JP2011515482A - ピリド[3,4−b]インドールおよびその使用 - Google Patents
ピリド[3,4−b]インドールおよびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011515482A JP2011515482A JP2011501989A JP2011501989A JP2011515482A JP 2011515482 A JP2011515482 A JP 2011515482A JP 2011501989 A JP2011501989 A JP 2011501989A JP 2011501989 A JP2011501989 A JP 2011501989A JP 2011515482 A JP2011515482 A JP 2011515482A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- alkyl
- independently
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(*)(*)N(C(C(*)(*)N(*)C(*)(*)C1(*)[Rn])=C1C1=*)C1=**=* Chemical compound CC(*)(*)N(C(C(*)(*)N(*)C(*)(*)C1(*)[Rn])=C1C1=*)C1=**=* 0.000 description 18
- SGEACAMHETYOIB-UHFFFAOYSA-N CC1C(C)CN(C)CC1 Chemical compound CC1C(C)CN(C)CC1 SGEACAMHETYOIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKWDLLNKRKUEHO-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCS1=O Chemical compound CN(CC1)CCS1=O MKWDLLNKRKUEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N CN(CCCC1)C1=O Chemical compound CN(CCCC1)C1=O GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
本願は、2008年3月24日に出願された米国仮特許出願第61/039,058号、および2009年1月15日に出願された米国仮特許出願第61/145,058号の利益を主張し、これらの米国仮特許出願のそれぞれの開示は、それらの全体が本明細書中に参考として援用される。
適用なし。
R1は、H、ヒドロキシル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはR2aおよびR2bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、フェニル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはR3aおよびR3bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
mおよびqは独立に、0または1であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8cおよびR8dはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜d)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、または、ジェミナルR8(a〜d)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しており;
R10aおよびR10aはそれぞれ独立に、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはR10aおよびR10bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R11およびR12は独立に、HまたはC1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、あるいは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいは一緒になって、結合を形成して、アセチレニル部分をもたらしており;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、シアノまたはアルキニルである]。一態様では、塩は、薬学的に許容できる塩である。
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはR2aおよびR2bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはR3aおよびR3bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
qは独立に、0または1であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜f)がビシナルR8と一緒になって結合を形成している場合、ジェミナルR8(a〜f)は、ヒドロキシル以外であることを条件とし;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはR10aおよびR10bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
Jは、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルおよびアミノカルボニルアミノ部分であり;
Tは、0から5の整数である]。一態様では、塩は、薬学的に許容できる塩である。
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはR2aおよびR2bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはR3aおよびR3bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
mおよびqは独立に、0または1であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜f)がビシナルR8と一緒になって、結合を形成している場合、ジェミナルR8(a〜f)はヒドロキシル以外であることを条件とし;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはR10aおよびR10bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており、
Jは、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルおよびアミノカルボニルアミノ部分であり;
Tは、0から4の整数である]。一態様では、塩は、薬学的に許容できる塩である。
R1は、H、ヒドロキシル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはR2aおよびR2bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R3aはそれぞれ、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであり;
X9はNまたはCR4であり;
qは0または1であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜f)がビシナルR8と一緒になって結合を形成している場合、ジェミナルR8(a〜f)は、ヒドロキシル以外であることを条件とし;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはR10aおよびR10bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、シアノまたはアルキニルである]。一態様では、塩は、薬学的に許容できる塩である。
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはR2aおよびR2bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R3aおよびR3bは独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノ、フェニルまたはアシルオキシであるか、あるいはR3aおよびR3bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成しており;
X9はCR4であり、ここで、R4は置換もしくは非置換C1〜C8アルキルまたはハロであり;
qは0または1であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜f)がビシナルR8と一緒になって結合を形成している場合、ジェミナルR8(a〜f)は、ヒドロキシル以外であることを条件とし;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはR10aおよびR10bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、シアノまたはアルキニルである]。一態様では、塩は、薬学的に許容できる塩である。
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはR2aおよびR2bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R3aおよびR3bは独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、フェニル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはR3aおよびR3bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成しており;
X7、X8およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
X9はNまたはCR4であり、ここで、R4は、ハロまたは置換もしくは非置換C1〜C8アルキルであり;
mおよびqは独立に、0または1であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜f)がビシナルR8と一緒になって結合を形成している場合、ジェミナルR8(a〜f)は、ヒドロキシル以外であることを条件とし;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはR10aおよびR10bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
Qは、置換フェニル、非置換フェニル、置換ピリジルまたは非置換ピリジル部分を含む]。一態様では、塩は、薬学的に許容できる塩である。
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはR2aおよびR2bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R3aおよびR3bは独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、フェニル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはR3aおよびR3bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
qは、0または1であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜f)がビシナルR8と一緒になって結合を形成している場合、ジェミナルR8(a〜f)は、ヒドロキシル以外であることを条件とし;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはR10aおよびR10bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
Qは、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル部分である]。一態様では、塩は、薬学的に許容できる塩である。
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはR2aおよびR2bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
mは、0または1であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜f)がビシナルR8と一緒になって結合を形成している場合、ジェミナルR8(a〜f)は、ヒドロキシル以外であることを条件とし;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはR10aおよびR10bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
Qは、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、シアノまたはアルキニルである]。一態様では、塩は、薬学的に許容できる塩である。
本明細書での使用に関して、別段に明確に示されていない限り、「a」、「an」などの用語の使用は、単数または複数を指している。
本発明による化合物を、発明を解決するための手段および添付の特許請求の範囲を包含する本明細書で詳述する。本発明は、ヒスタミン受容体調節剤として記載された化合物の任意およびすべての立体異性体、塩および溶媒和物を包含する本明細書に記載のすべての化合物の使用を包含する。
R1は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロであるか、またはR2aおよびR2bは一緒になって、カルボニル部分を形成しており;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、非置換アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはR3aおよびR3bは一緒になって、カルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
mおよびqは独立に、0または1であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキルであるか、またはそれが結合している炭素およびジェミナルR8と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、アルコキシルであるか、またはR10aおよびR10bは一緒になって、カルボニルを形成し;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノであるが、但し、
この化合物は、表1の化合物以外であることを条件とする]。
R1は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであるか、またはR2aおよびR2bは一緒になって、カルボニル部分を形成しており;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、非置換アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、またはR3aおよびR3bが一緒になって、カルボニル部分を形成しており;
mおよびqは独立に、0または1であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキルであるか、またはそれが結合している炭素およびジェミナルR8と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、アルコキシルであるか、またはR10aおよびR10bが一緒になって、カルボニルを形成し;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノである]。
R1は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであるか、またはR2aおよびR2bが一緒になって、カルボニル部分を形成しており;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、非置換アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはR3aおよびR3bが一緒になって、カルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキルであるか、またはそれが結合している炭素およびジェミナルR8と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、アルコキシルであるか、またはR10aおよびR10bは一緒になって、カルボニルを形成し;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノであり、
但し、その化合物は、表1中の
R1は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであるか、またはR2aおよびR2bが一緒になって、カルボニル部分を形成しており;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、非置換アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはR3aおよびR3bは一緒になって、カルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキルであるか、またはそれが結合している炭素およびジェミナルR8と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、アルコキシルであるか、またはR10aおよびR10bは一緒になって、カルボニルを形成し;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノである]。
R1は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、ニトロであるか、またはR2aおよびR2bは一緒になって、カルボニル部分を形成しており;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、非置換アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはR3aおよびR3bは一緒になって、カルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキルであるか、またはそれが結合している炭素およびジェミナルR8と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、アルコキシルであるか、またはR10aおよびR10bは一緒になって、カルボニルを形成し;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシまたはアシルアミノである]。
R1は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはR2aおよびR2bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはR3aおよびR3bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
mおよびqは独立に、0または1であり;
nは、1または0であるが、但し、Qが置換複素環であり、その置換複素環がラクタムである場合、nは0のみであることを条件とし;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは非置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜f)がビシナルR8と一緒になって、結合を形成している場合、ジェミナルR8(a〜f)はヒドロキシル以外であることを条件とし;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはR10aおよびR10bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、シアノまたはアルキニルである]。他の変形形態では、化合物は、表1または表1Aに列挙されている化合物以外であることを条件とする式(E)の化合物である。
Jは、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルおよびアミノカルボニルアミノ部分であり;
Tは、0から5の整数である]。
q、m、R2a、R2b、R3a、R3b、R8a−、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R10a、R10b、X7、X8、X9およびX10は、式(E)で定義された通りであり;
Jは、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルおよびアミノカルボニルアミノ部分であり;
Tは、0から4の整数である]。
q、R2a、R2b、R3a、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R10a、R10bおよびX9は、式(E)で定義された通りである]。このような一変形形態では、化合物は、(i)〜(vi)の任意の1つまたは複数によりさらに定義されるが、但し、規定(iv)および(v)は組み合わされないことを条件とする式(E−4)の化合物である:(i)X9がCR4であり、ここで、R4はH以外であること(例えば、R4は置換もしくは非置換C1〜C8アルキルである場合);(ii)R1が置換もしくは非置換C1〜C8アルキルであること;(iii)qが0であること;(iv)R8cおよびR8dが一緒になって、カルボニルを形成していること;(v)R8cおよびR8dの一方が、R8eおよびR8fの一方と一緒になって、結合を形成しており、結合の形成に関与していないR8cまたはR8dがHであり、結合の形成に関与していないR8eまたはR8fが置換もしくは非置換C1〜C8アルキルであること;および(vi)Qが置換フェニルであること。(i)〜(vi)の1つより多くが当てはまる場合、それらを任意の方法および/または数で組み合わせることができるが、但し、(iv)および(v)は組み合わされないことを条件とする。
R3aおよびR3bは独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノ、フェニルまたはアシルオキシであるか、あるいはR3aおよびR3bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成しており;
X9はCR4であり、ここで、R4は、置換もしくは非置換C1〜C8アルキルまたはハロであり;
R2a、R2b、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R10a、R10bは、式(E)で定義された通りである]。
R3aおよびR3bは独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、フェニル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、またはR3aおよびR3bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成しており;
X9はNまたはCR4であり、ここで、R4は、ハロまたは置換もしくは非置換C1〜C8アルキルであり;
Qは、置換フェニル、非置換フェニル、置換ピリジルまたは非置換ピリジル部分を含み;
q、m、X7、X8、X10、R2a、R2b、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R10a、R10bは、式(E)で定義された通りである]。
R3aおよびR3bは独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、フェニル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはR3aおよびR3bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成しており;
Qは、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル部分であり;
q、X7、X8、X9、X10、R2a、R2b、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R10a、R10bは式(E)で定義された通りである]。
Qは、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、シアノまたはアルキニルであり;
m、n、X7、X8、X9、X10、R2a、R2b、R8c、R8d、R8e、R8f、R10a、R10bは、式(E)で定義された通りである]。このような一変形形態では、化合物は、(i)〜(v)の任意の1つまたは複数によりさらに定義される、式(E−8)の化合物である:(i)R2aおよびR2bが両方ともHであること;(ii)R10aおよびR10bが両方ともHであること;(iii)R8eおよびR8fが一緒になって、カルボニルを形成していること;(iv)X9がCR4であり、ここで、R4はH、ハロまたは非置換C1〜C8アルキルであること;および(v)R8cおよびR8dが両方ともHであること。(i)〜(v)の1つより多くが当てはまる場合、それらを任意の方法および/または数で組み合わせることができる。式(E−8)の特定の変形形態では、Qが非置換アミノ、置換アミノまたはアルコキシである場合、R8eおよびR8fが一緒になって、カルボニルを形成している。
R1は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはR2aおよびR2bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、フェニル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはR3aおよびR3bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
mおよびqは独立に、0または1であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8cおよびR8dはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜d)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、またはジェミナルR8(a〜d)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しており;
R10aおよびR10aはそれぞれ独立に、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはR10aおよびR10bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R11およびR12は独立に、HまたはC1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、または一緒になって、結合を形成して、アセチレニル部分をもたらしており;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、シアノまたはアルキニルである]。
R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R10a、R10b、X7、X8、X9、X10およびQは、式(F)で定義された通りである]。(F−2)の一変形形態では、Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。
本明細書に開示された化合物と、アドレナリン作動性受容体、ドーパミン受容体、セロトニン受容体、ヒスタミン受容体およびイミダゾリン受容体を包含するアミン作動性Gタンパク質共役受容体のパネルとの結合特性を決定することができる。結合特性は、競合結合アッセイなどの当分野で公知の方法により評価することができる。一変形形態では、化合物を、本明細書に詳述されている結合アッセイにより評価する。本明細書に開示されている化合物はまた、細胞ベースのアッセイで、またはさらなる特性決定のためにin vivoモデルで検査することができる。一態様では、本明細書に開示されている化合物は、本明細書に詳述されている任意の式のものであり、下記の特性の1つまたは複数をさらに示す:リガンドとアドレナリン作動性受容体(例えば、α1D、α2Aおよびα2B)との結合の阻害、リガンドとセロトニン受容体(例えば、5−HT2A、5−HT2C、5−HT6および5−HT7)との結合の阻害、リガンドとドーパミン受容体(例えば、D2L)との結合の阻害およびリガンドとヒスタミン受容体(例えば、H1、H2およびH3)との結合の阻害;セロトニン受容体(例えば、5−HT2A、5−HT6)に対するアゴニスト/アンタゴニスト活性;ドーパミン受容体(例えば、D2L、D2S)に対するアゴニスト/アンタゴニスト活性;ヒスタミン受容体(例えば、H1)に対するアゴニスト/アンタゴニスト活性;神経突起伸長アッセイでの活性;コリン作動性機能不全/機能低下に関係した記憶機能不全の前臨床モデルでの有効性;および統合失調症の前臨床モデルでの有効性。
本明細書に記載の化合物は、ヒトなどの個体における認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害を治療、予防、その発症を遅延および/またはその進行を遅延するために使用することができる。一態様では、本明細書に記載の化合物は、認識障害を治療、予防、その発症を遅延および/またはその進行を遅延するために使用することができる。他の態様では、本明細書に記載の化合物は、精神障害を治療、予防、その発症を遅延および/またはその進行を遅延するために使用することができる。まだ他の態様では、本明細書に記載の化合物は、神経伝達物質媒介障害障害を治療、予防、その発症を遅延および/またはその進行を遅延するために使用することができる。一実施形態では、神経伝達物質媒介障害には、脊髄損傷、糖尿病性神経障害、アレルギー性疾患(食物アレルギーを包含)および加齢性毛髪喪失(脱毛症)、加齢性体重低下および加齢性視覚障害(白内障)などの老化保護活性が関与している疾患が包含される。他の変形形態では、神経伝達物質媒介障害には、脊髄損傷、糖尿病性神経障害、線維筋痛症およびアレルギー性疾患(食物アレルギーを包含)が包含される。他の実施形態では、神経伝達物質媒介障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、ギラン−バレー症候群、軽度認識障害、多発性硬化症、卒中および外傷性脳損傷が包含される。まだ他の実施形態では、神経伝達物質媒介障害には、統合失調症、不安、双極性障害、精神病および鬱病が包含される。他の態様では、本明細書に記載の化合物は、神経障害を治療、予防、その発症を遅延および/またはその進行を遅延するために使用することができる。一態様では、本明細書に記載の化合物はまた、アミン作動性Gタンパク質共役受容体の調節が有益であると考えられるか、または有益である認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害を治療、予防、その発症を遅延および/またはその進行を遅延するために使用することができる。
一態様では、本発明は、アミン作動性Gタンパク質共役受容体の調節が有益と考えられるか、または有益である認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害を治療、予防、その発症を遅延および/またはその進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、それを必要とする個体に本発明の化合物を投与することを含む。一部の変形形態では、アドレナリン作動性受容体α1D、α2A、α2B、セロトニン受容体5−HT2A、5−HT6、5HT7、ヒスタミン受容体H1および/またはH2の調節は、認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害に有益であると予測されるか、または有益である。一部の変形形態では、アドレナリン作動性受容体α1D、α2A、α2Bおよびセロトニン受容体5−HT6受容体の調節は、認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害に有益と期待されるか、または有益である。一部の変形形態では、アドレナリン作動性受容体α1D、α2A、α2B、およびセロトニン受容体5−HT6受容体の調節および1種または複数の次の受容体:セロトニン5−HT7、5−HT2A、5−HT2CおよびヒスタミンH1およびH2の調節は、認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害に有益であると予測されるか、または有益である。一部の変形形態では、ドーパミン受容体D2Lの調節は認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害に有益であると予測されるか、または有益である。ある種の変形形態では、ドーパミンD2L受容体およびセロトニン受容体5−HT2Aの調節は認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害に有益であると予測されるか、または有益である。一部の変形形態では、認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害および/または神経障害は、本発明の化合物の投与により、治療、予防され、および/または、その発症または進行は遅延される。
本発明は、本発明の化合物をそれを必要とする個体に投与することにより、認識機能を改善する方法を提供する。一部の変形形態では、1種または複数のアドレナリン作動性受容体α1D、α2A、α2B、セロトニン受容体5−HT2A、5−HT6、5HT7、ヒスタミン受容体H1および/またはH2の調節は、認識機能を改善するために望ましいか、または望ましいと予測される。一部の変形形態ではα1D、α2A、α2Bアドレナリン作動性受容体およびセロトニン5−HT6受容体の調節は、認識機能を改善するために望ましいか、または望ましいと予測される。一部の変形形態では、α1D、α2A、α2Bアドレナリン作動性受容体およびセロトニン受容体5−HT6の調節ならびに1種または複数の次の受容体:セロトニン受容体5−HT7、5−HT2A、5−HT2Cおよびヒスタミン受容体H1およびH2の調節は、認識機能を改善するために望ましいか、または望ましいと予測される。他の態様では、本発明は、本発明の化合物をそれを必要とする個体に投与することにより、精神病作用を低減する方法を包含する。一部の実施形態では、ドーパミンD2L受容体の調節は、精神病作用を低減するために望ましいと期待されるか、または望ましい。一部の実施形態では、ドーパミンD2L受容体およびセロトニン5−HT2A受容体の調節は、精神病作用を低減するために望ましいと予測されるか、または望ましい。一部の変形形態では、本発明の化合物を、それを必要とする個体に投与する。
さらなる態様では、本発明は、神経突起伸長を刺激し、および/または神経形成を促進し、および/または神経栄養性作用を増強する方法を提供し、これは、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、神経突起伸長を刺激し、および/または神経形成を促進し、および/または神経栄養性作用を増強するのに十分な条件下で、それを必要とする個体に投与することを含む。一部の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイなどの適切なアッセイで測定して、約1μMの力価で神経突起伸長を刺激する。一部の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイなどの適切なアッセイで測定して、約500nMの力価で神経突起伸長を刺激する。一部の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイなどの適切なアッセイで測定して、約50nMの力価で神経突起伸長を刺激する。一部の変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイなどの適切なアッセイで測定して、約5nMの力価で神経突起伸長を刺激する。
本発明はさらに、アミン作動性Gタンパク質共役受容体の活性を調節する方法を企図し、これは、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、アミン作動性Gタンパク質共役受容体の活性を調節するのに十分な条件下で投与することを含む。一部の変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、α1D、α2A、α2Bアドレナリン作動性受容体およびセロトニン5−HT6受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、α1D、α2A、α2Bアドレナリン作動性受容体およびセロトニン5−HT6および5−HT7受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、α1D、α2A、α2Bアドレナリン作動性受容体、セロトニン5−HT6および1種または複数の次の受容体:セロトニン5−HT−7、5−HT2Aおよび5−HT2CおよびヒスタミンH1およびH2受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、ドーパミンD2L受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、ドーパミンD2L受容体およびセロトニン5−HT2A受容体である。一部の変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、ヒスタミンH1受容体である。
本発明の化合物は、下記に一般的に、より具体的には後記の実施例に記載されているいくつかの方法により調製することができる。下記のプロセスの記載において、示されている式中で記号が使用されている場合、その記号は、別段に示されていない限り、式(I)またはその変形形態に関して前記された基を示すと理解されたい。
アリールヒドラジン塩酸塩(1当量)をトリエチルアミン(3当量)およびアルキルハロゲン化物(1当量)と25℃で混合する。反応混合物を室温で1時間撹拌し、続いて、TLCおよびLC−MSにより決定して反応が完了するまで(約16時間)90℃で加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、粗製生成物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィーにより精製する(シリカゲル、100〜200メッシュ、溶離剤:酢酸エチル−ヘキサン勾配)。
アリールヒドラジン塩酸塩(1当量)を、激しく撹拌されている塩化テトラ−n−ブチルアンモニウム(0.05当量)の50%水酸化ナトリウム水溶液(1mL/アリールヒドラジン塩酸塩mmol)中の混合物に、続いて、アルキルハロゲン化物(1.1当量)を加える。混合物を60℃(油浴温度)で6時間加熱する。室温に冷却した後に、水を加え、混合物をクロロホルムで抽出する。全抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空中で蒸発させると、粗製生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製する(シリカゲル、100〜200メッシュ、溶離剤:溶離剤:酢酸エチル−ヘキサン勾配またはジクロロメタン)。
ヒドラジン誘導体(1当量)を、対応するHCl塩に変換し、水に溶かす。適切なアセタール(1当量)を加え、混合物を0〜90℃で3〜6時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液を加える。生成物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を真空下で濃縮すると、粗製生成物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が得られる。
適切なトリプタミン誘導体(1当量)、ホルムアルデヒド(1当量)の5%TFA含有アセトニトリル(8〜10mL/mmol)中の溶液を還流下で15分〜2時間撹拌する。反応混合物を25℃に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液に分配する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が得られる。
側鎖カルボキシレートエステルを有する適切なカルボリン誘導体(1当量)およびNaOH(3N、5倍w/v)のエタノール(5倍w/v)中の混合物を50℃で3時間撹拌し、その後、室温に冷却し、濃HClで中和する。溶媒を減圧下で除去すると、対応する粗製カルボン酸が得られる。生じた粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(100〜200メッシュまたは230〜400メッシュ)によりメタノール−ジクロロメタン勾配を使用して、中性アルミナにより酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用して、および/または逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%TFA、B=アセトニトリル中0.05%TFA、勾配:30分で10%Bから80%B、注入体積5mL)により精製する。
側鎖カルボン酸を有する適切なカルボリン誘導体(1当量)の混合物を適切なアルコール(1当量)、EDCI−HCl(1当量)およびトリエチルアミン(1当量)と共にジクロロメタン中で12〜16時間撹拌する。反応混合物を真空下で蒸発させると、粗製エステルが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(100〜200メッシュまたは230〜400メッシュ)によりメタノール−ジクロロメタン勾配を使用して、中性アルミナにより酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用して、および/または逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%TFA、B=アセトニトリル中0.05%TFA、勾配:30分で10%Bから80%B、注入体積5mL)により精製する。
