JP2011513392A5 - - Google Patents
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Description
本発明の実施態様において、式1の化合物は、SW-620、前立腺、PC-3、DU-145及び急性リンパ芽球白血病(MOLT-4)からなる群より選択されるヒト癌細胞系に対して潜在的な抗癌活性を示す。
本発明の実施態様において、化合物が10-200mg/Kg体重にある投与量で腫瘍成長を阻止するのに有効である。
本発明の実施態様において、式の化合物は重要な細胞毒性を有し、これらは癌細胞において濃度依存的アポトーシスを誘導する。
本発明の実施態様において、式1のスピロ誘導体が100μMにおいて匹敵するヒト癌細胞系の成長阻止(≧80%)を示した。
本発明の実施態様において、細胞周期分析により、sub G1集団の増加、G1遮断及びDNA断片化分析における異なったはしご模様が示される。
従って、本発明は、一般式Iのパルテニンのスピロ誘導体の調製方法であって: パルテニンとニトリルオキシド、ニトロン、アジド、ニトリルイリド、ジアゾアルカン、ニトリルイミド、オゾン、アゾメチンイミド、アゾメチンイリドからなる群より選ばれる双極子化合物とを有機溶媒中0〜25℃の温度で2〜25時間反応させ、この反応物を塩化アンモニウムで急冷した後、精製して、式1の対応するスピロ誘導体を得ることを含む、前記方法を提供する。
本発明の実施態様において、有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン等からなる群より選ばれる。
本発明の実施態様において、パルテニンと双極子化合物の比は1.0〜1.2:1.5当量の範囲にある。
式1の化合物を含み、必要により医薬的に許容され得る賦形剤、添加剤又は希釈剤と共に含んでもよい医薬組成物を調製することができる。
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従って、本発明は、一般式Iのパルテニンのスピロ誘導体の調製方法であって: パルテニンとニトリルオキシド、ニトロン、アジド、ニトリルイリド、ジアゾアルカン、ニトリルイミド、オゾン、アゾメチンイミド、アゾメチンイリドからなる群より選ばれる双極子化合物とを有機溶媒中0〜25℃の温度で2〜25時間反応させ、この反応物を塩化アンモニウムで急冷した後、精製して、式1の対応するスピロ誘導体を得ることを含む、前記方法を提供する。
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式1の化合物を含み、必要により医薬的に許容され得る賦形剤、添加剤又は希釈剤と共に含んでもよい医薬組成物を調製することができる。
Claims (11)
- 下記構造式1aを有するスピロイソキサゾリン誘導体からなる群より選ばれるパルテニンのスピロ誘導体;
(式中、置換基Rは、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフリル、フリル、チオフェニル、オキサゾリル及びイソキサゾリルからなる群より選ばれる)。 - 下記構造式1bを有するスピロイソキサゾリジン誘導体からなる群より選ばれるパルテニンのスピロ誘導体:
(式中、R/R'は、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンジル及びベンジル置換のプレニル基、シンナミル基又はクロチル基からなる群より選ばれ;又は、R/R'はまた、フェニル又は置換フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフリル、フリル、チオフェニル、オキサゾリル又はイソキサゾリルからなる群より選ばれる)。 - 下記構造式1cを有するスピロトリアゾリン誘導体からなる群より選ばれるパルテニンのスピロ誘導体
(式中、Rは、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンジル及びベンジル置換のシンナミル、クロチル又はプレニルからなる群より選ばれ;又は、Rはまた、置換フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフリル、フリル、チオフェニル、オキサゾリル又はイソキサゾリルからなる群より選ばれる)。 - 下記構造式1dを有するスピロアジリジン誘導体からなる群より選ばれるパルテニンのスピロ誘導体:
(式中、置換基Rは、置換フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルからなる群より選ばれるアリール基、又はピリジニル、インドリル、ベンゾフリル、フリル、チオフェニル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルからなる群より選ばれるヘテロ芳香環系である)。 - 本発明の代表的な化合物が下記を含む、請求項1〜4に記載のパルテニンのスピロ誘導体;
チエニル-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、フリル-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、インドリル-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、ピリジル-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、ナフチル-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、アントラセニル-スピロ-イソキサゾリニルパルテニンを含むスピロイソキサゾリン誘導体、
N-(4-フルオロフェニル)-C-(4-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-フルオロフェニル)-C-(2-ニトロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-フルオロフェニル)-C-(3-ニトロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-フルオロフェニル)-C-(3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-フルオロフェニル)-C-(2-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-フルオロフェニル)-C-(4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-フルオロフェニル)-C-(2,3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-フルオロフェニル)-C-(2,3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-クロロフェニル)-C-(2,5-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-フルオロフェニル)-C-(3,4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メチルフェニル)-C-(3,5-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メチルフェニル)-C-(2,3-ジメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メチルフェニル)-C-(2,5-ジメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メチルフェニル)-C-(2,4-ジメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(2,5-ジメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(2,6-ジエトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(3,5-ジプロポキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ブロモフェニル)-C-(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ブロモフェニル)-C-(2-チアニル-6-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-クロロフェニル)-C-(2-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-クロロフェニル)-C-(2,3-ジクロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-クロロフェニル)-C-(2,4-ジクロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-クロロフェニル)-C-(2-,5-ジクロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-ヒドロキシフェニル)-C-(4-N,N'-ジメチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-ヒドロキシフェニル)-C-(4-ニトロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-ヒドロキシフェニル)-C-(2-ブロモフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-ヒドロキシフェニル)-C-(3,5-ジブロモフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-ヒドロキシフェニル)-C-(2-クロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-ヒドロキシフェニル)-C-(2-ブロモ-3-クロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-C-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-C-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-C-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-ブロモフェニル)-C-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-C-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-C-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(5-ブロモ-5-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(4-N-アセチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(3-N-アセチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(2-N-アセチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(2,4,6-トリヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(3-メチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2,4-ジメチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2,4,6-トリメチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2-エチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(4-エチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2-エトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(3-エトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(4-エトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(4-イソプロピルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2,4,6-トリエトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(4-チアニルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(3-チオメチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-メチル-3-(イソキサゾリジニル-5-パルテニル)ベンゾエート、N-(2-メトキシフェニル)-C-メチル-2-(イソキサゾリジニル-5-パルテニル)ベンゾエート、N-(2-メトキシフェニル)-C-エチル-4-(イソキサゾリジニル-5-パルテニル)ベンゾエート、N-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-C-(チエニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロフェニル)-C-(フリル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-C-(インドリル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-C-(ピリジル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロフェニル)-C-(ナフチル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-C-(アントラセニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニンを含むスピロイソキサゾリジン誘導体、
