釈するための形態で提供される請求項19に記載の医薬組成物。
- 投与体積が15mL〜25mLである請求項20に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が皮下投与用であり、0.1mL〜3mLの投与体積で提供される請求項19に記載の医薬組成物。
- 投与体積が0.5mL〜1.5mLである請求項22に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が筋肉内投与用であり、0.1mL〜3mLの投与体積で提供される請求項19に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が0.5mL〜1.5mLの投与体積で提供される請求項24に記載の医薬組成物。
- 単回用量として又は複数回用量の一部として用いるための請求項1から25のいずれかに記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が複数回用量の一部であり、各用量が1日間に1回、2日間に1回、1週間に1回、2週間に1回、4週間に1回、8週間に1回、12週間に1回、24週間に1回、48週間に1回、6ヶ月間に1回、又は1年間に1回投与される請求項26に記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患が乾癬であり、用量が2週間に1回投与される請求項27に記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患が乾癬であり、用量が4週間に1回投与される請求項27に記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患が関節リウマチであり、用量が2週間に1回投与される請求項27に記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患が関節リウマチであり、用量が4週間に1回投与される請求項27に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体と、CD4+CD25+制御性T細胞を活性化可能な剤とを含む医薬組成物であって、前記剤が10μg/mL〜150mg/mLの濃度で存在することを特徴とする医薬組成物。
- 剤が0.5mg/mL〜75mg/mLの濃度で存在する請求項32に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物の体積が0.5mL〜500mLである請求項32及び33のいずれかに記載の医薬組成物。
- 医薬組成物の体積が15mL〜25mLである請求項34に記載の医薬組成物。
- 剤が10mg/mL〜28mg/mLの濃度で存在する請求項32に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物の体積が0.1mL〜3mLである請求項36に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物の体積が0.5mL〜1.5mLである請求項37に記載の医薬組成物。
- 投与開始後10分〜投与終了後96時間の期間内に、対象の血漿サイトカイン濃度が投与直前の濃度の20倍未満増加し、前記サイトカインがIFN−γ、TNF−α、IL−6、及びIL−2から選択される請求項1から38のいずれかに記載の医薬組成物。
- 投与開始後10分〜投与終了後96時間の期間内に、対象の血漿サイトカイン濃度が正常上限(ULN)値の20倍未満増加し、前記サイトカインがIFN−γ、TNF−α、IL−6、及びIL−2から選択され、前記ULN値がそれぞれ3.8pg/mL、2.8pg/mL、4.4pg/mL、及び19.4pg/mLである請求項1から38のいずれかに記載の医薬組成物。
- 投与後72時間〜96時間の期間内、対象の血漿CD4+リンパ球細胞数が少なくとも250細胞/μLである請求項1から40のいずれかに記載の医薬組成物。
- 剤がヒト化モノクローナル抗体、その断片、及びその誘導体のいずれかである請求項1から41のいずれかに記載の医薬組成物。
- 剤が抗CD4抗体、その断片、及びその誘導体のいずれかである請求項42に記載の医薬組成物。
- 剤がヒト化抗CD4抗体、その断片、及びその誘導体のいずれかであって、前記ヒト化抗CD4抗体、その断片、及びその誘導体のいずれかが以下のポリペプチド配列により定義されるVドメイン:
−H鎖Vドメイン:
EEQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSDCRMYWLRQAPGKGLEWIGVISVKSENYGANYAESVRGRFTISRDDSKNTVYLQMNSLKTEDTAVYYCSASYYRYDVGAWFAYWGQGTLVTVSS(配列番号1)
−L鎖Vドメイン:
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRASKSVSTSGYSYIYWYQQKPGQPPKLLIYLASILESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQHSRELPWTFGQGTKVEIK(配列番号2)
又は配列番号1及び配列番号2で表されるポリペプチド配列と少なくとも80%の配列同一性を有するポリペプチド配列を含むVドメインを有する請求項1から43のいずれかに記載の医薬組成物。 - 剤がマウスモノクローナル抗CD4抗体B−F5由来のヒト化抗CD4抗体である請求項1から44のいずれかに記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患の治療方法であって、対象に医薬組成物を投与する工程を含み、前記医薬組成物がCD4+CD25+制御性T細胞を活性化可能な剤を含み、前記剤が請求項1から12のいずれかに記載の用量で前記対象に投与されることを特徴とする治療方法。
- 自己免疫疾患が請求項13、14、又は17のいずれかに記載の疾患である請求項46に記載の治療方法。
- 剤がマウスモノクローナル抗CD4抗体B−F5由来のヒト化抗CD4抗体、その断片、及びその誘導体のいずれかである請求項46及び47のいずれかに記載の治療方法。
- 剤がヒト化抗CD4抗体、その断片、及びその誘導体のいずれかであって、前記ヒト化抗CD4抗体、その断片、及びその誘導体のいずれかが以下のポリペプチド配列により定義されるVドメイン:
−H鎖Vドメイン:
EEQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSDCRMYWLRQAPGKGLEWIGVISVKSENYGANYAESVRGRFTISRDDSKNTVYLQMNSLKTEDTAVYYCSASYYRYDVGAWFAYWGQGTLVTVSS(配列番号1)
−L鎖Vドメイン:
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRASKSVSTSGYSYIYWYQQKPGQPPKLLIYLASILESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQHSRELPWTFGQGTKVEIK(配列番号2)
又は配列番号1及び配列番号2で表されるポリペプチド配列と少なくとも80%の配列同一性を有するポリペプチド配列を含むVドメインを有する請求項46から48のいずれかに記載の治療方法。 - 自己免疫疾患が乾癬であり、用量が1週間に1回投与される請求項27に記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患が関節リウマチであり、用量が1週間に1回投与される請求項27に記載の医薬組成物。
- 投与後3時間〜6時間の期間内、対象の血漿CD4+リンパ球細胞数が250細胞/μL未満である請求項1から51のいずれかに記載の医薬組成物。
- 投与後72時間〜96時間の期間内、対象の血漿CD4+リンパ球細胞数が投与直前の前記対象の血漿CD4+リンパ球細胞数の50%以上である請求項1から52のいずれかに記載の医薬組成物。
- 改善が医薬組成物の単回用量投与後56日間見られる請求項15及び16のいずれかに記載の医薬組成物。
- 改善が医薬組成物の単回用量投与後75日間見られる請求項15及び16のいずれかに記載の医薬組成物。
- 剤の用量が0.5mgである請求項15、16、54、及び55のいずれかに記載の医薬組成物。
- 剤の用量が2.5mgである請求項15、16、54、及び55のいずれかに記載の医薬組成物。
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