側鎖カルボン酸を有する適切なカルボリン誘導体の混合物(1当量)を適切なアミン(1当量)、EDCI−HCl(1当量)およびトリエチルアミン(1当量)とジクロロメタン中で12〜16時間撹拌する。反応混合物を真空中で蒸発させると、粗製アミドが得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(100〜200メッシュまたは230〜400メッシュ)によりメタノール−ジクロロメタン勾配を使用して、中性アルミナにより酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用して、および/または逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%TFA、B=アセトニトリル中0.05%TFA、勾配:30分で10%Bから80%B、注入体積5mL)により精製する。
カルボリン誘導体(1当量)、エポキシド誘導体(4〜7.5当量)およびNaH(3当量)をDMF(3mL/mmol)中、120℃で16時間加熱する。内容物をメタノールによりクエンチし、乾燥するまで蒸発させる。生じた粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(100〜200メッシュまたは230〜400メッシュ)によりメタノール−ジクロロメタン勾配を使用して、中性アルミナにより酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用して、および/または逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%TFA、B=アセトニトリル中0.05%TFA、勾配:30分で10%Bから80%B、注入体積5mL)により精製する。
適切なカルボリン(1当量)をNMP(0.6mL/mmol)に溶かす。粉末化KOH(3.5当量)をこの溶液に加え、反応混合物を25℃で10分間撹拌する。適切なビニルピリジン誘導体(1.1当量)を加え、反応混合物を密閉管中、45℃で30分間加熱する。反応をLCMSにより監視する。この期間の後に、反応混合物を25℃に冷却し、飽和NaCl水溶液(5mL)で希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。生じた粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(100〜200メッシュまたは230〜400メッシュ)によりメタノール−ジクロロメタン勾配を使用して、中性アルミナにより酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用して、および/または逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%TFA、B=アセトニトリル中0.05%TFA、勾配:30分で10%Bから80%B、注入体積5mL)により精製する。
4%硫酸水溶液(5mL)を50℃に30〜60分にわたって加熱する。溶解した空気を置き換えるために加熱しながら、窒素を溶液に気泡導入する。ヒドラジン誘導体(1mmol)を加熱混合物に加え、固体を溶解させる。次いで、適切なアセタール(1.2mmol)を流として30分にわたって加え、この混合物を還流で2時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、30%水酸化アンモニウム水溶液(0.5mL)を、温度を25〜30℃に維持しながら滴加する。生成物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を真空下で濃縮すると、粗製生成物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル:エタノール:NH4OH 7:3:1を使用して精製する。
適切なトリプタミン誘導体(1.0mmol)、ホルムアルデヒド(1.0mmol)およびTFA(0.15mL)のアセトニトリル(3mL)中の混合物を25℃で20時間撹拌する。溶液を飽和NaHCO3水溶液でクエンチする。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去する。フラッシュクロマトグラフィー(10%CH3OH/CH2C12)により、生成物を濃厚なオイルとして単離する。
化合物6の合成で例示されるような、スキームIIを使用して化合物を調製するための一般方法(スキームII(a)、実施例24):適切に置換されたフェニルヒドラジンを4炭素保護されたアミノアセタールまたはアルデヒド(米国特許第2642438号明細書)と反応させて、置換3−(2−アミノエチル)インドールを生じさせる。次いで、この3−(2−アミノエチル)インドールをホルムアルデヒドと、標準的なPictet Spingler反応条件(Org. Lett. 2003年、5巻(1号)、43〜46頁)下で反応させると、N−非置換β−カルボリンを得ることができる。次いで、このβ−カルボリンを、ビニル置換基を持つアリールおよび/またはヘテロアリール基と反応させると、Qにより示される側鎖を合成スキームIIで導入することができる。
化合物7の合成で例示されるような、スキームIIIを使用して化合物を調製するための一般方法(スキームIII(a)、実施例25):適切に置換されたフェニルヒドラジンを、4炭素保護されたアミノアセタールまたはアルデヒド(米国特許第2642438号明細書)と反応させて、置換3−(2−アミノエチル)インドールを生じさせる。次いで、この3−(2−アミノエチル)インドールをホルムアルデヒドと、標準的なPictet Spingler反応条件(米国特許第2642438号明細書)下で反応させると、N−非置換β−カルボリンを得ることができる。次いで、このβ−カルボリンをアリールおよび/またはヘテロアリールスチレンオキシド(カルボリン、アリール/ヘテロアリールオキシド、NaH、DMF、120℃)と反応させると、Qにより示される側鎖を合成スキームIIIで導入することができる。
化合物14の合成で例示されるような、スキームIVを使用して化合物を調製するための一般方法(スキームIV(a)、実施例32):適切に置換されたフェニルヒドラジンを、エステル官能基を持つアルキルハロゲン化物と反応させ、続いて、4炭素保護されたアミノアセタールまたはアルデヒド(米国特許第2642438号明細書)と反応させて、置換3−(2−アミノエチル)インドールを生じさせる。次いで、この3−(2−アミノエチル)インドールをホルムアルデヒドと、標準的なPictet Spingler反応条件(米国特許第2642438号明細書)下で反応させると、N−置換β−カルボリンを得ることができる。次いで、このβ−カルボリンを塩基で処理して、エステル官能基の加水分解に影響を及ぼし、遊離酸を発生させる。次いで、この酸をアルキル、アリールおよび/またはヘテロアリール第1級または第2級アミンと反応させると(側鎖カルボン酸を有するカルボリン誘導体、適切な第1級または第2級アミン、EDCIおよびトリエチルアミンをジクロロメタン中で12〜16時間)、R2およびR3により示される側鎖をスキームIVで導入することができる。
化合物19の合成で例示されるような、スキームVを使用して化合物を調製するための一般方法(スキームV(a)、実施例37):適切に置換されたフェニルヒドラジンを、エステル官能基を有するアルキルハロゲン化物と反応させ、続いて、4炭素保護されたアミノアセタールまたはアルデヒド(米国特許第2642438号明細書)と反応させて、置換3−(2−アミノエチル)インドールを生じさせる。次いで、この3−(2−アミノエチル)インドールをホルムアルデヒドと、標準的なPictet Spingler反応条件(米国特許第2642438号明細書)下で反応させると、N−置換β−カルボリンを得ることができる。次いで、このβ−カルボリンを塩基で処理して、エステル官能基の加水分解に影響を及ぼし、遊離酸を生じさせる。次いで、この酸をアルキル、アリールおよび/またはヘテロアリール第1級アルコールと反応させると(側鎖カルボン酸を有するカルボリン誘導体、適切なアルコール、EDCIおよびトリエチルアミンをジクロロメタン中で12〜16時間)、R2により示される側鎖をスキームVで導入することができる。
適切なカルボリン(1当量、84mg、0.34mmol)をDMF(15mL/mmol)に溶かす。この溶液に、CuI(10mol%、6mg、0.034mmol)、L−プロリン(20mol%、8mg、0.068mmol)、K3PO4(2当量)を加える。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、4−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−2−フルオロ−1−メトキシベンゼン(1.2当量)を加える。反応混合物を80℃で18時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
適切なベータ−カルボリン(1当量)をCuSO4・5H2O(20mol%)、1,10−フェナントロリン(0.4当量)、K3PO4(2当量)および適切な臭化ビニル(1.1当量)とトルエン(5mL)中で混合する。反応混合物を窒素でパージし、80℃で16時間加熱する。反応混合物をセライトで濾過し、セライト床をジクロロメタンですすぐ。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)によりヘキサン中60〜80%の酢酸エチルで溶離して精製すると、生成物が得られる。
カラム:Phenomenex Gemini C 18、50mm×4.6mm。
1−(4−クロロフェニル)−1−(2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル)ヒドラジンの調製
表題化合物の調製を一般方法2により、塩酸4−クロロフェニルヒドラジンおよび5−(2−ブロモエチル)−2−メチルピリミジンを使用して実施する。
1−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−1−p−トリルヒドラジンの調製
表題化合物の調製を一般方法2により、塩酸4−クロロフェニルヒドラジンおよび5−(2−ブロモエチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジンを使用して実施する。
1−(4−クロロフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ヒドラジンの調製
表題化合物の調製を一般方法2により、塩酸4−クロロフェニルヒドラジンおよび塩酸1−(2−クロロエチル)ピペリジンを使用して実施する。
1−(4−クロロフェニル)−1−(2−シクロペンチルエチル)ヒドラジンの調製
表題化合物の調製を一般方法2により、塩酸4−クロロフェニルヒドラジンおよび(2−ブロモエチル)シクロペンタンを使用して実施する。
1−(4−クロロフェニル)−1−(2−(3,3−ジメチルシクロペンチル)エチル)ヒドラジンの調製
表題化合物の調製を一般方法2により、塩酸4−クロロフェニルヒドラジンおよび3−(2−クロロエチル)−1,1−ジメチルシクロペンタンを使用して実施する。
2−(1−(4−クロロフェニル)ヒドラジニル)−1−(4−メチルピペリジン−1−イル)エタノンの調製
表題化合物の調製を一般方法2により、塩酸4−クロロフェニルヒドラジンおよび2−クロロ−1−(4−メチルピペリジン−1−イル)エタノンを使用して実施する。
2−(1−(4−クロロフェニル)ヒドラジニル)−N−イソペンチル−N−メチルアセトアミドの調製
表題化合物の調製を一般方法2により、塩酸4−クロロフェニルヒドラジンおよび2−ブロモ−N−イソペンチル−N−メチルアセトアミドを使用して実施する。
1−(4−クロロフェニル)−1−(プロパ−2−イニル)ヒドラジンの調製
表題化合物の調製を一般方法2により、塩酸4−クロロフェニルヒドラジンおよび臭化プロパルギルを使用して実施する。
1−(4−クロロフェニル)−1−(3−フェニルプロピル)ヒドラジンの調製
表題化合物の調製を一般方法2により、塩酸4−クロロフェニルヒドラジンおよび1−(3−ブロモプロピル)ベンゼンを使用して実施する。
2−(5−クロロ−1−(2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミンの調製
表題化合物を一般方法3により、1−(4−クロロフェニル)−1−(2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル)ヒドラジンおよび4,4−ジメトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを使用して調製する。
2−(1−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−5−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミンの調製
表題化合物を一般方法10により、1−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−1−p−トリルヒドラジン(実施例2)および4,4−ジメトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを使用して調製する。
2−(5−クロロ−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミンの調製
表題化合物を一般方法10により、1−(4−クロロフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ヒドラジン(実施例3)および4,4−ジメトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを使用して調製する。
2−(5−クロロ−1−(2−シクロペンチルエチル)−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミンの調製
表題化合物を一般方法10により、1−(4−クロロフェニル)−1−(2−シクロペンチルエチル)ヒドラジン(実施例4)および4,4−ジメトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを使用して調製する。
2−(5−クロロ−1−(2−(3,3−ジメチルシクロペンチル)エチル)−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミンの調製
表題化合物を一般方法10により、1−(4−クロロフェニル)−1−(2−(3,3−ジメチルシクロペンチル)エチル)ヒドラジン(実施例5)および4,4−ジメトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを使用して調製する。
2−(5−クロロ−3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−インドール−1−イル)−1−(4−メチルピペリジン−1−イル)エタノンの調製
表題化合物を一般方法10により、2−(1−(4−クロロフェニル)ヒドラジニル)−1−(4−メチルピペリジン−1−イル)エタノン(実施例6)および4,4−ジメトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを使用して調製する。
2−(5−クロロ−3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−インドール−1−イル)−N−イソペンチル−N−メチルアセトアミドの調製
表題化合物を一般方法10により、2−(1−(4−クロロフェニル)ヒドラジニル)−N−イソペンチル−N−メチルアセトアミド(実施例7)および4,4−ジメトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを使用して調製する。
2−(5−クロロ−1−(プロパ−2−イニル)−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミンの調製
表題化合物を一般方法10により、1−(4−クロロフェニル)−1−(プロパ−2−イニル)ヒドラジン(実施例8)および4,4−ジメトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを使用して調製する。
2−(5−クロロ−1−(3−フェニルプロピル)−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミンの調製
表題化合物を一般方法10により、1−(4−クロロフェニル)−1−(3−フェニルプロピル)ヒドラジン(実施例9)および4,4−ジメトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを使用して調製する。
2,3,4,9−テトラヒドロ−2,6−ジメチル−9−(2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−1H−ピリド[3,4−b]インドール(化合物1、スキームI)の調製
表題化合物を、一般方法方法1、3および4に従って調製した。
表題化合物を一般方法1により調製した。トリエチルアミン(13.0mL、94.5mmol)を塩酸p−トリルヒドラジン(5.0g、31.5mmol)に5〜10分間にわたって滴下した。反応混合物をさらに10分間撹拌した。5−(2−ブロモエチル)−2−メチルピリジン(6.3g、31.5mmol)を25℃で10〜15分間にわたって滴加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、続いて、90℃で2〜3時間加熱し、この時点で、反応は、TLCおよびLC−MSにより、完了したことが判明した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(50mL)で希釈しおよび酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、粗製生成物が暗茶色のオイル(16.7g)として得られた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると(シリカゲル、100〜200メッシュ、溶離剤:0〜40%酢酸エチル−ヘキサン)、純粋な生成物1.92gが茶色の液体として得られた。収率:25%。
表題化合物を一般方法3により調製した。1−(2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−1−p−トリルヒドラジン(250mg)を水(2mL)に懸濁させ、28%HCl水溶液(0.135mL)を加えた。4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミン(0.18g)を生じた溶液に加え、反応混合物を60〜80℃に加熱し、追加の28%HCl(0.135mL)を加え、反応混合物をさらに3時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると(溶離剤EtOAc/EtOH/NH3:7/3/1)、生成物が得られた。
表題化合物を一般方法4により調製した。N−メチル−2−(5−メチル−1−(2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)エタンアミン150mgを、5%TFAを含有するアセトニトリル(4mL)に溶かし、反応混合物を還流加熱した。37%ホルムアルデヒド水溶液(0.04mL)を加え、還流をさらに1.5時間続けた。反応混合物を25℃に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤 メタノール:NH3水溶液、95:5)により精製すると、生成物が得られた。遊離塩基を、ジオキサン−HClの処理により、その二塩酸塩に変換した。
化合物1の調製
N−メチル−2−(5−メチル−1−(2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)エタンアミン(150mg)を5%TFAを含有するアセトニトリル(4mL)に溶かし、反応混合物を還流させた。37%ホルムアルデヒド水溶液(0.04mL)を加え、反応混合物をさらに1.5時間還流させ、25℃に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると(溶離剤 メタノール:NH3水溶液、95:5)、2,3,4,9−テトラヒドロ−2,6−ジメチル−9−(2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−1H−ピリド[3,4−b]インドールが得られた。遊離塩基を、ジオキサン−HClの処理によりその二塩酸塩に変換した。
9−(2−シクロヘキシルエチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−2,6−ジメチル−1H−ピリド[3,4−b]インドールの調製(化合物2、スキームI)
表題化合物を次の一般方法2、3および4に従って調製した。
表題化合物を一般方法2により調製した。塩酸p−トリルヒドラジン(0.96g、6.0mmol)を激しく撹拌されている塩化テトラ−n−ブチルアンモニウム(84mg、0.3mmol)の50%水酸化ナトリウム水溶液(6mL)中の混合物に、続いて、2−シクロヘキシルエチルブロミド(1.26g、6.6mmol)に加えた。混合物を60℃(油浴温度)で6時間加熱した。室温に冷却した後に、水(20〜30mL)を加え、混合物をクロロホルム(3×10mL)で抽出した。全抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で蒸発させると、暗色のオイル(1.49g)が得られ、これを、クロマトグラフィー処理すると(シリカゲル45g、ジクロロメタンで溶離)、生成物が黄色−オレンジ色のオイル(0.68g、2.93mmol、48.8%)として得られた。
表題化合物を一般方法3により調製した。1−(2−シクロヘキシルエチル)−1−p−トリルヒドラジン(0.15g)の水(1mL)および濃HCl(0.18mL)中の溶液を60℃に加熱した。EtOH(1mL)を、続いて、4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミン(0.12g)を加え、温度を90℃に上げた。濃HCl(0.1mL)を加え、加熱をさらに6時間続け、その後、反応混合物を冷却し、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると(溶離剤 EtOAc/EtOH/NH3:9/1/0.1)生成物79mgが得られた。
表題化合物を一般方法4により調製した。2−(1−(2−シクロヘキシルエチル)−5−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミン(72mg)を、5%TFAを含有するアセトニトリル(2mL)に溶かし、反応混合物を還流加熱した。37%ホルムアルデヒド水溶液(0.02mL)を加え、還流をさらに2時間継続した。反応混合物を25℃に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると(溶離剤 EtOAc/EtOH/NH3:9/1/0.1)、生成物52mgが得られた。遊離塩基を、無水THF中でのシュウ酸(1当量)の処理により、そのシュウ酸塩に変換した。
化合物2の調製
2−(1−(2−シクロヘキシルエチル)−5−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミン(72mg、0.23mmol)を5%TFAを含有するアセトニトリル(2mL)に溶かし、反応混合物を還流させた。37%ホルムアルデヒド水溶液(0.02mL)を反応混合物に加え、さらに2時間還流させ、25℃に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると(溶離剤 EtOAc/EtOH/NH3:9/1/0.1)、9−(2−シクロヘキシルエチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−2,6−ジメチル−1H−ピリド[3,4−b]インドール(52mg)が得られた。遊離塩基を、無水THF中でのシュウ酸(1当量)の処理により、そのシュウ酸塩に変換した。
9−(4−フルオロフェネチル)−6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−2−メチル−1H−ピリド[3,4−b]インドールの調製(化合物3、スキームI)
表題化合物を、次の一般方法2、3および4に従って調製した。
表題化合物を一般方法2により調製した。塩酸4−クロロフェニルヒドラジン(2.2g)を激しく撹拌されている塩化テトラ−n−ブチルアンモニウム(200mg)の50%水酸化ナトリウム水溶液(12mL)中の混合物に、続いて、4−フルオロフェネチルブロミド(2.5g)を加えた。混合物を75〜80℃(油浴温度)で3.5時間加熱した。室温に冷却した後に、水を加え、混合物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層をブラインで洗浄した。合わせた抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空中で蒸発させると、暗色のオイルが得られ、これをシリカゲル上で、クロロホルムで溶離してクロマトグラフィー処理し、続いて、シクロヘキサンから再結晶化させると、生成物750mgが得られた。
表題化合物を一般方法3により調製した。1−(4−フルオロフェネチル)−1−(4−クロロフェニル)ヒドラジン(500mg)を、酢酸エチルに溶かし、ジオキサン−HClの処理により、その塩酸塩に変換した。塩をエタノール/水(1/1;4mL))に溶かし、60℃に加熱した。4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミン(0.35g)を加え、温度を70〜80℃に上げた。28%HCl水溶液(0.24mL)を加え、加熱を40分間継続した。追加量の4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミン(0.3g)および%HCl水溶液(0.3mL)を加え、加熱をさらに3時間継続し、その後、反応混合物を冷却し、25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤 EtOAc/EtOH/NH3:7/3/1)により精製すると生成物600mgが得られた。
表題化合物を一般方法4により調製した。2−(1−(4−フルオロフェネチル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミン(600mg)を5%TFAを含有するアセトニトリル(10mL)に溶かし、反応混合物を還流加熱した。37%ホルムアルデヒド水溶液(0.17mL)を加え、還流を15〜20分間継続した。反応混合物を25℃に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると(溶離剤 6%メタノール−クロロホルム)、生成物170mgが得られた。遊離塩基をHCl−エーテルの処理によりそのHCl塩に変換した。
化合物3の調製
2−(1−(4−フルオロフェネチル)−5−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミン(600mg)を5%TFAを含有するアセトニトリル(10mL)に溶かし、反応混合物を還流させた。37%ホルムアルデヒド水溶液(0.17mL)を加え、反応混合物をさらに15〜20分間還流させ、25℃に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると(溶離剤 6%メタノール−クロロホルム)、生成物(170mg)が得られた。遊離塩基を、HCl−エーテルの処理により、そのHCl塩に変換した。
6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−2−メチル−9−(2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル)−1H−ピリド[3,4−b]インドール(化合物4、スキームI/II)の調製
手法A
表題化合物を一般方法1、3および4に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジン、5−(2−ブロモエチル)−2−メチルピリミジンおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、3,1−(4−クロロフェニル)−1−(2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル)ヒドラジン(実施例1)および4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミン(一般方法3)、2−(5−クロロ−1−(2−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミン(実施例10)、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)使用して調製する。
表題化合物を一般方法3、4および9に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジンおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミン(一般方法3)を、2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミン、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−2−メチル−1H−ピリド[3,4−b]インドールおよび2−メチル−5−ビニルピリミジン(一般方法9)を使用することにより調製する。
9−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−2,6−ジメチル−1H−ピリド[3,4−b]インドール(化合物5、スキームI/II)の調製
手法A
表題化合物を次の一般方法1、3および4に従って、塩酸p−トリルヒドラジン、5−(2−ブロモエチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジンおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、1−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−1−p−トリルヒドラジン(実施例2)および4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(1−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−5−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミン(実施例11)、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)使用して調製する。
表題化合物を、一般方法3、4および9に従って、塩酸p−トリルヒドラジンおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、N−メチル−2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)エタンアミン、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、2,3,4,9−テトラヒドロ−2,6−ジメチル−1H−ピリド[3,4−b]インドールおよび2−(トリフルオロメチル)−5−ビニルピリジンを(一般方法9)使用することにより調製する。
化合物5の調製
2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン(50mg、0.25mmol)、2−トリフルオロメチル−5−ビニルピリジン(48mg、0.27mmol)および水酸化カリウム(49mg、0.87mmol)の混合物をN−メチル−2−ピロリジノン(0.3mL)中で45℃に1時間加熱した。反応混合物を冷却し;ブライン(2mL)を加え、続いて、酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、茶色のオイルが得られ、これを、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:ジクロロメタン、続いて、ジクロロメタン中2〜8%メタノール)により精製すると、暗黄色の半固体(40mg)が得られた。半固体をジクロロメタン(2mL)に溶かし、水(0.5mL)で洗浄し、Varian乾燥管で濾過し、ジクロロメタン(3×2mL)で洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮すると、黄色の固体(18.5mg)が得られた。遊離塩基を、生成物をメタノール(4mL)に溶かし、ジエチルエーテル中2Mのヒドロクロリドを加えることにより塩酸塩に変換した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、デカンテーションし(2×7mL)、溶媒を減圧下で除去すると、9−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−2,6−ジメチル−1H−ピリド[3,4−b]インドール(17mg、15%)が得られた。
6−クロロ−9−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−2−メチル−1H−ピリド[3,4−b]インドール(化合物6、スキームI/II)の調製
手法A
表題化合物を、一般方法1、3および4に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジン、5−(2−ブロモエチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジンおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、1−(4−クロロフェニル)−1−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)ヒドラジンおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−クロロ−1−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミン、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)使用して調製する。
表題化合物を、一般方法3、4および9に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジンおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミン、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−2−メチル−1H−ピリド[3,4−b]インドールおよび2−(トリフルオロメチル)−5−ビニルピリジンを(一般方法9)使用することにより調製する。
化合物6 [6−クロロ−2−メチル−9−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール]を合成するための方法:(4−クロロフェニル)ヒドラジンを4,4−ジメトキシ−N−メチルブタン−1−アミン(Phytochemistry 1985年、24巻(8号)、1653〜1656頁)と反応させて、2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミンを生じさせ、これを、ホルムアルデヒドで、標準的なPictet Spingler反応条件(米国特許第2642438号明細書)下で処理すると、6−クロロ−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドールが得られる。この非置換β−カルボリンを2−(トリフルオロメチル)−5−ビニルピリジンとさらに反応させると、所望の化合物[6−クロロ−2−メチル−9−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール]、化合物6が得られる。化合物の合成が成功した後に、標準的な順相または逆相方法を使用して、精製を達成することができる。
2−(7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタノール(化合物7、スキームIII)の調製
手法A
表題化合物を一般方法3、4および8に従って、塩酸3−クロロフェニルヒドラジンおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミン、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、7−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−2−メチル−1H−ピリド[3,4−b]インドール、2−メチル−5−(オキシラン−2−イル)ピリジンおよびNaHを(一般方法8)使用することにより調製する。
化合物7 [[2−(7−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタノール]を調製する方法:(3−クロロフェニル)ヒドラジンを4,4−ジメトキシ−N−メチルブタン−1−アミン(ここに参照文献挿入)と反応させて、2−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミンを生じさせ、これを、ホルムアルデヒドで、標準的なPictet Spingler反応条件下(ここに参照文献挿入)で処理すると、7−クロロ−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドールが得られる。この非置換β−カルボリンを2−メチル−5−(オキシラン−2−イル)ピリジン(カルボリン、アリール/ヘテロアリールオキシド、NaH、DMF、120℃)とさらに反応させると、所望の化合物2−(7−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタノール、化合物7が得られる。化合物の合成に成功した後に、精製を、標準的な順相または逆相方法を使用して達成することができる。
6−アザ−2,3,4,9−テトラヒドロ−2−メチル−9−(2−メチル−2−(6−メチルピリジン−3−イル)プロピル)−1H−ピリド[3,4−b]インドール(化合物8、スキームI/II)の調製
表題化合物を一般方法1、3および4に従って、塩酸1−(ピリジン−4−イル)ヒドラジン、5−(1−ブロモ−2−メチルプロパン−2−イル)−2−メチルピリジンおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、1−(2−メチル−2−(6−メチルピリジン−3−イル)プロピル)−1−(ピリジン−4−イル)ヒドラジンおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、N−メチル−2−(1−(2−メチル−2−(6−メチルピリジン−3−イル)プロピル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)エタンアミン、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)使用することにより調製する。
5−アザ−2,3,4,9−テトラヒドロ−2−メチル−9−(1−(6−メチルピリジン−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピリド[3,4−b]インドール(化合物9、スキームI/II)の調製
表題化合物を、一般方法3、4および9に従って、塩酸1−(ピリジン−3−イル)ヒドラジンおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、N−メチル−2−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)エタンアミン、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、5−アザ−2,3,4,9−テトラヒドロ−2−メチル−1H−ピリド[3,4−b]インドールおよび2−メチル−5−(プロパ−1−エニル)ピリジンを(一般方法9)使用することにより調製する。
6−クロロ−9−((1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル)メチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−2−メチル−1H−ピリド[3,4−b]インドール(化合物10、スキームI/II)の調製
表題化合物を、一般方法1、3および4に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジン、1−(1−(ブロモメチル)シクロプロピル)−4−フルオロベンゼンおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、1−(4−クロロフェニル)−1−((1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル)メチル)ヒドラジンおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−クロロ−1−((1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル)メチル)−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミン、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)使用して調製する。
6−クロロ−9−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)エチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−2−メチル−1H−ピリド[3,4−b]インドール(化合物11、スキームI/II)の調製
手法A
表題化合物を、一般方法1、3および4に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジン、5−(2−ブロモエチル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジンおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、1−(4−クロロフェニル)−1−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)エチル)ヒドラジンおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−クロロ−1−(2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミン、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)使用して調製する。
表題化合物を、一般方法3、4および9に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジンおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミン、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−2−メチル−1H−ピリド[3,4−b]インドールおよび2−(トリフルオロメチル)−5−ビニルピリミジンを(一般方法9)使用することにより調製する。