(4-メトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ニトロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-ニトロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,3-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,4-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,5-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3,4-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3,5-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,3-ジメトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,3-ジメトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,4-ジメトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,5-ジメトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,6-ジエトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3,5-ジプロポキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-チアニル-6-メトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-,3-ジクロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-,4-ジクロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-,5-ジクロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-N,N'-ジメチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-ニトロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ブロモフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3,5-ジブロモフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-クロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ブロモ-3-クロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ブロモ-4-クロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ブロモ-6-クロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(5-ブロモ-5-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-N-アセチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-N-アセチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-N-アセチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,4,6-トリヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,4,6-トリメトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3,4-メチレンジオキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-メチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,4-ジメチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,4,6-トリメチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-エチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-エチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-エトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-エトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-エトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-イソプロピルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,4,6-トリエトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-チアニルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-チオメチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、メチル-3-(アジリジニル-2-パルテニル)ベンゾエート、メチル-2-(アジリジニル-2-パルテニル)ベンゾエート、エチル-4-(アジリジニル-2-パルテニル)ベンゾエート、チエニル-スピロ-アジリジニルパルテニン、フリル-スピロ-アジリジニルパルテニン、インドリル-スピロ-アジリジニルパルテニン、ピリジル-スピロ-アジリジニルパルテニン、ナフチル-スピロ-アジリジニルパルテニン、アントラセニル-スピロ-アジリジニルパルテニンを含むスピロアジリジン誘導体、
(4-メトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-ニトロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-ニトロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-ヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,3-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,4-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,5-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3,4-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3,5-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,3-ジメトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,3-ジメトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,4-ジメトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,5-ジメトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,6-ジエトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3,5-ジプロポキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-チアニル-6-メトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-,3-ジクロロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-,4-ジクロロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-,5-ジクロロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(4-N,N'-ジメチルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(4-ニトロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-ブロモフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3,5-ジブロモフェニル)-スピロ1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-クロロフェニル)-スピロ1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-ブロモ-3-クロロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-ブロモ-4-クロロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-ブロモ-6-クロロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-スピロ-トリアゾリニルパルテニン、(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-スピロ-トリアゾリニルパルテニン、(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(5-ブロモ-5-フルオロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(4-N-アセチルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-N-アセチルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-N-アセチルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,4,6-トリヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,4,6-トリメトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3,4-メチレンジオキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-メチルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,4-ジメチルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,4,6-トリメチルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-エチルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(4-エチルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-エトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-エトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(4-エトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(4-イソプロピルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,4,6-トリエトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(4-チアニルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-チオメチルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、メチル-3-(1,2,3-トリアゾリニル-5-パルテニル)ベンゾエート、メチル-2-(1,2,3-トリアゾリニル-5-パルテニル)ベンゾエート、エチル-4-(1,2,3-トリアゾリニル-5-パルテニル)ベンゾエート、チエニル-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、フリル-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、インドリル-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、ピリジル-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、ナフチル-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、アントラセニル-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニンを含むスピロトリアゾリン誘導体。 - 前記スピロ誘導体が有意な細胞毒性を有し、癌細胞において濃度依存的アポトーシスを誘導する、癌の処置に用いるための請求項1〜4に記載のパルテニンのスピロ誘導体。
- 細胞周期分析により、sub G1集団の増加、G1遮断及びDNA断片化分析における異なったはしご模様が示される、癌の処置に用いるための請求項1〜4に記載のパルテニンのスピロ誘導体。
- 請求項1〜4に記載のパルテニンのスピロ誘導体の調製方法であって、パルテニンとニトリルオキシド、ニトロン、アジド、ニトリルイリド、ジアゾアルカン、ニトリルイミド、オゾン、アゾメチンイミド、アゾメチンイリドからなる群より選ばれる双極子化合物とを有機溶媒中0〜25℃の温度で2〜25時間反応させ、この反応物を塩化アンモニウムで急冷した後、精製して、前記スピロ誘導体を得ることを含む、前記方法。
- 有機溶媒が、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン及び二塩化エチレンからなる群より選ばれる、請求項8に記載の方法。
- パルテニンと双極子化合物の比が、1.0〜1.2:1.5当量の範囲にある、請求項8に記載の方法。
- 請求項1〜4に記載のパルテニンのスピロ誘導体を含み、必要により医薬的に許容され得る賦形剤、添加剤又は希釈剤を含んでいてもよい医薬組成物。
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