5−アザ−2,3,4,9−テトラヒドロ−2−メチル−9−(2−メチル−1−(6−メチルピリジン−3−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピリド[3,4−b]インドール(化合物12、スキームI/II)の調製
表題化合物を一般方法3、4および9に従って、塩酸1−(ピリジン−3−イル)ヒドラジンおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、N−メチル−2−(lH−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)エタンアミン、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、5−アザ−2,3,4,9−テトラヒドロ−2−メチル−1H−ピリド[3,4−b]インドールおよび2−メチル−5−(2−メチルプロパ−1−エニル)ピリジンを(一般方法9)使用することにより調製する。
2−(8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタノール(化合物13、スキームIII)の調製
表題化合物を一般方法3、4および8に従って、塩酸2−フルオロフェニルヒドラジンおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミン、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、8−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−2−メチル−1H−ピリド[3,4−b]インドール、2−メチル−5−(オキシラン−2−イル)ピリジンおよびNaHを(一般方法8)使用することにより調製する。
2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N−イソペンチル−N−メチルアセトアミド(化合物14、スキームIV)の調製
化合物14を、本明細書中で詳述された一般方法に従って調製した。
表題化合物を、一般方法1、3、4、5および7に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、2−(1−(4−クロロフェニル)ヒドラジニル)酢酸エチルおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−クロロ−3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−インドール−1−イル)酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸エチルおよびNaOHを(一般方法5)、2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸、N,3−ジメチルブタン−1−アミンおよびEDCIを(一般方法7)使用することにより調製する。
化合物14[2−(6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)−N−イソペンチル−N−メチルアセトアミド]を調製する方法:
(4−クロロフェニル)ヒドラジンを、2−ブロモ酢酸エチルでアルキル化して、置換フェニルヒドラジンの2−(1−(4−クロロフェニル)ヒドラジニル酢酸エチル(III)を得る。IIIを4,4−ジメトキシ−N−メチルブタン−1−アミンと反応させると、インドール誘導体の2−(5−クロロ−3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−インドール−1−イル)酢酸エチル(V)が得られる。このインドールを標準的なPictet Spingler条件に、ホルムアルデヒドを用いて供すると、β−カルボリン中間体(VI)の2−(6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)酢酸エチルが得られる。VIを塩基で処理した後に、酸(VIII)の2−(6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)酢酸が得られる。この酸を標準的なペプチドカップリング条件下でN,3−ジメチルブタン−1−アミンで処理すると、化合物15の2−(6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)−N−イソペンチル−N−メチルアセトアミドが得られる。化合物の合成に成功した後に、標準的な順相または逆相方法を使用して、精製を達成することができる。
化合物14の調製
2−[5−クロロ−3−(2−メチルアミノ−エチル)−インドール−1−イル]−N−メチル−N−(3−メチル−ブチル)−アセトアミド(220mg、0.63mmol)をアセトニトリル中5%のトリフルオロ酢酸(4mL)中で70℃に加熱した。37%ホルムアルデヒド水溶液(0.08mL)を反応物に加え、さらに30分間還流させ、冷却し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をクロロホルムに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮すると、残渣(120mg)が得られた。これを、Waters分取HPLCを使用して精製すると、生成物(41.5mg、28%)が得られた。遊離塩基を、生成物をメタノール(3mL)に溶かし、ジエチルエーテル中2Mのヒドロクロリド(1mL)を加えことにより塩酸塩に変換した。溶液を減圧下で濃縮した。オイルをジエチルエーテルで摩砕し、溶媒を減圧下で除去すると、黄褐色の固体(40mg)が得られた。
2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド(化合物15、スキームIV)の調製
表題化合物を、一般方法1、3、4、5および7に従い、塩酸4−クロロフェニルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、2−(1−(4−クロロフェニル)ヒドラジニル)酢酸エチルおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−クロロ−3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−インドール−1−イル)酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸エチルおよびNaOHを(一般方法5)、2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸、4−フルオロアニリンおよびEDCIを(一般方法7)使用することにより調製する。
化合物15の調製
2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸(0.1g、0.39mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶かし、氷浴を使用して0℃に冷却し;塩化オキサリル(0.04mL、0.43mmol)を反応混合物に滴加した。触媒量(1滴)のジメチルホルムアミドを加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを減圧下で留去した。4−フルオロアニリン(0.042g、0.43mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液および4−ジメチルアミノピリジン(0.017g、0.143mmol)を残渣に窒素下、室温で加え、反応物を30分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、10%NaHCO3で中和し、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮すると、2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド(6mg)が逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%TFA、B=アセトニトリル中0.05%TFA、勾配:30分で10%Bから80%B、注入体積5mL)による精製の後に得られた。
2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド(化合物16、スキームIV)の調製
表題化合物を、一般方法1、3、4、5および7に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、2−(1−(4−クロロフェニル)ヒドラジニル)酢酸エチルおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−クロロ−3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−インドール−1−イル)酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸エチルおよびNaOHを(一般方法5)、2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸、N,N−ジメチルアミンおよびEDCIを(一般方法7)使用することにより調製する。
化合物16の調製
6−クロロ−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(100mg、0.5mmol)をN,N−ジメチルホルムアミドに溶かした。CuI(0.009g、0.05mmol)、L−プロリン(0.011g、0.091mmol)およびK3PO4(0.194g、0.91mmol)を溶液に加え、室温で10分間撹拌し、続いて、2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(0.066g、0.55mmol)を滴加し、90℃で12時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物をセライトで濾過し、N,N−ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2−(6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)−N,N−ジメチルアセトアミドがTFA塩(9mg)として、逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%のTFA、B=アセトニトリル中0.05%のTFA、勾配:30分で10%Bから80%Bへ、注入体積5mL)による精製の後に得られた。
2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N−シクロヘキシルアセトアミド(化合物17、スキームIV)の調製
表題化合物を、一般方法1、3、4、5および7に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、2−(1−(4−クロロフェニル)ヒドラジニル)酢酸エチルおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−クロロ−3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−インドール−1−イル)酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸エチルおよびNaOHを(一般方法5)、2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸、シクロヘキサンアミンおよびEDCI(一般方法7)を使用することにより調製する。
化合物17の調製
6−クロロ−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(100mg、0.5mmol)をN,N−ジメチルホルムアミドに溶かした。CuI(0.009g、0.05mmol)、L−プロリン(0.011g、0.091mmol)およびK3PO4(0.194g、0.91mmol)を溶液に加え、室温で10分間撹拌し、続いて、2−クロロ−N−シクロヘキシルアセトアミド(0.096g、0.55mmol)を滴加し、90℃で12時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物をセライトで濾過し、N,N−ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2−(6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)−N−シクロヘキシルアセトアミド)がTFA塩(40mg)として、逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%のTFA、B=アセトニトリル中0.05%のTFA、勾配:30分で10%Bから80%Bへ、注入体積5mL)による精製の後に得られた。
2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N−シクロヘキシル−N−メチルアセトアミド(化合物18、スキームIV)の調製
表題化合物を一般方法1、3、4、5および7に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、2−(1−(4−クロロフェニル)ヒドラジニル)酢酸エチルおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−クロロ−3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−インドール−1−イル)酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸エチルおよびNaOHを(一般方法5)、2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸、N−メチルシクロヘキシルアミンおよびEDCIを(一般方法7)使用することにより調製する。
化合物18の調製
2−(6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)酢酸(50mg、0.18mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶かし、0℃に冷却した。塩化オキサリル(0.027g、0.22mmol)を滴加し、続いて、触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。塩化オキサリルを減圧下で蒸発させると、対応する酸塩化物が得られた。N−メチルシクロヘキサミン(0.025g、0.22mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(26mg、0.22mmol)のジクロロメタン溶液(先に室温で1時間撹拌しておく)を、この酸塩化物に滴加した。反応の進行をLCMSにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、2−(6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)−N−シクロヘキシル−N−メチルアセトアミドがTFA塩(2.4mg)として得られた。
2−(l,2,3,4−テトラヒドロ−2,6−ジメチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸イソペンチル(化合物19、スキームV)の調製
手法A
表題化合物を一般方法1、3、4、5および6に従って、塩酸p−トリルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、2−(1−(4−メチルフェニル)ヒドラジニル)酢酸エチルおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−メチル−3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−インドール−1−イル)酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、2−(6−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸エチルおよびNaOHを(一般方法5)、2−(6−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸、3−メチルブタン−1−オールおよびEDCIを(一般方法6)使用することにより調製する。
化合物19[2−(2,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)酢酸イソペンチル]を調製する方法:
p−トリルヒドラジンを2−ブロモ酢酸エチルでアルキル化すると、置換フェニルヒドラジン、2−(1−p−トリルヒドラジニル)酢酸エチル(III)が得られる。IIIを4,4−ジメトキシ−N−メチルブタン−1−アミンと反応させると、インドール誘導体の2−(5−メチル−3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−インドール−1−イル)酢酸エチル(V)が得られる。インドールをホルムアルデヒドを用いて標準的なPictet Spingler条件に供すると、β−カルボリン中間体(VI)の2−(2,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)酢酸エチルが得られる。VIを塩基で処理した後に、この酸(VIII)2−(2,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)酢酸が得られる。この酸を、DCCまたは他の標準的なカップリング試薬を用いて3−メチルブタン−1−オールで処理すると、化合物19の2−(2,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)酢酸イソペンチルが得られる。化合物の合成に成功した後に、標準的な順相または逆相方法を使用して、精製を達成することができる。
2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2,6−ジメチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸4−フルオロフェニル(化合物20、スキームV)の調製
表題化合物を一般方法1、3、4、5および6に従って、塩酸p−トリルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、2−(1−(4−メチルフェニル)ヒドラジニル)酢酸エチルおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−メチル−3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−インドール−1−イル)酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、2−(6−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸エチルおよびNaOHを(一般方法5)、2−(6−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸、4−フルオロフェノールおよびEDCIを(一般方法6)使用することにより調製する。
2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2,6−ジメチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸メチル(化合物21、スキームV)の調製
表題化合物を一般方法1、3および4に従って、塩酸p−トリルヒドラジン、ブロモ酢酸メチルおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、2−(1−(4−メチルフェニル)ヒドラジニル)酢酸メチルおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−メチル−3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−インドール−1−イル)酢酸メチル、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)使用することにより調製する。
化合物21の調製
2−(2,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)酢酸(50mg、0.19mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶かし、0℃に冷却した。塩化オキサリル(0.03mL、0.23mmol)を滴加し、続いて、触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。塩化オキサリルを減圧下で蒸発させると、対応する酸塩化物が得られた。イソアミルアルコール(0.02g、0.23mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(26mg、0.21mmol)のジクロロメタン溶液(先に室温で1時間撹拌しておく)をこの酸塩化物に滴加した。反応の進行をLCMSにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、HCl溶液で希釈し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、2−(2,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)酢酸メチルがTFA塩(2mg)として得られた。
2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2,6−ジメチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸シクロヘキシル(化合物22、スキームV)の調製
表題化合物を一般方法1、3、4、5および6に従って、塩酸p−トリルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、2−(1−(4−メチルフェニル)ヒドラジニル)酢酸エチルおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−メチル−3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−インドール−1−イル)酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、2−(6−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸エチルおよびNaOHを(一般方法5)、2−(6−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸、シクロヘキサノールおよびEDCIを(一般方法6)使用することにより調製する。
2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2,6−ジメチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸イソプロピル(化合物23、スキームV)の調製
表題化合物を一般方法1、3、4、5および6に従って、塩酸p−トリルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、2−(1−(4−メチルフェニル)ヒドラジニル)酢酸エチルおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−メチル−3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−インドール−1−イル)酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、2−(6−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸エチルおよびNaOHを(一般方法5)、2−(6−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸、イソプロパノールおよびEDCIを(一般方法6)使用することにより調製する。
2−(7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N−イソペンチル−N−メチルアセトアミド(化合物24、スキームIV)の調製
表題化合物を一般方法1、3、4、5および7に従って、塩酸3−クロロフェニルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、2−(1−(3−クロロフェニル)ヒドラジニル)酢酸エチルおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(6−クロロ−3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−インドール−1−イル)酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、2−(7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸エチルおよびNaOHを(一般方法5)、2−(7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸、N,3−ジメチルブタン−1−アミンおよびEDCIを(一般方法7)使用することにより調製する。
2−(5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド(化合物25、スキームIV)の調製
表題化合物を一般方法1、3、4、5および7に従って、塩酸3−クロロフェニルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、2−(1−(3−クロロフェニル)ヒドラジニル)酢酸エチルおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(4−クロロ−3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−インドール−1−イル)酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、2−(5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸エチルおよびNaOHを(一般方法5)、2−(5−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸、4−フルオロアニリンおよびEDCIを(一般方法7)使用することにより調製する。
7−アザ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸シクロヘキシル(化合物26、スキームV)の調製
表題化合物を一般方法1、3、4、5および6に従って、塩酸1−(ピリジン−3−イル)ヒドラジンおよびブロモ酢酸エチルを(一般方法1)、2−(1−(ピリジン−3−イル)ヒドラジニル)酢酸エチルおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、7−アザ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸エチルおよびNaOHを(一般方法5)、7−アザ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸、シクロヘキサノールおよびEDCIを(一般方法6)使用することにより調製する。
8−アザ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸イソプロピル(化合物27、スキームV)の調製
表題化合物を一般方法1、3、4、5および6に従って、塩酸1−(ピリジン−2−イル)ヒドラジンおよびブロモ酢酸エチルを(一般方法1)、2−(1−(ピリジン−2−イル)ヒドラジニル)酢酸エチルおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、8−アザ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸エチルおよびNaOHを(一般方法5)、8−アザ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸、イソプロパノールおよびEDCIを(一般方法6)使用することにより調製する。
5−アザ−N−シクロヘキシル−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−N−メチルアセトアミド(化合物28、スキームIV)の調製
表題化合物を一般方法1、3、4、5および7に従って、塩酸1−(ピリジン−3−イル)ヒドラジンおよびブロモ酢酸エチルを(一般方法1)、2−(1−(ピリジン−3−イル)ヒドラジニル)酢酸エチルおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、5−アザ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸エチルおよびNaOHを(一般方法5)、5−アザ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸、N−メチルシクロヘキシルアミンおよびEDCIを(一般方法7)使用することにより調製する。
6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−2−メチル−9−(3−フェニルプロピル)−1H−ピリド[3,4−b]インドール(化合物29、スキームI)の調製
表題化合物を、一般方法2、3および4に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジン、1−(3−ブロモプロピル)ベンゼンおよび塩化テトラ−n−ブチルアンモニウムを(一般方法2)、1−(4−クロロフェニル)−1−(3−フェニルプロピル)ヒドラジン(実施例9)および4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−クロロ−1−(3−フェニルプロピル)−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミン(実施例18)、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)を使用して調製した。
塩酸4−クロロフェニルヒドラジン(550mg、3mmol)を激しく撹拌されている塩化テトラ−n−ブチルアンモニウム(42mg、0.15mmol)の50%水酸化ナトリウム水溶液(3mL)中の混合物に、続いて、1−ブロモ−3−フェニルプロパン(670mg、3.3mmol)を加えた。反応物を60℃(油浴温度)に6時間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し(30mL)、クロロホルム(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、暗赤色のオイル(690mg)にした。オイルをカラムクロマトグラフィーに供すると(シリカゲル、溶離剤:ヘキサン中50%のジクロロメタン、続いて、100%ジクロロメタン)、暗黄色のオイル(154mg、20%)が得られた。
28%HCl水溶液(0.07mL、0.54mmol)をN−(4−クロロ−フェニル)−N−(3−フェニル−プロピル)−ヒドラジン(261mg、1mmol)のエタノール(1mL)および水(0.5mL)中の溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応物を60℃(油浴温度)に加熱し、4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミン(175mg、1mmol)を加えた。反応物を90℃に加熱し、28%HCl水溶液(0.08mL、0.61mmol)を加えた。反応物を6時間還流加熱した。さらなる4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミン(90mg、0.51mmol)を60℃で加え、さらなる28%HCl水溶液(0.19mL、1.46mmol)を90℃で加えた。反応物をさらに8時間還流加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。赤茶色の残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:EtOAc、続いて、EtOAc:EtOH:NH4OH 90:10:1)に供すると、茶色のオイル(243mg、74%)が得られた。
アセトニトリル(1mL)中の37%ホルムアルデヒド水溶液(59mg、0.73mmol)を還流している2−[5−クロロ−1−(3−フェニル−プロピル)−1H−インドール−3−イル]−エチル}−メチル−アミン(216mg、0.66mmol)のアセトニトリル中5%のトリフルオロ酢酸(6.6mL)溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応物を2時間還流させた。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。生じた暗赤色の残渣をヘプタンと共沸させ、次いで、酢酸エチル(50mL)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して暗茶色ゴム(220mg)にした。ゴムをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:EtOAc、続いて、EtOAc:EtOH:NH4OH 98:2:0.2)により精製すると、茶色のオイル(136mg、61%)が得られた。遊離塩基を、この固体を無水ジエチルエーテル(約30mL)に窒素雰囲気下で溶かし、濾過することにより塩酸塩に変換し、ジエチルエーテル中2Mのヒドロクロリド(0.25mL、0.5mmol)を濾液に窒素雰囲気下で加えて、沈澱物を形成した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を無水ジエチルエーテルで摩砕し、これを、減圧下で除去すると、生じた塩酸塩(151mg、100%)がピンクから黄褐色の固体として得られた。
化合物29の調製
アセトニトリル(1mL)中の37%ホルムアルデヒド水溶液(59mg、0.73mmol)を、還流している2−[5−クロロ−1−(3−フェニル−プロピル)−1H−インドール−3−イル]−エチル}−メチル−アミン(216mg、0.66mmol)のアセトニトリル中5%のトリフルオロ酢酸(6.6mL)溶液に窒素雰囲気下で加え、さらに2時間還流させた。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。生じた暗赤色の残渣をヘプタンと共沸させ、酢酸エチル(50mL)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、暗茶色のゴム(220mg)にした。ゴムをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:EtOAc、続いて、EtOAc:EtOH:NH4OH 98:2:0.2)により精製すると、茶色のオイル(136mg、61%)が得られた。遊離塩基を無水ジエチルエーテル(約30mL)に窒素雰囲気下で溶かし、濾過することにより、塩酸塩に変換した。ジエチルエーテル中2MのHCl溶液(0.25mL、0.5mmol)を濾液に窒素雰囲気下に加えて、沈澱物を形成した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を無水ジエチルエーテルで摩砕し、これを減圧下で除去すると、生じた塩酸塩(151mg、100%)がピンク色−黄褐色の固体として得られた。
6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−2−メチル−9−(3−(ピリジン−3−イル)プロピル)−1H−ピリド[3,4−b]インドール(化合物30、スキームI)の調製
表題化合物を一般方法1、3および4に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジン、3−(3−ブロモプロピル)ピリジンおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、1−(4−クロロフェニル)−1−(3−(ピリジン−3−イル)プロピル)ヒドラジンおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−クロロ−1−(3−(ピリジン−3−イル)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミン、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)使用して調製する。
6−クロロ−9−(3−(4−フルオロフェニル)プロピル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−2−メチル−1H−ピリド[3,4−b]インドール(化合物31、スキームI)の調製
表題化合物を一般方法1、3および4に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジン、1−(3−ブロモプロピル)−4−フルオロベンゼンおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、1−(4−クロロフェニル)−1−(3−(4−フルオロフェニル)プロピル)ヒドラジンおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−クロロ−1−(3−(4−フルオロフェニル)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミン、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)使用して調製する。
6−クロロ−9−(3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)プロピル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−2−メチル−1H−ピリド[3,4−b]インドール(化合物32、スキームI)の調製
表題化合物を一般方法1、3および4に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジン、5−(3−ブロモプロピル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジンおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、1−(4−クロロフェニル)−1−(3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)プロピル)ヒドラジンおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−クロロ−1−(3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)プロピル)−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミン、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)使用して調製する。
2,3,4,9−テトラヒドロ−2,6−ジメチル−9−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)プロピル)−1H−ピリド[3,4−b]インドール(化合物33、スキームI)の調製
表題化合物を一般方法1、3および4に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジン、5−(3−ブロモプロピル)−2−メチルピリジンおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、1−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)プロピル)−1−p−トリルヒドラジンおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、N−メチル−2−(5−メチル−1−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)プロピル)−1H−インドール−3−イル)エタンアミン、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)使用して調製する。
6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−2−メチル−9−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピリド[3,4−b]インドール(化合物34、スキームI)の調製
表題化合物を一般方法2、3および4に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジン、1−(2−クロロエチル)ピペリジンヒドロクロリドおよび塩化テトラ−n−ブチルアンモニウムを(一般方法2)、1−(4−クロロフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)ヒドラジン(実施例3)および4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−クロロ−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミン(実施例12)、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)使用して調製した。
1−(2−クロロ−エチル)ピペリジン(5g、27.9mmol)を激しく撹拌されている塩酸4−クロロフェニルヒドラジン(5g、27.9mmol)および塩化テトラ−n−ブチルアンモニウム(0.40g)の50%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)中の混合物に加えた。反応物を80℃(油浴温度)に3.5時間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮すると、赤色のオイルが得られた。オイルをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:クロロホルム中10%のメタノール)に供すると、赤色のオイル(約3g)が得られた。これを再びカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:クロロホルム中5〜10%のメタノール)により精製すると、赤色のオイル(1.77g、25%)が得られた。
{2−[5−クロロ−1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−エチル}−メチル−アミン
N−(4−クロロ−フェニル)−N−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ヒドラジン(1g、3.94mmol)を酢酸エチル(3mL)に溶かし、ジオキサン中4Mのヒドロクロリド(2〜3当量)を加えた。混合物を減圧下で濃縮して、茶色の泡にした。これをエタノール(2mL)および水(4mL)の混合物に溶かし、70℃に加熱した。4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミン(0.67g、3.94mmol)を加え、次いで、80〜90℃に加熱した。28%HCl水溶液(0.51mL、3.94mmol)を加え、反応物を80℃で4時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:EtOAc:EtOH:NH4OH 7:3:1)に供すると、残渣(0.80g)が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:EtOAc:EtOH:NH4OH 7:3:1)に供すると、赤色のオイル(0.440g)が得られた。赤色のオイルを再びカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:EtOAc:EtOH:NH4OH 7:3:1)により精製すると、生成物(0.30g、23%)が得られた。
{2−[5−クロロ−1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−エチル}−メチル−アミン(0.30g、0.93mmol)をアセトニトリル中5%のトリフルオロ酢酸(4mL)中で還流加熱した。37%ホルムアルデヒド水溶液(0.1mL)を加えた。反応物を1時間還流させた。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。生じたオイルを酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して茶色の油性の固体にした。固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:クロロホルム中10%のメタノール)により精製すると、生成物(0.08g、25%)が得られた。遊離塩基を、生成物をエタノール(2mL)に溶かすことにより、塩酸塩に変換し、ジエチルエーテル中2Mのヒドロクロリドを加えた。溶液を減圧下で濃縮して、オイルにした。オイルをクロロホルムおよび数滴のメタノールに溶かした。溶液を減圧下で濃縮すると、固体(0.1g)が二塩酸塩として得られた。
化合物34の調製
{2−[5−クロロ−1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−エチル}−メチル−アミン(0.30g、0.93mmol)をアセトニトリル中5%のトリフルオロ酢酸(4mL)中で還流させた。37%ホルムアルデヒド水溶液(0.1mL)を反応混合物に加え、さらに1時間還流させ、冷却し、減圧下で濃縮した。生じたオイルを酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮すると、茶色の油性の固体が得られた。固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:クロロホルム中10%のメタノール)により精製すると、生成物(0.08g、25%)が得られた。遊離塩基を、生成物をエタノール(2mL)に溶かすことにより、塩酸塩に変換し、ジエチルエーテル中2Mのヒドロクロリドを加えた。溶液を減圧下で濃縮して、オイルにした。このオイルをクロロホルムおよび数滴のメタノールに溶かし、減圧下で濃縮すると、固体(0.1g)が二塩酸塩として得られた。
6−クロロ−9−(2−シクロペンチルエチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−2−メチル−1H−ピリド[3,4−b]インドール(化合物35、スキームI)の調製
表題化合物を一般方法2、3および4に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジン、(2−ブロモエチル)シクロペンタンおよび塩化テトラ−n−ブチルアンモニウムを(一般方法2)、1−(4−クロロフェニル)−1−(2−シクロペンチルエチル)ヒドラジン(実施例4)および4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−クロロ−1−(2−シクロペンチルエチル)−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミン(実施例13)、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)使用して調製した。
塩酸4−クロロフェニルヒドラジン(1.65g、9mmol)を激しく撹拌されている塩化テトラ−n−ブチルアンモニウム(0.126g、0.45mmol)の50%水酸化ナトリウム水溶液(9mL)中の混合物に、続いて、(2−ブロモ−エチル)−シクロペンタン(1.74g、9.9mmol)を加えた。反応物を60℃(油浴温度)に8時間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し(75mL)、クロロホルム(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮してオレンジ色のオイル(0.69g)にした。オイルをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:ヘキサン中50%のジクロロメタン、続いて、ヘキサン中70%のジクロロメタン)に掛けると、黄色のオイル(1.17g、55%)が得られた。
28%HCl水溶液(0.3mL、2.26mmol)をN−(4−クロロ−フェニル)−N−(2−シクロペンチル−エチル)−ヒドラジン(0.54g、2.26mmol)のエタノール(2.5mL)および水(1mL)中の溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応物を60℃(油浴温度)に加熱し、4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミン(0.32g、1.84mmol)を加えた。反応物を還流加熱し、28%HCl水溶液(0.15mL、1.13mmol)を加えた。反応物を2.5時間還流加熱した。反応物を60℃に冷却し、次いで、さらなる4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミン(0.32g、1.84mmol)を加えた。反応物を還流加熱し、次いで、さらなる28%HCl水溶液(0.15mL、1.13mmol)を加えた。反応物をさらに3.5時間還流加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。赤茶色の残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:EtOAc、続いて、EtOAc:EtOH:NH4OH 90:10:1)に掛けると生成物(0.318g、46%)が得られた。
アセトニトリル(1mL)中の37%ホルムアルデヒド水溶液(69mg、0.85mmol)を還流している{2−[5−クロロ−1−(2−シクロペンチル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−エチル}−メチル−アミン(283mg、0.77mmol)のアセトニトリル中5%のトリフルオロ酢酸(5mL)溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応物を1.5時間還流させた。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。生じた暗赤色の残渣をアセトニトリルと共沸させ、次いで、酢酸エチル(50mL)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮して、暗色の残渣(約400mg)にした。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:EtOAc、続いて、EtOAc:EtOH:NH4OH 98:2:0.2)により精製すると、茶色のオイル(198mg、81%)が得られた。遊離塩基を、固体を無水ジエチルエーテル(約30mL)に窒素雰囲気下で溶かし、濾過することにより、塩酸塩に変換し、ジエチルエーテル中2Mのヒドロクロリド(0.35mL、0.7mmol)を濾液に窒素雰囲気下で加えて、沈澱物を形成した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を無水ジエチルエーテルで摩砕し、溶媒を、減圧下で除去し、P2O5上で真空乾燥させると、塩酸塩(183mg)がオフホワイト色の固体として得られた。
化合物35の調製
アセトニトリル(1mL)中の37%ホルムアルデヒド水溶液(69mg、0.85mmol)を、還流している{2−[5−クロロ−1−(2−シクロペンチル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−エチル}−メチル−アミン(283mg、0.77mmol)のアセトニトリル中5%のトリフルオロ酢酸(5mL)溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を1.5時間還流させ、冷却し、減圧下で濃縮した。生じた暗赤色の残渣をアセトニトリルと共沸させ、酢酸エチル(50mL)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮すると、暗色の残渣(約400mg)が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:EtOAc、続いて、EtOAc:EtOH:NH4OH 98:2:0.2)により精製すると、茶色のオイル(198mg、81%)が得られた。遊離塩基を、固体を無水ジエチルエーテル(約30mL)に窒素雰囲気下で溶かすことにより、塩酸塩に変換し、濾過した。ジエチルエーテル中2MのHCl溶液(0.35mL、0.7mmol)を濾液に窒素雰囲気下で加えて、沈澱物を形成した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を無水ジエチルエーテルで摩砕し、これを、減圧下で除去し、P2O5上で真空乾燥させると、塩酸塩(183mg)がオフホワイト色の固体として得られた。
6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−2−メチル−9−(2−(3,3−ジメチルシクロペンチル)エチル)−1H−ピリド[3,4−b]インドール(化合物36、スキームI)の調製
表題化合物を一般方法1、3および4に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジン、3−(2−ブロモエチル)−1,1−ジメチルシクロペンタンおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、1−(4−クロロフェニル)−1−(2−(3,3−ジメチルシクロペンチル)エチル)ヒドラジンおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−クロロ−1−(2−(3,3−ジメチルシクロペンチル)エチル)−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミン(実施例14)、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)使用して調製する。
6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−2−メチル−9−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−1H−ピリド[3,4−b]インドール(化合物37、スキームI)の調製
表題化合物を一般方法1、3および4に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジン、4−(2−ブロモエチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、N−Boc−1−(4−クロロフェニル)−1−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)ヒドラジンおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、4−(2−(5−クロロ−3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−インドール−1−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)使用し、TFA/ジクロロメタンを使用してBoc脱保護して、調製する。
2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−1−(4−メチルピペリジン−1−イル)エタノン(化合物38、スキームIV)の調製
表題化合物を一般方法1、3および4に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジン、1−(N−ブロモアセチル)−4−メチルピペリジンおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、2−(1−(4−クロロフェニル)ヒドラジニル)−1−(4−メチルピペリジン−1−イル)エタノンおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−クロロ−3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−インドール−1−イル)−1−(4−メチルピペリジン−1−イル)エタノン、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)使用して調製する。
トリエチルアミン(1.8mL、12.91mmol)を塩酸4−クロロフェニルヒドラジン(0.8g、4.54mmol)のエタノール(7mL)懸濁液に加えた。反応混合物を10分間撹拌した。1−(N−ブロモアセチル)−4−メチルピペリジン(1g、4.54mmol)を加え、反応物を5時間還流加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルムおよび水に分配した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、オレンジ色のオイルにした。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:クロロホルム中2%のメタノール)により精製すると、正確な異性体(0.5g、39%)が得られた。
2−[N−(4−クロロ−フェニル)−ヒドラジノ]−1−(メチル−ピペリジン−1−イル)−エタノン(0.75g、2.66mmol)を酢酸エチル(3mL)に溶かし、ジオキサン中4Mのヒドロクロリド(0.7mL)を加えた。混合物を減圧下で濃縮して、ガラス状のオイル/泡にした。これを、エタノール(4mL)および水(2mL)の混合物に溶かし、60℃に加熱した。4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミン(0.47g、2.68mmol)を加え、次いで、70〜80℃に加熱した。28%HCl水溶液(0.35mL、2.66mmol)を加え、反応物を80℃で1時間加熱した。さらなる4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミン(0.2g、1.14mmol)および28%HCl水溶液(0.3mL、2.30mmol)を加え、さらに3時間加熱した。さらなる4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミン(0.3g、1.71mmol)を加え、さらに6時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮すると、暗茶色のオイルが得られた。オイルをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:EtOAc:EtOH:NH4OH 7:3:1)に供すると、茶色のオイル(0.29g)が得られた。茶色のオイルをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:EtOAc:EtOH:NH4OH 7:3:1)によりさらに精製すると、純粋な生成物(179mg、19%)が得られた。
2−[5−クロロ−3−(2−メチルアミノ−エチル)−インドール−1−イル]−1−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−エタノン(160mg、0.46mmol)をアセトニトリル中5%のトリフルオロ酢酸(3mL)中で還流加熱した。37%ホルムアルデヒド水溶液(0.06mL)を加えた。反応物を10分間還流させた。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。生じたオイルを酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の固体が得られた。固体をWaters分取LC−MSを使用して精製すると、生成物(50mg、30%)が得られた。遊離塩基を、生成物をメタノール(4mL)に溶かすことにより塩酸塩に変換し、ジエチルエーテル中2Mのヒドロクロリドを加えた。溶液を減圧下で濃縮すると、黄褐色の固体(50mg)が得られた。高真空下でさらに乾燥させると、塩酸塩(25mg、13.7%)が得られた。
化合物38の調製
2−[5−クロロ−3−(2−メチルアミノ−エチル)−インドール−1−イル]−1−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−エタノン(160mg、0.46mmol)をアセトニトリル中5%のトリフルオロ酢酸(3mL)中で還流させた。37%ホルムアルデヒド水溶液(0.06mL)を反応物に加え、さらに10分間還流させ、冷却し、減圧下で濃縮した。生じたオイルを酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過して、減圧下で濃縮すると、黄色の固体が得られた。固体を、Waters分取HPLCを使用して精製すると、生成物(50mg、30%)が得られた。遊離塩基を、生成物をメタノール(4mL)に溶かすことにより塩酸塩に変換し、ジエチルエーテル中2Mのヒドロクロリドを加えた。溶液を減圧下で濃縮すると、黄褐色の固体(50mg)が得られた。高真空下でさらに乾燥させると、塩酸塩(25mg、13.7%)が得られた。
2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン(化合物39、スキームIV)の調製
表題化合物を一般方法1、3、4、5および7に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、2−(1−(4−クロロフェニル)ヒドラジニル)酢酸エチルおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−クロロ−3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−インドール−1−イル)酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸エチルおよびNaOHを(一般方法5)、2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸、N−メチルピペラジンおよびEDCIを(一般方法7)使用することにより調製する。
2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン(化合物40、スキームIV)の調製
表題化合物を一般方法1、3、4、5および7に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、2−(1−(4−クロロフェニル)ヒドラジニル)酢酸エチルおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−クロロ−3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−インドール−1−イル)酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸エチルおよびNaOHを(一般方法5)、2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸、ピロリジンおよびEDCIを(一般方法7)使用することにより調製する。
化合物40の調製
2−(6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)酢酸(0.1g、0.35mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶かし、氷浴を使用して0℃に冷却し;続いて、塩化オキサリル(0.054g、0.43mmol)を反応混合物に滴加した。触媒量(1滴)のジメチルホルムアミドを加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを減圧下で留去した。ピロリジン(0.031g、0.43mmol)のジクロロメタン(2mL)および4−ジメチルアミノピリジン(0.044g、0.35mmol)中の溶液をこの残渣に窒素下、室温で加え、30分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3溶液で、続いて、HClで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2−(6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)−1−(ピロリジン−1−イル)エタノンがTFA塩(10mg)として、逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%のTFA、B=アセトニトリル中0.05%のTFA、勾配:30分で10%Bから80%Bへ、注入体積5mL)による精製の後に得られた。
2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−1−(3,3,4−トリメチルピペラジン−1−イル)エタノン(化合物41、スキームIV)の調製
表題化合物を一般方法1、3、4、5および7に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、2−(1−(4−クロロフェニル)ヒドラジニル)酢酸エチルおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−クロロ−3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−インドール−1−イル)酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸エチルおよびNaOHを(一般方法5)、2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸、1,2,2−トリメチルピペラジンおよびEDCIを(一般方法7)使用することにより調製する。
2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2,5−ジメチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン(化合物42、スキームIV)の調製
表題化合物を一般方法1、3、4、5および7に従って、塩酸m−トリルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、2−(1−m−トリルヒドラジニル)酢酸エチルおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(4−メチル−3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−インドール−1−イル)酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2,5−ジメチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸エチルおよびNaOHを(一般方法5)、2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2,5−ジメチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸、ピペリジンおよびEDCIを(一般方法7)使用することにより調製する。
3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2,6−ジメチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン(化合物43、スキームIV)の調製
表題化合物を一般方法1、3、4、5および7に従って、塩酸p−トリルヒドラジン、エチル3−ブロモプロピオネートおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、3−(1−p−トリルヒドラジニル)プロパン酸エチルおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、3−(5−メチル−3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−インドール−1−イル)プロパン酸エチル、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2,6−ジメチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロパン酸エチルおよびNaOHを(一般方法5)、3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2,6−ジメチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)プロパン酸、ピペリジンおよびEDCIを(一般方法7)使用することにより調製する。
化合物43の調製
2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(100mg、0.5mmol)、塩化テトラn−ブチルアンモニウム(7mg、0.0025mmol)および1−(ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン(76mg、0.55mmol)を50%NaOH(3mL)に溶かし、反応混合物を90℃で一晩加熱した。反応をTLCにより監視した。完了の後に、反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、3−(6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オンがTFA塩(16mg)として、逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%のTFA、B=アセトニトリル中0.05%のTFA、勾配:30分で10%Bから80%Bへ、注入体積5mL)による精製の後に得られた。
4−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)ブタン−1−オン(化合物44、スキームIV)の調製
表題化合物を一般方法1、3、4、5および7に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジン、4−ブロモ酪酸エチルおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、4−(1−(4−クロロフェニル)ヒドラジニル)ブタン酸エチルおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、4−(5−クロロ−3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−インドール−1−イル)ブタン酸エチル、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、4−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)ブタン酸エチルおよびNaOHを(一般方法5)、4−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)ブタン酸、ピペリジンおよびEDCIを(一般方法7)使用することにより調製する。
化合物44の調製
水素化ナトリウム(0.027g、1.14mmol)をN,N−ジメチルホルムアミドに溶かした。6−クロロ−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(0.1g、05mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド中で、0℃でNaH溶液に加え、0.5時間撹拌した。4−クロロ−1−(ピペリジン−1−イル)ブタン−1−オン(0.104g、0.54mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド中で、反応混合物に滴加し、3時間撹拌した。反応混合物を水(2mL)でクエンチし、N,N−ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させると、4−(6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)ブタン−1−オンがTFA塩(5mg)として、逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%のTFA、B=アセトニトリル中0.05%のTFA、勾配:30分で10%Bから80%Bへ、注入体積5mL)による精製の後に得られた。
2−(7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン(化合物45、スキームIV)の調製
表題化合物を一般方法1、3、4、5および7に従って、塩酸3−クロロフェニルヒドラジン、ブロモ酢酸エチルおよびトリエチルアミンを(一般方法1)、2−(1−(3−クロロフェニル)ヒドラジニル)酢酸エチルおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(6−クロロ−3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−インドール−1−イル)酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、2−(7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸エチルおよびNaOHを(一般方法5)、2−(7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸、ピペリジンおよびEDCIを(一般方法7)使用することにより調製する。
8−アザ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン(化合物46、スキームIV)の調製
表題化合物を一般方法1、3、4、5および7に従って、塩酸1−(ピリジン−2−イル)ヒドラジンおよびブロモ酢酸エチルを(一般方法1)、2−(1−(ピリジン−2−イル)ヒドラジニル)酢酸エチルおよび4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(3−(2−(メチルアミノ)エチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)酢酸エチル、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)、8−アザ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸エチルおよびNaOHを(一般方法5)、8−アザ−2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸、ピペリジンおよびEDCIを(一般方法7)使用することにより調製する。
6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−2−メチル−9−(プロパ−2−イニル)−1H−ピリド[3,4−b]インドール(化合物125、スキームI)の調製
表題化合物を一般方法2、3および4に従って、塩酸4−クロロフェニルヒドラジン、臭化プロパルギルおよび塩化テトラ−n−ブチルアンモニウムを(一般方法2)、1−(4−クロロフェニル)−1−(プロパ−2−イニル)ヒドラジン(実施例8)および4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミンを(一般方法3)、2−(5−クロロ−1−(プロパ−2−イニル)−1H−インドール−3−イル)−N−メチルエタンアミン(実施例17)、ホルムアルデヒドおよびTFAをアセトニトリル中で(一般方法4)使用して調製した。
塩酸4−クロロフェニルヒドラジン(550mg、3mmol)を激しく撹拌されている塩化テトラ−n−ブチルアンモニウム(42mg、0.15mmol)の50%水酸化ナトリウム水溶液(3mL)中の混合物に加え、続いて、トルエン中80%の臭化プロパルギル(490mg、3.3mmol)を加えた。反応物を室温で20時間撹拌した。反応物を水(30mL)で希釈し、クロロホルム(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮すると、暗茶色のオイル(530mg)になった。オイルをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:ヘキサン中50%のジクロロメタン)に供すると、オレンジ色の固体(260mg、48%)が得られた。
28%HCl水溶液(0.13mL、1mmol)を、N−(4−クロロ−フェニル)−N−プロパ−2−イニル−ヒドラジン(180mg、1mmol)のエタノール(2mL)溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応物を60℃(油浴温度)に加熱し、4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミン(175mg、1mmol)を加えた。反応物を90℃に加熱し、28%HCl水溶液(0.26mL、2mmol)を加えた。反応物を6時間還流加熱した。反応物を冷却し、3日間撹拌した。28%HCl水溶液(0.26mL、2mmol)を加え、次いで、還流加熱した。4,4−ジエトキシ−N−メチルブタン−1−アミン(90mg、0.51mmol)を加えた。反応物をさらに6時間還流させた。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:EtOAc、続いて、EtOAc:EtOH:NH4OH 90:10:1)に供すると、黄オレンジ色のオイル(88mg、36%)が得られた。
アセトニトリル(0.6mL)中の37%ホルムアルデヒド水溶液(31mg、0.38mmol)を、還流している[2−(5−クロロ−1−プロパ−2−イニル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−メチル−アミン(88mg、0.30mmol)のアセトニトリル中5%のトリフルオロ酢酸(3mL)中の溶液に窒素雰囲気下で加えた。反応物を1.5時間還流させた。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。生じたオイルを酢酸エチル(50mL)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、減圧下で濃縮すると、暗黄褐色の固体(120mg)が得られた。固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:EtOAc、続いて、EtOAc:EtOH:NH4OH 90:10:1)により精製すると、黄褐色の固体(63mg、68%)が得られた。遊離塩基を、固体を無水ジエチルエーテル(約20mL)に窒素雰囲気下で溶かし、濾過することにより塩酸塩に変換し、ジエチルエーテル中2Mのヒドロクロリド(0.15mL、0.3mmol)を濾液に窒素雰囲気下で加え、沈澱物を形成した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を無水ジエチルエーテルで摩砕し、溶媒を、減圧下で除去した。生じた黄褐色の固体をP2O5上で真空乾燥させると、塩酸塩(66mg、93%)が得られた。
化合物92の調製
2−(2,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)−1−フェニルエチルメタンスルホネート(220mg、0.55mmol)をN−メチル−2−ピロリドン(1.5mL)に溶かし、KOH粉末(216mg、3.8mmol)を室温で加え、100℃で一晩加熱した。反応をLCMSにより監視した。水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、TFA塩(33mg)が得られた。
化合物81の調製
6−クロロ−1,2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(0.1g、0.43mmol)を50%NaOH(6mL)に溶かし;メタンスルホン酸4−フルオロフェネチル(0.11g、0.51mmol)および臭化テトラブチルアンモニウム(7mg、0.021mmol)を反応混合物に加え、100℃で一晩加熱した。反応をLCMSにより監視し、完了の後に、反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が遊離塩基(0.060g)として得られた。
化合物79の調製
6−クロロ−1−エチル−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(200mg、0.806mmol)をN−メチル−2−ピロリドン(1.5mL)に溶かし;KOH粉末(452mg、8.06mmol)および2−(4−フルオロフェニル)−2−メチルオキシラン(147mg、0.967mmol)を室温で加え、90℃で14時間加熱した。反応をLCMSにより監視した。完了したら、反応混合物を濾過し、生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がTFA塩(150mg)として得られた。
化合物55の調製
6−クロロ−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(100mg、0.45mmol)をN,N−ジメチルホルムアミドに溶かした。CuI(9mg、0.045mmol)、L−プロリン(11mg、0.091mmol)およびK3PO4(194mg、0.91mmol)を反応混合物に加え、室温で10分間撹拌し、続いて、4−(2−クロロアセチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(143mg、0.54mmol)を滴加し、90℃で12時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物をセライトで濾過し、N,N−ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Boc保護化合物(0.150mg)が得られた。この化合物をエタノール中のHCl(4mL)に溶かした。エタノールを蒸発させると、2−(6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)−1−(ピペラジン−1−イル)エタノンがHCl塩(80mg)として得られた。
化合物71の調製
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の水素化ナトリウム(64mg、2.7mmol)を投入し、室温で10分間撹拌した。6−クロロ−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(0.2g、0.9mmol)を反応混合物に加え、10分間撹拌し、続いて、2−フェニルオキシラン(163mg、1.3mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製すると、TFA塩(60mg)が得られ、これを、遊離塩基(15mg)に変換した。
化合物70の調製
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の水素化ナトリウム(64mg、2.7mmol)を投入し、室温で10分間撹拌した。6−クロロ−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(200mg、0.9mmol)を反応混合物に加え、10分間撹拌し、続いて、2−(3,4−ジメトキシフェニル)オキシラン(245mg、1.3mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製すると、TFA塩(70mg)が得られ、これを遊離塩基(30mg)に変換した。
化合物72の調製
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の水素化ナトリウム(72mg、3.0mmol)を投入し、室温で10分間撹拌した。2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(200mg、1.0mmol)を溶液に加え、10分間撹拌し、続いて、2−p−トリルオキシラン(201mg、1.5mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製すると、TFA塩(70mg)が得られ、これを遊離塩基(40mg)に変換した。
化合物125の調製
アセトニトリル(0.6mL)中の37%ホルムアルデヒド水溶液(31mg、0.38mmol)を、還流している[2−(5−クロロ−1−プロパ−2−イニル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−メチル−アミン(88mg、0.30mmol)のアセトニトリル中5%のトリフルオロ酢酸(3mL)溶液に窒素雰囲気下で加え、さらに1.5時間還流させた。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。生じたオイルを酢酸エチル(50mL)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、暗黄褐色の固体(120mg)にした。固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:EtOAc、続いて、EtOAc:EtOH:NH4OH 90:10:1)により精製すると、黄褐色の固体(63mg、68%)が得られた。遊離塩基を、固体を無水ジエチルエーテル(約20mL)に窒素雰囲気下で溶かし、濾過することにより塩酸塩に変換した。ジエチルエーテル中2Mのヒドロクロリド(0.15mL、0.3mmol)を濾液に窒素雰囲気下で加えて、沈澱物を形成した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を無水ジエチルエーテルで摩砕し、溶媒を減圧下で除去した。生じた黄褐色の固体をP2O5上で真空乾燥させると、塩酸塩(66mg、93%)が得られた。
化合物90の調製
1−(6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)−2−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−オール(30mg、0.0806mmol)を25%硫酸に溶かし、反応混合物を60℃で一晩加熱した。反応をTLCにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物のpHを10〜12に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物を分取TLCにより精製した。純粋な化合物をHClエタノール溶液中で撹拌すると、(E)−6−クロロ−9−(2−(4−フルオロフェニル)プロパ−1−エニル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドールのHCl塩(8mg)が得られた。
化合物57の調製
水素化ナトリウム(0.120g、60%、5.0mmol)を、オイルを除去するためにヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、N,N−ジメチルホルムアミドに溶かした。N,N−ジメチルホルムアミド中の2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(0.5g、2.5mmol)を反応混合物に0℃で滴加し、0.5時間撹拌した。2−クロロ−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン(0.483g、3.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液を滴加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応をTLCにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物を氷水でクエンチし、固体化合物を濾過し、粗製化合物を、着色不純物を除去するためにヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄し、次いで、メタノールを使用することにより再結晶化させると、所望の化合物(0.4g)が得られた。粗製生成物をHClエタノール溶液と共に撹拌すると、2−(2,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)エタノンのHCl塩が得られた。
化合物64の調製
水素化ナトリウム(54mg、2.2mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(7.5mL)に溶かし、10分間撹拌した。2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(150mg、0.75mmol)を溶液に加え、10分間撹拌し、続いて、2−(オキシラン−2−イル)ピリジン(133mg、1.1mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応の進行をTLCおよびLCMSにより監視した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製すると、純粋な表題化合物がTFA塩(27mg)として得られた。
化合物65の調製
水素化ナトリウム(48mg、2.0mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(7.5mL)に溶かし、10分間撹拌した。6−クロロ−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(150mg、0.68mmol)を溶液に加え、10分間撹拌し、続いて、2−(オキシラン−2−イル)ピリジン(123mg、1.02mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応の進行をTLCおよびLCMSにより監視した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製すると、純粋な表題化合物がTFA塩(60mg)として得られた。
化合物66の調製
水素化ナトリウム(72mg、3.0mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶かし、10分間撹拌した。2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(200mg、1.0mmol)を反応混合物に加え、10分間撹拌し、続いて、2−(3,4−ジメトキシフェニル)オキシラン(270mg、1.5mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応の進行をTLCおよびLCMSにより監視した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製すると、純粋な表題化合物がTFA塩(90mg)として得られた。
化合物67の調製
水素化ナトリウム(72mg、3.0mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶かし、10分間撹拌した。2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(200mg、1.0mmol)を反応混合物に加え、10分間撹拌し、続いて、2−フェニルオキシラン(180mg、1.5mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応の進行をTLCおよびLCMSにより監視した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製すると、純粋な表題化合物がTFA塩(3mg)として得られた。
化合物91の調製
1−(2,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)−2−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−オール(70mg、0.198mmol)を25%硫酸に溶かし、60℃で一晩加熱した。反応の進行をTLCにより監視した。反応が完了した後に、pHを10〜12に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製化合物を分取TLCにより精製した。純粋な化合物をHClエタノール溶液中で撹拌すると、(E)−9−(2−(4−フルオロフェニル)プロパ−1−エニル)−2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(10mg)のHCl塩が得られた。
化合物54の調製
2−(6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)酢酸(100mg、0.35mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶かし、0℃に冷却した。塩化オキサリル(0.055g、0.43mmol)を無水条件下で滴加し、触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。塩化オキサリルを減圧下で蒸発させると、対応する酸塩化物が得られた。酸塩化物をメタノールでクエンチし;過剰のメタノールを減圧下で蒸発させ;残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製すると、2−(6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)酢酸メチルがTFA塩(3.0mg)として得られた。
化合物56の調製
6−クロロ−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(100mg、0.45mmol)をN,N−ジメチルホルムアミドに溶かした。CuI(9mg、0.045mmol)、L−プロリン(11mg、0.091mmol)およびK3PO4(194mg、0.91mmol)を反応混合物に加え、室温で10分間撹拌した。5−(3−ブロモプロピル)−2−メチルピリジン(116mg、0.54mmol)を滴加し、反応混合物を90℃で12時間加熱した。反応が完了した後に、反応混合物をセライトで濾過した。N,N−ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、6−クロロ−2−メチル−9−(3−(6−メチルピリジン−3−イル)プロピル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドールがTFA塩(35mg)として、逆相クロマトグラフィー(C−18、500mm×50mm、移動相A=水中0.05%のTFA、B=アセトニトリル中0.05%のTFA、勾配:30分で10%Bから80%Bへ、注入体積5mL)による精製の後に得られた。
化合物59の調製
水素化ナトリウム(31mg、1.3mmol)をTHFに溶かした。THF中の6−クロロ−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(100mg、0.045mmol)を0℃でNaH溶液に滴加し、0.5時間撹拌した。2−(2−フルオロフェニル)オキシラン(94mg、0.08mmol)のTHF溶液を反応混合物に滴加し、室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物を氷水でクエンチし、THFを蒸発させ、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物(20mg)が得られた。生成物をHClエタノール溶液中で撹拌すると、2−(6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)−1−(2−フルオロフェニル)エタノール塩酸塩が得られた。
化合物60の調製
水素化ナトリウム(36mg、1.5mmol)をTHFに溶かした。THF中の2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(100mg、0.05mmol)を0℃で、NaH溶液に滴加し、反応混合物を0.5時間撹拌した。2−(2−フルオロフェニル)オキシラン(103mg、0.075mmol)のTHF溶液を反応混合物に滴加し、室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物を氷水でクエンチし、THFを蒸発させ、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物(30mg)が得られ、これをHClエタノール溶液中で撹拌すると、2−(2,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)−1−(2−フルオロフェニル)エタノール塩酸塩が得られた。
化合物61の調製
水素化ナトリウム(120mg、60%、3.0mmol)を、オイルを除去するためにヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、N,N−ジメチルホルムアミドに溶かした。N,N−ジメチルホルムアミド中の2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(200mg、1.0mmol)を0℃でNaH溶液に滴加し、0.5時間撹拌した。2−(4−フルオロフェニル)−2−メチルオキシラン(182mg、1.2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液を反応混合物に滴加し、室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物を氷水でクエンチし、N,N−ジメチルホルムアミドを蒸発させ、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製化合物を分取TLCにより精製すると、所望の化合物(72mg)が得られ、これをHClエタノール溶液中で撹拌すると、1−(2,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)−2−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−オール塩酸塩が得られた。
化合物62の調製
水素化ナトリウム(62mg、2.58mmol)をN,N−ジメチルホルムアミドに溶かした。N,N−ジメチルホルムアミド中の6−クロロ−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(200mg、0.90mmol)を0℃でNaH溶液に滴加し、0.5時間撹拌した。2−(4−フルオロフェニル)−2−メチルオキシラン(165mg、2.7mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液を反応混合物に滴加し、室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物を氷水でクエンチし、N,N−ジメチルホルムアミドを蒸発させ、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製化合物を分取TLCにより精製すると、所望の化合物が遊離塩基(35mg)として得られ、これをHClエタノール溶液中で撹拌すると、1−(6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)−2−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−オール塩酸塩が得られた。
化合物58の調製
水素化ナトリウム(26mg、1.1mmol)をTHFに溶かした。THF中の6−クロロ−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(100mg、0.45mmol)を0℃でNaH溶液に滴加し、0.5時間撹拌した。2−クロロ−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン(88mg、0.54mmol)のTHF溶液を反応混合物に滴加し、室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物を氷水でクエンチし、THFを蒸発させ、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が遊離塩基(75mg)として得られた。遊離塩基をHClエタノール溶液と共に撹拌すると、2−(6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−9(2H)−イル)−1−(ピペリジン−1−イル)エタノンのHCl塩が得られた。
化合物83の調製
水素化ナトリウム(0.040g、60%、1.0mmol)を、オイルを除去するためにヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、THFに溶かした。THF中の6−クロロ−1−エチル−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(0.1g、0.40mmol)を0℃でNaH溶液に滴加し、0.5時間撹拌した。2−クロロ−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン(0.078g、0.48mmol)のTHF溶液を反応混合物に滴加し、室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルおよびブラインで抽出し、粗製化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が遊離塩基(50mg)として得られた。
化合物82の調製
水素化ナトリウム(0.043g、60%、1.0mmol)を、オイルを除去するためにヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、THFに溶かした。THF中の6−クロロ−1,2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(0.1g、0.43mmol)を0℃でNaH溶液に滴加し、0.5時間撹拌した。2−クロロ−1−(ピペリジン−1−イル)エタノン(0.083g、0.51mmol)のTHF溶液を反応混合物に滴加し、室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルおよびブラインで抽出し、粗製化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が遊離塩基(40mg)として得られた。
化合物77の調製
臭化テトラブチルアンモニウム(13mg、0.04mmol)を50%水酸化ナトリウム水溶液(6mL)に溶かし、室温で10分間撹拌した。6−クロロ−1−エチル−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(200mg、0.8mmol)を加え、室温で10分間撹拌し、続いて、メタンスルホン酸2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル(200mg、0.97mmol)を加えた。反応混合物を90℃で一晩撹拌した。反応の進行をTLCおよびLCMSにより監視した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が遊離塩基(30mg)として得られた。
化合物78の調製
臭化テトラブチルアンモニウム(6mg、0.02mmol)を50%水酸化ナトリウム水溶液(5mL)に溶かし、室温で10分間撹拌した。6−クロロ−1−エチル−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(100mg、0.4mmol)を加え、室温で10分間撹拌し、続いて、4−フルオロフェネチルメタンスルホネート(105mg、0.48mmol)を加えた。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。反応の進行をTLCおよびLCMSにより監視した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が遊離塩基(57mg)として得られた。
化合物80の調製
臭化テトラブチルアンモニウム(6mg、0.02mmol)を50%水酸化ナトリウム水溶液(6mL)に溶かし、室温で10分間撹拌した。6−クロロ−1,2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(100mg、0.4mmol)を加え、室温で10分間撹拌し、続いて、2−(6−メチルピリジン−3−イル)エチルメタンスルホネート(110mg、0.51mmol)を加えた。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。反応の進行をTLCおよびLCMSにより監視した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が遊離塩基(40mg)として得られた。
化合物86の調製
臭化テトラブチルアンモニウム(6.5mg、0.02mmol)を50%水酸化ナトリウム水溶液(5mL)に溶かし、室温で10分間撹拌した。6−クロロ−1−エチル−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(100mg、0.403mmol)を加え、室温で10分間撹拌し、続いて、2−(トリフルオロメチル)−5−ビニルピリジン(84mg、0.48mmol)を加えた。反応混合物を110℃で一晩撹拌した。反応の進行をTLCおよびLCMSにより監視した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出し;有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物(50mg)が得られた。
化合物52の調製
THF(10mL)中の2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸エチル(0.3g、2.9mmol)を水酸化ナトリウム(0.177g、2.9mmol)の水(3mL)溶液に加え、75℃で1時間加熱した。反応の進行をTLCにより監視した。反応が完了した後に、溶媒を除去し;水(10mL)を残渣に加え、水性層を酢酸エチル(2×10mL)で洗浄した。水性層のpHを2〜3に調節し、水性層を酢酸エチルで洗浄した。水性層を蒸発させ、残渣をメタノールで抽出し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸(175mg)が得られた。
化合物53の調製
THF(10mL)中の2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2,6−ジメチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸エチル(0.35g、1.2mmol)を水酸化ナトリウム(0.146g、3.6mmol)の水(3mL)溶液に加え、75℃で1時間加熱した。反応の進行をTLCにより監視した。反応が完了した後に、溶媒を除去し;水(10mL)を残渣に加え、水性層を酢酸エチル(2×10mL)で洗浄した。水性層のpHを2〜3に調節し、水性層を酢酸エチルで洗浄した。水性層を蒸発させ、残渣をメタノールで抽出し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2,6−ジメチルピリド[3,4−b]インドール−9−イル)酢酸(65mg)が得られた。
化合物114の調製
6−クロロ−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(69mg、0.31mmol)をDMF(6mL)に溶かした。この溶液に、CuI(6mg、0.031mmol)、L−プロリン(7mg、0.063mmol)、K3PO4(134mg、0.63mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、4−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−1,2−ジクロロベンゼン(100mg、0.378mmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ;残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6−クロロ−9−(2−(3,4−ジクロロフェニル)プロパ−1−エニル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール28mgが得られた。
化合物112の調製
6−クロロ−1−エチル−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(89mg、0.36mmol)をDMF(6mL)に溶かした。この溶液に、CuI(8mg、0.035mmol)、L−プロリン(9mg、0.086mmol)、K3PO4(183mg、0.862mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、4−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−1,2−ジフルオロベンゼン(100mg、0.431mmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ;残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6−クロロ−9−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパ−1−エニル)−1−エチル−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール19mgが得られた。
化合物111の調製
6−クロロ−1,2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(84mg、0.36mmol)をDMF(6mL)に溶かした。この溶液に、CuI(8mg、0.035mmol)、L−プロリン(9mg、0.086mmol)、K3PO4(183mg、0.862mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、4−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−1,2−ジフルオロベンゼン(100mg、0.431mmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6−クロロ−9−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパ−1−エニル)−1,2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール43mgが得られた。
化合物121の調製
2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(68mg、0.34mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この溶液に、CuI(6mg、0.034mmol)、L−プロリン(8mg、0.068mmol)、K3PO4(145mg、0.68mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、4−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−2−フルオロ−1−メトキシベンゼン(100mg、0.408mmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、9−(2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)プロパ−1−エニル)−2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール35mgが得られた。
化合物122の調製
6−クロロ−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(75mg、0.34mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この溶液に、CuI(6mg、0.034mmol)、L−プロリン(8mg、0.068mmol)、K3PO4(145mg、0.68mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、4−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−2−フルオロ−1−メトキシベンゼン(100mg、0.408mmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6−クロロ−9−(2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)プロパ−1−エニル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール40mgが得られた。
化合物129の調製
6−クロロ−1−エチル−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(248mg、1.00mmol)をトルエン(4mL)に溶かし、K2CO3(276mg、0.2mmol)、CuSO4・5H2O(249mg、0.01mmol)および1,10−フェナントロリン(36mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、1−(ブロモエチニル)−4−フルオロベンゼン(220mg、1.1mmol)のトルエン(2mL)溶液を加えた。反応混合物を窒素でパージし、80〜85℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)により0〜25%酢酸エチル−ヘキサンを溶離剤として使用して精製した。
化合物109の調製
2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(72mg、0.359mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この溶液に、CuI(8mg、0.035mmol)、L−プロリン(9mg、0.086mmol)、K3PO4(183mg、0.862mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、4−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−1,2−ジフルオロベンゼン(100mg、0.431mmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ;残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、9−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパ−1−エニル)−2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール74mgが得られた。
化合物110の調製
6−クロロ−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(79mg、0.35mmol)をDMF(6mL)に溶かした。この溶液に、CuI(8mg、0.035mmol)、L−プロリン(9mg、0.086mmol)、K3PO4(183mg、0.862mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、4−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−1,2−ジフルオロベンゼン(100mg、0.431mmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6−クロロ−9−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパ−1−エニル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール60mgが得られた。
化合物116の調製
6−クロロ−1−エチル−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(78mg、0.31mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この溶液に、CuI(6mg、0.031mmol)、L−プロリン(7mg、0.063mmol)、K3PO4(134mg、0.63mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、4−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−1,2−ジクロロベンゼン(100mg、0.378mmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6−クロロ−9−(2−(3,4−ジクロロフェニル)プロパ−1−エニル)−1−エチル−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール36mgが得られた。
化合物115の調製
6−クロロ−1,2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(74mg、0.31mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この溶液に、CuI(6mg、0.031mmol)、L−プロリン(7mg、0.063mmol)、K3PO4(134mg、0.63mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、4−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−1,2−ジクロロベンゼン(100mg、0.378mmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6−クロロ−9−(2−(3,4−ジクロロフェニル)プロパ−1−エニル)−1,2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール48mgが得られた。
化合物128の調製
6−クロロ−1−エチル−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(248mg、1.00mmol)をトルエン(4mL)に溶かし、K2CO3(276mg、0.2mmol)、CuSO4・5H2O(249mg、0.01mmol)および1,10−フェナントロリン(36mg、0.2mmol)をそれに加えた。反応混合物を10分間撹拌し、1−(ブロモエチニル)−4−フルオロベンゼン(220mg、1.1mmol)のトルエン(2mL)溶液を加えた。反応混合物を窒素でパージし、80〜85℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)により0〜3%メタノール:DCMを溶離剤として使用して、続いて、逆相クロマトグラフィーにより精製した。
化合物130の調製
2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(200mg、1mmol)をCuSO4・5H2O(50mg、0.2mmol)、1,10−フェナントロリン(72mg、0.4mmol)、K3PO4(425mg、2mmol)および1−(ブロモエチニル)−4−クロロベンゼン(237mg、1.1mmol)とトルエン(8〜10mL)中で混合した。反応混合物を窒素でフラッシュし、80℃で16時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、そのセライト床をジクロロメタンですすいだ。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)によりヘキサン中60〜80%の酢酸エチルで溶離して精製すると、9−((4−クロロフェニル)エチニル)−2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(24mg)が茶色の半固体として得られた。
化合物132の調製
6−クロロ−1,2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(220mg、1mmol)をCuSO4・5H2O(50mg、0.2mmol)、1,10−フェナントロリン(72mg、0.4mmol)、K3PO4(425mg、2mmol)および1−(ブロモエチニル)−4−クロロベンゼン(237mg、1.1mmol)とトルエン(8〜10mL)中で混合した。反応混合物を窒素でフラッシュし、80℃で16時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、セライト床をジクロロメタンですすいだ。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)によりヘキサン中60〜80%の酢酸エチルで溶離して精製すると、6−クロロ−9−((4−クロロフェニル)エチニル)−1,2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドールが茶色の半固体(88mg)として得られた。
化合物155の調製
6−クロロ−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(100mg、0.45mmol)をCuSO4・5H2O(23mg、0.090mmol)、1,10−フェナントロリン(33mg、0.18mmol)、K3PO4(192mg、0.90mmol)および4−(ブロモエチニル)−2−フルオロ−1−メトキシベンゼン(113mg、0.49mmol)とトルエン(5mL)中で混合した。反応混合物を窒素でパージし、80℃で16時間加熱した。生成物をLCMSにより検出した。反応混合物をセライトで濾過し、セライト床をジクロロメタンですすいだ。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)によりヘキサン中60〜80%の酢酸エチルで溶離して精製すると、6−クロロ−9−((3−フルオロ−4−メトキシフェニル)エチニル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(30mg)が得られた。
化合物97の調製
2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(72mg、0.362mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この溶液に、CuI(6mg、0.0362mmol)、L−プロリン(8mg、0.072mmol)およびK3PO4(154mg、0.724mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、1−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−4−クロロベンゼン(100mg、0.434mmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、9−(2−(4−クロロフェニル)プロパ−1−エニル)−2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール85mgが得られた。
化合物98の調製
6−クロロ−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(79mg、0.36mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この溶液に、CuI(6mg、0.0362mmol)、L−プロリン(8mg、0.072mmol)およびK3PO4(154mg、0.724mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、1−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−4−クロロベンゼン(100mg、0.434mmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6−クロロ−9−(2−(4−クロロフェニル)プロパ−1−エニル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール85mgが得られた。
化合物99の調製
6−クロロ−1,2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(42mg、0.180mmol)をDMF(3mL)に溶かした。この溶液に、CuI(3mg、0.018mmol)、L−プロリン(4mg、0.036mmol)、K3PO4(77mg、0.36mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、1−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−4−クロロベンゼン(50mg、0.217mmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6−クロロ−9−(2−(4−クロロフェニル)プロパ−1−エニル)−1,2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール17mgが得られた。
化合物100の調製
6−クロロ−1−エチル−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(45mg、0.180mmol)をDMF(3mL)に溶かした。この溶液に、CuI(3mg、0.018mmol)、L−プロリン(4mg、0.036mmol)、K3PO4(77mg、0.36mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、1−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−4−クロロベンゼン(50mg、0.217mmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6−クロロ−9−(2−(4−クロロフェニル)プロパ−1−エニル)−1−エチル−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール18mgが得られた。
化合物108の調製
6−クロロ−1−エチル−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(150mg、0.604mmol)をDMF(4mL)に溶かした。この溶液に、CuI(11mg、0.06mmol)、L−プロリン(14mg、0.12mmol)、K3PO4(257mg、1.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、3−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)ピリジン(143mg、0.725mmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ;残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物70mgが得られた。
化合物113の調製
2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(63mg、0.31mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この溶液に、CuI(6mg、0.032mmol)、L−プロリン(7mg、0.063mmol)、K3PO4(134mg、0.63mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、4−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−1,2−ジクロロベンゼン(100mg、0.378mmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、9−(2−(3,4−ジクロロフェニル)プロパ−1−エニル)−2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール45mgが得られた。
化合物106の調製
6−クロロ−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(200mg、0.9mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この溶液に、CuI(17mg、0.09mmol)、L−プロリン(20mg、0.18mmol)、K3PO4(387mg、1.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、3−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)ピリジン(215mg、1.09mmol)を加えた。反応混合物を90℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物180mgが得られた。
化合物107の調製
6−クロロ−1,2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(100mg、0.42mmol)をDMF(4mL)に溶かした。この溶液に、CuI(8mg、0.04mmol)、L−プロリン(9mg、0.08mmol)、K3PO4(182mg、0.85mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、3−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)ピリジン(101mg、0.51mmol)を加えた。反応混合物を90℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物80mgが得られた。MS m/z 実測値352(M+1)。
化合物117の調製
2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(73mg、0.36mmol)をDMF(6mL)に溶かした。この溶液に、CuI(7mg、0.036mmol)、L−プロリン(8mg、0.073mmol)、K3PO4(156mg、0.734mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、1−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−4−メトキシベンゼン(100mg、0.44mmol)を加えた。反応混合物を80℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、9−(2−(4−メトキシフェニル)プロパ−1−エニル)−2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール22mgが得られた。
化合物118の調製
6−クロロ−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(80mg、0.36mmol)をDMF(6mL)に溶かした。この溶液に、CuI(7mg、0.036mmol)、L−プロリン(8mg、0.073mmol)、K3PO4(156mg、0.734mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、1−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−4−メトキシベンゼン(100mg、0.44mmol)を加えた。反応混合物を80℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6−クロロ−9−(2−(4−メトキシフェニル)プロパ−1−エニル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール67mgが得られた。
化合物119の調製
6−クロロ−1,2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(85mg、0.36mmol)をDMF(6mL)に溶かした。この溶液に、CuI(7mg、0.036mmol)、L−プロリン(8mg、0.073mmol)、K3PO4(156mg、0.734mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、1−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−4−メトキシベンゼン(100mg、0.44mmol)を加えた。反応混合物を80℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6−クロロ−9−(2−(4−メトキシフェニル)プロパ−1−エニル)−1,2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール18mgが得られた。
化合物120の調製
6−クロロ−1−エチル−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(91mg、0.36mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この溶液に、CuI(7mg、0.036mmol)、L−プロリン(8mg、0.073mmol)、K3PO4(156mg、0.734mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、1−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−4−メトキシベンゼン(100mg、0.44mmol)を加えた。反応混合物を80℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6−クロロ−1−エチル−9−(2−(4−メトキシフェニル)プロパ−1−エニル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール12mgが得られた。
化合物123の調製
6−クロロ−1,2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(80mg、0.34mmol)をDMF(6mL)に溶かした。この溶液に、CuI(6mg、0.034mmol)、L−プロリン(8mg、0.068mmol)、K3PO4(145mg、0.68mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、4−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−2−フルオロ−1−メトキシベンゼン(100mg、0.40mmol)を加えた。反応混合物を80℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6−クロロ−9−(2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)プロパ−1−エニル)−1,2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール17mgが得られた。
化合物124の調製
6−クロロ−1−エチル−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(84mg、0.34mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この溶液に、CuI(6mg、0.034mmol)、L−プロリン(8mg、0.068mmol)、K3PO4(145mg、0.68mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、4−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−2−フルオロ−1−メトキシベンゼン(100mg、0.408mmol)を加えた。反応混合物を80℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6−クロロ−1−エチル−9−(2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)プロパ−1−エニル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール21mgが得られた。
化合物159の調製
1−エチル−2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(228mg、1mmol)をCuSO4・5H2O(249mg、1mmol)、1,10−フェナントロリン(36mg、0.2mmol)、K2CO3(276mg、0.2mmol)および1−(ブロモエチニル)−4−フルオロベンゼン化合物(220mg、1.1mmol)とトルエン(8〜10mL)中で混合した。反応混合物を窒素でフラッシュし、80〜85℃で16時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、セライト床をジクロロメタンですすいだ。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)により溶離剤としての5%MeOH/DCMで溶離して、続いて、逆相クロマトグラフィーにより精製した。
化合物160の調製
1−エチル−2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(42mg、0.180mmol)をDMF(4mL)に溶かした。この溶液に、CuI(3mg、0.0180mmol)、L−プロリン(4mg、0.036mmol)、K3PO4(77mg、0.360mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、1−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−4−クロロベンゼン(50mg、0.217mmol)を加えた。反応混合物を80℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、9−(2−(4−クロロフェニル)プロパ−1−エニル)−1−エチル−2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール20mgが得られた。
化合物161の調製
1,2,6−トリメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(39mg、0.180mmol)をDMF(4mL)に溶かした。この溶液に、CuI(3mg、0.0180mmol)、L−プロリン(4mg、0.036mmol)、K3PO4(77mg、0.360mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、1−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−4−クロロベンゼン(50mg、0.217mmol)を加えた。反応混合物を80℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、9−(2−(4−クロロフェニル)プロパ−1−エニル)−1,2,6−トリメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール25mgが得られた。
化合物162の調製
1−エチル−2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(228mg、1mmol)をCuSO4・5H2O(50mg、0.2mmol)、1,10−フェナントロリン(72mg、0.4mmol)、K3PO4(425mg、2mmol)および1−(ブロモエチニル)−4−クロロベンゼン(237mg、1.1mmol)とトルエン(8〜10mL)中で混合した。反応混合物を窒素でフラッシュし、80℃で16時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、セライト床をジクロロメタンですすいだ。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)によりヘキサン中60〜80%の酢酸エチルで溶離して精製すると、9−((4−クロロフェニル)エチニル)−1−エチル−2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドールが茶色の半固体(30mg)として得られた。
化合物163の調製
2,6−ジメチル−1−フェニル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(276mg、1mmol)をCuSO4・5H2O(50mg、0.2mmol)、1,10−フェナントロリン(72mg、0.4mmol)、K3PO4(425mg、2mmol)および1−(ブロモエチニル)−4−クロロベンゼン(237mg、1.1mmol)をトルエン(8〜10mL)中で混合した。反応混合物を窒素でフラッシュし、80℃で16時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、セライト床をジクロロメタンですすいだ。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)によりヘキサン中60〜80%の酢酸エチルで溶離して精製すると、9−((4−クロロフェニル)エチニル)−1−エチル−2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドールが茶色の半固体(90mg)として得られた。生成物を50%TFA水溶液:アセトニトリル(1:1)に溶かし、50℃で撹拌すると、表題化合物がTFA塩(オフホワイト色の固体)として得られた。
化合物164の調製
2,6−ジメチル−1−フェニル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(99mg、0.362mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この溶液に、CuI(6mg、0.0362mmol)、L−プロリン(8mg、0.072mmol)、K3PO4(154mg、0.724mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、1−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−4−クロロベンゼン(100mg、0.434mmol)を加えた。反応混合物を80℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、9−(2−(4−クロロフェニル)プロパ−1−エニル)−2,6−ジメチル−1−フェニル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール35mgが得られた。
化合物165の調製
1,2,6−トリメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(213mg、1mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この溶液に、CuI(19mg、0.1mmol)、L−プロリン(0.2mmol)、K3PO4(424mg、2mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、1−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−2−フルオロベンゼン(260mg、1.2mmol)を加えた。反応混合物を85℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、続いて、逆相クロマトグラフィーにより精製した。
化合物166の調製
1,2,6−トリメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(213mg、1mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この溶液に、CuI(19mg、0.1mmol)、L−プロリン(0.2mmol)、K3PO4(424mg、2mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、1−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−2−フルオロベンゼン(260mg、1.2mmol)を加えた。反応混合物を85℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、続いて、逆相クロマトグラフィーにより精製した。
化合物167の調製
6−クロロ−1,2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(213mg、1mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この溶液に、CuI(19mg、0.1mmol)、L−プロリン(0.2mmol)、K3PO4(424mg、2mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、1−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−2−フルオロベンゼン(260mg、1.2mmol)を加えた。反応混合物を85℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、続いて、逆相クロマトグラフィーにより精製した。
化合物168の調製
6−クロロ−1,2−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(213mg、1mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この溶液に、CuI(19mg、0.1mmol)、L−プロリン(0.2mmol)、K3PO4(424mg、2mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、1−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−2−フルオロベンゼン(260mg、1.2mmol)を加えた。反応混合物を85℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、続いて、逆相クロマトグラフィーにより精製した。
化合物169の調製
1,2,6−トリメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(235mg、1mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この溶液に、CuI(19mg、0.1mmol)、L−プロリン(0.2mmol)、K3PO4(424mg、2mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、1−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−2,4−ジクロロベンゼン(318mg、1.2mmol)を加えた。反応混合物を85℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ;残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、続いて、逆相クロマトグラフィーにより精製した。
化合物170の調製
1−エチル−2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(235mg、1mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この溶液に、CuI(19mg、0.1mmol)、L−プロリン(0.2mmol)、K3PO4(424mg、2mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、1−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−2,4−ジクロロベンゼン(318mg、1.2mmol)を加えた。反応混合物を85℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、続いて、逆相クロマトグラフィーにより精製した。
化合物171の調製
6−クロロ−1−エチル−9−((4−フルオロフェニル)エチニル)−2−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(50mg)をアセトニトリルおよび水(1:1、5mL)に溶かし、続いて、TFA(0.1mL)を加えた。反応混合物を55℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を10%KOH溶液で塩基性にし、DCMに抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)により溶離剤として0〜1%メタノール:DCMを使用して、続いて、逆相クロマトグラフィーにより精製した。
化合物172の調製
1,2,6−トリメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(214mg、1mmol)をCuSO4・5H2O(50mg、0.2mmol)、1,10−フェナントロリン(72mg、0.4mmol)、K3PO4(425mg、2mmol)および1−(ブロモエチニル)−4−クロロベンゼン(237mg、1.1mmol)とトルエン(8〜10mL)中で混合した。反応混合物を窒素でフラッシュし、80℃で16時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、セライト床をジクロロメタンですすいだ。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)によりヘキサン中60〜80%の酢酸エチルで溶離して精製すると、9−((4−クロロフェニル)エチニル)−1,2,6−トリメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(67mg)が茶色の半固体として得られた。
化合物173の調製
9−((4−クロロフェニル)エチニル)−2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(50mg)をアセトニトリルおよび水(1:1、5mL)に溶かし、続いて、TFA(0.1mL)を加えた。反応混合物を55℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を10%KOH溶液で塩基性にし、DCMに抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)により溶離剤として0〜1%メタノール:DCMを使用して、続いて、逆相クロマトグラフィーにより精製した。
化合物174の調製
1,2,6−トリメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(67mg、0.31mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この溶液に、CuI(6mg、0.032mmol)、L−プロリン(7mg、0.063mmol)、K3PO4(134mg、0.63mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、4−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−1,2−ジクロロベンゼン(100mg、0.378mmol)を加えた。反応混合物を80℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、続いて、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、9−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパ−1−エニル)−1,2,6−トリメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール70mgが得られた。
化合物175の調製
1,2,6−トリメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(77mg、0.359mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この溶液に、CuI(8mg、0.0359mmol)、L−プロリン(9mg、0.086mmol)、K3PO4(183mg、0.862mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、4−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−1,2−ジフルオロベンゼン(100mg、0.431mmol)を加えた。反応混合物を80℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、9−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパ−1−エニル)−1,2,6−トリメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール5mgが得られた。
化合物176の調製
1−エチル−2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(82mg、0.36mmol)をDMF(6mL)に溶かした。この溶液に、CuI(8mg、0.036mmol)、L−プロリン(9mg、0.086mmol)、K3PO4(183mg、0.86mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、4−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−1,2−ジフルオロベンゼン(100mg、0.43mmol)を加えた。反応混合物を80℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(E)−9−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパ−1−エニル)−1−エチル−2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール25mgが得られた。
化合物177の調製
1−エチル−2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(72mg、0.31mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この溶液に、CuI(6mg、0.032mmol)、L−プロリン(7mg、0.063mmol)、K3PO4(134mg、0.63mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、4−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−1,2−ジクロロベンゼン(100mg、0.378mmol)を加えた。反応混合物を80℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、9−(2−(3,4−ジクロロフェニル)プロパ−1−エニル)−1−エチル−2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール70mgが得られた。
化合物178の調製
1,2,6−トリメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(235mg、1mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この溶液に、CuI(19mg、0.1mmol)、L−プロリン(23mg、0.2mmol)、K3PO4((424mg、2mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、1−(1−ブロモプロパ−1−エン−2−イル)−2,4−ジクロロベンゼン(318mg、1.2mmol)を加えた。反応混合物を85℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ;残渣をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより溶離剤として0〜5%MeOH:DCMを使用して、続いて、逆相クロマトグラフィーにより精製した。
化合物184の調製
2,6−ジメチル−1−フェニル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(276mg、1mmol)をCuSO4・5H2O(50mg、0.2mmol)、1,10−フェナントロリン(72mg、0.4mmol)、K3PO4(425mg、2mmol)および1−(ブロモエチニル)−4−クロロベンゼン(237mg、1.1mmol)とトルエン(8〜10mL)中で混合した。反応混合物を窒素でフラッシュし、80℃で16時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、セライト床をジクロロメタンですすいだ。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)によりヘキサン中60〜80%の酢酸エチルで溶離して精製すると、9−((4−クロロフェニル)エチニル)−1−エチル−2,6−ジメチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドールが茶色の半固体(90mg)として得られた。
化合物47、48、49、50、51、63、68、69、73、74、75、76、84、85、87、88、89、93、94、95、96、101、102、103、104、105、126、127、131、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、156、157、158、179、180、181、182および183の調製
化合物63、74、75、76、84、85、87、88、89および158は、適切な出発物質を使用して一般方法1、3および4に従って合成する。化合物50、51、68、69、73および179は、適切な出発物質を使用して一般方法8に従って合成する。化合物47、48および49は、適切な出発物質を使用して一般方法9に従って合成する。化合物93、94、95、96、101、102、103、104、105および180は、適切な出発物質を使用して一般方法16に従って合成する。化合物126、127、131、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、156、157、181、182および183は、適切な出発物質を使用して一般方法17に従って合成する。
本発明の化合物のヒスタミン受容体結合能の決定
ヒスタミンH1
放射性リガンド結合アッセイにおいて、本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で発現されたヒト組換えヒスタミンH1受容体を(De Backer、M. D.ら、Biochem. Biophys. Res. Comm. 197巻(3号):1601頁、1993年)、改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、2mMのMgCl2、100mMのNaCl、250mMのスクロース)中で使用した。本発明の化合物を1.2nMの[3H]ピリラミンと共に25℃で180分間インキュベートした。非特異的結合を1μMピリラミンの存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]ピリラミンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を、表3において特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)K1細胞で発現されたヒト組換えヒスタミンH2受容体(Ruat, M., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87巻(5号):1658頁、1990年)を50mMのリン酸緩衝液(pH7.4)中で使用した。本発明の化合物を0.1nMの[125I]アミノポテンチジンと共に25℃で120分間インキュベートした。非特異的結合を3μMのチオチジンの存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[125I]アミノポテンチジンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表3に特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO−Kl)細胞で発現されたヒト組換えヒスタミンH3受容体(Yanai Kら、Jpn J Pharmacol.、65巻(2号):107頁、1994年;Zhu Yら、Mol Pharmacol、59巻(3号):434頁、2001年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、5mMのMgCl2、0.04%のBSA)中で使用する。本発明の化合物を3nMの[3H]R(−)−α−メチルヒスタミンと共に25℃で90分間インキュベートする。非特異的結合を、1μMのR(−)−α−メチルヒスタミンの存在下で評価する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]R(−)−α−メチルヒスタミンを決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイで検査し、特異的結合の阻害率を決定する。
本発明の化合物のイミダゾリンI2受容体結合能の決定
中枢イミダゾリンI2
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ウィスターラット大脳皮質から得られたラット中枢イミダゾリンI2受容体(Brown, C. Mら、Br. J. Pharmacol. 99巻:803頁、1990年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl緩衝液(pH7.4)、0.5mMのEDTA)中で使用した。本発明の化合物を2nMの[3H]イダゾキサンと共に25℃で30分間インキュベートした。非特異的結合を1μMのイダゾキサンの存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]イダゾキサンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて検査し、特異的結合の阻害率を決定した。ある種の化合物は、少なくとも約80%の特異的結合の阻害を示した。
本発明の化合物のアドレナリン作動性受容体結合能の決定
アドレナリン作動性α1A
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ウィスターラット顎下腺から得られたラットアドレナリン作動性α1A受容体(Michel, A. D.ら、Br. J. Pharmacol. 98巻:883頁、1989年)を、改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl緩衝液(pH7.4)、0.5mMのEDTA)中で使用する。本発明の化合物を0.25nMの[3H]プロゾシンと共に25℃で60分間インキュベートする。非特異的結合を10μMのフェントールアミンの存在下で評価する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]プロゾシンを決定する。本発明の化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて検査し、特異的結合の阻害率を決定する。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ウィスターラット肝臓から得られたラットアドレナリン作動性α1B受容体(Garcia−S’ainz, J. A.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 186巻:760頁、1992年;Michel A. D.ら、Br. J. Pharmacol. 98巻:883頁、1989年)を、改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl緩衝液(pH7.4)、0.5mMのEDTA)中で使用する。本発明の化合物を0.25nMの[3H]プロゾシンと共に25℃で60分間インキュベートする。非特異的結合を10μMのフェントールアミンの存在下で評価する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]プロゾシンを決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングする。化合物をこの生化学的アッセイにおいて検査し、特異的結合の阻害率を決定する。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ヒト胚腎臓(HEK−293)細胞で発現されたヒト組換えアドレナリン作動性α1D受容体(Kenny, B. A.ら、Br. J. Pharmacol. 115巻(6号):981頁、1995年)を50mMのトリス−HCl緩衝液(pH7.4)中で使用した。本発明の化合物を0.6nMの[3H]プロゾシンと共に25℃で60分間インキュベートした。非特異的結合を、10μMフェントールアミンの存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]プロゾシンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表4に特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、昆虫Sf9細胞で発現されたヒト組換えアドレナリン作動性α2A受容体(Uhlen Sら、J Pharmacol Exp Ther. 271巻:1558頁、1994年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、12.5mMのMgCl2、2mMのEDTA)中で使用した。本発明の化合物を1nMの[3H]MK−912と共に25℃で60分間インキュベートした。MK912は、(2S−トランス)−1,3,4,5’,6,6’,7,12b−オクタヒドロ−1’,3’−ジメチル−スピロ[2H−ベンゾフロ[2,3−a]キノリジン−2,4’(1’H)−ピリミジン]−2’(3’H)−オンヒドロクロリドである。非特異的結合を、10μMのWB−4101(2−(2,6−ジメトキシフェノキシエチル)アミノメチル−1,4−ベンゾジオキサンヒドロクロリド)の存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]MK−912を決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表4に特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて、本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞で発現されたヒト組換えアドレナリン作動性α2B受容体(Uhlen Sら、Eur J Pharmacol. 343巻(1号):93頁、1998年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、12.5mMのMgCl2、1mMのEDTA、0.2%のBSA)中で使用した。本発明の化合物を2.5nMの[3H]ラウオルシンと共に25℃で60分間インキュベートした。非特異的結合を、10μMのプロゾシンの存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]ラウオルシンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表4に特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、昆虫Sf9細胞で発現されたヒト組換えアドレナリン作動性α2c受容体(Uhlen Sら、J Pharmacol Exp Ther. 271巻:1558頁、1994年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、12.5mMのMgCl2、2mMのEDTA)中で使用する。本発明の化合物を1nMの[3H]MK−912と共に25℃で60分間インキュベートする。非特異的結合を10μMのWB−4101の存在下で評価する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]MK−912を決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて検査し、特異的結合の阻害率を決定する。
本発明の化合物のドーパミン受容体結合能の決定
ドーパミンD2L
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で発現されたヒト組換えドーパミンD2L受容体(Grandy, D. K.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 86巻:9762頁、1989年;Hayes, G.ら、Mol. Endocrinol. 6巻:920頁、1992年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、1.4mMのアスコルビン酸、0.001%のBSA、150mMのNaCl)中で使用した。本発明の化合物を0.16nMの[3H]スピペロンと共に25℃で120分間インキュベートした。非特異的結合を、10μMのハロペリドールの存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]スピペロンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表4に特異的結合の阻害率として示す。
本発明の化合物のセロトニン受容体結合能の決定
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT1A
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞で発現されたヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT1A受容体(Martin GRおよびHumphrey PPA. Neuropharmacol. 33巻:261頁、1994年;May JAら、J Pharmacol Exp Ther. 306巻(1号):301頁、2003年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、0.1%アスコルビン酸、0.5mMのEDTA、10mMのMgSO4)中で使用する。本発明の化合物を1.5nMの[3H]8−OH−DPATと共に25℃で60分間インキュベートする。非特異的結合を10μMのメテルゴリンの存在下で評価する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]8−OH−DPATを決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて検査し、特異的結合の阻害率を決定する。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ウィスターラット大脳皮質から得られたセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT1B受容体(Hoyerら、Eur J Pharmaco. 118巻:1頁、1985年;Pazosら、Eur J Pharmacol. 106巻:531頁、1985年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、154mMのNaCl、10μMのパルギリン、30μMのイソプレナリン)中で使用する。本発明の化合物を10pM[125I]シアノピンドロールと共に37℃で90分間インキュベートする。非特異的結合を10μMのセロトニン(5−HT)の存在下で評価する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[125I]シアノピンドロールを決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて検査し、特異的結合の阻害率を決定する。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO−Kl)細胞で発現されたヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT2A受容体(Bonhaus. D. W.ら、Br. J. Pharmacol. 115巻:622頁、1995年;Saucier, C. およびAlbert, P. R.、J. Neurochem. 68巻:1998頁、1997年)を50mMのトリス−HCl緩衝液(pH7.4)中で使用した。本発明の化合物を0.5nMの[3H]ケタンセリンと共に25℃で60分間インキュベートした。非特異的結合を1μMのミアンセリンの存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄した、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]ケタンセリンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表5に特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞で発現されたヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT2B受容体(Bonhaus, D. W.ら、Br. J. Pharmacol. 115巻:622頁、1995年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、4mMのCaCl2、0.1%アスコルビン酸)中で使用する。本発明の化合物を1.2nMの[3H]リセルグ酸ジエチルアミド(LSD)と共に37℃で60分間インキュベートする。非特異的結合を10μMのセロトニン(5−HT)の存在下で評価する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]LSDを決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて検査し、特異的結合の阻害率を決定する。生化学的アッセイ結果は、特異的結合の阻害率として示すことができる。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞で発現されたヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT2C受容体(Wolf. W. A. およびSchutz, J. S.、J. Neurochem. 69巻:1449頁、1997年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、0.1%アスコルビン酸、10μMのパルギリン)中で使用した。本発明の化合物を1nMの[3H]メスレルギンと共に25℃で60分間インキュベートした。非特異的結合を1μMのミアンセリンの存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]メスレルギンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表5に特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ヒト胚腎臓(HEK−293)細胞で発現されたヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT3受容体(Miller Kら、Synapase. 11巻:58頁、1992年;Boess FGら、Neuropharmacology. 36巻:637頁、1997年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、1mMのEDTA、5mMのMgCl2)中で使用する。本発明の化合物を0.69nMの[3H]GR−65630と共に25℃で60分間インキュベートする。非特異的結合を10μMのMDL−72222の存在下で評価する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]GR−65630を決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて検査し、特異的結合の阻害率を決定する。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、Duncan Hartley由来モルモット線条体からのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT4受容体(Grossman CJら、Br J Pharmacol. 109巻:618頁、1993年)を50mMのトリス−HCl(pH7.4)中で使用する。本発明の化合物を0.7nMの[3H]GR−113808と共に25℃で30分間インキュベートする。非特異的結合を30μMのセロトニン(5−HT)の存在下で評価する。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]GR−113808を決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて検査し、特異的結合の阻害率を決定する。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞で発現されたヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT5A受容体(Rees, S.ら、FEBS Lett. 355巻:242頁、1994年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、10mMのMgCl2、0.5mMのEDTA)中で使用した。本発明の化合物を1.7nMの[3H]リセルグ酸ジエチルアミド(LSD)と共に37℃で60分間インキュベートした。非特異的結合を100μMのセロトニン(5−HT)の存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]LSDを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて検査し、特異的結合の阻害率を決定した。生化学的アッセイ結果を表5に特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、ヒトHeLa細胞で発現されたヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT6受容体(Monsma, F. J. Jr.ら、Mol. Pharmacol. 43巻:320頁、1993年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、150mMのNaCl、2mMのアスコルビン酸、0.001%のBSA)中で使用した。本発明の化合物を1.5nM[3H]のリセルグ酸ジエチルアミド(LSD)と共に37℃で120分間インキュベートした。非特異的結合を5μMのセロトニン(5−HT)の存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]LSDを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表5に特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で発現されたヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT7受容体(Roth, B. L.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 268巻:1403頁、1994年;Shen, Y.ら、J. Biol. Chem. 268巻:18200頁、1993年)を改変トリス−HCl緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH7.4)、10mMのMgCl2、0.5mMのEDTA)中で使用した。本発明の化合物を5.5nMの[3H]リセルグ酸ジエチルアミド(LSD)と共に25℃で2時間インキュベートした。非特異的結合を10μMセロトニン(5−HT)の存在下で評価した。受容体タンパク質を濾過し、洗浄し、次いで、フィルターをカウントして、特異的に結合した[3H]LSDを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して、1μMまたはそれ未満でスクリーニングした。生化学的アッセイ結果を表5に特異的結合の阻害率として示す。
本発明の化合物のセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT2Aアゴニスト/アンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、ヒト胚腎臓(HEK−293)細胞で発現されたヒト組換えセロトニン5−HT2A受容体(Jerman JC、Brough SJ、Gager T、Wood M、Coldwell MC、Smart DおよびMiddlemiss DN. Eur J Pharmacol、414巻:23〜30頁、2001年)を使用する。細胞をDMEM緩衝液に懸濁させ、マイクロプレートに分散させる。遊離サイトソルCa2+イオン濃度に比例して変動する細胞質カルシウム蛍光インジケーターをプロベニシドと、20mMのHepes(pH7.4)を補足されたHBSS緩衝液中で混合し、各ウェルに加え、細胞と共に37℃で30分間、続いて、22℃で30分間平衡化させる。
本発明の化合物のセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT6アゴニスト/アンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、ヒト組換え5−HT6受容体をCHO細胞にトランスフェクションし(Kohen, R.、Metcalf, M. A.、Khan, N.、Druck, T.、Huebner, K.、Lachowicz, J. E.、Meltzer, H. Y.、Sibley, D. R.、Roth, B. L. およびHamblin、M. W. Cloning, characterisation and chromosomal localization of a human 5−HT6 serotonin receptor, J. Neurochem.、66巻:47頁、1996年)、本発明の化合物の活性を、ホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)検出方法を使用してcAMP産生に対するその作用を測定することにより決定する。細胞をHEPES20mM(pH7.4)および500μMのIBMXを補足されたHBSS緩衝液に懸濁させ、次いで、マイクロプレートに分散させ、37℃で45分間、本発明の化合物または参照アゴニストもしくはアンタゴニストの不在(対照)下または存在下でインキュベートする。
化合物のドーパミンD2Lアンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で安定的に発現されたヒト組換えドーパミンD2L受容体(Senogles SEら、J Biol Chem. 265巻(8号):4507頁、1990年)を使用する。本発明の化合物を膜(0.1mg/ml)および10mMのGDPと共に、改変HEPES緩衝液(20mMのHEPES(pH7.4)、100mMのNaCl、10mMのMgCl2、1mMのDTT、ImMのEDTA)の中で20分間予備インキュベートし、シンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズを30℃でさらに60分間加える。0.3nMの[35S]GTPγSを加えて反応を開始させさらなる15分の期間反応させる。本発明の化合物による、1mMドーパミン応答に比較して50パーセントまたはそれを超える(350%)[35S]GTPγS結合の上昇は、ドーパミンD2L受容体アゴニスト活性の可能性を示す。本発明の化合物による、10μMドーパミン誘発[35S]GTPγS結合応答上昇の50パーセントまたはそれを超える(350%)阻害は、受容体アンタゴニスト活性を示す。化合物を、0.4%DMSOをビヒクルとして使用して、3μMまたはそれ未満でスクリーニングする。アッセイ結果を、特異的結合の応答パーセントとして表す。
本発明の化合物のドーパミンD2Sアンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で安定発現されたヒト組換えドーパミンD2s受容体(Gilliland SLおよびAlper RH. Naunyn−Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology. 361巻:498頁、2000年)を使用する。本発明の化合物を膜(0.05mg/ml)および3μMのGDPと共に、改変HEPES緩衝液(20mMのHEPES(pH7.4)、100mMのNaCl、10mMのMgCl2、1mMのDTT、1mMのEDTA)の中で20分間予備インキュベートし、シンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズを30℃でさらに60分間加える。0.3nMの[35S]GTPγSを加えて反応を開始させさらなる30分のインキュベーション期間反応させる。本発明の化合物による、100μMドーパミン応答に比較して50パーセントまたはそれを超える(350%)[35S]GTPγS結合の上昇は、ドーパミンD2S受容体アゴニスト活性の可能性を示す。本発明の化合物による、3μMドーパミン誘発[35S]GTPγS結合応答上昇の50パーセントまたはそれを超える(350%)阻害は、受容体アンタゴニスト活性を示す。化合物を、0.4%DMSOをビヒクルとして使用して、3μMまたはそれ未満でスクリーニングする。アッセイ結果を、特異的結合の応答パーセントとして表す。
ヒスタミンH1機能アッセイにおける本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性に関する決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、ヒト胚腎臓(HEK−293)細胞で発現されたヒト組換えヒスタミンH1受容体(Miller, T. R.、Witte, D. G.、Ireland, L. M.、Kang, C. H.、Roch, J. M.、Masters, J. N.、Esbenshade, T. AおよびHancock, A.、A. J. Biomol. Screen.、4巻:249〜258頁、1999年)を使用する。細胞をDMEM緩衝液に懸濁させ、次いで、マイクロプレートに分散させる。遊離サイトソルCa2+イオン濃度に比例して変動する細胞質カルシウム蛍光インジケーターをプロベニシドと、20mMのHepes(pH7.4)を補足されたHBSS緩衝液中で混合し、次いで各ウェルに加え、細胞と共に37℃で30分間、次いで、22℃で30分間平衡化させる。アゴニスト作用を測定するために、本発明の化合物、参照アゴニストまたはHBSS緩衝液(基礎対照)を細胞に加え、蛍光強度の変化を、マイクロプレートリーダーを使用して測定する。刺激された対照測定のために、ヒスタミンを10μMで、別のアッセイウェルに加える。
神経突起伸長の増加
皮質ニューロンでの神経突起伸長
化合物の皮質ニューロンの神経突起伸長刺激能を決定するために、化合物を検査する。標準的な方法を使用して皮質ニューロンを単離する。一次ラット皮質ニューロンを単離するために、妊娠17日目の妊娠ラットからの胎児脳をLeibovitz培地(L15;Gibco)中で調製した。皮質を切開し、髄膜を除去した。トリプシン(Gibco)を使用して、皮質CをDNアーゼIで分離する。細胞を30分間、ピペットを用いて、10%ウシ胎仔血清(「FBS」)(Gibco)を含むダルベッコ改変イーグル培地(「DMEM」;Gibco)中で摩砕し、350×g、室温で10分間遠心分離する。細胞を、2%B27(Gibco)および0.5mMのL−グルタミン(Gibco)を補足されたNeurobasal培地に懸濁させる。細胞をポリ−L−リシンコーティングされたプレート1ウェル当たり30,000細胞で、37℃、5%CO2−95%空気雰囲気中に維持する。付着の後に、ビヒクル対照または本発明の化合物を様々な濃度で培地に加える。BDNF(50ng/mL)を神経突起成長のための陽性対称として使用する。処理の後に、培養物をリン酸緩衝生理食塩水(「PBS」;Gibco)で洗浄し、PBS中2.5%のグルタルアルデヒドに固定する。細胞を3日の成長の後に固定する。カメラで、神経突起を備えた細胞の写真を、条件1つ当たり複数枚(約80枚)撮る。Image−Pro Plus(フランス)製のソフトウェアを使用して写真を分析することにより、長さ測定を行う。結果を平均(s.e.m.)として表す。データの統計分析を、一元分散分析(ANOVA)を使用して行う。
皮質混合培地を、E18ウィスターラット胚から調製する。皮質を切開し、組織を切断して小片にする。細胞をDNアーゼおよびパパインと共に15分インキュベートすることにより分離する。細胞を遠心分離により集める(1500rpm、5分)。組織をピペットで摩砕し、マイクロ−アイレットプロトコル(培地25μl中に20000細胞)を使用して、2mMのグルタミン、0.1μg/mlのゲンタマイシン、10%熱不活化ウシ胎仔血清(FBS−HI)および10%熱不活化ウマ血清(HS−HI)を補足されたMEM中で、ポリ−L−リシンコーティングされた48ウェルに細胞を蒔く。細胞がウェルに付着した後に、培地250μlをウェルに加える。播種の4時間後に、培地を、試験化合物を0.5、5および50nM濃度で含有する新鮮培地(補足物質および5%HS−HIを有するMEM)に変える。陽性対照BDNF(50、100および/または150ng/ml)および/またはNGF(50ng/mlおよび/または100ng/ml)を使用する。in vitroでの2日後に、細胞馴化培地をプレートから集め、その後、細胞を固定する。培地試料を13000rpmで3分間遠心分離し、細胞残屑を除去する。試料を−20℃で後続の分析のために貯蔵する。細胞をホルムアルデヒド固定し、免疫細胞化学のために処理する。馴化培地中のBDNFレベルをBDNF ELISAで、製造業者(Promega、BDNF Emax(登録商標) ImmunoAssay System、カタログ番号:G7610)指示書を使用して決定する。
スコポラミン処置されたラットにおいて認識、学習および記憶を増強する化合物の能力を評価するためのin vivoモデルの使用
EnnaceurおよびDelacourにより開発されたラットにおける2試験対象認識パラダイムを、エピソード/短期記憶のモデルとして使用する。Ennaceur, A. およびDelacour, J.(1988年)、Behav. Brain Res. 31巻:47〜59頁。このパラダイムは、齧歯類の自発探査活動に基づき、規則学習または強制を含まない。新規対象認識パラダイムは、加齢およびコリン作動性機能不全の作用に対して感受性がある。例えば、Scali, Cら、(1994年)、Neurosci. Letts. 170巻:117〜120頁;およびBartolini, L.ら、(1996年)、Biochem. Behav. 53巻:277〜283頁参照。
PCP処置動物における統合失調症の発症および/または進行を治療する、予防するおよび/または遅延させる化合物の能力を決定するためのin vivoモデルの使用
統合失調症のin vivoモデルを使用して、統合失調症の発症および/または進行を治療する、予防するおよび/または遅延させる本明細書に記載の化合物の能力を決定することができる。
試験化合物を所望の用量で適切なビヒクル、例えば、5%PEG200、1%Tween80に溶かし、PCP注射の30分前に、経口投与する。クロザピン(1mg/kg)を10%DMSOに溶かし、PCP注射の30分前に腹腔内投与する。PCP(5mg/kg)を無菌注射用食塩水に溶かし、腹腔内投与する。
プロトコルは、上記の通りであるが、但し、処置群は次の通りである:すべての注射が10ml/kgの用量体積である。所望の用量で試験化合物をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶かし、PCP注射の30分前に経口投与する。クロザピン(0.5および1.0mg/kg)を10%DMSOに溶かし、フェンシクリジン(PCP)注射の30分前に腹腔内投与する。PCP(5.0mg/kg)を無菌注射用食塩水に溶かし、腹腔内投与する。移動全距離を決定する。
アンフェタミン処置された動物における統合失調症の発症および/または進行を治療する、予防するおよび/または遅延させる化合物の能力を決定するためのin vivoモデルの使用
適切な供給業者(例えば、Jackson Laboratories(Bar Harbor、Maine)からの雄のマウス(様々な系統、例えば、C57B1/6J)を使用する。マウスは典型的には、6週齢で受け取る。マウスを試験前に少なくとも2週間、このコロニールームに順応させる。順応期間の間、マウスを規則的な方式で検査し、飼育し、適正な健康および適切性を保証するために体重を測定し、12/12の明/暗サイクルで維持する。室温は20から23℃の間で、相対湿度は30%から70%の間で維持する。食餌および水は、本研究期間中、自由に摂らせる。各検査で、動物を無作為に処置群間に分ける。
統合失調症の発症および/または進行を治療する、予防するおよび/または遅延させる化合物の能力を決定するためのin vivo条件回避反応(CAR)モデルの使用
現在認められているすべての抗精神病薬(定型および非定型)は、ラットにおいて条件回避反応(CAR)行動を選択的に抑制する能力を有することが公知である。この証拠により、CARは、新規化合物の抗精神病活性を評価するための主な試験の1つとなっている。
Claims (25)
- 式(F)の化合物または薬学的に許容できるその塩
R1は、H、ヒドロキシル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、またはR2aおよびR2bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、フェニル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、またはR3aおよびR3bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
mおよびqは独立に、0または1であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8cおよびR8dはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜d)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、または、ジェミナルR8(a〜d)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しており;
R10aおよびR10aはそれぞれ独立に、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、またはR10aおよびR10bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R11およびR12は独立に、HまたはC1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、または一緒になって、結合を形成して、アセチレニル部分をもたらしており;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、シアノまたはアルキニルである]。 - R1が非置換C1〜C8アルキルである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Qがフェニルまたは置換フェニルである、請求項1または2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 次の(i)から(xi):
(i)qおよびmが両方とも0であること;
(ii)R11がHであること;
(iii)R12が非置換C1〜C8アルキルであること;
(iv)R3aおよびR3bの一方がメチル、エチルまたはフェニルであり、他方がHであること;
(v)R3aおよびR3bが両方ともHであること;
(vi)R1が非置換C1〜C8アルキルであること;
(vii)X9がCR4であり、ここで、R4は非置換C1〜C8アルキルまたはハロであること;
(viii)X7、X8およびX10がそれぞれ、CR4であり、ここで、R4はHであること;
(ix)R2aおよびR2bが両方ともHであること;
(x)R10aおよびR10bが両方ともHであること;および
(xi)R11およびR12が一緒になって結合を形成していること
のいずれか1つまたは複数が当てはまるが、但し、規定(iv)と(v)とは組み合わされず、規定(ii)および(xi)は組み合わされず、(iii)(xi)は組み合わされない、請求項1から3に記載の化合物。 - 式(E−2)の化合物または薬学的に許容できるその塩:
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、またはR2aおよびR2bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはR3aおよびR3bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
qは独立に、0または1であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、またはビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜f)がビシナルR8と一緒になって結合を形成している場合、前記ジェミナルR8(a〜f)は、ヒドロキシル以外であることを条件とし;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、またはR10aおよびR10bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
Jは、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルおよびアミノカルボニルアミノ部分であり;
Tは、0から5の整数である]。 - 次の(i)〜(viii):
(i)qが0であること;
(ii)R8cおよびR8dが両方ともHであり、R8eおよびR8fが独立に、H、ヒドロキシルまたはメチルであること;
(iii)R8cがR8eと一緒になって、結合を形成しており、R8dがR8fと一緒になって、結合を形成していること;
(iv)R8cおよびR8dの一方がR8eおよびR8fの一方と一緒になって、結合を形成しており、結合の形成に関与していないR8cまたはR8dがHであり、結合の形成に関与していないR8eまたはR8fがHまたはメチルであること;
(v)X9がCR4であり、ここで、R4はハロまたは置換もしくは非置換C1〜C8アルキルであること;
(vi)X7、X8およびX10がそれぞれ、CR4であり、R4がHであること;
(vii)R2aおよびR2bが両方ともHであること;
(viii)R10aおよびR10bが両方ともHであること
のいずれか1つまたは複数が当てはまるが、但し、規定(ii)、(iii)または(iv)のいずれかが当てはまる場合、(ii)、(iii)および(iv)のいずれか1つのみが当てはまる、請求項5に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 式(E−3)の化合物または薬学的に許容できるその塩:
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはR2aおよびR2bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはR3aおよびR3bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
mおよびqは独立に、0または1であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜f)と一緒になってシクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、あるいはジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜f)がビシナルR8と一緒になって、結合を形成している場合、前記ジェミナルR8(a〜f)はヒドロキシル以外であることを条件とし;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはR10aおよびR10bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており、
Jは、ハロ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、チオアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニル、アミノアシルおよびアミノカルボニルアミノ部分であり;
Tは、0から4の整数である]。 - 次の(i)〜(vi):
(i)qが0であること;
(ii)mおよびqがそれぞれ、1であり、R8c、R8d、R8eおよびR8fがそれぞれHであること;
(iii)X9がCR4であり、ここで、R4はハロまたは置換もしくは非置換C1〜C8アルキルであること;
(iv)X7、X8およびX10がそれぞれ、CR4であり、ここで、R4はHであること;
(v)R2aおよびR2bが両方ともHであること;および
(vi)R10aおよびR10bが両方ともHであること
のいずれか1つまたは複数が当てはまるが、但し、規定(i)および(ii)は組み合わされない、請求項7に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 式(E−4)の化合物または薬学的に許容できるその塩:
R1は、H、ヒドロキシル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり;
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはR2aおよびR2bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R3aはそれぞれ、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノまたはアシルオキシであり;
X9はNまたはCR4であり;
qは0または1であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜f)がビシナルR8と一緒になって結合を形成している場合、前記ジェミナルR8(a〜f)は、ヒドロキシル以外であることを条件とし;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはR10aおよびR10bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、シアノまたはアルキニルである]。 - 式(E−5)の化合物または薬学的に許容できるその塩:
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはR2aおよびR2bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R3aおよびR3bは独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アシルアミノ、フェニルまたはアシルオキシであるか、あるいはR3aおよびR3bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成しており;
X9はCR4であり、ここで、R4は置換もしくは非置換C1〜C8アルキルまたはハロであり;
qは0または1であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜f)がビシナルR8と一緒になって結合を形成している場合、前記ジェミナルR8(a〜f)は、ヒドロキシル以外であることを条件とし;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、あるいはR10aおよびR10bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
Qは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、シアノまたはアルキニルである]。 - 次の(i)〜(vi):
(i)X9がCR4であり、ここで、R4は非置換C1〜C8アルキルまたはハロであること;
(ii)R3aおよびR3bが独立に、Hまたは非置換C1〜C8アルキルであること;
(iii)R2a、R2b、R10aおよびR10bがそれぞれ、Hであること;
(iv)R8cおよびR8dが一緒になって、カルボニルを形成していること;
(v)R8cおよびR8dの一方がR8eおよびR8fの一方と一緒になって、結合を形成しており、結合の形成に関与していないR8cまたはR8dがHであり、結合の形成に関与していないR8eまたはR8fが置換もしくは非置換C1〜C8アルキルであること;および
(vi)Qが置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであること
のいずれか1つまたは複数が当てはまるが、但し、規定(iv)および(v)は組み合わされない、請求項10に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 式(E−6)の化合物または薬学的に許容できるその塩:
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、あるいはR2aおよびR2bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R3aおよびR3bは独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、フェニル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはR3aおよびR3bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成しており;
X7、X8およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
X9はNまたはCR4であり、ここで、R4は、ハロまたは置換もしくは非置換C1〜C8アルキルであり;
mおよびqは独立に、0または1であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜f)がビシナルR8と一緒になって結合を形成している場合、前記ジェミナルR8(a〜f)は、ヒドロキシル以外であることを条件とし;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、R10aおよびR10bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
Qは、置換フェニル、非置換フェニル、置換ピリジルまたは非置換ピリジル部分を含む]。 - 次の(i)〜(ix):
(i)X9がCR4であり、ここで、R4は非置換C1〜C8アルキルまたはハロであること;
(ii)R3aおよびR3bが独立に、H、フェニルまたは非置換C1〜C8アルキルであること;
(iii)R2a、R2b、R10aおよびR10bがそれぞれHであること;
(iv)mが1であり、R8cおよびR8dが一緒になって、カルボニルを形成していること;
(v)mが1であり、R8cおよびR8dの一方がR8eおよびR8fの一方と一緒になって、結合を形成しており、結合の形成に関与していないR8cまたはR8dがHであり、結合の形成に関与していないR8eまたはR8fが置換もしくは非置換C1〜C8アルキルまたはHであること;
(vi)mが1であり、R8cがR8eと一緒になって、結合を形成しており、R8dが、R8fと一緒になって、結合を形成していること;
(vii)qが0であること;
(viii)X7、X8およびX10がそれぞれ、CR4であり、ここで、R4はHであること;
(ix)Qが置換もしくは非置換フェニルまたはピリジル部分であること
のいずれか1つまたは複数が当てはまるが、但し、規定(iv)、(v)または(vi)のいずれかが当てはまる場合に、規定(iv)、(v)または(vi)のうちの1つのみが当てはまる、請求項12に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 式(E−7)の化合物または薬学的に許容できるその塩:
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、またはR2aおよびR2bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
R3aおよびR3bは独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、フェニル、アシルアミノまたはアシルオキシであるか、あるいはR3aおよびR3bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
qは、0または1であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜f)がビシナルR8と一緒になって結合を形成している場合、前記ジェミナルR8(a〜f)は、ヒドロキシル以外であることを条件とし;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、R10aおよびR10bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
Qは、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル部分である]。 - 次の(i)〜(viii):
(i)X9がCR4であり、ここで、R4はH、非置換C1〜C8アルキルまたはハロであること;
(ii)R3aおよびR3bがそれぞれHであること;
(iii)R2a、R2b、R10aおよびR10bがそれぞれHであること;
(iv)R8eおよびR8fが一緒になって、カルボニルを形成していること;
(v)R8c、R8d、R8eおよびR8fがそれぞれ、Hであること;
(vi)qが0であること;
(vii)X7、X8およびX10がそれぞれ、CR4であり、ここで、R4はHであること;および
(viii)Qが置換もしくは非置換シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニルまたはピペラジニル部分であること
のいずれか1つまたは複数が当てはまるが、但し、規定(iv)および(v)は組み合わされない、請求項14に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 式(E−8)の化合物または薬学的に許容できるその塩:
R2aおよびR2bはそれぞれ独立に、H、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはニトロであるか、またはR2aおよびR2bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
X7、X8、X9およびX10はそれぞれ独立に、NまたはCR4であり;
mは、0または1であり;
R4はそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fはそれぞれ独立に、H、ヒドロキシル、C1〜C8アルキル、C1〜C8ペルハロアルキル、カルボキシ、カルボニルアルコキシであるか、それが結合している炭素およびジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しているか、ジェミナルR8(a〜f)と一緒になって、メチレンまたは置換メチレンを形成しているか、ビシナルR8(a〜f)およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルキル、置換もしくは非置換C3〜8シクロアルケニルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル部分を形成しているか、あるいはビシナルR8(a〜f)と一緒になって、結合を形成しているが、但し、R8(a〜f)がビシナルR8と一緒になって結合を形成している場合、前記ジェミナルR8(a〜f)は、ヒドロキシル以外であることを条件とし;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノまたはニトロであるか、R10aおよびR10bは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキル部分またはカルボニル部分を形成しており;
Qは、非置換アミノ、置換アミノ、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アシルアミノ、カルボキシ、シアノまたはアルキニルである]。 - 化合物1〜184から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 前記化合物が化合物1〜46から選択される、請求項18に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 前記化合物が化合物47〜158から選択される、請求項18に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩.
- 前記化合物が化合物159〜184から選択される、請求項18に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩.
- (a)請求項1から21のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、(b)薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 個体における認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害を治療する方法であって、それを必要とする個体に、有効量の請求項1から21のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
- 認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害を治療するための医薬品の製造における、請求項1から21のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
- 認識障害、精神障害、神経伝達物質媒介障害または神経障害を治療する際に使用するための、請求項1から21のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と指示書とを含むキット。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3905608P | 2008-03-24 | 2008-03-24 | |
US61/039,056 | 2008-03-24 | ||
US14507909P | 2009-01-15 | 2009-01-15 | |
US61/145,079 | 2009-01-15 | ||
PCT/US2009/038138 WO2009120717A2 (en) | 2008-03-24 | 2009-03-24 | Pyrido [3, 4-b] indoles and methods of use |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013256618A Division JP5748240B2 (ja) | 2008-03-24 | 2013-12-12 | ピリド[3,4−b]インドールおよびその使用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011515482A true JP2011515482A (ja) | 2011-05-19 |
JP2011515482A5 JP2011515482A5 (ja) | 2012-05-17 |
JP5679538B2 JP5679538B2 (ja) | 2015-03-04 |
Family
ID=40810809
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011501989A Expired - Fee Related JP5679538B2 (ja) | 2008-03-24 | 2009-03-24 | ピリド[3,4−b]インドールおよびその使用 |
JP2013256618A Expired - Fee Related JP5748240B2 (ja) | 2008-03-24 | 2013-12-12 | ピリド[3,4−b]インドールおよびその使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013256618A Expired - Fee Related JP5748240B2 (ja) | 2008-03-24 | 2013-12-12 | ピリド[3,4−b]インドールおよびその使用 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US8338447B2 (ja) |
EP (1) | EP2280968A2 (ja) |
JP (2) | JP5679538B2 (ja) |
CN (2) | CN102083830B (ja) |
AR (1) | AR071285A1 (ja) |
AU (1) | AU2009228398B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0906244A2 (ja) |
CA (1) | CA2719412A1 (ja) |
CL (1) | CL2009000724A1 (ja) |
HK (1) | HK1158636A1 (ja) |
PE (1) | PE20091717A1 (ja) |
TW (1) | TWI443098B (ja) |
WO (1) | WO2009120717A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013505946A (ja) * | 2009-09-23 | 2013-02-21 | メディベイション テクノロジーズ, インコーポレイテッド | ピリド[3,4−b]インドールおよび使用方法 |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2334747C1 (ru) * | 2007-04-05 | 2008-09-27 | Андрей Александрович Иващенко | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
RU2007139634A (ru) * | 2007-10-25 | 2009-04-27 | Сергей Олегович Бачурин (RU) | Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения |
RU2544856C2 (ru) * | 2008-01-25 | 2015-03-20 | Сергей Олегович Бачурин | НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
PE20091717A1 (es) | 2008-03-24 | 2009-11-25 | Medivation Technologies Inc | Pirido[3,4-b] indoles como moduladores de receptores de histamina |
WO2009120720A1 (en) | 2008-03-24 | 2009-10-01 | Medivation Technologies,Inc. | Bridged heterocyclic compounds and methods of use |
US9625475B2 (en) | 2008-09-29 | 2017-04-18 | Abbvie Inc. | Indole and indoline derivatives and methods of use thereof |
US9063126B2 (en) | 2008-09-29 | 2015-06-23 | Abbvie Inc. | Indole and indoline derivatives and methods of use thereof |
AU2009308706C1 (en) * | 2008-10-31 | 2016-01-21 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido (4,3-b) indoles containing rigid moieties |
CA2742322A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Medivation Technologies, Inc. | Azepino[4,5-b]indoles and methods of use |
US9962368B2 (en) | 2009-01-09 | 2018-05-08 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
US9162980B2 (en) | 2009-01-09 | 2015-10-20 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Anti-depression compounds |
BRPI1006825A2 (pt) | 2009-01-09 | 2019-04-24 | Univ Texas | compostos pró-neurogênicos |
US8362277B2 (en) | 2009-01-09 | 2013-01-29 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
RU2011137419A (ru) * | 2009-02-11 | 2013-03-20 | Суновион Фармасьютикалз Инк. | Обратные агонисты и антагонисты гистамина н3 и способы их применения |
AU2010282990B2 (en) | 2009-04-29 | 2015-11-05 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido [4, 3-b] indoles and methods of use |
AU2010242910B2 (en) | 2009-04-29 | 2015-11-12 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido [4,3-b] indoles and methods of use |
JP2013504580A (ja) * | 2009-09-11 | 2013-02-07 | スノヴィオン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ヒスタミンh3インバースアゴニストおよびアンタゴニストとその使用方法 |
BR112012006646A2 (pt) | 2009-09-23 | 2019-09-24 | Medivation Technologies Inc | composto, composição farmacêutica, método de tratamento de um distùrbio cognitivo, distúrbio psicótico, distúrbio mediado por neurotransmissor ou um distúrbio neuronal e kit |
CA2775216A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-03-31 | Medivation Technologies, Inc. | Bridged heterocyclic compounds and methods of use |
AU2010298166B2 (en) | 2009-09-23 | 2015-09-17 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[4,3-b]indoles and methods of use |
FR2953836B1 (fr) * | 2009-12-14 | 2012-03-16 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75 |
US20130172320A1 (en) * | 2010-02-18 | 2013-07-04 | Sarvajit Chakravarty | Pyrido [4,3-b] indole and pyrido [3,4-b] indole derivatives and methods of use |
WO2011103485A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Medivation Technologies, Inc. | Fused tetracyclic pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use |
WO2011103460A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Medivation Technologies, Inc. | Fused tetracyclic pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]ondole derivatives and methods of use |
US9034865B2 (en) | 2010-02-18 | 2015-05-19 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use |
WO2011103430A1 (en) * | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use |
EP2590647B1 (en) | 2010-07-07 | 2017-11-08 | Board of Regents of the University of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
WO2012112963A1 (en) * | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods for treatment of hypertension |
WO2012112964A2 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Medivation Technologies, Inc. | PYRIDO[4,3-b]INDOLE AND PYRIDO[3,4-b]INDOLE DERIVATIVES AND METHODS OF USE |
US9434747B2 (en) | 2011-02-18 | 2016-09-06 | Medivation Technologies, Inc. | Methods of treating diabetes |
BR112013021126A2 (pt) | 2011-02-18 | 2019-09-24 | Medivation Technologies Inc | método para reduzir a pressão sanguínea, método para aumentar o fluxo sanguíneo renal ou diminuir a reabsorção de sódio, método para tratar uma doença, kit, composto e composição farmacêutica |
RU2013142924A (ru) * | 2011-02-21 | 2015-03-27 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Вещества, ингибирующие переносчик глицина |
EP2606894A1 (en) | 2011-12-20 | 2013-06-26 | Sanofi | Novel therapeutic use of p75 receptor antagonists |
WO2014031167A1 (en) * | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods for treatment of hypertension |
US9701676B2 (en) | 2012-08-24 | 2017-07-11 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
US10394936B2 (en) * | 2012-11-06 | 2019-08-27 | International Business Machines Corporation | Viewing hierarchical document summaries using tag clouds |
WO2015070237A1 (en) | 2013-11-11 | 2015-05-14 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Neuroprotective chemicals and methods for identifying and using same |
WO2015070234A2 (en) | 2013-11-11 | 2015-05-14 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Neuroprotective compounds and use thereof |
SG11202109020QA (en) | 2019-02-27 | 2021-09-29 | Univ California | N-substituted indoles and other heterocycles for treating brain disorders |
BR112021016620A2 (pt) | 2019-02-27 | 2021-11-03 | Univ California | Azepino-indóis e outros heterociclos para o tratamento de distúrbios cerebrais |
US11697652B2 (en) * | 2020-02-24 | 2023-07-11 | Gilead Sciences, Inc. | Tetracyclic compounds and uses thereof |
CA3182093A1 (en) * | 2020-06-10 | 2021-12-16 | Florence Wagner | Tricyclic psychoplastogens and uses thereof |
CN114539250B (zh) * | 2022-03-04 | 2023-08-29 | 上海裕兰生物科技有限公司 | 一种阿尔兹海默症PET-tau示踪剂的制备方法 |
CN116751197B (zh) * | 2023-03-27 | 2024-04-12 | 中国科学院昆明植物研究所 | 卡波林生物碱或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用、卡波林生物碱药物组合物及应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4754038A (en) * | 1987-02-26 | 1988-06-28 | American Home Products Corporation | Carboline histamine H1 antagonists |
WO1999033804A1 (fr) * | 1997-12-25 | 1999-07-08 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Derives de tetrahydrobenzindole |
WO2005031301A2 (en) * | 2003-07-10 | 2005-04-07 | Parallax Biosystems, Inc. | Raman signature probes and their use in the detection and imaging of molecular processes and structures |
Family Cites Families (86)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2642438A (en) * | 1949-07-15 | 1953-06-16 | Hoffmann La Roche | Pyridindoles and method of manufacture |
GB721171A (en) * | 1951-04-30 | 1954-12-29 | Bayer Ag | Derivatives of ª‰- and ª†- carbolines |
JPS3920857B1 (ja) | 1962-05-17 | 1964-09-24 | ||
JPS412713B1 (ja) | 1963-08-30 | 1966-02-21 | ||
DE3240511A1 (de) | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
ATE191486T1 (de) | 1993-09-09 | 2000-04-15 | Scios Inc | Pseudo-oder nicht peptidartige bradykinin rezeptor antagoniste |
US5817756A (en) | 1993-09-09 | 1998-10-06 | Scios Inc. | Pseudo- and non-peptide bradykinin receptor antagonists |
IL112958A0 (en) | 1994-03-11 | 1995-06-29 | Lilly Co Eli | Method for treating 5ht2b receptor related conditions |
US5631265A (en) | 1994-03-11 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | 8-substituted tetrahydro-beta-carbolines |
US5688807A (en) | 1994-03-11 | 1997-11-18 | Eli Lilly And Company | Method for treating 5HT2B receptor related conditions |
AU5644296A (en) | 1995-05-05 | 1996-11-21 | Novo Nordisk A/S | Novel heterocyclic chemistry |
RU2140417C1 (ru) | 1995-10-17 | 1999-10-27 | Институт физиологически активных веществ РАН | Производные гидрированных пиридо(4,3-b)индолов, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения |
RU2106864C1 (ru) * | 1995-10-23 | 1998-03-20 | Николай Серафимович Зефиров | Средство для лечения болезни альцгеймера |
GB9604996D0 (en) * | 1996-03-08 | 1996-05-08 | Black James Foundation | Benzodiazonine derivatives |
AU710079B2 (en) | 1996-04-04 | 1999-09-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of derivatives of tetrahydro-beta-carbolines as antimetastatic agents |
EP1043991A4 (en) | 1997-11-14 | 2005-02-02 | Lilly Co Eli | TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE |
FR2771095B1 (fr) | 1997-11-14 | 1999-12-17 | Adir | Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2796644B1 (fr) | 1999-07-23 | 2001-09-07 | Adir | Nouveaux derives de beta-carboline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
UA74826C2 (en) | 2000-05-17 | 2006-02-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
US20060235012A1 (en) | 2003-06-16 | 2006-10-19 | Chroma Therapeutics Limited | Carboline and betacarboline derivatives for use as hdac enzyme inhibitors |
WO2004113300A1 (ja) | 2003-06-23 | 2004-12-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規三環性複素環化合物 |
RU2283108C2 (ru) | 2003-12-08 | 2006-09-10 | Сергей Олегович Бачурин | ГЕРОПРОТЕКТОР НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ |
US20070179174A1 (en) | 2003-12-08 | 2007-08-02 | Bachurin Sergei O | Methods and compositions for slowing aging |
EP1714961B1 (en) | 2004-02-12 | 2015-12-09 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Indazole compound and pharmaceutical use thereof |
US8076352B2 (en) | 2004-03-15 | 2011-12-13 | Ptc Therapeutics, Inc. | Administration of carboline derivatives useful in the treatment of cancer and other diseases |
WO2006011750A1 (en) | 2004-07-27 | 2006-02-02 | C & C Research Laboratories | Tetrahydro-beta-carbolinone derivatives and process for preparing the same |
JP2008530136A (ja) | 2005-02-14 | 2008-08-07 | ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼの阻害剤として有用な縮合複素環化合物 |
US20090029979A1 (en) | 2005-07-07 | 2009-01-29 | Bio-Medisinsk Innovasjon As | 5-htx modulators |
EP1747779A1 (en) | 2005-07-28 | 2007-01-31 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Tetrahydro-b-carbolin-sulfonamide derivatives as 5-HT6 ligands |
US20070117834A1 (en) | 2005-10-04 | 2007-05-24 | David Hung | Methods and compositions for treating Huntington's disease |
RU2338537C2 (ru) | 2006-01-25 | 2008-11-20 | Сергей Олегович Бачурин | СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ |
US20090247546A1 (en) * | 2006-02-28 | 2009-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of Prevention of Valvular Heart Disease with Flibanserin |
AU2007297539A1 (en) | 2006-09-20 | 2008-03-27 | Medivation Neurology, Inc. | Methods and compositions for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS) |
US20100152225A1 (en) | 2006-09-20 | 2010-06-17 | David Hung | Hydrogenated pyrido [4,3-b] indoles such as dimebon for treating canine cognitive dysfunction syndrome |
EP2086538B1 (en) | 2006-10-27 | 2012-03-14 | Medivation Neurology, Inc. | Combination therapies for treating alzheimer's disease using dimebon and donepezil |
RU2329044C1 (ru) | 2006-11-16 | 2008-07-20 | Андрей Александрович Иващенко | Лиганды 5-ht6 рецепторов, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство |
RU2334514C1 (ru) | 2006-12-01 | 2008-09-27 | Институт физиологически активных веществ Российской Академии наук | СРЕДСТВО ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ И ПАМЯТИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО (4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ |
RU2340342C2 (ru) | 2006-12-07 | 2008-12-10 | Сергей Олегович Бачурин | СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ И ХРОНИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ, В ТОМ ЧИСЛЕ ИНСУЛЬТА, НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ |
JP5287257B2 (ja) | 2007-02-07 | 2013-09-11 | アステラス製薬株式会社 | アシルグアニジン誘導体 |
DE102007009264A1 (de) | 2007-02-26 | 2008-08-28 | Ellneuroxx Ltd. | 9-Alkyl-ß-Carboline zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen |
RU2338745C1 (ru) | 2007-03-21 | 2008-11-20 | Андрей Александрович Иващенко | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
RU2334747C1 (ru) | 2007-04-05 | 2008-09-27 | Андрей Александрович Иващенко | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
RU2339637C1 (ru) | 2007-04-05 | 2008-11-27 | Андрей Александрович Иващенко | Блокаторы гистаминного рецептора для фармацевтических композиций, обладающих противоаллергическим и аутоиммунным действием |
WO2008147551A1 (en) | 2007-05-25 | 2008-12-04 | Medivation Nuerology, Inc. | Methods and compositions for stimulating cells |
RU2338533C1 (ru) | 2007-06-28 | 2008-11-20 | Сергей Олегович Бачурин | СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНКСИОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ |
BRPI0815850A2 (pt) | 2007-08-01 | 2014-10-07 | Medivation Neurology Inc | "método para tratar, retardar a progressão, prevenir ou atrasar o desenvolvimento de esquizofrenia em um individuo, composiçã farmaceuticamente aceitável, kit e método para reforçar uma resposta de um individuo a um antipsicótico" |
WO2009039420A1 (en) | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Medivation Neurology, Inc. | Methods and compositions for treating neuronal death mediated ocular diseases |
RU2007139634A (ru) * | 2007-10-25 | 2009-04-27 | Сергей Олегович Бачурин (RU) | Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения |
JP5366211B2 (ja) | 2007-12-18 | 2013-12-11 | 国立大学法人富山大学 | アルドース還元酵素阻害活性を有する縮合三環化合物 |
EP2236511A4 (en) | 2007-12-21 | 2011-04-13 | Alla Chem Llc | LIGANDS OF ALPHA ADRENOCEPTORS AND OF DOPAMINE, HISTAMIN, IMIDAZOLIN AND SEROTONIN RECEPTORS AND THEIR APPLICATION THEREOF |
RU2544856C2 (ru) | 2008-01-25 | 2015-03-20 | Сергей Олегович Бачурин | НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
WO2009111540A1 (en) | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Medivation Neurology, Inc. | Methods for preparing pyridylethyl-substituted carbolines |
DK2288610T3 (en) * | 2008-03-11 | 2016-11-28 | Incyte Holdings Corp | Azetidinesulfonic AND CYCLOBUTANDERIVATER AS JAK INHIBITORS |
PE20091717A1 (es) | 2008-03-24 | 2009-11-25 | Medivation Technologies Inc | Pirido[3,4-b] indoles como moduladores de receptores de histamina |
WO2009120720A1 (en) | 2008-03-24 | 2009-10-01 | Medivation Technologies,Inc. | Bridged heterocyclic compounds and methods of use |
PT2260042E (pt) | 2008-03-27 | 2011-12-06 | Gruenenthal Gmbh | Derivados de ciclo-hexano espirocíclicos substituídos |
WO2009135091A1 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Medivation Technologies, Inc. | Use of asenapine and related compounds for the treatment of neuronal or non-neuronal diseases or conditions |
SA109300309B1 (ar) * | 2008-05-20 | 2013-01-22 | باير شيرنج فارما ايه جي | مشتقات فينيل وبنزو داي أوكسينيل إندازول بها استبدال |
US20100029706A1 (en) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Edison Parmaceuticals, Inc. a Delaware Corporation | HYDROGENATED PYRIDO[4,3-b]INDOLES FOR THE TREATMENT OF OXIDATIVE STRESS |
CA2742322A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Medivation Technologies, Inc. | Azepino[4,5-b]indoles and methods of use |
AU2009308706C1 (en) * | 2008-10-31 | 2016-01-21 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido (4,3-b) indoles containing rigid moieties |
BRPI1006825A2 (pt) | 2009-01-09 | 2019-04-24 | Univ Texas | compostos pró-neurogênicos |
US9962368B2 (en) | 2009-01-09 | 2018-05-08 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
US8362277B2 (en) | 2009-01-09 | 2013-01-29 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
TW201038569A (en) | 2009-02-16 | 2010-11-01 | Abbott Gmbh & Co Kg | Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
AU2010242910B2 (en) | 2009-04-29 | 2015-11-12 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido [4,3-b] indoles and methods of use |
AU2010282990B2 (en) | 2009-04-29 | 2015-11-05 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido [4, 3-b] indoles and methods of use |
WO2011014695A1 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Medivation Technologies, Inc. | New 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b] indoles and methods of use |
CA2775216A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-03-31 | Medivation Technologies, Inc. | Bridged heterocyclic compounds and methods of use |
AU2010298166B2 (en) | 2009-09-23 | 2015-09-17 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[4,3-b]indoles and methods of use |
CN102711467A (zh) | 2009-09-23 | 2012-10-03 | 梅迪维新技术公司 | 吡啶并[3,4-b]吲哚类及使用方法 |
BR112012006646A2 (pt) | 2009-09-23 | 2019-09-24 | Medivation Technologies Inc | composto, composição farmacêutica, método de tratamento de um distùrbio cognitivo, distúrbio psicótico, distúrbio mediado por neurotransmissor ou um distúrbio neuronal e kit |
WO2011103485A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Medivation Technologies, Inc. | Fused tetracyclic pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use |
US9034865B2 (en) | 2010-02-18 | 2015-05-19 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use |
US20130172320A1 (en) | 2010-02-18 | 2013-07-04 | Sarvajit Chakravarty | Pyrido [4,3-b] indole and pyrido [3,4-b] indole derivatives and methods of use |
WO2011103460A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Medivation Technologies, Inc. | Fused tetracyclic pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]ondole derivatives and methods of use |
WO2011103430A1 (en) | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use |
WO2011103448A1 (en) | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Medivation Technologies, Inc. | Methods and compositions for treating psychotic disorders using antipsychotic combination therapy |
EP2590647B1 (en) | 2010-07-07 | 2017-11-08 | Board of Regents of the University of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
US9434747B2 (en) | 2011-02-18 | 2016-09-06 | Medivation Technologies, Inc. | Methods of treating diabetes |
WO2012112963A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods for treatment of hypertension |
BR112013021126A2 (pt) | 2011-02-18 | 2019-09-24 | Medivation Technologies Inc | método para reduzir a pressão sanguínea, método para aumentar o fluxo sanguíneo renal ou diminuir a reabsorção de sódio, método para tratar uma doença, kit, composto e composição farmacêutica |
WO2012112964A2 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Medivation Technologies, Inc. | PYRIDO[4,3-b]INDOLE AND PYRIDO[3,4-b]INDOLE DERIVATIVES AND METHODS OF USE |
WO2014031170A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use |
WO2014031167A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods for treatment of hypertension |
EP2925129A4 (en) | 2012-08-24 | 2016-06-08 | Univ Texas | PRO-NEUROGENIC COMPOUNDS |
-
2009
- 2009-03-24 PE PE2009000435A patent/PE20091717A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-03-24 AU AU2009228398A patent/AU2009228398B2/en not_active Ceased
- 2009-03-24 CN CN200980118779.4A patent/CN102083830B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-24 TW TW098109572A patent/TWI443098B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-03-24 EP EP09725186A patent/EP2280968A2/en not_active Withdrawn
- 2009-03-24 JP JP2011501989A patent/JP5679538B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-24 WO PCT/US2009/038138 patent/WO2009120717A2/en active Application Filing
- 2009-03-24 US US12/410,407 patent/US8338447B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-24 CL CL2009000724A patent/CL2009000724A1/es unknown
- 2009-03-24 BR BRPI0906244-0A patent/BRPI0906244A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-03-24 CN CN201410535056.7A patent/CN104387382A/zh active Pending
- 2009-03-24 CA CA2719412A patent/CA2719412A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-25 AR ARP090101069A patent/AR071285A1/es unknown
-
2011
- 2011-11-30 HK HK11112991.1A patent/HK1158636A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-11-16 US US13/679,883 patent/US9469641B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-21 US US13/725,937 patent/US9260429B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-03-08 US US13/791,781 patent/US20130190323A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-08 US US13/791,677 patent/US20130184306A1/en not_active Abandoned
- 2013-12-12 JP JP2013256618A patent/JP5748240B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4754038A (en) * | 1987-02-26 | 1988-06-28 | American Home Products Corporation | Carboline histamine H1 antagonists |
WO1999033804A1 (fr) * | 1997-12-25 | 1999-07-08 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Derives de tetrahydrobenzindole |
WO2005031301A2 (en) * | 2003-07-10 | 2005-04-07 | Parallax Biosystems, Inc. | Raman signature probes and their use in the detection and imaging of molecular processes and structures |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
JPN5011010057; BOKSA J: 'STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP STUDIES OF CNS AGENTS,以下備考' PHARMAZIE V50 N3, 1995, P220-221 * |
JPN6013045873; Journal of Medicinal Chemistry 45(11), 2002, 2197-2206 * |
JPN6013045874; Journal of Organic Chemistry 70(14), 2005, 5519-5527 * |
JPN6013045875; Journal of Combinatorial Chemistry 6(6), 2004, 855-858 * |
JPN6013045876; Journal of Medicinal Chemistry 30(6), 1987, 1100-1105 * |
JPN6013045878; Journal of Medicinal Chemistry 39(14), 1996, 2773-2780 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013505946A (ja) * | 2009-09-23 | 2013-02-21 | メディベイション テクノロジーズ, インコーポレイテッド | ピリド[3,4−b]インドールおよび使用方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20130131077A1 (en) | 2013-05-23 |
EP2280968A2 (en) | 2011-02-09 |
US9260429B2 (en) | 2016-02-16 |
CN104387382A (zh) | 2015-03-04 |
HK1158636A1 (en) | 2012-07-20 |
JP5679538B2 (ja) | 2015-03-04 |
CN102083830A (zh) | 2011-06-01 |
JP2014051526A (ja) | 2014-03-20 |
US9469641B2 (en) | 2016-10-18 |
JP5748240B2 (ja) | 2015-07-15 |
AU2009228398A1 (en) | 2009-10-01 |
BRPI0906244A2 (pt) | 2015-06-30 |
AR071285A1 (es) | 2010-06-09 |
CN102083830B (zh) | 2014-11-12 |
WO2009120717A3 (en) | 2009-12-03 |
US20130184306A1 (en) | 2013-07-18 |
AU2009228398B2 (en) | 2014-07-03 |
TWI443098B (zh) | 2014-07-01 |
CL2009000724A1 (es) | 2009-05-29 |
CA2719412A1 (en) | 2009-10-01 |
US8338447B2 (en) | 2012-12-25 |
US20090270412A1 (en) | 2009-10-29 |
PE20091717A1 (es) | 2009-11-25 |
US20130190323A1 (en) | 2013-07-25 |
WO2009120717A2 (en) | 2009-10-01 |
US20130079352A1 (en) | 2013-03-28 |
TW201000478A (en) | 2010-01-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5748240B2 (ja) | ピリド[3,4−b]インドールおよびその使用 | |
JP5586577B2 (ja) | 架橋複素環化合物およびその使用 | |
JP5791611B2 (ja) | ピリド[3,4−b]インドールおよび使用方法 | |
US9271971B2 (en) | Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use | |
US9255094B2 (en) | Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use | |
AU2010282990B2 (en) | Pyrido [4, 3-b] indoles and methods of use | |
JP5869484B2 (ja) | 架橋複素環化合物およびその使用 | |
US20130172320A1 (en) | Pyrido [4,3-b] indole and pyrido [3,4-b] indole derivatives and methods of use | |
AU2013203575A1 (en) | Pyrido [4,3-b] indoles and methods of use | |
AU2013203574A1 (en) | Pyrido [4,3-b] indoles and methods of use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120322 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120322 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130912 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131212 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140624 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140922 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141125 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141203 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141225 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150103 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5679538 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |