JP5864107B2 - 新規な抗癌剤としてのパルテニンのスピロ誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、パルテニンの新規な誘導体に関する。本発明は、特に、これらの合成方法及びこれらの抗癌活性を含むパルテニンのいくつかの新規な誘導体に関する。
セスキテルペンラクトンは、従来の薬剤に用いられる種々の薬用植物の活性成分である。雑草、パルテニウム・ヒステロフォルスL.(Parthenium hysterophorus L.)(菊科)の主なセスキテルペノイド成分パルテニンは、重要な医薬活性とアレロパシー活性を示す1。医薬として、この化合物は、抗癌特性、抗菌特性、抗アメーバ特性及び抗マラリア特性に興味深いことが見いだされた。最近、毒性がより低く且つ活性がより良好なより強力な類似体を得るためにパルテニンの種々の変性が行われている。近年、種々のセスキテルペンの抗癌特性は、多くの関心を集め、セスキテルペノイドの抗癌活性、分子機構、及び潜在的な化学予防用途や化学療法用途の特徴を明らかにするために広範囲な研究活動が行われてきた。セスキテルペンラクトンの他の多くの生物活性として、細胞毒性は、生物求核基と共有結合反応することができる潜在的アルキラント構造元素の存在下に仲介されることが知られ、それによって、細胞をアポトーシス3-6に導く種々の細胞機能を阻止する2。セスキテルペンラクトン(SL)は、過去に抗癌剤の新しい種類の興味深い手掛かりとみなされた。SLの抗炎症性活性は、種々の分析を用いて補強され、いくつかの研究でそれらが転写因子NF-kBを阻止することによって活性を及ぼすことが示されている7-10。モデルとしてヘレナリンやパルテノイドを用いて、NF-kBのDNA結合がp65/NF-kBサブユニットのシステイン-38のアルキル化によって防止されることは確立されている7-11。これが-メチレン-β-ラクトン又はα,β-不飽和シクロペンテノンのようなα,β-不飽和カルボニル構造を有するSLの一般機序であることが強く指摘されている。これらの官能基は、求核基と、特にシステインのスルフヒドリル基と、ミハエル型付加で反応することが知られている(図1)。多くの細胞系に対して特定のセスキテルペンラクトンの細胞毒性についての文献に見られる多量の実験研究にもかかわらず、異なるアルキラント構造元素及びSAR(構造活性相関)に関する細胞毒性による他の構造因子の作用についてはほとんど知られていない。しかしながら、これは、合理的な手掛かりの最適化の方向において重要なステップである。
パルテニン(1)において、我々は、このような2つの活性部位を有する; 一方はα-メチレン-γ-ブチロラクトンであり、もう一方はシクロペンテノンである。世界中でいくつかのグループがパルテニンの構造変性について取り組んできたが12-16、好奇心から又は第2の手掛かりを開発するために、我々の知識の限り、これらの報告はいずれもより良好な抗癌活性を有するSHAL(小分子高親和性リガンド)を開発するためにパルテニンの変性に集中的で合理的な方法を示していない。このように、セスキテルペノイドの主な活性がα-メチレン-γ-ブチロラクトンの存在に起因しているとみなす文献報告があるが、ほとんどの報告がシクロペンテノンやα-メチレン-γ-ブチロラクトン環の重要性を主張せず17、パルテニンについて文献に提唱される具体的ないかなるSARモデルも標的タンパク質に対するこの分子の作用形態もなかった。このような状況で、文献では、パルテニン/SLの潜在的なアルキラント構造としてシクロペンテノン環の重要性のために、実際の分子目標に集中する合理的な努力をせずに細胞毒性が考えられている。シクロペンテノン核を含む2-シクロペンテン-1-オン及び誘導体が、抗炎症性、抗増殖性、免疫抑制性、細胞保護及び抗ウイルス活性によって、NF-kB因子の阻害剤であると確立された事実は18、我々が相互作用の標的に対するSARを明白に確立することができるような方法で種々のパルテニン類似体の設計及び合成によってこのような経路を含むパルテニンの作用機序を提唱することを我々に促した。このように、パルテニンの非常に多くの生物活性にもかかわらず、この分子の具体的なSAR(構造活性相関)モデルが今日まで確立されていない。本研究は、明白に分子のSARを求めるために構造変性の系統的な且つ合理的な方法によるパルテニンの設計、合成及び細胞毒性評価に取り組むものであり、我々が合成した改良された構造が薬らしさが増加した新規なリガンドであることがわかった。
本発明の主な目的は、パルテニンの新規なスピロ誘導体を形成することである。
本発明の他の目的は、パルテニンの新規なスピロ誘導体の調製方法を提供することである。
本発明の目的は、更に、親化合物より活性である新規な化合物を提供することである。
本発明の他の目的は、パルテニンの新規なスピロ誘導体の調製方法を提供することである。
本発明の目的は、更に、親化合物より活性である新規な化合物を提供することである。
本発明は、パルテニンの新規なスピロ誘導体に関する。本発明は、特に、これらの合成方法及びこれらの抗癌活性を含むパルテニンのいくつかの新規な誘導体に関する。パルテニンのスピロ誘導体は、ニトリルオキシド、ニトロン、アジド、ニトリルイリド、ジアゾアルカン、ニトリルイミド、オゾン、アゾメチンイミド、アゾメチンイリドのような種々の双極子の1,3-双極子付加環化によって調製される。スピロ誘導体は、抗癌剤として有効である。
スキーム1: パルテニンの環外二重結合による種々の双極子の双極子付加環化。
スキーム2: パルテニンの種々のスピロ誘導体の合成。
スキーム3: パルテニンのスピロイソキサゾリン誘導体の合成。
スキーム4: パルテニンのスピロイソオキサゾール誘導体の合成。
スキーム5: パルテニンのスピロアジリジン誘導体の合成。
スキーム6: パルテニンのスピロ誘導体の還元。
表1. パルテニンの種々のスピロイソキサゾリン誘導体の合成。
表2. パルテニンの種々のスピロイソキサゾリジン誘導体の合成。
表3. パルテニンの種々のスピロアジリジン誘導体の合成。
表4: パルテニンの種々の誘導体のIC50値。
表5: エールリッヒ腹水腫瘍(EAT)をもつマウスに対するパルテニン及びその誘導体化合物-17の作用。
表6: エールリッヒ腹水癌(EAC)をもつマウスに対するパルテニン及びその誘導体化合物-17の作用。
スキーム2: パルテニンの種々のスピロ誘導体の合成。
スキーム3: パルテニンのスピロイソキサゾリン誘導体の合成。
スキーム4: パルテニンのスピロイソオキサゾール誘導体の合成。
スキーム5: パルテニンのスピロアジリジン誘導体の合成。
スキーム6: パルテニンのスピロ誘導体の還元。
表1. パルテニンの種々のスピロイソキサゾリン誘導体の合成。
表2. パルテニンの種々のスピロイソキサゾリジン誘導体の合成。
表3. パルテニンの種々のスピロアジリジン誘導体の合成。
表4: パルテニンの種々の誘導体のIC50値。
表5: エールリッヒ腹水腫瘍(EAT)をもつマウスに対するパルテニン及びその誘導体化合物-17の作用。
表6: エールリッヒ腹水癌(EAC)をもつマウスに対するパルテニン及びその誘導体化合物-17の作用。
従って、本発明は、下記一般構造式1のパルテニンの新規なスピロ誘導体を提供する
式1
(式中、Xは、-C=N-O-、-C-N-O-、-N-、--N-N-N、-C=N-N-、-C-N-N-、-C-N-C-からなる群より選ばれる)。
式1a、1b、1c及び1dは、以下にクラス毎に簡単に記載されているパルテニンの異なるスピロ誘導体を表し、化合物-17を含む本発明において特許請求される。
本発明の実施態様において、スピロ誘導体は、下記一般構造式1aを有するスピロイソキサゾリンである;
(式中、Xは、-C=N-O-、-C-N-O-、-N-、--N-N-N、-C=N-N-、-C-N-N-、-C-N-C-からなる群より選ばれる)。
式1a、1b、1c及び1dは、以下にクラス毎に簡単に記載されているパルテニンの異なるスピロ誘導体を表し、化合物-17を含む本発明において特許請求される。
本発明の実施態様において、スピロ誘導体は、下記一般構造式1aを有するスピロイソキサゾリンである;
式1a
(式中、置換基Rは、水素、アルキル置換基、即ち、メチル、エチル、プロピル及びシクロペンタン、シクロヘキサン又はより大きい員環のような脂環式基を含む直鎖又は分枝鎖の高級同族体、縮合環、ベンジル又はシンナミル、クロチル、プレニル置換基のような不飽和アルキル基を含んでもよいその高級同族体を含むアリール/ヘテロアリール置換アルキル基からなる群より選ばれ; Rは、また、構造1aにおけるイソキサゾリン環の1位のアリール置換基、即ち、置換フェニル基、例えば、4-MeOC6H4、2-NO2C6H4、3-NO2C6H4、3-HOC6H4、2-HOC6H4、4-HOC6H4、2,3-(HO)2C6H3、2,4-(HO)2C6H3、2,5-(HO)2C6H3、3,4-(HO)2C6H3、3,5-(HO)2C6H3、2,3-(MeO)2C6H3、2,4-(MeO)2C6H3、2,5-(MeO)2C6H3、2,6-(EtO)2C6H3、3,5-(MeCH2CH2O)2C6H3、2-HO-5-MeOC6H3、3-HO-4-MeOC6H3、2-HO-4-MeO C6H3、2-HS-6-MeOC6H3、2-MeO-4-HOC6H3、2,3-(Cl)2C6H3、2,4-(Cl)2C6H3、2,5-(Cl)2C6H3、2,6-(Cl)2C6H3、4-NMe2-C6H4、4-NO2C6H4、2-BrC6H4、3,5-(Br)2C6H3、2-Cl C6H4、2-Br-3-ClC6H3、2-Br-4-ClC6H3、2-Br-6-ClC6H3、2-Cl-4-FC6H3、2-Cl-6-FC6H3、3-Cl-2-FC6H3、3-Cl-4-FC6H3、4-Cl,3-FC6H3、2-Cl-6-HOC6H3、2-Cl-4-HOC6H3、2-Br-5-F C6H3,3-Br-4-FC6H3、4-Br-2-FC6H3、5-Br-2-FC6H3、2,3,5,6-(F)4 C6H1、2,3,4,5,6-(F)5C6、3-Br-5-Cl-2-HOC6H2、4-AcNHC6H4、3 -AcNHC6H4、2-AcNHC6H4、2,4,6-(HO)3C6H2、2,4.6-(MeO)3C6H2、3,4-(-OCH2O-)C6H3、4-HO-3-MeC6H3、3-MeC6H4、2,4-(Me)2C6H4、2,4.6-(Me)3C6H2、2-EtC6H4、4-Et-C6H4、2-EtOC6H4、3-EtOC6H4、4-EtOC6H4、4-(CH3)2CHC6H4、2,4,6-(EtO)3C6H2、4-HSC6H4、3-MeSC6H4、3-MeCO2C6H4、2-MeCO2C6H4、4-EtCO2C6H4,チエニル、フリル、インドリル、ピリジル、ナフチル等を表してもよい)。
本発明の実施態様において、スピロ誘導体が下記一般構造式1bを有するスピロイソキサゾリジン誘導体である:
(式中、置換基Rは、水素、アルキル置換基、即ち、メチル、エチル、プロピル及びシクロペンタン、シクロヘキサン又はより大きい員環のような脂環式基を含む直鎖又は分枝鎖の高級同族体、縮合環、ベンジル又はシンナミル、クロチル、プレニル置換基のような不飽和アルキル基を含んでもよいその高級同族体を含むアリール/ヘテロアリール置換アルキル基からなる群より選ばれ; Rは、また、構造1aにおけるイソキサゾリン環の1位のアリール置換基、即ち、置換フェニル基、例えば、4-MeOC6H4、2-NO2C6H4、3-NO2C6H4、3-HOC6H4、2-HOC6H4、4-HOC6H4、2,3-(HO)2C6H3、2,4-(HO)2C6H3、2,5-(HO)2C6H3、3,4-(HO)2C6H3、3,5-(HO)2C6H3、2,3-(MeO)2C6H3、2,4-(MeO)2C6H3、2,5-(MeO)2C6H3、2,6-(EtO)2C6H3、3,5-(MeCH2CH2O)2C6H3、2-HO-5-MeOC6H3、3-HO-4-MeOC6H3、2-HO-4-MeO C6H3、2-HS-6-MeOC6H3、2-MeO-4-HOC6H3、2,3-(Cl)2C6H3、2,4-(Cl)2C6H3、2,5-(Cl)2C6H3、2,6-(Cl)2C6H3、4-NMe2-C6H4、4-NO2C6H4、2-BrC6H4、3,5-(Br)2C6H3、2-Cl C6H4、2-Br-3-ClC6H3、2-Br-4-ClC6H3、2-Br-6-ClC6H3、2-Cl-4-FC6H3、2-Cl-6-FC6H3、3-Cl-2-FC6H3、3-Cl-4-FC6H3、4-Cl,3-FC6H3、2-Cl-6-HOC6H3、2-Cl-4-HOC6H3、2-Br-5-F C6H3,3-Br-4-FC6H3、4-Br-2-FC6H3、5-Br-2-FC6H3、2,3,5,6-(F)4 C6H1、2,3,4,5,6-(F)5C6、3-Br-5-Cl-2-HOC6H2、4-AcNHC6H4、3 -AcNHC6H4、2-AcNHC6H4、2,4,6-(HO)3C6H2、2,4.6-(MeO)3C6H2、3,4-(-OCH2O-)C6H3、4-HO-3-MeC6H3、3-MeC6H4、2,4-(Me)2C6H4、2,4.6-(Me)3C6H2、2-EtC6H4、4-Et-C6H4、2-EtOC6H4、3-EtOC6H4、4-EtOC6H4、4-(CH3)2CHC6H4、2,4,6-(EtO)3C6H2、4-HSC6H4、3-MeSC6H4、3-MeCO2C6H4、2-MeCO2C6H4、4-EtCO2C6H4,チエニル、フリル、インドリル、ピリジル、ナフチル等を表してもよい)。
本発明の実施態様において、スピロ誘導体が下記一般構造式1bを有するスピロイソキサゾリジン誘導体である:
式1b
(式中、R/R'は、水素、アルキル置換基、即ち、メチル、エチル、プロピル及びシクロペンタン、シクロヘキサン又はより大きい員環のような脂環式基を含む直鎖又は分枝鎖の高級同族体、縮合環、ベンジル又はプレニル基、シンナミル基、クロチル基のような不飽和基を含むその高級同族体を含むアリール/ヘテロアリール置換アルキル基からなる群より選ばれ; R/R'は、構造1bにおいてイソキサゾリジン環の1位のアリール基、即ち、フェニル基又は置換フェニル基、例えば、C6H5、4-ClC6H4、4-MeOC6H4、2-NO2C6H4、3-NO2C6H4、3-HOC6H4、2-HOC6H4、4-HOC6H4、2,3-(HO)2C6H3、2,4-(HO)2C6H3、2,5-(HO)2C6H3、3,4-(HO)2C6H3、3,5-(HO)2C6H3、2,3-(MeO)2C6H3、2,4-(MeO)2C6H3、2,5-(MeO)2C6H3、3,4-(MeO)2C6H3、2,6-(EtO)2C6H3、3,5-(MeCH2CH2O)2C6H3、2-HO-5-MeOC6H3、3-HO-4-MeOC6H3、2-HO-4-MeO C6H3、2-HS-6-MeOC6H3、2-MeO-4-HOC6H3、2,3-(Cl)2C6H3、2,4-(Cl)2C6H3、2,5-(Cl)2C6H3、2,6-(Cl)2C6H3、3,4-(Cl)2C6H3、4-NMe2-C6H4、4-NO2C6H4、2-BrC6H4、3,5-(Br)2C6H3、2-Cl C6H4、2-Br-3-ClC6H3、2-Br-4-ClC6H3、2-Br-6-ClC6H3、2-Cl-4-FC6H3、2-Cl-6-FC6H3、3-Cl-2-FC6H3、3-Cl-4-FC6H3、4-Cl,3-FC6H3、2-Cl-6-HOC6H3、2-Cl-4-HOC6H3、2-Br-5-F C6H3、3-Br-4-FC6H3、4-Br-2-FC6H3、5-Br-2-FC6H3、2,3,5,6-(F)4 C6H1、2,3,4,5,6-(F)5C6、3-Br-5-Cl-2-HOC6H2、4-AcNHC6H4、3 -AcNHC6H4、2-AcNHC6H4、2,4,6-(HO)3C6H2、2,4.6-(MeO)3C6H2、3,4-(-OCH2O-)C6H3、4-HO-3-MeC6H3、3-MeC6H4、4-Me-C6H4、2,4-(Me)2C6H4、2,4,6-(Me)3C6H2、2-EtC6H4、4-Et-C6H4、2-EtOC6H4、3-EtOC6H4、4-EtOC6H4、4-(CH3)2CHC6H4、2,4,6-(EtO)3C6H2、4-HSC6H4、4-MeSC6H4、3-MeSC6H4、3-MeCO2C6H4、2-MeCO2C6H4、4-EtCO2C6H4、チエニル、フリル、インドリル、ピリジル、ナフチル、アントラセニル等であってもよい。
本発明の更に他の実施態様において、スピロトリアゾリン誘導体は、下記一般構造式1cを有する
(式中、R/R'は、水素、アルキル置換基、即ち、メチル、エチル、プロピル及びシクロペンタン、シクロヘキサン又はより大きい員環のような脂環式基を含む直鎖又は分枝鎖の高級同族体、縮合環、ベンジル又はプレニル基、シンナミル基、クロチル基のような不飽和基を含むその高級同族体を含むアリール/ヘテロアリール置換アルキル基からなる群より選ばれ; R/R'は、構造1bにおいてイソキサゾリジン環の1位のアリール基、即ち、フェニル基又は置換フェニル基、例えば、C6H5、4-ClC6H4、4-MeOC6H4、2-NO2C6H4、3-NO2C6H4、3-HOC6H4、2-HOC6H4、4-HOC6H4、2,3-(HO)2C6H3、2,4-(HO)2C6H3、2,5-(HO)2C6H3、3,4-(HO)2C6H3、3,5-(HO)2C6H3、2,3-(MeO)2C6H3、2,4-(MeO)2C6H3、2,5-(MeO)2C6H3、3,4-(MeO)2C6H3、2,6-(EtO)2C6H3、3,5-(MeCH2CH2O)2C6H3、2-HO-5-MeOC6H3、3-HO-4-MeOC6H3、2-HO-4-MeO C6H3、2-HS-6-MeOC6H3、2-MeO-4-HOC6H3、2,3-(Cl)2C6H3、2,4-(Cl)2C6H3、2,5-(Cl)2C6H3、2,6-(Cl)2C6H3、3,4-(Cl)2C6H3、4-NMe2-C6H4、4-NO2C6H4、2-BrC6H4、3,5-(Br)2C6H3、2-Cl C6H4、2-Br-3-ClC6H3、2-Br-4-ClC6H3、2-Br-6-ClC6H3、2-Cl-4-FC6H3、2-Cl-6-FC6H3、3-Cl-2-FC6H3、3-Cl-4-FC6H3、4-Cl,3-FC6H3、2-Cl-6-HOC6H3、2-Cl-4-HOC6H3、2-Br-5-F C6H3、3-Br-4-FC6H3、4-Br-2-FC6H3、5-Br-2-FC6H3、2,3,5,6-(F)4 C6H1、2,3,4,5,6-(F)5C6、3-Br-5-Cl-2-HOC6H2、4-AcNHC6H4、3 -AcNHC6H4、2-AcNHC6H4、2,4,6-(HO)3C6H2、2,4.6-(MeO)3C6H2、3,4-(-OCH2O-)C6H3、4-HO-3-MeC6H3、3-MeC6H4、4-Me-C6H4、2,4-(Me)2C6H4、2,4,6-(Me)3C6H2、2-EtC6H4、4-Et-C6H4、2-EtOC6H4、3-EtOC6H4、4-EtOC6H4、4-(CH3)2CHC6H4、2,4,6-(EtO)3C6H2、4-HSC6H4、4-MeSC6H4、3-MeSC6H4、3-MeCO2C6H4、2-MeCO2C6H4、4-EtCO2C6H4、チエニル、フリル、インドリル、ピリジル、ナフチル、アントラセニル等であってもよい。
本発明の更に他の実施態様において、スピロトリアゾリン誘導体は、下記一般構造式1cを有する
式1c
(式中、Rは、水素、アルキル置換基、即ち、メチル、エチル、プロピル及びシクロペンタン、シクロヘキサン又はより大きい員環のような脂環式基を含む直鎖又は分枝鎖の高級同族体、縮合環、ベンジル又はシンナミル、クロチル、プレニルのような不飽和アルキル基を含んでもよいその高級同族体を含むアリール/ヘテロアリール置換アルキル基からなる群より選ばれ; Rは、構造1cにおいてトリアゾリン環の1位のアリール基(Ar)、即ち、置換フェニル基、例えば、4-MeOC6H4、2-NO2C6H4、3-NO2C6H4、3-HOC6H4、2-HOC6H4、4-HOC6H4、2,3-(HO)2C6H3、2,4-(HO)2C6H3、2,5-(HO)2C6H3、3,4-(HO)2C6H3、3,5-(HO)2C6H3、2,3-(MeO)2C6H3、2,4-(MeO)2C6H3、2,5-(MeO)2C6H3、2,6-(EtO)2C6H3、3,5-(MeCH2CH2O)2C6H3、2-HO-5-MeOC6H3、3-HO-4-MeOC6H3、2-HO-4-MeO C6H3、2-HS-6-MeOC6H3、2-MeO-4-HOC6H3、2,3-(Cl)2C6H3、2,4-(Cl)2C6H3、2,5-(Cl)2C6H3、2,6-(Cl)2C6H3、4-NMe2-C6H4、4-NO2C6H4、2-BrC6H4、3,5-(Br)2C6H3、2-Cl C6H4、2-Br-3-ClC6H3、2-Br-4-ClC6H3、2-Br-6-ClC6H3、2-Cl-4-FC6H3、2-Cl-6-FC6H3、3-Cl-2-FC6H3、3-Cl-4-FC6H3、4-Cl,3-FC6H3、2-Cl-6-HOC6H3、2-Cl-4-HOC6H3、 2-Br-5-F C6H3、3-Br-4-FC6H3、4-Br-2-FC6H3、5-Br-2-FC6H3、2,3,5,6-(F)4 C6H1、2,3,4,5,6-(F)5C6、3-Br-5-Cl-2-HOC6H2、4-AcNHC6H4、3 -AcNHC6H4、2-AcNHC6H4、2,4,6-(HO)3C6H2、2,4.6-(MeO)3C6H2、3,4-(-OCH2O-)C6H3、4-HO-3-MeC6H3、3-MeC6H4、2,4-(Me)2C6H4、2,4.6-(Me)3C6H2、2-EtC6H4、4-Et-C6H4、2-EtOC6H4、3-EtOC6H4、4-EtOC6H4、4-(CH3)2CHC6H4、2,4,6-(EtO)3C6H2、4-HSC6H4、3-MeSC6H4、3-MeCO2C6H4、2-MeCO2C6H4、4-EtCO2C6H4、チエニル、フリル、インドリル、ピリジル、ナフチル、アントラセニル等であってもよい。
本発明の実施態様において、更に、スピロアジリジン誘導体は、下記一般構造式1dを有する:
(式中、Rは、水素、アルキル置換基、即ち、メチル、エチル、プロピル及びシクロペンタン、シクロヘキサン又はより大きい員環のような脂環式基を含む直鎖又は分枝鎖の高級同族体、縮合環、ベンジル又はシンナミル、クロチル、プレニルのような不飽和アルキル基を含んでもよいその高級同族体を含むアリール/ヘテロアリール置換アルキル基からなる群より選ばれ; Rは、構造1cにおいてトリアゾリン環の1位のアリール基(Ar)、即ち、置換フェニル基、例えば、4-MeOC6H4、2-NO2C6H4、3-NO2C6H4、3-HOC6H4、2-HOC6H4、4-HOC6H4、2,3-(HO)2C6H3、2,4-(HO)2C6H3、2,5-(HO)2C6H3、3,4-(HO)2C6H3、3,5-(HO)2C6H3、2,3-(MeO)2C6H3、2,4-(MeO)2C6H3、2,5-(MeO)2C6H3、2,6-(EtO)2C6H3、3,5-(MeCH2CH2O)2C6H3、2-HO-5-MeOC6H3、3-HO-4-MeOC6H3、2-HO-4-MeO C6H3、2-HS-6-MeOC6H3、2-MeO-4-HOC6H3、2,3-(Cl)2C6H3、2,4-(Cl)2C6H3、2,5-(Cl)2C6H3、2,6-(Cl)2C6H3、4-NMe2-C6H4、4-NO2C6H4、2-BrC6H4、3,5-(Br)2C6H3、2-Cl C6H4、2-Br-3-ClC6H3、2-Br-4-ClC6H3、2-Br-6-ClC6H3、2-Cl-4-FC6H3、2-Cl-6-FC6H3、3-Cl-2-FC6H3、3-Cl-4-FC6H3、4-Cl,3-FC6H3、2-Cl-6-HOC6H3、2-Cl-4-HOC6H3、 2-Br-5-F C6H3、3-Br-4-FC6H3、4-Br-2-FC6H3、5-Br-2-FC6H3、2,3,5,6-(F)4 C6H1、2,3,4,5,6-(F)5C6、3-Br-5-Cl-2-HOC6H2、4-AcNHC6H4、3 -AcNHC6H4、2-AcNHC6H4、2,4,6-(HO)3C6H2、2,4.6-(MeO)3C6H2、3,4-(-OCH2O-)C6H3、4-HO-3-MeC6H3、3-MeC6H4、2,4-(Me)2C6H4、2,4.6-(Me)3C6H2、2-EtC6H4、4-Et-C6H4、2-EtOC6H4、3-EtOC6H4、4-EtOC6H4、4-(CH3)2CHC6H4、2,4,6-(EtO)3C6H2、4-HSC6H4、3-MeSC6H4、3-MeCO2C6H4、2-MeCO2C6H4、4-EtCO2C6H4、チエニル、フリル、インドリル、ピリジル、ナフチル、アントラセニル等であってもよい。
本発明の実施態様において、更に、スピロアジリジン誘導体は、下記一般構造式1dを有する:
(式中、置換基Rは、置換フェニル基、例えば、4-MeOC6H4、2-NO2C6H4、3-NO2C6H4、3-HOC6H4、2-HOC6H4、4-HOC6H4、2,3-(HO)2C6H3、2,4-(HO)2C6H3、2,5-(HO)2C6H3、3,4-(HO)2C6H3、3,5-(HO)2C6H3、2,3-(MeO)2C6H3、2,4-(MeO)2C6H3、2,5-(MeO)2C6H3、 2,6-(EtO)2C6H3、3,5-(MeCH2CH2O)2C6H3、2-HO-5-MeOC6H3、3-HO-4-MeOC6H3、2-HO-4-MeO C6H3、2-HS-6-MeOC6H3、2-MeO-4-HOC6H3、2,3-(Cl)2C6H3、2,4-(Cl)2C6H3、2,5-(Cl)2C6H3、2,6-(Cl)2C6H3、4-NMe2-C6H4、 4-NO2C6H4、2-BrC6H4、3,5-(Br)2C6H3、2-Cl C6H4、2-Br-3-ClC6H3、2-Br-4-ClC6H3、2-Br-6-ClC6H3、2-Cl-4-FC6H3、2-Cl-6-FC6H3、3-Cl-2-FC6H3、3-Cl-4-FC6H3、4-Cl,3-FC6H3、2-Cl-6-HOC6H3、2-Cl-4-HOC6H3、2-Br-5-F C6H3、3-Br-4-FC6H3、4-Br-2-FC6H3、5-Br-2-FC6H3、2,3,5,6-(F)4 C6H1、2,3,4,5,6-(F)5C6、3-Br-5-Cl-2-HOC6H2、4-AcNHC6H4、3 -AcNHC6H4、2-AcNHC6H4、2,4,6-(HO)3C6H2、2,4.6-(MeO)3C6H2、3,4-(-OCH2O-)C6H3、4-HO-3-MeC6H3、3-MeC6H4、2,4-(Me)2C6H4、2,4.6-(Me)3C6H2、2-EtC6H4、4-Et-C6H4、2-EtOC6H4、3-EtOC6H4、4-EtOC6H4、4-(CH3)2CHC6H4、2,4,6-(EtO)3C6H2、4-HSC6H4、3-MeSC6H4、3-MeCO2C6H4、2-MeCO2C6H4、4-EtCO2C6H4、チエニル、フリル、インドリル、ピリジル、ナフチル、アントラセニル等からなる群より選ばれるアリール基である。
本発明の実施態様において、更に、式1の代表的化合物は、1a、1b、1c及び1dによって包含されるパルテニンのスピロ誘導体すべてを含んでいる。
パルテニンのスピロイソキサゾリン誘導体:
(4-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-ニトロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(3-ニトロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2,3-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2,4-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2,5-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(3,4-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(3,5-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2,3-ジメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2,3-ジメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2,4-ジメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2,5-ジメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2,6-ジエトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(3,5-ジプロポキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-チアニル-6-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-,3-ジクロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-,4-ジクロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-,5-ジクロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、
パルテニンのスピロイソキサゾリン誘導体:
(4-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-ニトロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(3-ニトロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2,3-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2,4-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2,5-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(3,4-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(3,5-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2,3-ジメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2,3-ジメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2,4-ジメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2,5-ジメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2,6-ジエトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(3,5-ジプロポキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-チアニル-6-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-,3-ジクロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-,4-ジクロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-,5-ジクロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、
(4-N,N'-ジメチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(4-ニトロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-ブロモフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(3,5-ジブロモフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-クロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-ブロモ-3-クロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-ブロモ-4-クロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-ブロモ-6-クロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(5-ブロモ-5-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(4-N-アセチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(3-N-アセチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-N-アセチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2,4,6-トリヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2,4,6-トリメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(3,4-メチレンジオキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(3-メチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2,4-ジメチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2,4,6-トリメチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-エチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(4-エチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2-エトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(3-エトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(4-エトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(4-イソプロピルフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(2,4,6-トリエトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(4-チアニルフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、(3-チオメチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、メチル-3--(イソキサゾリル-5-パルテニル)ベンゾエート、メチル-2--(イソキサゾリル-5-パルテニル)ベンゾエート、エチル-4-(イソキサゾリル-5-パルテニル)ベンゾエート、チエニル-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、フリル-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、インドリル-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、ピリジル-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、ナフチル-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、アントラセニル-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン。
パルテニンのスピロイソキサゾリジン誘導体:
N-(4-フルオロフェニル)-C-(4-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-フルオロフェニル)-C-(2-ニトロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-フルオロフェニル)-C-(3-ニトロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-フルオロフェニル)-C-(3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-フルオロフェニル)-C-(2-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-フルオロフェニル)-C-(4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-フルオロフェニル)-C-(2,3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-フルオロフェニル)-C-(2,3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-クロロフェニル)-C-(2,5-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-フルオロフェニル)-C-(3,4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メチルフェニル)-C-(3,5-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メチルフェニル)-C-(2,3-ジメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メチルフェニル)-C-(2,5-ジメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メチルフェニル)-C-(2,4-ジメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(2,5-ジメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(2,6-ジエトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(3,5-ジプロポキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ブロモフェニル)-C-(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ブロモフェニル)-C-(2-チアニル-6-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、
N-(4-フルオロフェニル)-C-(4-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-フルオロフェニル)-C-(2-ニトロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-フルオロフェニル)-C-(3-ニトロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-フルオロフェニル)-C-(3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-フルオロフェニル)-C-(2-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-フルオロフェニル)-C-(4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-フルオロフェニル)-C-(2,3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-フルオロフェニル)-C-(2,3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-クロロフェニル)-C-(2,5-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-フルオロフェニル)-C-(3,4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メチルフェニル)-C-(3,5-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メチルフェニル)-C-(2,3-ジメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メチルフェニル)-C-(2,5-ジメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メチルフェニル)-C-(2,4-ジメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(2,5-ジメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(2,6-ジエトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(3,5-ジプロポキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ブロモフェニル)-C-(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ブロモフェニル)-C-(2-チアニル-6-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、
N-(2-クロロフェニル)-C-(2-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-クロロフェニル)-C-(2,3-ジクロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-クロロフェニル)-C-(2,4-ジクロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-クロロフェニル)-C-(2-,5-ジクロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-ヒドロキシフェニル)-C-(4-N,N'-ジメチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-ヒドロキシフェニル)-C-(4-ニトロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-ヒドロキシフェニル)-C-(2-ブロモフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-ヒドロキシフェニル)-C-(3,5-ジブロモフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-ヒドロキシフェニル)-C-(2-クロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-ヒドロキシフェニル)-C-(2-ブロモ-3-クロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-C-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-C-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-C-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-ブロモフェニル)-C-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-C-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-C-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、
N-(2-ニトロフェニル)-C-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(5-ブロモ-5-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(4-N-アセチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(3-N-アセチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(2-N-アセチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(2,4,6-トリヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(3-メチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2,4-ジメチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2,4,6-トリメチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2-エチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(4-エチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2-エトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(3-エトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(4-エトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(4-イソプロピルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2,4,6-トリエトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(4-チアニルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(3-チオメチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-メチル-3-(イソキサゾリジニル-5-パルテニル)ベンゾエート、N-(2-メトキシフェニル)-C-メチル-2-(イソキサゾリジニル-5-パルテニル)ベンゾエート、N-(2-メトキシフェニル)-C-エチル-4-(イソキサゾリジニル-5-パルテニル)ベンゾエート、N-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-C-(チエニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロフェニル)-C-(フリル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-C-(インドリル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-C-(ピリジル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロフェニル)-C-(ナフチル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-C-(アントラセニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン。
パルテニンのスピロアジリジン誘導体:
(4-メトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ニトロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-ニトロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,3-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,4-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,5-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3,4-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3,5-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,3-ジメトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,3-ジメトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,4-ジメトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,5-ジメトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,6-ジエトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3,5-ジプロポキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-チアニル-6-メトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-,3-ジクロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-,4-ジクロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-,5-ジクロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-N,N'-ジメチルフェニル)-スピロアジリジニルパルテニン、(4-ニトロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ブロモフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3,5-ジブロモフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-クロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ブロモ-3-クロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ブロモ-4-クロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ブロモ-6-クロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、
(4-メトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ニトロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-ニトロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,3-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,4-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,5-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3,4-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3,5-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,3-ジメトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,3-ジメトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,4-ジメトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,5-ジメトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,6-ジエトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3,5-ジプロポキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-チアニル-6-メトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-,3-ジクロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-,4-ジクロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-,5-ジクロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-N,N'-ジメチルフェニル)-スピロアジリジニルパルテニン、(4-ニトロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ブロモフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3,5-ジブロモフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-クロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ブロモ-3-クロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ブロモ-4-クロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ブロモ-6-クロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、
(5-ブロモ-5-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-N-アセチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-N-アセチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-N-アセチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,4,6-トリヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,4,6-トリメトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3,4-メチレンジオキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-メチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,4-ジメチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,4,6-トリメチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-エチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-エチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-エトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-エトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-エトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-イソプロピルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,4,6-トリエトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-チアニルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-チオメチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、メチル-3-(アジリジニル-2-パルテニル）ベンゾエート、メチル-2-(アジリジニル-2-パルテニル）ベンゾエート、エチル-4-(アジリジニル-2-パルテニル）ベンゾエート、チエニル-スピロ-アジリジニルパルテニン、フリル-スピロ-アジリジニルパルテニン、インドリル-スピロ-アジリジニルパルテニン、ピリジル-スピロ-アジリジニルパルテニン、ナフチル-スピロ-アジリジニルパルテニン、アントラセニル-スピロ-アジリジニルパルテニン。
パルテニンのスピロトリアゾリン誘導体:
(4-メトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-ニトロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-ニトロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-ヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,3-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,4-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,5-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3,4-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3,5-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,3-ジメトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,3-ジメトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,4-ジメトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,5-ジメトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,6-ジエトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3,5-ジプロポキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-チアニル-6-メトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-,3-ジクロロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-,4-ジクロロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-,5-ジクロロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(4-N,N'-ジメチルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(4-ニトロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、
(4-メトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-ニトロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-ニトロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-ヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,3-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,4-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,5-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3,4-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3,5-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,3-ジメトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,3-ジメトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,4-ジメトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,5-ジメトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,6-ジエトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3,5-ジプロポキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-チアニル-6-メトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-,3-ジクロロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-,4-ジクロロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-,5-ジクロロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(4-N,N'-ジメチルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(4-ニトロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、
(2-ブロモフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3,5-ジブロモフェニル)-スピロ1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-クロロフェニル)-スピロ1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-ブロモ-3-クロロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-ブロモ-4-クロロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-ブロモ-6-クロロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-スピロ-トリアゾリニルパルテニン、(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-スピロ-トリアゾリニルパルテニン、(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(5-ブロモ-5-フルオロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(4-N-アセチルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-N-アセチルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-N-アセチルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,4,6-トリヒドロキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,4,6-トリメトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3,4-メチレンジオキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-メチルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,4-ジメチルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,4,6-トリメチルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-エチルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(4-エチルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2-エトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-エトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(4-エトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(4-イソプロピルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(2,4,6-トリエトキシフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(4-チアニルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、(3-チオメチルフェニル)-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、メチル-3-(1,2,3-トリアゾリニル-5-パルテニル)ベンゾエート、メチル-2-(1,2,3-トリアゾリニル-5-パルテニル)ベンゾエート、エチル-4-(1,2,3-トリアゾリニル-5-パルテニル)ベンゾエート、チエニル-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、フリル-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、インドリル-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、ピリジル-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、ナフチル-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン、アントラセニル-スピロ-1,2,3-トリアゾリニルパルテニン。
本発明の実施態様において、式1の化合物は、SW-620、前立腺、PC-3、DU-145及び急性リンパ芽球白血病(MOLT-4)からなる群より選択されるヒト癌細胞系に対して潜在的な抗癌活性を示す。
本発明の実施態様において、化合物が10-200mg/Kg体重にある投与量で腫瘍成長を阻止するのに有効である。
本発明の実施態様において、式の化合物は重要な細胞毒性を有し、これらは癌細胞において濃度依存的アポトーシスを誘導する。
本発明の実施態様において、式1のスピロ誘導体が100μMにおいて匹敵するヒト癌細胞系の成長阻止(≧80%)を示した。
本発明の実施態様において、細胞周期分析により、sub G1集団の増加、G1遮断及びDNA断片化分析における異なったはしご模様が示される。
従って、本発明は、一般式Iのパルテニンのスピロ誘導体の調製方法であって: パルテニンとニトリルオキシド、ニトロン、アジド、ニトリルイリド、ジアゾアルカン、ニトリルイミド、オゾン、アゾメチンイミド、アゾメチンイリドからなる群より選ばれる双極子化合物とを有機溶媒中0〜25℃の温度で2〜25時間反応させ、この反応物を塩化アンモニウムで急冷した後、精製して、式1の対応するスピロ誘導体を得ることを含む、前記方法を提供する。
本発明の実施態様において、有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン等からなる群より選ばれる。
本発明の実施態様において、パルテニンと双極子化合物の比は1.0〜1.2:1.5当量の範囲にある。
式1の化合物を含み、必要により医薬的に許容され得る賦形剤、添加剤又は希釈剤と共に含んでもよい医薬組成物を調製することができる。
本発明の実施態様において、化合物が10-200mg/Kg体重にある投与量で腫瘍成長を阻止するのに有効である。
本発明の実施態様において、式の化合物は重要な細胞毒性を有し、これらは癌細胞において濃度依存的アポトーシスを誘導する。
本発明の実施態様において、式1のスピロ誘導体が100μMにおいて匹敵するヒト癌細胞系の成長阻止(≧80%)を示した。
本発明の実施態様において、細胞周期分析により、sub G1集団の増加、G1遮断及びDNA断片化分析における異なったはしご模様が示される。
従って、本発明は、一般式Iのパルテニンのスピロ誘導体の調製方法であって: パルテニンとニトリルオキシド、ニトロン、アジド、ニトリルイリド、ジアゾアルカン、ニトリルイミド、オゾン、アゾメチンイミド、アゾメチンイリドからなる群より選ばれる双極子化合物とを有機溶媒中0〜25℃の温度で2〜25時間反応させ、この反応物を塩化アンモニウムで急冷した後、精製して、式1の対応するスピロ誘導体を得ることを含む、前記方法を提供する。
本発明の実施態様において、有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン等からなる群より選ばれる。
本発明の実施態様において、パルテニンと双極子化合物の比は1.0〜1.2:1.5当量の範囲にある。
式1の化合物を含み、必要により医薬的に許容され得る賦形剤、添加剤又は希釈剤と共に含んでもよい医薬組成物を調製することができる。
世界中でいくつかのグループがパルテニンの構造変性について取り組んできたが12-16、好奇心から又は第2の手掛かりを開発するために、我々の知識の限り、これらの報告はいずれも、より良好な抗癌活性を有するSHALを開発するためにパルテニンの変性に集中的で合理的な方法を示していない。このセスキテルピノイドラクトンの構造及び薬理学的重要性を視野に保ちながら、この天然産物のSARを解読する系統的な方法が我々によって考えられ、それによって、第1の手掛かりの分子をより良好な第2の手掛かりに変換する。
抗癌活性に対して環外/環内二重結合の役割を確立するために、これらの二重結合の1つを選択的に反応させる方策が講じられた。上記目標を達成するのに利用可能なわずかな化学変換可能性から、我々は、双極子、即ち、ニトリルオキシド、ニトロン及びアジドの環外二重結合への選択的付加に取り組むことを選択し(スキーム1)、また、塩基性窒素原子の構造骨組への導入による活性を増強しなければならない。このように、(アルカロイド型)構造部分をもつ窒素を導入する可能性と共にリピンスキーの法則を保ちながら、この方策を適用するより良好な第2の手掛かりがおそらく誘導され得る。
環内だけでなく環外二重結合の双方が活性二重結合であるが、シクロペンテノン環における置換によって立体障害が与えられることから、選択的に環外二重結合にのみニトリルオキシドが選択的に付加環化する。この特許において、パルテニンの環外二重結合へのニトリルオキシド、ニトロン及びアジドの付加環化が示され、新規なスピロイソキサゾリン(2)/イソキサゾリジン(3)及びスピロアジリジン(4)の焦束ライブラリーが生成される(スキーム2)。これらの新規なスピロ誘導体の抗癌活性をスクリーニングすることによって、我々は、α-メチレン-γ-ブチロラクトン環に対してシクロペンテノン環の薬理学的重要性を容易に確立することができ、それによって、分子のSARが明白に確立される。
抗癌活性に対して環外/環内二重結合の役割を確立するために、これらの二重結合の1つを選択的に反応させる方策が講じられた。上記目標を達成するのに利用可能なわずかな化学変換可能性から、我々は、双極子、即ち、ニトリルオキシド、ニトロン及びアジドの環外二重結合への選択的付加に取り組むことを選択し(スキーム1)、また、塩基性窒素原子の構造骨組への導入による活性を増強しなければならない。このように、(アルカロイド型)構造部分をもつ窒素を導入する可能性と共にリピンスキーの法則を保ちながら、この方策を適用するより良好な第2の手掛かりがおそらく誘導され得る。
環内だけでなく環外二重結合の双方が活性二重結合であるが、シクロペンテノン環における置換によって立体障害が与えられることから、選択的に環外二重結合にのみニトリルオキシドが選択的に付加環化する。この特許において、パルテニンの環外二重結合へのニトリルオキシド、ニトロン及びアジドの付加環化が示され、新規なスピロイソキサゾリン(2)/イソキサゾリジン(3)及びスピロアジリジン(4)の焦束ライブラリーが生成される(スキーム2)。これらの新規なスピロ誘導体の抗癌活性をスクリーニングすることによって、我々は、α-メチレン-γ-ブチロラクトン環に対してシクロペンテノン環の薬理学的重要性を容易に確立することができ、それによって、分子のSARが明白に確立される。
結果:
化学:
ニトリルオキシドのパルテニンの活性二重結合への1,3-双極子付加環化によるパルテニンのスピロイソキサゾリン誘導体の合成:
前に述べたように、パルテニンのスピロイソキサゾリン誘導体の合成は高度に反応性のα-メチレン-γ-ブチロラクトン、多くの天然に存在するセスキテルペンラクトンに一般に見られる構造単位を保護する安易な変法を例示する。パルテニンのスピロイソキサゾリン誘導体(2)(スキーム-3/表-1)すべてを、文献手順に従ってパルテニン(1)への種々のニトリルオキシド(5)(安定だけでなくその場でも生成される)の1,3-双極子付加環化によって調製した19,20。パルテニンのスピロイソキサゾリン誘導体は、すべての場合において、唯一の生成物(＞65%)として形成される。
ニトロンのパルテニンの環外二重結合への1,3-双極子付加環化によるパルテニンのスピロイソキサゾリジン誘導体の合成:
パルテニンのスピロイソキサゾリジン誘導体の合成は、また、高度に反応性のα-メチレン-γ-ブチロラクトンを保護する安易な変法を例示する。パルテニンのスピロイソキサゾリン誘導体(3)(スキーム-4/表-2)すべてを、文献手順のようにパルテニン(1)への種々のニトロン(6)の1,3-双極子付加環化によって調製した21。パルテニンのスピロイソキサゾリン誘導体は、すべての場合において、唯一の生成物(＞75%)として形成される。
アジドのパルテニンの環外二重結合への1,3-双極子付加環化によるパルテニンのスピロイソキサゾリジン誘導体の合成:
パルテニンのスピロイソキサゾリン誘導体(4)(スキーム-5/表-3)を、文献手順のように種々のアジド(7)のパルテニン(1)への1,3-双極子付加環化によって調製した19,20。パルテニンのスピロイソキサゾリン誘導体は、すべての場合において、唯一の生成物(＞65%)として形成される。合成される全体の生成物を、IR、1H、13C NMR/DEPT及び質量分析によって評価した。
我々は、4つの癌細胞系に対して可能な抗癌活性を43すべての異なるパルテニン誘導体において試験した。ほとんどのパルテニンのスピロ誘導体は、望ましい抗癌活性を示すことがわかった。すべての中で、パルテニンのスピロ誘導体合成スピロイソキサゾリン誘導体、化合物-17が最適な細胞毒性を示した。それ故、我々は、更に評価するために同一の化合物を用いた。
パルテニンのスピロイソキサゾリン誘導体の還元:
パルテニンのスピロイソキサゾリン誘導体を、5% Pd/Cを使う標準手順12 によって選択的に還元した(スキーム6)。生成物をプロトンNMRにおいてシクロペンテノン環のオレフィンプロトンに対応するシグナルの消失によって確認した。抗癌活性をスクリーニングした場合のジヒドロパルテニン誘導体は、不活性であるとわかった。これにより、生体求核基によるアルキル化の可能な部位として抗癌活性に対してパルテニンの環内二重結合の重要性が明らかである。
化学:
ニトリルオキシドのパルテニンの活性二重結合への1,3-双極子付加環化によるパルテニンのスピロイソキサゾリン誘導体の合成:
前に述べたように、パルテニンのスピロイソキサゾリン誘導体の合成は高度に反応性のα-メチレン-γ-ブチロラクトン、多くの天然に存在するセスキテルペンラクトンに一般に見られる構造単位を保護する安易な変法を例示する。パルテニンのスピロイソキサゾリン誘導体(2)(スキーム-3/表-1)すべてを、文献手順に従ってパルテニン(1)への種々のニトリルオキシド(5)(安定だけでなくその場でも生成される)の1,3-双極子付加環化によって調製した19,20。パルテニンのスピロイソキサゾリン誘導体は、すべての場合において、唯一の生成物(＞65%)として形成される。
ニトロンのパルテニンの環外二重結合への1,3-双極子付加環化によるパルテニンのスピロイソキサゾリジン誘導体の合成:
パルテニンのスピロイソキサゾリジン誘導体の合成は、また、高度に反応性のα-メチレン-γ-ブチロラクトンを保護する安易な変法を例示する。パルテニンのスピロイソキサゾリン誘導体(3)(スキーム-4/表-2)すべてを、文献手順のようにパルテニン(1)への種々のニトロン(6)の1,3-双極子付加環化によって調製した21。パルテニンのスピロイソキサゾリン誘導体は、すべての場合において、唯一の生成物(＞75%)として形成される。
アジドのパルテニンの環外二重結合への1,3-双極子付加環化によるパルテニンのスピロイソキサゾリジン誘導体の合成:
パルテニンのスピロイソキサゾリン誘導体(4)(スキーム-5/表-3)を、文献手順のように種々のアジド(7)のパルテニン(1)への1,3-双極子付加環化によって調製した19,20。パルテニンのスピロイソキサゾリン誘導体は、すべての場合において、唯一の生成物(＞65%)として形成される。合成される全体の生成物を、IR、1H、13C NMR/DEPT及び質量分析によって評価した。
我々は、4つの癌細胞系に対して可能な抗癌活性を43すべての異なるパルテニン誘導体において試験した。ほとんどのパルテニンのスピロ誘導体は、望ましい抗癌活性を示すことがわかった。すべての中で、パルテニンのスピロ誘導体合成スピロイソキサゾリン誘導体、化合物-17が最適な細胞毒性を示した。それ故、我々は、更に評価するために同一の化合物を用いた。
パルテニンのスピロイソキサゾリン誘導体の還元:
パルテニンのスピロイソキサゾリン誘導体を、5% Pd/Cを使う標準手順12 によって選択的に還元した(スキーム6)。生成物をプロトンNMRにおいてシクロペンテノン環のオレフィンプロトンに対応するシグナルの消失によって確認した。抗癌活性をスクリーニングした場合のジヒドロパルテニン誘導体は、不活性であるとわかった。これにより、生体求核基によるアルキル化の可能な部位として抗癌活性に対してパルテニンの環内二重結合の重要性が明らかである。
生物活性:
上で述べたように、細胞毒性は、生体求核基と共有結合反応することができる潜在的なアルキラント構造元素の存在によって仲介されることが既知であり、それによって、種々の細胞機能を阻止し、細胞をアポトーシスに導く2,3。ここでこの特許において、我々は、異なる癌細胞系に対してパルテニンのこれらのスピロ誘導体の合成及び抗癌活性を示した。我々は、パルテニンの43すべての異なる誘導体において3つの癌細胞系に対する可能な抗癌活性を試験した。中でもスピロ誘導体のほとんどが匹敵する活性を有し、親化合物より更に良好な活性を有するものはわずかであった。一連の43のスピロ誘導体全体において、化合物-17は、3つのほとんどすべての癌細胞系に最大活性を有していた。それ故、我々は、更にこの化合物を評価に用い、結果を以下まとめる。
パルテニンの代表的スピロ誘導体の抗癌活性の評価に関する結果
ヒト腫瘍細胞系における細胞毒性スクリーニング: -
細胞毒性の定量のためにトリプシン(0.02% EDTAを含有するPBS中0.5%)で処理することによってフラスコからコンフルエント未満の段階の細胞を収集した。トリパンブルーによって求めた98%を超える生存能力を有する細胞を分析に用いた。必要な細胞密度の細胞懸濁液を、細胞毒性の定量のためにゲンタマイシン(50μg/ml)を有する完全増殖培地中で調製した。細胞(100μl/ウェル)は、96ウェルの組織培養プレートに植え付けた。細胞を37℃の温度で24時間、空気中5% CO2の湿気のある環境で増殖させた。試験材料の(20mM)の原液をDMSO中で調製した。原液を50μg/mlのゲンタミシンを含有する完全増殖培地で連続希釈して、1、2、5、10、50及び100μMの3つの作業試験溶液を得た。ヒト癌細胞系に対する試験管内細胞毒性(IC50値)をスルフォダミンB色素を用いて求めた5,6。結果を表4にまとめる。
スピロ誘導体のほとんどが100μMのヒト癌細胞系の匹敵する成長阻止(80%)を示し、親化合物(パルテニン)より更に良好な活性を有するものはわずかであった。一連のパルテニン類似体の中で“化合物-17”は、それが本研究において用いられる細胞系すべてに対して5μMの濃度でさえヒト癌細胞系の70%以上の成長阻止を示したので最も有望と思われる。最大の細胞成長阻止(85%)は、前立腺のDU-145細胞系に対して5μMで、続いて結腸及び肝癌細胞系のSW-620及びHep-2においてそれぞれ72%及び71%が認められた。
細胞系、即ち、SW-620、DU-145及びPC-3に対する“化合物-17”(表4)のIC50値は、それぞれ4.3、4.6及び4.9μMであった。それはSW-620に対して最も活性であり、続いてDU-145及びPC-3であった。これは、細胞の異なる分子的特徴によるものであり得る。
そのように、試験管内細胞毒性データ及びIC50値から、スピロイソキサゾリン誘導体すべての中で、“化合物-17”が最も活性な化合物であることが示されるので、この化合物を機構的研究のために用いた。
上で述べたように、細胞毒性は、生体求核基と共有結合反応することができる潜在的なアルキラント構造元素の存在によって仲介されることが既知であり、それによって、種々の細胞機能を阻止し、細胞をアポトーシスに導く2,3。ここでこの特許において、我々は、異なる癌細胞系に対してパルテニンのこれらのスピロ誘導体の合成及び抗癌活性を示した。我々は、パルテニンの43すべての異なる誘導体において3つの癌細胞系に対する可能な抗癌活性を試験した。中でもスピロ誘導体のほとんどが匹敵する活性を有し、親化合物より更に良好な活性を有するものはわずかであった。一連の43のスピロ誘導体全体において、化合物-17は、3つのほとんどすべての癌細胞系に最大活性を有していた。それ故、我々は、更にこの化合物を評価に用い、結果を以下まとめる。
パルテニンの代表的スピロ誘導体の抗癌活性の評価に関する結果
ヒト腫瘍細胞系における細胞毒性スクリーニング: -
細胞毒性の定量のためにトリプシン(0.02% EDTAを含有するPBS中0.5%)で処理することによってフラスコからコンフルエント未満の段階の細胞を収集した。トリパンブルーによって求めた98%を超える生存能力を有する細胞を分析に用いた。必要な細胞密度の細胞懸濁液を、細胞毒性の定量のためにゲンタマイシン(50μg/ml)を有する完全増殖培地中で調製した。細胞(100μl/ウェル)は、96ウェルの組織培養プレートに植え付けた。細胞を37℃の温度で24時間、空気中5% CO2の湿気のある環境で増殖させた。試験材料の(20mM)の原液をDMSO中で調製した。原液を50μg/mlのゲンタミシンを含有する完全増殖培地で連続希釈して、1、2、5、10、50及び100μMの3つの作業試験溶液を得た。ヒト癌細胞系に対する試験管内細胞毒性(IC50値)をスルフォダミンB色素を用いて求めた5,6。結果を表4にまとめる。
スピロ誘導体のほとんどが100μMのヒト癌細胞系の匹敵する成長阻止(80%)を示し、親化合物(パルテニン)より更に良好な活性を有するものはわずかであった。一連のパルテニン類似体の中で“化合物-17”は、それが本研究において用いられる細胞系すべてに対して5μMの濃度でさえヒト癌細胞系の70%以上の成長阻止を示したので最も有望と思われる。最大の細胞成長阻止(85%)は、前立腺のDU-145細胞系に対して5μMで、続いて結腸及び肝癌細胞系のSW-620及びHep-2においてそれぞれ72%及び71%が認められた。
細胞系、即ち、SW-620、DU-145及びPC-3に対する“化合物-17”(表4)のIC50値は、それぞれ4.3、4.6及び4.9μMであった。それはSW-620に対して最も活性であり、続いてDU-145及びPC-3であった。これは、細胞の異なる分子的特徴によるものであり得る。
そのように、試験管内細胞毒性データ及びIC50値から、スピロイソキサゾリン誘導体すべての中で、“化合物-17”が最も活性な化合物であることが示されるので、この化合物を機構的研究のために用いた。
作用機序:
アポトーシス及びネクローシスの分析:
DNAゲル電気泳動:
急性リンパ芽球白血病細胞(MOLT-4)から抽出されたゲノムDNAの電気泳動によってDNA断片化を求めた。簡単には、6ウェルプレートの指数的に増殖する細胞(3×106細胞/ml)を“化合物-17”(1、10、50及び100μM)で24時間処理した。細胞を収集し、PBSで洗浄し、ペレットを溶解バッファ(10mM EDTA、50mMトリス緩衝液、pH 8.0、0.5% w/v SDS及びプロテイナーゼK 0.5mg/ml)に溶解し、50℃で1時間インキューベートした。溶解物を、更に、RNアーゼA(0.5mg/ml)と50℃で1時間インキューベートした。最後に、得られたDNAを70℃まで急速に加熱し、ローディングダイで補足し、直ちに1.5%アガロースゲルで50Vにおいて2-3時間分割した(図2)。
DNA細胞周期分析:
細胞周期相分布によるDNA含量に対する“化合物-17”の作用を、ヒトの白血病MOLT-4を用いて評価した。RPMI-1640培養液中のMOLT-4細胞(1×106細胞/ml)を、“化合物-17”(1、10、50及び100μM)と24時間インキューベートした。次に、細胞を氷冷PBSで2回洗浄し、収集し、70%エタノール中の氷冷PBSで固定し、-20℃で30分間保存した。固定後、細胞をRNアーゼA(0.1mg/ml)と37℃で30分間インキューベートし、暗所の氷上で30分間のヨウ化プロピジウム(50μg/ml)で染色し、次に、アルゴンレーザから青色(488nm)励起を用いる電子ダブレット除去能力を備えたBD-LSRフローサイトメータ(Becton Dickinson、USA)を用いてDNA含量を測定した。データを、FL2-AとFL2-Wに対する10,000の事象に対してリストモードで集め、分析した(図3)3d。
アポトーシス及びネクローシスの分析:
DNAゲル電気泳動:
急性リンパ芽球白血病細胞(MOLT-4)から抽出されたゲノムDNAの電気泳動によってDNA断片化を求めた。簡単には、6ウェルプレートの指数的に増殖する細胞(3×106細胞/ml)を“化合物-17”(1、10、50及び100μM)で24時間処理した。細胞を収集し、PBSで洗浄し、ペレットを溶解バッファ(10mM EDTA、50mMトリス緩衝液、pH 8.0、0.5% w/v SDS及びプロテイナーゼK 0.5mg/ml)に溶解し、50℃で1時間インキューベートした。溶解物を、更に、RNアーゼA(0.5mg/ml)と50℃で1時間インキューベートした。最後に、得られたDNAを70℃まで急速に加熱し、ローディングダイで補足し、直ちに1.5%アガロースゲルで50Vにおいて2-3時間分割した(図2)。
DNA細胞周期分析:
細胞周期相分布によるDNA含量に対する“化合物-17”の作用を、ヒトの白血病MOLT-4を用いて評価した。RPMI-1640培養液中のMOLT-4細胞(1×106細胞/ml)を、“化合物-17”(1、10、50及び100μM)と24時間インキューベートした。次に、細胞を氷冷PBSで2回洗浄し、収集し、70%エタノール中の氷冷PBSで固定し、-20℃で30分間保存した。固定後、細胞をRNアーゼA(0.1mg/ml)と37℃で30分間インキューベートし、暗所の氷上で30分間のヨウ化プロピジウム(50μg/ml)で染色し、次に、アルゴンレーザから青色(488nm)励起を用いる電子ダブレット除去能力を備えたBD-LSRフローサイトメータ(Becton Dickinson、USA)を用いてDNA含量を測定した。データを、FL2-AとFL2-Wに対する10,000の事象に対してリストモードで集め、分析した(図3)3d。
化学薬品及び試薬:
RPMI-1640、ダルベッコの最少必須培養液(DMEM)、グルタミン、スタウロスポリン、トリプシン、ゲンタマイシン、ペニシリン、5-フルオロウラシル、ヨウ化プロピジウム(PI)、アガロース、臭化エチジウム、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)をSigma Aldrich（U.S.A.）から購入した。プロテイナーゼ-K及びDNアーゼを含まないRNアーゼAを、Bangalore Genei、インドから購入した。
細胞培養:
ヒト癌細胞系を、国立細胞科学研究センター、Pune、インド又は国立癌研究所、フレデリック、U.S.A.から得た。ヒト癌細胞結腸: SW-620、前立腺、PC-3、DU-145及び急性リンパ芽球白血病(MOLT-4)を増殖させ、RPMI-1640培養液、pH 7.4、HEP-2中で維持した。培養液を、FCS(10%)、ペニシリン(100単位/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)及びグルタミン(2mM)で補足し、細胞をCO2インキュベータ(ヘラセル、Heraeus、USA)中で90%の湿度と5% CO2で37℃において増殖させた。
結果及び考察:
DNA細胞周期実験(図3)は、MOLT-4細胞Sub G1集団において濃度依存的増加を示した。Sub G1集団細胞は、“化合物-17”濃度が1、10及び50、100μMである場合、それぞれ、6.58%、33.09% 33.2%及び55%であった。“化合物-17”細胞によるMOLT-4細胞Sub G1細胞集団の用量依存的増加は、“化合物-17”がアポトーシスを誘導することを示している。化合物-17は、また、100μM濃度において細胞周期のG1相の完全な遮断を示した。DNA断片化は、アポトーシスの最終結果であり、これは後期に認められる。本実験において、これも調べられ、特徴的DNAはしごは10、50及び100μMの“化合物-17”に認められた。
RPMI-1640、ダルベッコの最少必須培養液(DMEM)、グルタミン、スタウロスポリン、トリプシン、ゲンタマイシン、ペニシリン、5-フルオロウラシル、ヨウ化プロピジウム(PI)、アガロース、臭化エチジウム、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)をSigma Aldrich（U.S.A.）から購入した。プロテイナーゼ-K及びDNアーゼを含まないRNアーゼAを、Bangalore Genei、インドから購入した。
細胞培養:
ヒト癌細胞系を、国立細胞科学研究センター、Pune、インド又は国立癌研究所、フレデリック、U.S.A.から得た。ヒト癌細胞結腸: SW-620、前立腺、PC-3、DU-145及び急性リンパ芽球白血病(MOLT-4)を増殖させ、RPMI-1640培養液、pH 7.4、HEP-2中で維持した。培養液を、FCS(10%)、ペニシリン(100単位/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)及びグルタミン(2mM)で補足し、細胞をCO2インキュベータ(ヘラセル、Heraeus、USA)中で90%の湿度と5% CO2で37℃において増殖させた。
結果及び考察:
DNA細胞周期実験(図3)は、MOLT-4細胞Sub G1集団において濃度依存的増加を示した。Sub G1集団細胞は、“化合物-17”濃度が1、10及び50、100μMである場合、それぞれ、6.58%、33.09% 33.2%及び55%であった。“化合物-17”細胞によるMOLT-4細胞Sub G1細胞集団の用量依存的増加は、“化合物-17”がアポトーシスを誘導することを示している。化合物-17は、また、100μM濃度において細胞周期のG1相の完全な遮断を示した。DNA断片化は、アポトーシスの最終結果であり、これは後期に認められる。本実験において、これも調べられ、特徴的DNAはしごは10、50及び100μMの“化合物-17”に認められた。
生体内抗癌活性
動物の管理と保管
ハウス内のコロニーから非近親交配のスイスアルビノマウスを本実験において用いた。飼育実験動物を、各動物に対して国際的に推奨された空間を与える標準サイズのポリカーボネートケージに収容した。マウスにM/s Ashirwad Industries、Chandigarh(インド)によって供給されるバランスのとれたマウス飼料を与え、加熱滅菌した水は任意に利用できるようにした。実験動物の管理と使用(1996)、ILAR、ワシントンDCの手引書のようにマウスを管理した。これらを、温度(23±2℃)、湿気(50-60%)及び12:12時間の明:暗サイクルの制御条件に収容した。用いられるマウスの実験と数は、施設内動物倫理委員会、IIIM、ジャム、インドに承認された。国立癌研究所(NCI)、USA(Geran et al., 1972)のプロトコールのように実験を行った。
エールリッヒ腹水癌(EAT)に関するパルテニン及びその誘導体化合物-17の抗腫瘍活性.
パルテニン及びその誘導体化合物-17を異なる用量で固形エールリッヒ腹水癌(EAT)モデルに対して評価した。実験のための標準手順は以下のようにした:
体重20±3gの同性の動物に、生後8-10日の腫瘍細胞をもつ非近親交配のスイスマウスの腹膜腔から集めた1×107細胞を右側の大腿に筋肉注射した(1日目に)。翌日に、マウスを無作為化し、試験グループ(各試験グループに7匹のマウス)と1つの腫瘍対照グループ(10匹のマウス)に分けた。試験グループを、異なる用量の1%アラビアゴム中のパルテニン(10mg/kg、25mg/kg及び50mg/kg)及びその誘導体化合物-17(10mg/kg、25mg/kg及び50mg/kg、100mg/kg及び200mg/kg)の懸濁液でそれぞれのグループにおいて腹腔内に連続の9日間処理した。他の試験グループは、5-FU @ 22mg/kg i.pを投与し、正の対照として役に立てた。腫瘍対照グループは、同じように生理食塩水(0.2ml i.p)を投与した。腫瘍成長阻止パーセントを腫瘍質量に関して13日目に測定した(Geran et al., 1972)。腫瘍質量の最も短い直径と最も長い直径をノギスの助けで測定し、腫瘍質量(mg)を下記式を用いて算出した
腫瘍質量(mg) = 長さ(mm)×(幅(mm)2/2
各グループの平均腫瘍質量を算出し、処理されたグループの腫瘍成長阻止パーセントを以下のように算出した:
腫瘍成長阻止% = 100 ×(対照グループの平均腫瘍質量 − 試験グループの平均腫瘍質量)/対照グループの平均腫瘍質量
動物の管理と保管
ハウス内のコロニーから非近親交配のスイスアルビノマウスを本実験において用いた。飼育実験動物を、各動物に対して国際的に推奨された空間を与える標準サイズのポリカーボネートケージに収容した。マウスにM/s Ashirwad Industries、Chandigarh(インド)によって供給されるバランスのとれたマウス飼料を与え、加熱滅菌した水は任意に利用できるようにした。実験動物の管理と使用(1996)、ILAR、ワシントンDCの手引書のようにマウスを管理した。これらを、温度(23±2℃)、湿気(50-60%)及び12:12時間の明:暗サイクルの制御条件に収容した。用いられるマウスの実験と数は、施設内動物倫理委員会、IIIM、ジャム、インドに承認された。国立癌研究所(NCI)、USA(Geran et al., 1972)のプロトコールのように実験を行った。
エールリッヒ腹水癌(EAT)に関するパルテニン及びその誘導体化合物-17の抗腫瘍活性.
パルテニン及びその誘導体化合物-17を異なる用量で固形エールリッヒ腹水癌(EAT)モデルに対して評価した。実験のための標準手順は以下のようにした:
体重20±3gの同性の動物に、生後8-10日の腫瘍細胞をもつ非近親交配のスイスマウスの腹膜腔から集めた1×107細胞を右側の大腿に筋肉注射した(1日目に)。翌日に、マウスを無作為化し、試験グループ(各試験グループに7匹のマウス)と1つの腫瘍対照グループ(10匹のマウス)に分けた。試験グループを、異なる用量の1%アラビアゴム中のパルテニン(10mg/kg、25mg/kg及び50mg/kg)及びその誘導体化合物-17(10mg/kg、25mg/kg及び50mg/kg、100mg/kg及び200mg/kg)の懸濁液でそれぞれのグループにおいて腹腔内に連続の9日間処理した。他の試験グループは、5-FU @ 22mg/kg i.pを投与し、正の対照として役に立てた。腫瘍対照グループは、同じように生理食塩水(0.2ml i.p)を投与した。腫瘍成長阻止パーセントを腫瘍質量に関して13日目に測定した(Geran et al., 1972)。腫瘍質量の最も短い直径と最も長い直径をノギスの助けで測定し、腫瘍質量(mg)を下記式を用いて算出した
腫瘍質量(mg) = 長さ(mm)×(幅(mm)2/2
各グループの平均腫瘍質量を算出し、処理されたグループの腫瘍成長阻止パーセントを以下のように算出した:
腫瘍成長阻止% = 100 ×(対照グループの平均腫瘍質量 − 試験グループの平均腫瘍質量)/対照グループの平均腫瘍質量
エールリッヒ腹水癌(EAC)についてパルテニン及びその誘導体化合物-17の抗腫瘍活性
生後8-10日のエールリッヒ腹水癌(EAC)をもつ動物からの1×107細胞を、非近親交配のスイスマウスの腹膜腔に植え付けることによりエールリッヒ腹水癌を増殖させた。試験のために、腹水腫瘍をもつ20±3gの同性のマウスを選んだ。生後8-10日の腹水腫瘍をもつ動物から得られる1×107細胞を、試験に用いられるすべての動物の腹膜腔に注射した(0日目)。翌日に、マウスを無作為化し、試験グループ(各試験グループにおいて7匹のマウス)と1つの腫瘍対照グループ(10匹のマウス)に分けた。試験グループを、1%アラビアゴム中の異なる用量のパルテニン(10mg/kg、25mg/kg及び50mg/kg)及びその誘導体化合物-17(10mg/kg、25mg/kg及び50mg/kg、100mg/kg及び200mg/kg)懸濁液で腹腔内にそれぞれのグループにおいて連続9日間処理した。他の試験グループに、投与された5 FU @ 20mg/kg i.pを投与し、正の対照として役に立てた。腫瘍対照グループに、同じように生理食塩水(0.2ml i.p)を投与した。12日目に腹膜腔の腹水中の腹水の容積と腫瘍細胞の数に関して腫瘍成長阻止パーセントを測定した(Geran et al., 1972; Singh et al., 2007)。
腫瘍成長阻止パーセントを次のように算出した。
腫瘍成長阻止% = 100×(対照グループの細胞の平均数 − 試験グループの細胞の平均数)/対照グループの細胞の平均数
生後8-10日のエールリッヒ腹水癌(EAC)をもつ動物からの1×107細胞を、非近親交配のスイスマウスの腹膜腔に植え付けることによりエールリッヒ腹水癌を増殖させた。試験のために、腹水腫瘍をもつ20±3gの同性のマウスを選んだ。生後8-10日の腹水腫瘍をもつ動物から得られる1×107細胞を、試験に用いられるすべての動物の腹膜腔に注射した(0日目)。翌日に、マウスを無作為化し、試験グループ(各試験グループにおいて7匹のマウス)と1つの腫瘍対照グループ(10匹のマウス)に分けた。試験グループを、1%アラビアゴム中の異なる用量のパルテニン(10mg/kg、25mg/kg及び50mg/kg)及びその誘導体化合物-17(10mg/kg、25mg/kg及び50mg/kg、100mg/kg及び200mg/kg)懸濁液で腹腔内にそれぞれのグループにおいて連続9日間処理した。他の試験グループに、投与された5 FU @ 20mg/kg i.pを投与し、正の対照として役に立てた。腫瘍対照グループに、同じように生理食塩水(0.2ml i.p)を投与した。12日目に腹膜腔の腹水中の腹水の容積と腫瘍細胞の数に関して腫瘍成長阻止パーセントを測定した(Geran et al., 1972; Singh et al., 2007)。
腫瘍成長阻止パーセントを次のように算出した。
腫瘍成長阻止% = 100×(対照グループの細胞の平均数 − 試験グループの細胞の平均数)/対照グループの細胞の平均数
結果:
異なる用量のパルテニン及びその誘導体化合物-17で処理した固形腫瘍をもつマウスは、EAT腫瘍モデルに対して用量依存的腫瘍成長阻止を示した。35.11%までの非常に有意な(p < 0.01)腫瘍成長阻止は100mg/kg i.p.投与量のパルテニン誘導体化合物-17で処理したEATをもつマウスに見られたが、200mg/kg i.p.投与量は処理の4日目によってすべての試験動物の死亡を誘導した。パルテニン処理グループにおいてそれぞれ25及び50mg/kg i.p.用量で処理の2日目と3日目によってすべてのマウスの死亡率を引き起こしたように、有意な抗腫瘍活性のない高レベルの毒性を記録した(表5)。
EACをもつマウスの場合には用量依存的腫瘍成長阻止及び毒性の同じパターンがパルテニン及びその誘導体化合物-17双方によって示された。100mg/kg、i.p.の化合物-17の投与量は60.50%までの非常に有意な(p < 0.01)腫瘍成長阻止を示し、より多い投与量200mg/kg i.p.は、処理の4日目によってすべての試験動物の死亡を誘導した。また、この実験において、パルテニンは、それぞれ25及び50mg/kg i.p.用量のパルテニン処理の2日目及び3日目によってすべての試験動物の死亡を誘導し、有意な抗腫瘍活性のない処理された動物に対して高レベルの毒性が示された(表6)。
異なる用量のパルテニン及びその誘導体化合物-17で処理した固形腫瘍をもつマウスは、EAT腫瘍モデルに対して用量依存的腫瘍成長阻止を示した。35.11%までの非常に有意な(p < 0.01)腫瘍成長阻止は100mg/kg i.p.投与量のパルテニン誘導体化合物-17で処理したEATをもつマウスに見られたが、200mg/kg i.p.投与量は処理の4日目によってすべての試験動物の死亡を誘導した。パルテニン処理グループにおいてそれぞれ25及び50mg/kg i.p.用量で処理の2日目と3日目によってすべてのマウスの死亡率を引き起こしたように、有意な抗腫瘍活性のない高レベルの毒性を記録した(表5)。
EACをもつマウスの場合には用量依存的腫瘍成長阻止及び毒性の同じパターンがパルテニン及びその誘導体化合物-17双方によって示された。100mg/kg、i.p.の化合物-17の投与量は60.50%までの非常に有意な(p < 0.01)腫瘍成長阻止を示し、より多い投与量200mg/kg i.p.は、処理の4日目によってすべての試験動物の死亡を誘導した。また、この実験において、パルテニンは、それぞれ25及び50mg/kg i.p.用量のパルテニン処理の2日目及び3日目によってすべての試験動物の死亡を誘導し、有意な抗腫瘍活性のない処理された動物に対して高レベルの毒性が示された(表6)。
結論:
この一組のデータによって、調製されたパルテニン類似体が有意な細胞毒性を有するとともに癌細胞における濃度依存的アポトーシスを誘導すると結論することにつながった。主要な化合物の作用機序は全体として確立されなかったが、ここで、正確な作用機序を決定し且つより強力な化合物を得るために我々の化合物を変性する努力にそれを用いる研究が進行中である。
すべての説明から、我々は、以下のようにパルテニンのSARを結論することができる:
この研究において調製されるパルテニンのスピロ誘導体について、3つの異なる癌細胞系に対する細胞毒性をスクリーニングした。表2に示される化合物の細胞毒性のIC50値の比較から、このα,β-不飽和ケトン部分の還元が細胞毒性のほぼ全体の消失を生じるのでパルテニンの□,□-不飽和ケトン部分が細胞毒性に対して注目すべき作用を示すという分子のSARが開示された。パルテニンの環外二重結合についてニトリルオキシド、ニトロン及びアジドの双極子環状付加反応によるα-メチレン-γ-ブチロラクトンの変性により、親分子(I)と比較してかなりの活性を有する化合物が得られる。パルテニンの少数のスピロ誘導体は、親化合物より良好な活性を有することが見られた。このように、親油性部分又は窒素複素環を骨格に組み込んで親分子の細胞毒性を増強するために環外二重結合が有利に用いられた。
この一組のデータによって、調製されたパルテニン類似体が有意な細胞毒性を有するとともに癌細胞における濃度依存的アポトーシスを誘導すると結論することにつながった。主要な化合物の作用機序は全体として確立されなかったが、ここで、正確な作用機序を決定し且つより強力な化合物を得るために我々の化合物を変性する努力にそれを用いる研究が進行中である。
すべての説明から、我々は、以下のようにパルテニンのSARを結論することができる:
この研究において調製されるパルテニンのスピロ誘導体について、3つの異なる癌細胞系に対する細胞毒性をスクリーニングした。表2に示される化合物の細胞毒性のIC50値の比較から、このα,β-不飽和ケトン部分の還元が細胞毒性のほぼ全体の消失を生じるのでパルテニンの□,□-不飽和ケトン部分が細胞毒性に対して注目すべき作用を示すという分子のSARが開示された。パルテニンの環外二重結合についてニトリルオキシド、ニトロン及びアジドの双極子環状付加反応によるα-メチレン-γ-ブチロラクトンの変性により、親分子(I)と比較してかなりの活性を有する化合物が得られる。パルテニンの少数のスピロ誘導体は、親化合物より良好な活性を有することが見られた。このように、親油性部分又は窒素複素環を骨格に組み込んで親分子の細胞毒性を増強するために環外二重結合が有利に用いられた。
下記の実施例は、具体的な説明として示され、本発明の範囲とするべきでない。
一般: 融点をビュッヒ融点装置D-545により記録した; IRスペクトル(KBrディスク)をBruker Vector 22機器により記録した。NMRスペクトルをBruker DPX200機器によりCDCl3中でプロトンの内部標準としてTMS及び炭素スペクトルの内部標準として溶媒シグナルを用いて記録した。化学シフト値はδ(ppm)で示され、結合定数はHzで示される。質量スペクトルは、EIMS(島津)及びESI-esquire3000 Bruker Daltonics機器により記録した。すべての反応の進行を、厚みが0.25mmの2×5cmプレコートシリカゲル60 F254によるTLC(メルク)によってモニタした。クロマトグラムは、UV 254-366nm及びヨウ素によって可視化した。THFは、ベンゾフェノンケチル-ナトリウムによって蒸留した。反応に用いられる金属は、Aldrichから購入した。
パルテニンのスピロイソキサゾリジン誘導体の合成
化合物-1: 0-5℃の温度を維持しつつ、10分間にわたって撹拌したTHF(10ml)中の4-メトキシベンゾニトリルN-オキシド(1.5ミリモル)の溶液に、パルテニン(1ミリモル)を添加し、この反応混合物を同じ温度で20分間撹拌した後、周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を、1HNMR、13CNMR及び質量分析に基づいて確認した。無色の固形物, M.p. 232.1℃; [α]D 25 -14.1; IR(KBr, cm-1): 1606, 1724, 1776, 2869, 2942, 3404. 1H NMR (CDCl3): δ 1.13 (d, 3H, J=7.6 Hz), 1.36 (s, 3H), 1.40-1.77 (m, 4H), 1.79-2.39 (m, 2H), 3.14-3.20 (q, 1H), 3.35-3.44 (d, 1H, J=16.9 Hz), 3.59-3.67 (d, 1H, J=16.9 Hz), 3.84 (s, 3H), 5.22 (d, 1H, J=5.5 Hz), 6.23 (d, 1H, J=5.8 Hz), 6.9(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.51 (d, 1H, J=5.8 Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.8 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 18.0, 20.2, 21.8, 31.6, 36.9, 40.0, 55.5, 59.0, 80.6, 84.1, 90.1, 90.5, 114.5, 121.1, 128.7, 131.1, 132.3, 151.3, 156.8, 161.8, 165.1, 174.4, 212.4; ESIMS : 434 (M+Na), C23H25NO6の元素分析 計算値 C=67.14, H=6.12, N=3.40. 実測値 C=67.09, H=6.02, N=3.32%.
一般: 融点をビュッヒ融点装置D-545により記録した; IRスペクトル(KBrディスク)をBruker Vector 22機器により記録した。NMRスペクトルをBruker DPX200機器によりCDCl3中でプロトンの内部標準としてTMS及び炭素スペクトルの内部標準として溶媒シグナルを用いて記録した。化学シフト値はδ(ppm)で示され、結合定数はHzで示される。質量スペクトルは、EIMS(島津)及びESI-esquire3000 Bruker Daltonics機器により記録した。すべての反応の進行を、厚みが0.25mmの2×5cmプレコートシリカゲル60 F254によるTLC(メルク)によってモニタした。クロマトグラムは、UV 254-366nm及びヨウ素によって可視化した。THFは、ベンゾフェノンケチル-ナトリウムによって蒸留した。反応に用いられる金属は、Aldrichから購入した。
パルテニンのスピロイソキサゾリジン誘導体の合成
化合物-1: 0-5℃の温度を維持しつつ、10分間にわたって撹拌したTHF(10ml)中の4-メトキシベンゾニトリルN-オキシド(1.5ミリモル)の溶液に、パルテニン(1ミリモル)を添加し、この反応混合物を同じ温度で20分間撹拌した後、周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を、1HNMR、13CNMR及び質量分析に基づいて確認した。無色の固形物, M.p. 232.1℃; [α]D 25 -14.1; IR(KBr, cm-1): 1606, 1724, 1776, 2869, 2942, 3404. 1H NMR (CDCl3): δ 1.13 (d, 3H, J=7.6 Hz), 1.36 (s, 3H), 1.40-1.77 (m, 4H), 1.79-2.39 (m, 2H), 3.14-3.20 (q, 1H), 3.35-3.44 (d, 1H, J=16.9 Hz), 3.59-3.67 (d, 1H, J=16.9 Hz), 3.84 (s, 3H), 5.22 (d, 1H, J=5.5 Hz), 6.23 (d, 1H, J=5.8 Hz), 6.9(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.51 (d, 1H, J=5.8 Hz), 7.61 (d, 2H, J=8.8 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 18.0, 20.2, 21.8, 31.6, 36.9, 40.0, 55.5, 59.0, 80.6, 84.1, 90.1, 90.5, 114.5, 121.1, 128.7, 131.1, 132.3, 151.3, 156.8, 161.8, 165.1, 174.4, 212.4; ESIMS : 434 (M+Na), C23H25NO6の元素分析 計算値 C=67.14, H=6.12, N=3.40. 実測値 C=67.09, H=6.02, N=3.32%.
化合物-2: 0-5℃の温度を維持しつつ、10分間にわたって撹拌したTHF(10ml)中の4-クロロベンゾニトリルN-オキシド(1.2ミリモル)の溶液に、パルテニン(1ミリモル)を添加し、この反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した後、周囲温度で2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を、1HNMR、13CNMR及び質量分析に基づいて確認した。薄黄色の固形物, M.p. 138.2℃; [α]D 25 -13; IR (KBr, cm-1): 1598, 1722, 1776, 2874, 2928, 3441. 1H NMR (CDCl3): δ 1.12 (d, 3H, J=7.6 Hz), 1.34 (s, 3H), 1.51-1.91 (m, 4H), 2.21-2.43 (m, 2H), 3.15-3.24 (q, 1H), 3.34-3.43 (d, 1H, J=17 Hz), 354-3.63 (d, 1H, J=17 Hz), 5.38 (d, 1H, J=5.4 Hz), 6.21 (d, 1H, J=5.9 Hz), 7.30 (d, 2H, J=8.6), 7.51 (d, 1H, J=5.9 Hz), 7.61 (d, 1H, J=8.6 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 18.0, 20.0, 21.4, 31.3, 36.2, 39.9, 48.9, 58.9, 77.6, 79.9, 84.5, 90.4, 127.0, 128.0, 129.0, 131.9, 136.6, 155.5, 163.7, 173.3, 210.8; ESIMS: 434.5 (M+Na), C22H22ClNO5の元素分析 計算値 C=63.53, H=5.33, N=3.37. 実測値 C=63.47, H=5.30, N=3.31%.
化合物-3: 0-5℃の温度を維持しつつ、15分間にわたって撹拌したTHF(10ml)中の2-ブロモベンゾニトリルN-オキシド(1.3ミリモル)の溶液に、パルテニン(1ミリモル)を添加し、この反応混合物を同じ温度で25分間撹拌した後、周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を、1HNMR、13CNMR及び質量分析に基づいて確認した。淡褐色の固形物, M.p. 210.4℃; [α]D 25 -20.5; IR (KBr, cm-1): 1597, 1721, 1759, 2856, 2924, 3490. 1H NMR (CDCl3): δ 1.12 (d, 3H, J=7.9 Hz), 1.34 (s, 3H), 1.58-2.03 (m, 4H), 2.06-2.75 (m, 2H), 3.17-3.20 (q, 1H), 3.41-3.51 (d, 1H, J=17 Hz), 3.59-3.70 (d, 1H, J=17 Hz), 5.21 (d, 1H, J=5.5 Hz), 6.23 (d, 1H, J=5.9 Hz), 7.21-7.39 (m, 2H), 7.51-7.63 (m, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 17.6, 18.8, 29.3, 30.3, 46.5, 56.3, 66.7, 77.1, 78.9, 81.4, 88.4, 88.7, 119.1, 127.8, 128.3, 130.0, 131.9, 133.6, 152.5, 163.8, 171.2, 209.4; ESIMS: 483 (M+Na), C22H22BrNO5の元素分析 計算値 C=57.40, H=4.82, N=17.36. 実測値 C=57.34, H=4.78, N=17.30%.
化合物-4: 0-5℃の温度を維持しつつ、15分間にわたって撹拌したTHF(10ml)中の4-ジメチルアミノベンゾニトリルN-オキシド(1.3ミリモル)の溶液に、パルテニン(1ミリモル)を添加し、この反応混合物を同じ温度で25分間撹拌した後、周囲温度で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を、1HNMR、13CNMR及び質量分析に基づいて確認した。無色の固形物, M.p. 295.6℃; [α]D 25 -32.8; IR (KBr, cm-1): 1539, 1599, 1717, 1778, 2872, 2957, 3413. 1H NMR (アセトン): δ 1.16 (d, 3H, J=7.7 Hz), 1.31 (s, 3H), 1.72-2.04 (m, 4H), 2.06-2.48 (m, 2H), 2.89 (s, 6H) 3.18-3.25 (q, 1H), 3.50-3.59 (d, 1H, J=17.3 Hz), 3.72-3.81 (d, 1H, J=17.3 Hz), 5.12 (d, 1H, J=5.6 Hz), 6.18 (d, 1H, J=5.9 Hz), 7.19 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.62-7.73 (m, 5H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 18.1, 19.9, 21.1, 22.5, 26.8, 31.6, 38.7, 40.3, 49.0, 58.5, 80.2, 83.7, 90.5, 129.3, 133.6, 135.9, 142.3, 152.2, 166.0, 173.8, 211.6; ESIMS: 437 (M+Na), C24H28N2O5の元素分析 計算値 C=67.93, H=6.65, N=6.60. 実測値 C=67.88, H=6.62, N=6.51%.
化合物-5: 0-5℃の温度を維持しつつ、15分間にわたって撹拌したDCM(10ml)中の4-ヒドロキシベンゾニトリルN-オキシド(1.5ミリモル)の溶液に、パルテニン(1ミリモル)を添加し、この反応混合物を同じ温度で25分間撹拌した後、周囲温度で2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を、1HNMR、13CNMR及び質量分析に基づいて確認した。淡褐色の固形物, M.p. 129.2℃; [α]D 25 -30.8; IR (KBr, cm-1): 1561, 1599, 1719, 1775, 2927, 2961, 3435. 1H NMR (CDCl3): δ 1.15 (d, 3H, J=7.6 Hz), 1.43 (s, 3H), 1.61-2.10 (m, 4H), 2.17-2.43 (m, 2H), 3.19-3.29 (q, 1H), 3.36-3.46 (d, 1H, J=17.5 Hz), 3.67-3.76 (d, 1H, J=17.5 Hz), 5.10 (d, 1H, J=5.5 Hz), 6.12 (d, 1H, J=5.8 Hz), 6.91 (d, 1H, J=5.8 Hz), 7.35 (d, 2H, J=6 Hz), 7.47-7.51 (d, 2H, J=6 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 17.5, 19.8, 20.2, 27.3, 31.0, 38.1, 40.0, 47.2, 57.9, 80.2, 83.1, 91.1, 126.8, 129.7, 131.6, 131.9, 133.5, 153.6, 170.8, 173.3, 211.1; ESIMS: 397, C22H23NO6の元素分析 計算値 C=66.49, H=5.83, N=3.52. 実測値 C=66.52, H=5.76, N=3.48%.
化合物-6: 0-5℃の温度を維持しつつ、10分間にわたって撹拌したTHF(10ml)中の2-ニトロベンゾニトリルN-オキシド(1.2ミリモル)の溶液に、パルテニン(1ミリモル)を添加し、この反応混合物を同じ温度で20分間撹拌した後、周囲温度で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を、1HNMR、13CNMR及び質量分析に基づいて確認した。黄色の固形物, M.p. 265.0℃; [α]D 25 -22.4; IR (KBr, cm-1): 1561, 1590, 1721, 1779, 2922, 2961, 3440. 1H NMR (アセトン):. δ 1.15 (d, 3H, J=7.6 Hz), 1.33 (s, 3H), 1.57-2.10 (m, 4H), 2.14-2.40 (m, 2H), 3.15-3.26 (q, 1H), 3.38-3.45 (d, 1H, J=17.4 Hz), 3.57-3.66 (d, 1H, J=17.4 Hz), 5.11 (d, 1H, J=5.5 Hz), 6.02 (d, 1H, J=5.9 Hz), 7.70 (d, 1H, J=5.9 Hz), 7.78-7.85 (m, 3H), 8.07 (d, 1H, J=7.2 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 17.5, 19.3, 20.2, 30.5, 37.4, 39.9, 48.4, 57.9, 77.3, 79.0, 83.1, 90.5, 122.1, 123.2, 124.2, 130.0, 131.5, 132.9, 165.5, 172.7, 211.1; ESIMS: 426, C22H22N2O7の元素分析 計算値 C=61.97, H=5.20, N=6.57. 実測値 C=61.90, H=5.23, N=6.51%.
化合物-7: 0-5℃の温度を維持しつつ、15分間にわたって撹拌したDCM(10ml)中の3,5-ジヒドロキシベンゾニトリルN-オキシド(1.5ミリモル)の溶液に、パルテニン(1ミリモル)を添加し、この反応混合物を同じ温度で20分間撹拌した後、周囲温度で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を、1HNMR、13CNMR及び質量分析に基づいて確認した。帯褐色の固形物, M.p. 135.0℃; [α]D 25 +10.9; IR (KBr, cm-1): 1516, 1601, 1722, 1778, 2931, 3436. 1H NMR (CDCl3): δ 1.13 (d, 3H, J=7.7 Hz), 1.35 (s, 3H), 1.36-1.92 (m, 4H), 2.37-2.41 (m, 2H), 3.06-3.17 (q, 1H), 3.34-3.43 (d, 1H, J=16.9 Hz), 3.48 (s, 3H), 3.55-3.63 (d, 1H, J=16.9 Hz), 5.21 (d, 1H, J=5.5 Hz), 6.21 (d, 1H, J=5.8 Hz), 7.35 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.52-7.59 (m, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 18.0, 20.0, 21.4, 21.6, 31.3, 36.2, 40.0, 49.0, 58.9, 79.8, 84.6, 90.4, 127.1, 128.1, 129.0, 132.0, 136.6, 154.9, 163.5, 173.2, 210.5; ESIMS: 427, C23H25NO7の元素分析 計算値 C=64.62, H=5.89, N=3.27. 実測値 C=64.56, H=5.87, N=3.21%.
化合物-8: 0-5℃の温度を維持しつつ、10分間にわたって撹拌したTHF (10 ml)中の3,4-ジメトキシベンゾニトリルN-オキシド(1.2ミリモル)の溶液に、パルテニン(1ミリモル)を添加し、この反応混合物を同じ温度で20分間撹拌した後、周囲温度で2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を、1HNMR、13CNMR及び質量分析に基づいて確認した。淡褐色の固形物, M.p. 151.0℃; [α]D 25 -10.9; IR(KBr, cm-1): 1570, 1602, 1718, 1760 2886, 2943, 3494. 1H NMR (CDCl3): δ 1.15 (d, 3H, J=7.6 Hz), 1.38 (s, 3H), 1.66-2.04 (m, 4H), 2.17-2.38 (m, 2H), 3.12-3.21 (q, 1H), 3.36-3.45 (d, 1H, J=16.8 Hz), 3.61-3.69 (d, 1H, J=16.8 Hz), 3.92 (s, 6H), 5.25 (d, 1H, J=5.6 Hz), 6.28 (d, 1H, J=5.9 Hz), 6.80 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.51 (d, 1H, J=5.9 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 17.8, 19.5, 20.1, 21.2, 31.3, 38.6, 40.5, 49.2, 57.5, 58.5, 80.3, 83.5, 92.7, 127.5, 128.5, 131.1, 131.8, 134.6, 153.5, 164.4, 171.6, 211.3; ESIMS: 432, C24H27NO7の元素分析 計算値 C=65.89, H=5.29, N=3.20. 実測値 C=65.80, H=5.23, N=3.12%.
化合物-9: 0-5℃の温度を維持しつつ、15分間にわたって撹拌したTHF (10 ml)中の4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾニトリルN-オキシド(1.5ミリモル)の溶液に、パルテニン(1ミリモル)を添加し、この反応混合物を同じ温度で20分間撹拌した後、周囲温度で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を、1HNMR、13CNMR及び質量分析に基づいて確認した。無色の固形物; IR(KBr, cm-1): 1561, 1590, 1721, 1779, 2922, 2961, 3440. 1H NMR (CDCl3): δ 1.14 (d, 3H, J=7.6 Hz), 1.38 (s, 3H), 1.57-2.05 (m, 4H), 2.07-2.40 (m, 2H), 3.24-3.32 (q, 1H), 3.36-3.45 (d, 1H, J=17 Hz), 3.67-3.76 (d, 1H, J=17 Hz), 5.31 (d, 1H, J=5.5 Hz), 6.31 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.35 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.52-7.59 (m, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 18.0, 20.0, 21.4, 21.6, 31.3, 36.2, 40.0, 49.0, 58.9, 77.8, 79.8, 84.6, 90.4, 127.1, 128.1, 132.0, 134.5, 136.6, 154.9, 163.5, 173.2, 210.5; ESIMS: 413 C22H23NO7の元素分析 計算値C=63.91, H=5.60, N=3.38. 実測値 C=63.85, H=5.61, N=3.30%.
化合物-10: 0-5℃の温度を維持しつつ、15分間にわたって撹拌したTHF (10 ml)中の1H-インドール-2-カルボニトリルN-オキシド(1.5ミリモル)の溶液に、パルテニン(1ミリモル)を添加し、この反応混合物を同じ温度で15分間撹拌した後、周囲温度で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を、1HNMR、13CNMR及び質量分析に基づいて確認した。帯黄色の固形物; IR(KBr, cm-1): 1561, 1594, 1719, 1775, 2921, 2970, 3449. 1H NMR (CDCl3): δ 1.13 (d, 3H, J=7.6 Hz), 1.37 (s, 3H), 1.51-2.01 (m, 4H), 2.03-2.40 (m, 2H), 3.23-3.31 (q, 1H), 3.37-3.46 (d, 1H, J=17.2 Hz), 3.66-3.77 (d, 1H, J=17.2 Hz), 5.27 (d, 1H, J=5.5 Hz), 6.02 (d, 1H, J=5.9 Hz), 6.79-6.83 (m, 2H), 6.95 (d, 1H, J=8 Hz), 7.06 (d, 1H, J=8 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.26 (d, 1H, J=5.9 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 17.8, 19.7, 21.0, 21.2, 30.3, 38.5, 41.5, 50.2, 58.4, 80.1, 83.7, 90.7, 127.5, 128.2, 131.5, 131.9, 134.2, 136.0, 136.9, 153.5, 164.3, 172.6, 175.2, 211.0; ESIMS: 420, C24H24N2O5の元素分析 計算値 C=68.56, H=5.75, N=6.66. 実測値 C=68.60, H=5.66, N=6.58%.
化合物-11: 0-5℃の温度を維持しつつ、10分間にわたって撹拌したTHF (10 ml)中の3-ニトロベンゾニトリルN-オキシド(1.2ミリモル)の溶液に、パルテニン(1ミリモル)を添加し、この反応混合物を同じ温度で25分間撹拌した後、周囲温度で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を、1HNMR、13CNMR及び質量分析に基づいて確認した。帯黄色の固形物; IR(KBr, cm-1): 1570, 1591, 1725, 1778, 2919, 2966, 3445. 1H NMR (CDCl3): δ 1.16 (d, 3H, J=7.7 Hz), 1.30 (s, 3H), 1.76-2.04 (m, 4H), 2.17-2.41 (m, 2H), 3.14-3.24 (q, 1H), 3.44-3.53 (d, 1H, J=16.9 Hz), 3.65-3.74 (d, 1H, J=16.9 Hz), 5.27 (d, 1H, J=5.5 Hz), 6.29 (d, 1H, J=5.9 Hz), 7.53 (d, 1H, J=5.9 Hz), 7.58-7.66 (m, 1H), 8.12 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.30 (d, 1H, J=8.1), 8.44 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 17.6, 19.3, 20.2, 26.1, 31.4, 38.4, 40.4, 50.2, 60.5, 81.3, 86.0, 92.4, 126.2, 127.0, 131.2, 131.7, 133.3, 133.7, 156.1, 164.3, 171.6, 211.2; ESIMS: 426, C22H22N2O7の元素分析 計算値 C=61.91, H=5.20, N=6.57. 実測値 C=61.89, H=5.13, N=6.47%.
化合物-12: 0-5℃の温度を維持しつつ、10分間にわたって撹拌したTHF (10 ml)中のチオフェン-2-カルボニトリルN-オキシド(1.2ミリモル)の溶液に、パルテニン(1ミリモル)を添加し、この反応混合物を同じ温度で20分間撹拌した後、周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を、1HNMR、13CNMR及び質量分析に基づいて確認した。無色の固形物; IR(KBr, cm-1): 1559, 1580, 1732, 1780, 2932, 2966, 3460. 1H NMR (CDCl3): δ 1.17 (d, 3H, J=7.6 Hz), 1.36 (s, 3H), 1.50-2.27 (m, 4H), 2.36-2.43 (m, 2H), 3.23-3.33 (q, 1H), 3.41-3.50 (d, 1H, J=17 Hz), 3.57-3.65 (d, 1H, J=17 Hz), 5.25 (d, 1H, J=5.5 Hz), 6.31 (d, 1H, J=5.8 Hz), 6.89-7.09 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.51 (d, 1H, J=5.8 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 18.2, 19.6, 20.0, 21.5, 37.5, 41.5, 49.1, 58.4, 81.0, 83.7, 91.6, 128.2, 130.8, 131.5, 134.9, 135.6, 153.4, 165.3, 174.6, 211.3; ESIMS: 387, C20H21NO5Sの元素分析 計算値 C=62.00, H=5.46, N=3.62. 実測値 C=61.95, H=5.40, N=3.60%.
化合物-13: 0-5℃の温度を維持しつつ、10分間にわたって撹拌したTHF (10 ml)中の2-メチルベンゾニトリルN-オキシド(1.2ミリモル)の溶液に、パルテニン(1ミリモル)を添加し、この反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した後、周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を、1HNMR、13CNMR及び質量分析に基づいて確認した。薄茶色の固形物, M.p. 277℃; IR(KBr, cm-1): 1561, 1590, 1721, 1779, 2922, 2961, 3440. 1H NMR (CDCl3): δ 1.14 (d, 3H, J=7.7 Hz), 1.37 (s, 3H), 1.41-2.04 (m, 4H), 2.27-2.36 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.12-3.21 (q, 1H), 3.37-3.46 (d, 1H, J=16.8 Hz), 3.62-3.70 (d, 1H, J=16.8 Hz), 5.24 (d, 1H, J=5.5 Hz), 6.21 (d, 1H, J=5.9 Hz), 7.31 (d, 1H, J=5.9), 7.41 (s, 1H), 7.48-7.53 (m, 3H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD): δ 16.9, 19.2, 20.0, 21.1, 22.8, 31.2, 35.9, 39.8, 40.5, 49.2, 58.7, 80.2, 83.7, 90.1, 127.1, 128.4, 130.8, 131.5, 138.5, 153.2, 165.3, 171.6, 211.1; ESIMS: 411, C23H25NO5の元素分析 計算値 C=69.86, H=6.37, N=3.54. 実測値 C=69.80, H=6.32, N=3.50%.
化合物-14: 0-5℃の温度を維持しつつ、10分間にわたって撹拌したTHF (10 ml)中の3-メチルベンゾニトリルN-オキシド(1.2ミリモル)の溶液に、パルテニン(1ミリモル)を添加し、この反応混合物を同じ温度で35分間撹拌した後、周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を、1HNMR、13CNMR及び質量分析に基づいて確認した。無色の固形物, M.p. 183℃; [α]D 25 -68; IR(KBr, cm-1): 1561, 1590, 1721, 1779, 2922, 2961, 3440. 1H NMR (CDCl3): δ 1.13 (d, 3H, J=7.7 Hz), 1.36 (s, 3H), 1.78-2.42 (m, 4H), 2.43-2.53 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.55-2.89 (q, 1H), 3.42-3.50 (d, 1H, J=16.9 Hz), 3.64-3.72 (d, 1H, J=16.9 Hz), 5.22 (d, 1H, J=5.5 Hz), 6.23 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.26-7.47(m, 3H), 7.37 (d, 1H, J=5.7 Hz); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 18.0, 20.0, 21.5, 22.8, 31.4, 38.9, 40.1, 49.0, 59.0, 79.6, 84.7, 89.0, 125.8, 127.7, 128.8, 129.8, 131.6, 132.3, 138.3, 157.1,163.1,173.3, 210.1; ESIMS: 411, C23H25NO5の元素分析 計算値 C=69.86, H=6.37, N=3.54. 実測値 C=69.81, H=6.27, N=3.48%.
化合物-15: 0-5℃の温度を維持しつつ、10分間にわたって撹拌したTHF (10 ml)中の4-フルオロベンゾニトリルN-オキシド(1.2ミリモル)の溶液に、パルテニン(1ミリモル)を添加し、この反応混合物を同じ温度で25分間撹拌した後、周囲温度で2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を、1HNMR、13CNMR及び質量分析に基づいて確認した。無色の固形物, M.p. 193℃; [α]D 25 -540; IR (KBr, cm-1): 1513, 1602, 1717, 1776, 2876, 2965, 3434. 1H NMR (CDCl3): δ 1.13 (d, 3H, J=7.6 Hz), 1.36 (s, 3H), 1.59-2.04 (m, 4H), 2.28-2.40 (m, 2H), 3.18-3.21 (q, 1H), 3.36-3.44 (d, 1H, J=16.9 Hz), 3.57-3.66 (d, 1H, J=16.9 Hz), 5.22 (d, 1H, J=5.5 Hz), 6.20 (d, 1H, J=5.9 Hz), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.52 (d, 1H, J=5.9 Hz), 7.62-7.69 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 18.0, 20.0, 21.4, 31.4, 31.5, 34.2, 36.4, 40.5, 49.1, 59.0, 79.6, 84.7, 90.2, 115.9, 116.0, 128.8, 128.9, 132.4, 137.3, 155.2, 163.0, 210.5; ESIMS: 399, C22H22FNO5の元素分析 計算値 C=66.16, H=5.55, N=3.51. 実測値 C=66.10, H=5.51, N=3.44%.
化合物-16: 0-5℃の温度を維持しつつ、10分間にわたって撹拌したTHF (10 ml)中の4-シアノベンゾニトリルN-オキシド(1.2ミリモル)の溶液に、パルテニン(1ミリモル)を添加し、この反応混合物を同じ温度で25分間撹拌した後、周囲温度で2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を、1HNMR、13CNMR及び質量分析に基づいて確認した。帯黄色の固形物, M.p. 147℃; IR(KBr, cm-1): 1631, 1720, 1776, 2875, 2927, 3461. 1H NMR (CDCl3): δ 1.14 (d, 3H, J=7.6 Hz), 1.37 (s, 3H), 1.40-2.04 (m, 4H), 2.17-2.41 (m, 2H), 3.16-3.24 (q, 1H), 3.38-3.46 (d, 1H, J=16.9 Hz), 3.60-3.68 (d, 1H, J=16.9 Hz), 5.24 (d, 1H, J=5.5 Hz), 6.26 (d, 1H, J=5.9 Hz), 7.53 (d, 1H, J=5.9 Hz), 7.68-7.85 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 16.9, 18.0, 20.0, 20.3, 21.4, 31.3, 31.8, 35.8, 40.0, 49.9, 58.9, 79.9, 80.4, 84.6, 91.1, 113.9, 118.1, 127.5, 128.6, 132.8, 132.1, 132.9, 155.1, 163.4, 172.9, 210.4; ESIMS: 406, C23H22N2O5の元素分析 計算値 C=67.97, H=5.46, N=6.89. 実測値 C=67.91, H=5.40, N=6.85%.
化合物-17: 0-5℃の温度を維持しつつ、10分間にわたって撹拌したTHF(10 ml)中のアントラセンニトリルオキシド(1.2ミリモル)の溶液に、パルテニン(1ミリモル)を添加し、この反応混合物を同じ温度で20分間撹拌した後、周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を、1HNMR、13CNMR及び質量分析に基づいて確認した。
無色の固形物, M.p. 162℃;IR(KBr, cm-1): 1593, 1626, 1722, 1774, 2870, 2926, 3442. 1H NMR (CDCl3): δ 1.12 (d, 3H, J=7.6 Hz), 1.39 (s, 3H), 1.46-1.80 (m, 4H), 2.17-2.41 (m, 2H), 3.37-3.39 (q, 1H), 3.44-3.53 (d, 1H, J=17.8 Hz), 3.73-3.82 (d, 1H, J=17.8 Hz), 5.36 (d, 1H, J=5.5 Hz), 6.20 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.36-7.61 (m, 5H), 8.02 (d, 2H, J=8 Hz), 8.15 (d, 2H, J=8 Hz), 8.54 (s, 1H) 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 18.3, 20.4, 22.1, 31.0, 40.4, 41.2, 49.2, 60.2, 71.2, 78.1, 83.4, 86.8, 90.1, 124.0, 126.9, 127.5, 128.4, 129.6, 130.1, 130.4, 131.5, 132.3, 154.2, 163.6, 164.3, 168.6, 212.0; ESIMS: 481, C30H27NO5の元素分析 計算値 C=74.83%, H=5.65%, N=2.91%. 実測値 C=74.80%, H=5.60%, N=2.89%.
無色の固形物, M.p. 162℃;IR(KBr, cm-1): 1593, 1626, 1722, 1774, 2870, 2926, 3442. 1H NMR (CDCl3): δ 1.12 (d, 3H, J=7.6 Hz), 1.39 (s, 3H), 1.46-1.80 (m, 4H), 2.17-2.41 (m, 2H), 3.37-3.39 (q, 1H), 3.44-3.53 (d, 1H, J=17.8 Hz), 3.73-3.82 (d, 1H, J=17.8 Hz), 5.36 (d, 1H, J=5.5 Hz), 6.20 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.36-7.61 (m, 5H), 8.02 (d, 2H, J=8 Hz), 8.15 (d, 2H, J=8 Hz), 8.54 (s, 1H) 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 18.3, 20.4, 22.1, 31.0, 40.4, 41.2, 49.2, 60.2, 71.2, 78.1, 83.4, 86.8, 90.1, 124.0, 126.9, 127.5, 128.4, 129.6, 130.1, 130.4, 131.5, 132.3, 154.2, 163.6, 164.3, 168.6, 212.0; ESIMS: 481, C30H27NO5の元素分析 計算値 C=74.83%, H=5.65%, N=2.91%. 実測値 C=74.80%, H=5.60%, N=2.89%.
パルテニンのスピロイソキサゾリジン誘導体の合成:
化合物-18: 乾燥ベンゼン中のパルテニン(1当量)の溶液にN-[4-クロロフェニル]-α-フェニルニトロン(1.5当量)を添加した。この反応混合物を8時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を1H/13C-NMR、及び質量分析に基づいて確認した: 淡黄色の固形物, M.p. 183℃; [α]D25 +70.58; I.R(KBr, cm-1): 3450, 2963, 2910.2, 1751.5, 1594, 1366.8, 1220.1, 1070.9. 1H NMR (CDCl3): δ 7.5-7.15(m, 7H), 6.96-6.83(m, 3H), 6.27(d, J=5.84Hz, 1H), 5.26(d, J=5.38Hz 1H), 5.18(t, J=8.07Hz 1H), 3.25-3.1(m, 1H), 3.05-2.9(m, 1H), 2.47-1.6(m, 6H), 1.18(s, 3H), 1.11(d, J=7.73Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 18.41, 20.47, 22.00, 30.11, 40.53, 43.20, 49.73, 60.00, 70.33, 79.92, 85.00, 87.00, 115.31, 118, 122.90, 128.40, 129.25, 132.49, 140.00, 152.00, 164.01, 175.00, 211.00; ESIMS: 494.1(M+1). C28H28ClNO5の元素分析 計算値C=68.08%, H=5.71%, N=2.84%. 実測値 C=68.12%, H=5.60%, N=2.89%.
化合物-18: 乾燥ベンゼン中のパルテニン(1当量)の溶液にN-[4-クロロフェニル]-α-フェニルニトロン(1.5当量)を添加した。この反応混合物を8時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を1H/13C-NMR、及び質量分析に基づいて確認した: 淡黄色の固形物, M.p. 183℃; [α]D25 +70.58; I.R(KBr, cm-1): 3450, 2963, 2910.2, 1751.5, 1594, 1366.8, 1220.1, 1070.9. 1H NMR (CDCl3): δ 7.5-7.15(m, 7H), 6.96-6.83(m, 3H), 6.27(d, J=5.84Hz, 1H), 5.26(d, J=5.38Hz 1H), 5.18(t, J=8.07Hz 1H), 3.25-3.1(m, 1H), 3.05-2.9(m, 1H), 2.47-1.6(m, 6H), 1.18(s, 3H), 1.11(d, J=7.73Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 18.41, 20.47, 22.00, 30.11, 40.53, 43.20, 49.73, 60.00, 70.33, 79.92, 85.00, 87.00, 115.31, 118, 122.90, 128.40, 129.25, 132.49, 140.00, 152.00, 164.01, 175.00, 211.00; ESIMS: 494.1(M+1). C28H28ClNO5の元素分析 計算値C=68.08%, H=5.71%, N=2.84%. 実測値 C=68.12%, H=5.60%, N=2.89%.
化合物-19: 乾燥ベンゼン中のパルテニン(1当量)の溶液にN-[2-メチルフェニル]-α-フェニルニトロン(1.5当量)を添加した。この反応混合物を6時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を1H/13C-NMR、及び質量分析に基づいて確認した: 淡黄色の固形物, M.p. 181℃; [α]D 25 +44.66; I.R(KBr, cm-1):3450, 2952.5, 2920.8, 2857.4, 1749.3, 1599.7, 1456.6, 1377.2, 802.2. 1H NMR (CDCl3): δ 7.74-7.71(m, 1H), 7.50(d, J=5.89Hz, 1H), 7.27-7.10(m, 5H), 6.94-6.81(m, 3H), 6.27(d, J 5.9 Hz, 1H), 5.28(m, 2H), 3.25-3.15(m, 1H), 3.04-2.95(m, 1H), 2.7-1.6(m, 6H), 2.43(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.1(d, J=4.15Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 17.93, 19.36, 21.67, 31.40, 40.01, 41.10, 49.25, 58.984, 67.57, 79.50, 84.61, 86.42, 114.25, 117.01, 121.836, 125.98, 126.75, 128.40, 128.73, 130.70, 131.83,134.60, 151.43, 163.79, 174.36, 210.96; ESIMS: 474.1(M+1). C29H31NO5の元素分析 計算値C=73.55%, H=6.60%, N=2.96%. 実測値 C=73.60%, H=5.58%, N=2.92%.
化合物-20: 乾燥ベンゼン中のパルテニン(1当量)の溶液にN-[4-ブロモフェニル]-α-フェニルニトロン(1.5当量)を添加した。この反応混合物を8時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を1H/13C-NMR、及び質量分析に基づいて確認した: 淡黄色の固形物, M.p. 185℃; [α]D 25 +91.07; I.R(KBr, cm-1): 3451.68, 2962.07, 2925.92, 1774.56, 1754.00, 1722.69, 1596.79, 1488.03, 1011.38, 800.35, 754.89, 713.22. 1H NMR (CDCl3): δ 7.56-7.39(m, 5H), 7.28-7.18(m, 2H), 6.86-6.69(m, 3H), 6.24(d, 1H), 5.28(d, 1H), 5.17(t, 1H), 3.23-3.12(m, 1H), 3.0-2.87(m, 1H), 2.54-1.6(m, 6H), 1.40(s, 3H), 1.14(d, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 17.93, 20.09, 21.63, 31.40, 40.04, 42.68, 49.16, 58.97, 69.88, 79.49, 85.16, 86.57, 114.80, 117.66, 122.41, 128.27, 128.43, 131.96, 139.98, 151.04, 164.76, 174.09, 210.74; ESIMS: 540.1(M+1). C28H28BrNO5の元素分析 計算値C=62.46%, H=5.24%, N=2.60%. 実測値 C=62.40%, H=5.26%, N=2.94%.
化合物-21: 乾燥ベンゼン中のパルテニン(1当量)の溶液にN-[4-メチルフェニル]-α-フェニルニトロン(1.5当量)を添加した。この反応混合物を6時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を1H/13C-NMR、及び質量分析に基づいて確認した: 褐色の固形物, M.p. 114℃; [α]D25 +47.44; I.R(KBr, cm-1): 3427.55.68, 3019.21, 2960.26, 2924.93, 1772.74, 1722.05, 1597.57, 1514.07, 1020.43, 756.53;1H NMR (CDCl3): δ 7.47-6.86(m, 10H), 6.2(d, J=5.83 Hz, 1H), 5.25(m, 2H), 3.25-3.12(m, 1H), 3.0-2.875(m, 1H), 2.6-1.61(m, 6H), 2.36(s, 3H), 1.3(s, 3H), 1.15(d, J=3.19Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 18.40, 20.01, 21.07, 31.55, 40.04, 43.00, 49.35, 58.98, 70.40, 79.43, 84.57, 86.30, 114.97, 117.53, 122.19, 127.02, 128.29, 129.30, 131.88, 137.51, 151.33, 163.66, 174.36, 210.88. ESIMS: 474.3(M+1). C29H31NO5の元素分析 計算値C=73.55%, H=6.60%, N=2.96%. 実測値 C=73.60%, H=6.58%, N=2.90%.
化合物-22: 乾燥ベンゼン中のパルテニン(1当量)の溶液にN-[4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル]-α-フェニルニトロン(1.5当量)を添加した。この反応混合物を7時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を1H/13C-NMR、及び質量分析に基づいて確認した: 黄色の固形物, M.p. 167℃; [α]D25 +74.10; I.R(KBr, cm-1): 3571.94, 3512.12, 3377.61, 3059.29, 2945.72, 1757.40, 1703.12, 1539.97, 1486.22, 1339.63, 1240.80, 976.92, 758.45, 696.82. 1H NMR (CDCl3): δ 8.25-6.8(m, 9H ), 6.26(d, J=5.84Hz, 1H), 5.25-5.1(m, 2H), 3.2-3.1(m, 1H), 3.0-2.85(m, 1H), 2.5-1.5(m, 6H), 1.3(s, 3H), 1.25(d, J=7.67Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 17.97, 19.98, 21.66, 31.67, 40.08, 42.55, 49.171, 58.97, 69.19, 79.51, 84.65, 86.58, 115.02, 117.86, 120.75, 122.80, 28.57, 128.87, 131.99, 133.44, 135.95, 150.68, 154.587, 163.47, 174.06, 210.66. ESIMS: 519(M-1). C28H28N2O8の元素分析 計算値C=64.61%, H=5.42%, N=5.38%. 実測値 C=64.58%, H=5.44%, N=5.42%.
化合物-23: 乾燥ベンゼン中のパルテニン(1当量)の溶液にN-フェニル-α-フェニルニトロン(1.5当量)を添加した。この反応混合物を8時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を1H/13C-NMR、及び質量分析に基づいて確認した: 淡黄色の固形物, M.p. 170℃; [α]D 25 +116.47. I.R (KBr, cm-1): 3410.10, 301268, 2923.80, 1753.32, 1726.45, 1596.79, 1487.14, 1201.64, 974.48, 753.76, 717.70. 1H NMR (CDCl3): δ 7.54-7.15(m, 8H), 7.15-6.87(m, 3H), 6.18(d, J=5.86Hz, 1H), 5.29-5.19(m, 2H), 3.25-3.15(m, 2H), 2.96-2.88(m, 2H), 2.6-1.68(m, 4H), 1.33(s, 3H), 1.08(d, J=3.97Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 17.92, 19.98, 21.64, 31.54, 39.95, 41.91, 49.13, 58.94, 70.94, 70.48, 79.10, 84.49, 86.46, 114.72, 117.54, 122.10, 126.49, 127.75, 128.69, 131.67, 140.91, 151.38, 164.00, 174.22, 211.33. ESIMS: 460.2(M+1); C28H29NO5の元素分析 計算値C=73.18%, H=6.36%, N=3.05%. 実測値 C=73.20%, H=6.32%, N=3.09%.
化合物-24: 乾燥ベンゼン中のパルテニン(1当量)の溶液にN-[4-フルオロフェニル]-α-フェニルニトロン(1.5当量)を添加した。この反応混合物を6時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を1H/13C-NMR、及び質量分析に基づいて確認した: 淡黄色の固形物, M.p. 154℃; [α]D 25 +38.35; I.R(KBr, cm-1): 3437.14, 2962.44, 2923.96, 1753.52, 1722.45, 1597.89, 1509.65, 1261.62, 1088.42, 1024.40, 801.63. 1H NMR (CDCl3): δ 7.52-7.45(m, 3H), 7.28-6.85(m, 7H), 6.20(d, J=5.87Hz 1H), 5.26(d, J=5.58Hz, H), 5.16(t, J=7.15Hz, 1H), 3.25-3.12(m, 1H), 3.0-2.87(m, 1H), 2.80-1.6(m, 6H), 1.34(s, 3H), 1.12(d, J=3.55Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 18.06, 20.22, 22.70, 29.36, 40.14, 42.88, 49.40, 59.06, 70.00, 79.50, 84.70, 86.47, 115.07, 122.52, 128.24, 128.80, 132.08, 151.14, 163.58, 174.10, 210.75. ESIMS: 478.2( M+1); C28H28FNO5の元素分析 計算値C=70.43%, H=5.91%, N=2.93%. 実測値 C=73.40%, H=5.96%, N=2.90%.
化合物-25: 乾燥ベンゼン中のパルテニン(1当量)の溶液にN-[3-ブロモ-4-メトキシフェニル]-α-フェニルニトロン(1.5当量)を添加した。この反応混合物を6時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を1H/13C-NMR、及び質量分析に基づいて確認した: 淡黄色の固形物, M.p. 96℃; [α]D 25 +84.44; I.R(KBr, cm-1): 3442.92, 2924.86, 1774.12, 1721.68, 1596.72, 1493.09, 1258.31, 1019.69, 715.99. 1H NMR (CDCl3): δ 7.73(d, J=1.88Hz, 1H), 7.46-6.84(m, 9H), 6.17(d, J=5.84 Hz, 1H), 5.24(d, J=5.56 Hz, 1H), 5.09(t, 1H), 3.89(s, 3H), 3.25-3.125(m, 1H), 2.92-2.82(m, 2H), 2.47-1.6(m, 5H), 1.25(s, 3H), 1.07(d, J=7.38Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 17.99, 20.18, 21.68, 31.77, 40.06, 42.92, 49.16, 56.37, 59.01, 69.68, 79.66, 84.59, 86.53, 112.24, 115.03, 117.72, 122.51, 126.99, 128.48, 131.29, 131.82, 134.31, 151.16, 155.52, 163.93, 174.22, 211.22. ESIMS: 570.2(M+1). C29H30BrNO6の元素分析 計算値C=61.27%, H=5.32%, N=2.46%. 実測値 C=61.30%, H=5.29%, N=2.50%.
化合物-26: 乾燥ベンゼン中のパルテニン(1当量)の溶液にN-[4-シアノフェニル]-α-フェニルニトロン(1.5当量)を添加した。この反応混合物を7時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を1H/13C-NMR、及び質量分析に基づいて確認した: 無色の固形物, M.p. 116℃; [α]D 25 +86.90; I.R(KBr, cm-1).: 3444.38, 2961.88, 2926.46, 2227.78, 1775.62,1722.78, 1597.46, 1261.25, 1195.57, 1020.23, 802.05, 757.01, 561.81. 1H NMR (CDCl3): δ 7.71-7.6(m, 4H), 7.47 (d, J=5.89Hz, 1H), 7.3-7.12(m, 2H), 7.0-6.8(m, 3H), 6.19(d, J=5.86Hz, 1H), 5.28-5.19(m, 2H), 3.25-3.15(m, 1H), 3.1-2.95(m, 1H), 2.5-1.6(m, 6H), 1.25(s, 3H), 1.1(d, J=7.54Hz 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 17.89, 19.95, 21.72, 31.52, 39.95, 41.89, 49.00, 58.92, 69.72, 79.60, 84.49, 86.54, 114.35, 118.55, 122.41, 127.27, 128.87, 132.80, 146.68, 150.86, 163.72, 174.123, 210.79. ESIMS: 485.2(M+1). C29H28N2O5の元素分析 計算値C=71.88%, H=5.82%, N=5.78%. 実測値 C=71.90%, H=5.76%, N=5.82%.
化合物-27: 乾燥ベンゼン中のパルテニン(1当量)の溶液にN-[5-ブロモ-2-メトキシフェニル]-α-フェニルニトロン(1.5当量)を添加した。この反応混合物を8時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を1H/13C-NMR、及び質量分析に基づいて確認した: 無色の固形物, M.p. 197℃; [α]D 25 +100. I.R(KBr, cm-1): 3417.42, 2925.64, 2854.68, 1773.88, 1719.72, 1597.14, 1489.39, 1259.35, 1022.69, 812.91,749.97. 1H NMR (CDCl3): δ 7.8(d, J=2.39 Hz, 1H), 7.49(d, J=5.89 Hz, 1H), 7.47-7.19(m, 3H), 6.96-6.79(m, 4H), 6.26(d, J=5.89 Hz, 1H), 5.48(t, J=7.47 Hz, 1H), 5.29(d, J=5.62Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.19-3.09(m, 2H), 2.36-1.55(m, 5H), 1.34(S, 3H), 1.10(d, J=7.7 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 18.00, 20.0, 21.8, 31.45, 40.16, 49.27, 55.68, 64.81, 79.22, 84.79, 86.71, 112.14, 113.75, 121.68, 128.0, 129.55, 129.92, 131.20, 131.94, 132.25, 151.41, 155.33, 163.28, 174.06, 210.43. ESIMS: 485.2(M+1). C29H30BrNO6の元素分析 計算値C=61.27%, H=5.32%, N=2.46%. 実測値 C=61.30%, H=5.29%, N=2.50%.
化合物-28: 乾燥ベンゼン中のパルテニン(1当量)の溶液にN-[2,3-ジメトキシフェニル]-α-フェニルニトロン(1.5当量)を添加した。この反応混合物を9時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を1H/13C-NMR、及び質量分析に基づいて確認した: 無色の固形物, M.p. 99℃; [α]D 25 +41.66; I.R(KBr, cm-1): 3543.63, 2992.41, 2962.29, 1764.13, 1724.86, 1597.03, 1508.69, 1207.95, 1031.35, 730.51. 1H NMR (CDCl3): δ 7.55-7.4(m, 2H), 7.28-7.10(m, 3H), 6.94-6.86(m, 2H), 6.5-6.47(m, 2H), 6.21(d, J=5.86Hz, 1H), 5.4(t, J=7.47Hz, 1H), 5.26(d, J=5.72Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.8(s, 3H), 3.125-3.06(m, 2H), 2.6-1.6(m, 6H), 1.32(s, 3H), 1.1(d, J=4.5Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 18.09, 20.05, 21.85, 31.50, 40.18, 49.49, 55.54, 59.11, 61.68, 63.73, 65.08, 79.26, 84.74, 86.63, 104.43, 98.54,114.18, 116.96, 122.00, 128.73, 129.20, 132.11,151.67, 149.52, 157.33, 160.37, 163.55, 210.96. ESIMS: 525.8(M+1). C30H33NO7の元素分析 計算値C=69.35%, H=6.40%, N=2.70%. 実測値 C=69.38%, H=6.35%, N=2.75%.
化合物-29: 乾燥ベンゼン中のパルテニン(1当量)の溶液にN-[3,4,5-トリメトキシフェニル]-α-フェニルニトロン(1.5当量)を添加した。この反応混合物を9時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を1H/13C-NMR、及び質量分析に基づいて確認した: 無色の固形物, M.p. 119℃; [α]D 25 +63.12; I.R(KBr, cm-1): 3418.37, 2935.05, 1755.90, 1724.09, 1594.97, 1463.01, 1348.85, 1236.61, 1127.88, 755.42, 696.77. 1H NMR (CDCl3): δ 7.49(d, J=5.9Hz, 1H), 7.26-7.17(m, 4H), 7.0-6.87(m, 2H), 6.75(s, 1H), 6.27(d, J=5.9Hz,1H), 5.25(d, J=5.59Hz, 1H), 5.13(t, J=6.79Hz, 1H), 3.86(s, 9H), 3.2-3.1(m, 1H), 3.0-2.8(m, 1H), 2.62-1.55(s, 6H), 1.12(d, J=7.7Hz, 3H); 13C 13C NMR (125 MHz, CDCl3):18.66, 20.92, 22.12, 32.02, 40.70, 43.35, 50.51, 56.09, 59.40, 60.73, 71.29, 79.21, 83. 76, 85.95, 103.50, 114.74, 122.07, 128.18, 133.29, 153.56, 164.00, 174.614, 210.00. ESIMS: 571.8(M). C31H35NO8の元素分析 計算値C=67.75%, H=6.42%, N=2.55%. 実測値 C=67.70%, H=6.39%, N=2.58%.
化合物-30: 乾燥ベンゼン中のパルテニン(1当量)の溶液にN-[3,5-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル]-α-フェニルニトロン(1.5当量)を添加した。この反応混合物を6時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を1H/13C-NMR、及び質量分析に基づいて確認した: 無色の固形物, M.p. 108℃; [α]D 25 +65.33; I.R(KBr, cm-1): 3438.94, 2923.67, 2851.63, 1594.66, 1384.49, 1352.07, 1020.03, 669.20. 1H NMR (CDCl3): δ 7.45(d, J=5.9Hz, 1H), 7.26-7.10(m, 4H), 6.93(m, 3H), 6.22(d J= 5.88Hz, 1H), 5.24(d, J=5.63Hz, 1H), 5.03(t, J=2.55Hz, 1H), 3.12-3.22(m, 1H), 2.87-2.75(m, 1H), 2.5-1.5(m, 6H), 2.4(s, 6H), 1.28(s, 3H), 1.1(d, J=7.57Hz, 3H). 13C NMR (200 MHz, CDCl3): 16.24, 18.60, 21.24, 21.97, 30.74, 32, 42.14, 46.99, 51.21, 60, 72.71, 78.46, 84.05, 85.45, 115.08, 117, 120.89, 122.56, 126.71, 128.71, 132, 151.33, 151.68, 161.63, 173.52, 210. ESIMS: 525.8(M+1). C30H33NO6の元素分析 計算値C=71.55%, H=6.61%, N=2.78%. 実測値 C=71.58%, H=6.63%, N=2.81%.
化合物-31: 乾燥ベンゼン中のパルテニン(1当量)の溶液にN-[3-クロロフェニル]-α-フェニルニトロン(1.5当量)を添加した。この反応混合物を7時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を1H/13C-NMR、及び質量分析に基づいて確認した: 無色の固形物, M.p. 180℃; [α]D 25 +159.39; I.R(KBr, cm-1): 3455.41, 3007.02, 2926.19, 1745.20, 1725.74, 1597.96, 1348.89, 976.86, 752.60. 1H NMR (CDCl3): δ 7.55(s, 1H), 7.48(d, J=5.88Hz, 1H), 7.35-7.16(m, 5H), 6.96-6.84(m, 3H), 6.26(d, J=5.9Hz, 1H), 5.26(d, J=5.62Hz, 1H), 5.16(t, J=7.05Hz, 1H), 3.24-3.12(m, 1H), 3.05-2.9(m, 1H), 2.55-1.5(m, 6H), 1.37(s, 3H), 1.125(d, J=7.57Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 18.06, 20.11, 21.78, 31.55, 40.27, 42.85, 49.36, 59.00, 69.96, 79.49, 85.50, 87.00, 114.75, 122.48, 124.86, 126.63, 128.13, 128.93, 135.00, 163.42, 211.00; ESIMS: 494.1(M+1); C28H28ClNO5の元素分析 計算値C=68.08%, H=5.71%, N=2.84%. 実測値 C=68.11%, H=5.73%, N=2.81%.
化合物-32: 乾燥ベンゼン中のパルテニン(1当量)の溶液にN-[2-ニトロフェニル]-α-フェニルニトロン(1.5当量)を添加した。この反応混合物を8時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を1H/13C-NMR、及び質量分析に基づいて確認した: 無色の固形物, M.p. 158 ℃; [α]D 25 +25.60; I.R (KBr, cm-1): 3432.85, 2926.43, 2871.52, 1776.85, 1721.31, 1597.29, 1524.75, 1348.79, 976.09, 756.99, 696.25; 1H NMR (CDCl3): δ 8.02-7.92(m, 2H), 7.6-7.53(t, J=7.24Hz, 1H), 7.40(d, J=5.81Hz, 1H), 7.17-7.03(m, 3H), 6.86-6.69(m, 3H), 6.19(d, J=5.84Hz, 1H), 5.74(t, J=7.52Hz, 1H), 5.19(d, J=5.57Hz, 1H), 3.3-3.2(m, 1H), 3.05-2.9(m, 1H), 2.37-1.5(m, 6H), 1.28(s, 3H), 1.01(d, J=7.71Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 18.03, 20.06, 21.95, 31.51, 40.25, 49.29, 59.00, 66.91, 79.26, 85.00, 87.00, 89.5, 113.46, 117.00, 123.00, 125.01, 128.71, 129.07, 132.36, 134.21, 138.00, 148.00, 151.00, 163.35, 212.11. ESIMS: 527.1(M+23); C29H29NO7の元素分析 計算値C=69.18%, H=5.80%, N=2.78%. 実測値 C=69.21%, H=5.77%, N=2.82%.
化合物-33: 乾燥ベンゼン中のパルテニン(1当量)の溶液にN-[2-メトキシフェニル]-α-フェニルニトロン(1.5当量)を添加した。この反応混合物を8.5時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィにかけた。純粋な生成物を1H/13C-NMR、及び質量分析に基づいて確認した: 無色の固形物M.p. 111 ℃; [α]D 25 +73.61. I.R (KBr, cm-1): 3410.10, 2923.80, 2871.27, 1753.32, 1726.45, 1596.79, 1487.14, 1201.64, 974.48, 753.76, 717.70. 1H NMR (CDCl3): δ 7.56-7.45(m, 3H), 7.31-7.19(m, 2H), 7.0-6.92(m, 5H), 6.30(d, J=5.85 Hz, 1H), 5.3(d, J=5.72Hz, 1H), 5.2(t, 1H), 3.87(s, 3H), 3.3-3.2(m, 1H), 3.05-2.9(m, 1H), 2.62-1.6(m, 6H), 1.4(s, 3H), 1.2(d, J=2.84Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 18.07, 20.13, 21.69, 31.58, 34.83, 40.22, 43.00, 49.57, 55.40, 59.5, 70.40, 79.51, 114.41, 115.40, 117.80, 122.49, 127.92, 129.14, 133.00, 132.12, 152.00, 160.00, 163.615, 172.00, 211.00, 85.5, 87.00. ESIMS: 512.1(M+23); C29H31NO6の元素分析 計算値C=71.15%, H=6.38%, N=2.86%. 実測値 C=71.18%, H=6.42%, N=2.79%.
パルテニンのスピロアジリジン誘導体の合成:
化合物-34: 乾燥トルエン(10ml)中のパルテニン(1当量)の溶液に、100-105℃の温度を維持しつつアジドベンゼン(2当量)を添加し、この反応混合物をこの温度で15時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、100-200メッシュ、溶離; n-ヘキサン/EtOAc勾配)にかけて、純粋な生成物を得た。純粋な生成物を、I.R、1H NMR、13CNMR、DEPT及び質量分析に基づいて確認した: 無色の固形物. [α]D 25. -16, IR (KBr, cm-1): 3439, 2961, 2925, 1779, 1751, 1721, 1590及び 1562. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz):d 1.14 (d, 3H, J=7.6 Hz), 1.38 (s, 3H), 1.57-2.05 (m, 4H), 2.07-2.40 (m, 2H), 4.85 (d,1H, J=7.55 Hz), 6.15 (d,1H, J=5.3 Hz), 6.61 (d, 2H, J=7.8 Hz), 6.95-7.10 (m, 1H), 7.14 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.48 (d, 1H, J=5.3) 13C NMR (CDCl3, 200 MHz):d 17.0, 20.5, 22.4, 25.6, 29.3, 45.2, 60.2, 77.8, 80.0, 84.6, 90.4, 116.1, 119.1, 124.0, 130.5, 138.6,159.9, 171.5, 176.2, 210.5; ESI-MS: 376(M+23). C21H23NO4の元素分析 計算値 C= 71.37%, H= 6.56%, N= 3.96%.実測値 C= 70.3%, H= 7.1% 及び N=3.9%
化合物-34: 乾燥トルエン(10ml)中のパルテニン(1当量)の溶液に、100-105℃の温度を維持しつつアジドベンゼン(2当量)を添加し、この反応混合物をこの温度で15時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、100-200メッシュ、溶離; n-ヘキサン/EtOAc勾配)にかけて、純粋な生成物を得た。純粋な生成物を、I.R、1H NMR、13CNMR、DEPT及び質量分析に基づいて確認した: 無色の固形物. [α]D 25. -16, IR (KBr, cm-1): 3439, 2961, 2925, 1779, 1751, 1721, 1590及び 1562. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz):d 1.14 (d, 3H, J=7.6 Hz), 1.38 (s, 3H), 1.57-2.05 (m, 4H), 2.07-2.40 (m, 2H), 4.85 (d,1H, J=7.55 Hz), 6.15 (d,1H, J=5.3 Hz), 6.61 (d, 2H, J=7.8 Hz), 6.95-7.10 (m, 1H), 7.14 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.48 (d, 1H, J=5.3) 13C NMR (CDCl3, 200 MHz):d 17.0, 20.5, 22.4, 25.6, 29.3, 45.2, 60.2, 77.8, 80.0, 84.6, 90.4, 116.1, 119.1, 124.0, 130.5, 138.6,159.9, 171.5, 176.2, 210.5; ESI-MS: 376(M+23). C21H23NO4の元素分析 計算値 C= 71.37%, H= 6.56%, N= 3.96%.実測値 C= 70.3%, H= 7.1% 及び N=3.9%
化合物-35: 乾燥トルエン(10ml)中のパルテニン(1当量)の溶液に、100-105℃の温度を維持しつつ1-アジド-3-クロロベンゼン(2当量)を添加し、この反応混合物をこの温度で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、100-200メッシュ、溶離; n-ヘキサン/EtOAc勾配)にかけて、純粋な生成物を得た。純粋な生成物を、I.R、1H NMR、13CNMR、DEPT及び質量分析に基づいて確認した: [α]D 25 : -8, IR (KBr, cm-1)3443, 2961, 2918, 1789, 1751, 1726, 1590及び 1568. 1HNMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.13 (d, 3H, J=7.5 Hz), 1.36 (s, 3H), 1.55-2.10 (m, 4H),2.07-2.36 (m, 2H), 4.79 (d,1H, J=7.71 Hz), 6.16 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.52 (d, 1H, J=7.0Hz), 6.71(m, 2H), 7.10 (d, 1H, J=7.0 Hz), 7.48 (d, 1H, J=5.7) 13C NMR (CDCl3, 200MHz):d 19.0, 21.5, 22.4, 26.6, 29.3, 46.2, 57.2, 75.8, 80.0, 83.6, 90.4, 119.1,122.1, 124.0,130.5, 140.6, 159.9, 178.5, 185.2, 208.5; ESI-MS: 410(M+23). C21H22ClNO4の元素分析 計算値 C=65.03%, H=5.72%, N=3.61%. 実測値 C=67.03%, H=5.01% 及び N= 3.19%.
化合物-36: 乾燥トルエン(10ml)中のパルテニン(1当量)の溶液に、100-105℃の温度を維持しつつ1-アジド-4-メトキシベンゼン(2当量)を添加し、この反応混合物をこの温度で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、100-200メッシュ、溶離; n-ヘキサン/EtOAc勾配)にかけて、純粋な生成物を得た。純粋な生成物を、I.R、1H NMR、13CNMR、DEPT及び質量分析に基づいて確認した: M.p. 245-247 ℃, [α]D 25. -16, IR (KBr, cm-1): 3443, 2961, 2918, 1789, 1751, 1726, 1590及び1568. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.17 (d, 3H, J=7.7 Hz), 1.38 (s, 3H),1.50-2.11 (m, 4H), 2.10-2.37 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 5.29 (d, 1H, J=7.1 Hz), 6. 25 (d, 1H, J=5.9 Hz), 6.79 (s, 4H), 7.41 (d, 1H, J=5.9) 13C NMR (CDCl3, 200 MHz): d 17.3, 19.8, 23.6, 29.7, 35.1, 41.0, 59.1, 77.3, 79.3, 84.5, 114.5, 120.5, 122.1, 132.0, 155.8, 163.6, 210.5 ESI-MS: 406(M+23). C22H25NO5の元素分析 計算値 C= 68.91%, H= 6.57%, N= 3.65%.実測値: C=67.03%, H= 7.01% 及び N=3.34%
化合物-37: 乾燥トルエン(10ml)中のパルテニン(1当量)の溶液に、100-105℃の温度を維持しつつ1-アジド-2-メトキシベンゼン(2当量)を添加し、この反応混合物をこの温度で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、100-200メッシュ、溶離; n-ヘキサン/EtOAc勾配)にかけて、純粋な生成物を得た。純粋な生成物を、I.R、1H NMR、13CNMR、DEPT及び質量分析に基づいて確認した: 帯褐色のシロップ状の液体. [α]D 25. -4, IR (KBr, cm-1): 3436, 2923, 2853, 1746, 1725, 1711, 1590及び1558. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.15 (d, 3H, J=7.6 Hz), 1.34 (s, 3H), 1.49-2.12 (m, 4H), 2.09-2.39 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 5.33 (d, 1H, J=7.33 Hz), 6. 23 (d, 1H, J=5.8 Hz), 6.9-7.1 (m, 4H), 7.49 (d, 1H, J=5.8) 13C NMR (CDCl3, 200 MHz): d 16.8, 20.8, 25.6, 28.7, 36.1, 44.0, 57.1, 76.3, 76.3, 85.5, 119.5, 122.5, 152.1, 132.0, 156.8, 167.6, 210.6; ESIMS: 406 (M+23). C22H25NO5の元素分析 計算値 C= 68.91%, H= 6.57%, N= 3.65%.実測値: C=69.03%, H= 6.01%及びN=3.84%.
化合物-38: 乾燥トルエン(10ml)中のパルテニン(1当量)の溶液に、100-105℃の温度を維持しつつ1-アジド-3-メチルベンゼン(2当量)を添加し、この反応混合物をこの温度で10時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、100-200メッシュ、溶離; n-ヘキサン/EtOAc勾配)にかけて、純粋な生成物を得た。純粋な生成物を、I.R、1H NMR、13CNMR、DEPT及び質量分析に基づいて確認した: 褐色のシロップ状液体.[α]D 25. -16, IR (KBr, cm-1): 3439, 2961, 2925, 1779, 1751, 1721, 1590及び1562. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.12 (d, 3H, J=7.6 Hz), 1.37 (s, 3H), 1.53-2.08 (m, 4H), 2.07-2.39 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 5.29 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.26 (d, 1H, J=5.6 Hz), 6.75 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.06 (d, 2H, J=8.2), 7.48 (d, 1H, J=5.6). 13C NMR (CDCl3, 200 MHz): d 18.3, 20.8, 24.6, 30.7, 35.1, 43.0, 55.1, 79.3, 81.3, 84.5, 113.5, 120.5, 124.1, 132.0, 157.8, 168.6, 183.1; ESIMS: 390(M+23). C22H25NO4の元素分析 計算値 C= 71.91%, H=6.87%,N=3.81%.実測値:C=69.93%, H= 7.01% and N= 4.34%
化合物-39: 乾燥トルエン(10ml)中のパルテニン(1当量)の溶液に、100-105℃の温度を維持しつつ1-アジド-2-ニトロベンゼン(2当量)を添加し、この反応混合物をこの温度で8時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、100-200メッシュ、溶離; n-ヘキサン/EtOAc勾配)にかけて、純粋な生成物を得た。純粋な生成物を、I.R、1H NMR、13CNMR、DEPT及び質量分析に基づいて確認した: 無色の固形物.M.p. 222-224 ℃. [α]D 25. -6, IR (KBr, cm-1): 3439, 2961, 2925, 1779, 1751, 1721, 1590及び1562. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.10 (d, 3H, J=7.5 Hz), 1.39 (s, 3H), 1.53-2.08 (m, 4H), 2.07-2.39 (m, 2H), 4.73 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.04 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.30 (d, 2H, J=6.3 Hz), 7.49 (d, 1H, J=5.7), 7.48 (d, 1H, J=5.7), 7.83 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3, 200 MHz) d 17.3, 20.8, 23.6, 30.7, 36.1, 43.0, 54.1, 79.3, 81.3,: 84.5, 113.5, 120.5, 126.2, 132.0, 157.8, 178.6, 183.1, 210.3; ESI-MS: 421(M+23). C21H23N2O6の元素分析 計算値 C= 63.31%, H= 5.57%, N= 7.03%.実測値: C=64.93%, H= 6.01, N= 6.34%.
化合物-40: 乾燥トルエン(10ml)中のパルテニン(1当量)の溶液に、75-80℃の温度を維持しつつ1-アジド-3-ニトロベンゼン(2当量)を添加し、この反応混合物をこの温度で15時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、100-200メッシュ、溶離; n-ヘキサン/EtOAc勾配)にかけて、純粋な生成物を得た。純粋な生成物を、I.R、1H NMR、13CNMR、DEPT及び質量分析に基づいて確認した: 黄色の固形物.M.p: 241-242 ℃. [α]D25. -14, IR (KBr, cm-1): 3439, 2961, 2925, 1779, 1751, 1721, 1590及び1562.1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.13 (d, 3H, J=7.6 Hz), 1.38 (s, 3H), 1.57-2.05 (m, 4H), 2.08-2.37 (m, 2H), 4.86 (d,1H, J=6.7 Hz), 6.21(d, 1H, J=5.9 Hz), 7.38 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.62 (m, 2H ), 7.89 (d, 1H, J=5.9) .13C NMR (CDCl3, 200 MHz) d 18.0, 20.5, 21.4, 25.6, 29.3, 48.2, 60.2, 78.8, 80.0, 84.6, 90.4, 100.7, 116.1, 119.1, 124.0, 130.5, 138.6, 159.9, 171.5, 178.2, 210.8 ; ESI-MS: 421(M+ 23). C21H22N2O6の元素分析 計算値 C=63.31%, H= 5.57%, N= 7.03%.実測値: C= 64.3%, H= 4.98.1% 及び N=7.39
化合物-41: 乾燥トルエン(10ml)中のパルテニン(1当量)の溶液に、100-105℃の温度を維持しつつ3-アジド安息香酸メチルエステル(2当量)を添加し、この反応混合物をこの温度で15時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、100-200メッシュ、溶離; n-ヘキサン/EtOAc勾配)にかけて、純粋な生成物を得た。純粋な生成物を、I.R、1H NMR、13CNMR、DEPT及び質量分析に基づいて確認した: 無色の固形物, M.p. 251-253 ℃.[α]D25. -10. IR (KBr, cm-1): 3453, 2951, 2924, 1779, 1751, 1746, 1590及び 1578.1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.18 (d, 3H, J=7.5 Hz), 1.39 (s, 3H), 1.45-2.10 (m, 4H), 2.12-2.36 (m, 2H), 4.80 (d,1H, J=7.5Hz), 6.14(d, 1H, J=5.5 Hz), 6.82 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.20-743(m, 3H), 7.49(s, 1H, J=5.5 Hz) 13C NMR (CDCl3, 200 MHz) d 19.0, 22.5, 22.4, 28.6, 29.3, 36.7, 46.2, 57.2, 75.8, 85.0, 89.6, 90.4, 119.1, 122.1, 124.0, 130.5, 140.6, 159.9, 171.5, 178.2, 210.8. ESI -MS: 434 (M+ 23). C23H25NO5の元素分析 計算値 C= 67.14%, H= 6.12%, N= 3.40%. 実測値: C=66.03%, H= 7.67% 及び N=4.19%
化合物-42: 乾燥トルエン(10ml)中のパルテニン(1当量)の溶液に、70-80℃の温度を維持しつつ3-アジド安息香酸メチルエステル(2当量)を添加し、この反応混合物をこの温度で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、100-200メッシュ、溶離; n-ヘキサン/EtOAc勾配)にかけて、純粋な生成物を得た。純粋な生成物を、I.R、1H NMR、13CNMR、DEPT及び質量分析に基づいて確認した: 白色固形物.M.p: 241-242℃. [α]D 25. -12. IR (KBr, cm-1): 3493, 2979, 2926, 1869, 1371, 1756, 1589, 1573及び 1235.1H NMR '(CDCl3, 200 MHz): d 1.13 (d, 3H, J=7.6 Hz), 1.36 (s, 3H), 1.53-2.08 (m, 4H), 2.07-2.39 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 5.32 (d, 1H, J=7.3 Hz), 6.28 (d, 1H, J=5.5 Hz), 6.78 (d, 1H, J= 8.35 Hz), 7.06 (d, 2H, J= 8.35 Hz ), 7.49 (d, 1H, J=5.5).13C NMR (CDCl3, 200 MHz) d 18.5, 20.8, 26.6, 33.7, 35.1, 43.0, 55.1, 76.3, 89.3, 85.5, 113.5, 125.5, 129.1, 132.0, 158.8, 167.6, 185.1, 211.0, ESI-MS: 390 (M+23). C22H25NO4の元素分析 計算値 C= 71.91%, H= 6.87%, N= 3.81%.実測値: C=70.93%, H= 7.21% and N= 4.34%
化合物-43: 乾燥トルエン(10ml)中のパルテニン(1当量)の溶液に、100-105℃の温度を維持しつつ1-アジド-2-メチルベンゼン(2当量)を添加し、この反応混合物をこの温度で22時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、100-200メッシュ、溶離; n-ヘキサン/EtOAc勾配)にかけて、純粋な生成物を得た。純粋な生成物を、I.R、1H NMR、13CNMR、DEPT及び質量分析に基づいて確認した: 灰色がかったシロップ状液体. [α]D 25. -6. IR (KBr, cm-1): 3432, 2989, 2916, 1869, 1311, 1756, 1539, 1573 and 1245.1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.12 (d, 3H, J=7.6 Hz), 1.37 (s, 3H), 1.52-2.10 (m, 4H), 2.10-2.39 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 4.79 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6. 15 (d, 1H, J=5.7 Hz), 6.54 (d, 1H, J=7.0 Hz),.6.72 (m, 3H), 7.09 (d, 1H, J=8.5), 7.48 (d, 1H, J=5.7).13C NMR (CDCl3, 200 MHz) d 17.5, 23.8, 26.6, 31.7, 35.1, 45.0, 55.1, 76.3, 89.3, 89.5, 95.6, 123.5, 128.5, 134.1, 139.0, 158.8, 167.6, 185.1, 211.0, ESI-MS: 390 (M+23). C22H25NO4の元素分析 計算値 C= 71.91%, H= 6.87%, N= 3.81%.実測値: C=71.63%, H= 7.25% 及び N= 4.44%.
参考文献:
表1
a) すべての化合物を1H NMR、質量分析によって確認した。
b) 収量はカラムクロマトグラフィ後に得た。
表2
b) 収量はカラムクロマトグラフィ後に得た。
表2
a) すべての化合物を1H NMR、質量分析によって確認した。
b) 収量はカラムクロマトグラフィ後に得た。
表3
b) 収量はカラムクロマトグラフィ後に得た。
表3
a) すべての化合物を1H NMR、質量分析によって確認した。
b)収量はカラムクロマトグラフィ後に得た。
b)収量はカラムクロマトグラフィ後に得た。
表4:パルテニンの種々の誘導体のIC50(μM)値.
パルテニン
パルテニン
表5 エールリッヒ腹水腫瘍(EAT)をもつマウスに対するパルテニン及びその誘導体化合物-17の作用.
データは、平均±SE及び腫瘍成長阻止%として表した。
(n=7)
p>0.05 = 有意差なし
* = p<0.05 = 有意差あり
** = p<0.01= 高度に有意。
(n=7)
p>0.05 = 有意差なし
* = p<0.05 = 有意差あり
** = p<0.01= 高度に有意。
表6 エールリッヒ腹水癌(EAC)をもつマウスに対するパルテニン及びその誘導体化合物-17の作用.
データは、平均±SE及び腫瘍成長阻止%として表した。
(n=7)
p>0.05 = 有意差なし
* = p<0.05 = 有意差あり
** = p<0.01= 高度に有意。
(n=7)
p>0.05 = 有意差なし
* = p<0.05 = 有意差あり
** = p<0.01= 高度に有意。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
Claims (24)
- 下記構造式1aを有するスピロイソキサゾリン誘導体からなる群より選ばれるパルテニンのスピロ誘導体;
(式中、置換基Rは、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフリル、フリル、チオフェニル、オキサゾリル及びイソキサゾリルからなる群より選ばれる)。 - 下記構造式1bを有するスピロイソキサゾリジン誘導体からなる群より選ばれるパルテニンのスピロ誘導体:
(式中、R/R'は、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンジル及びベンジル置換のプレニル基、シンナミル基又はクロチル基からなる群より選ばれ;又は、R/R'はまた、フェニル又は置換フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフリル、フリル、チオフェニル、オキサゾリル又はイソキサゾリルからなる群より選ばれる)。 - 下記構造式1dを有するスピロアジリジン誘導体からなる群より選ばれるパルテニンのスピロ誘導体:
(式中、置換基Rは、置換フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルからなる群より選ばれるアリール基、又はピリジニル、インドリル、ベンゾフリル、フリル、チオフェニル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルからなる群より選ばれるヘテロ芳香環系である)。 - 本発明の代表的な化合物が下記を含む、請求項1に記載のパルテニンのスピロ誘導体;
チエニル-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、フリル-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、インドリル-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、ピリジル-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、ナフチル-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、アントラセニル-スピロ-イソキサゾリニルパルテニンを含むスピロイソキサゾリン誘導体。 - 前記スピロ誘導体が有意な細胞毒性を有し、癌細胞において濃度依存的アポトーシスを誘導する、癌の処置に用いるための請求項1に記載のパルテニンのスピロ誘導体。
- 細胞周期分析により、sub G1集団の増加、G1遮断及びDNA断片化分析における異なったはしご模様が示される、癌の処置に用いるための請求項1に記載のパルテニンのスピロ誘導体。
- 請求項1に記載のパルテニンのスピロ誘導体の調製方法であって、以下のスキーム３に従い、パルテニンとニトリルオキシドである双極子化合物とを有機溶媒中0〜25℃の温度で2〜25時間反応させ、この反応物を塩化アンモニウムで急冷した後、精製して、前記スピロ誘導体を得ることを含む、前記方法。
（スキーム３）
- 有機溶媒が、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン及び二塩化エチレンからなる群より選ばれる、請求項7に記載の方法。
- パルテニンと双極子化合物の比が、1.0〜1.2:1.5当量の範囲にある、請求項7に記載の方法。
- 請求項1に記載のパルテニンのスピロ誘導体を含み、必要により医薬的に許容され得る賦形剤、添加剤又は希釈剤を含んでいてもよい医薬組成物。
- 本発明の代表的な化合物が下記を含む、請求項2に記載のパルテニンのスピロ誘導体;
N-(4-フルオロフェニル)-C-(4-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-フルオロフェニル)-C-(2-ニトロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-フルオロフェニル)-C-(3-ニトロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-フルオロフェニル)-C-(3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-フルオロフェニル)-C-(2-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-フルオロフェニル)-C-(4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-フルオロフェニル)-C-(2,3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-クロロフェニル)-C-(2,5-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-フルオロフェニル)-C-(3,4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メチルフェニル)-C-(3,5-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メチルフェニル)-C-(2,3-ジメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メチルフェニル)-C-(2,5-ジメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メチルフェニル)-C-(2,4-ジメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(2,5-ジメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(2,6-ジエトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(3,5-ジプロポキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ブロモフェニル)-C-(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ブロモフェニル)-C-(2-チアニル-6-メトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-クロロフェニル)-C-(2-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-クロロフェニル)-C-(2,3-ジクロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-クロロフェニル)-C-(2,4-ジクロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-クロロフェニル)-C-(2,5-ジクロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-ヒドロキシフェニル)-C-(4-N,N'-ジメチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-ヒドロキシフェニル)-C-(4-ニトロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-ヒドロキシフェニル)-C-(2-ブロモフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-ヒドロキシフェニル)-C-(3,5-ジブロモフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-ヒドロキシフェニル)-C-(2-クロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-ヒドロキシフェニル)-C-(2-ブロモ-3-クロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-C-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-C-(2-ブロモ-6-クロロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-C-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-ブロモフェニル)-C-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-C-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン
、N-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-C-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(5-ブロモ-5-フルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(4-N-アセチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(3-N-アセチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(2-N-アセチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(2,4,6-トリヒドロキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(3-メチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2,4-ジメチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2,4,6-トリメチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2-エチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(4-エチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2-エトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(3-エトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(4-エトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(4-イソプロピルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-ニトロフェニル)-C-(2,4,6-トリエトキシフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(4-チアニルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-(3-チオメチルフェニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(2-メトキシフェニル)-C-メチル-3-(イソキサゾリジニル-5-パルテニル)ベンゾエート、N-(2-メトキシフェニル)-C-メチル-2-(イソキサゾリジニル-5-パルテニル)ベンゾエート、N-(2-メトキシフェニル)-C-エチル-4-(イソキサゾリジニル-5-パルテニル)ベンゾエート、N-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-C-(チエニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロフェニル)-C-(フリル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-C-(インドリル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-C-(ピリジル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロフェニル)-C-(ナフチル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニン、N-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-C-(アントラセニル)-スピロ-イソキサゾリジニルパルテニンを含むスピロイソキサゾリジン誘導体。 - 前記スピロ誘導体が有意な細胞毒性を有し、癌細胞において濃度依存的アポトーシスを誘導する、癌の処置に用いるための請求項2に記載のパルテニンのスピロ誘導体。
- 細胞周期分析により、sub G1集団の増加、G1遮断及びDNA断片化分析における異なったはしご模様が示される、癌の処置に用いるための請求項2に記載のパルテニンのスピロ誘導体。
- 請求項2に記載のパルテニンのスピロ誘導体の調製方法であって、以下のスキーム４に従って、パルテニンとニトロンである双極子化合物とを有機溶媒中0〜25℃の温度で2〜25時間反応させ、この反応物を塩化アンモニウムで急冷した後、精製して、前記スピロ誘導体を得ることを含む、前記方法。
（スキーム４）
- 有機溶媒が、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン及び二塩化エチレンからなる群より選ばれる、請求項14に記載の方法。
- パルテニンと双極子化合物の比が、1.0〜1.2:1.5当量の範囲にある、請求項14に記載の方法。
- 請求項2に記載のパルテニンのスピロ誘導体を含み、必要により医薬的に許容され得る賦形剤、添加剤又は希釈剤を含んでいてもよい医薬組成物。
- 本発明の代表的な化合物が下記を含む、請求項3に記載のパルテニンのスピロ誘導体;
(4-メトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ニトロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-ニトロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,3-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,4-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,5-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3,4-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3,5-ジヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,3-ジメトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,4-ジメトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,5-ジメトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,6-ジエトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3,5-ジプロポキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-チアニル-6-メトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,3-ジクロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,4-ジクロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,5-ジクロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-N,N'-ジメチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-ニトロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ブロモフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3,5-ジブロモフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-クロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ブロモ-3-クロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ブロモ-4-クロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ブロモ-6-クロロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-クロロ-6-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(5-ブロモ-5-フルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-N-アセチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-N-アセチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-N-アセチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,4,6-トリヒドロキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,4,6-トリメトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3,4-メチレンジオキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-メチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,4-ジメチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,4,6-トリメチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-エチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-エチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2-エトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-エトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-エトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-イソプロピルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(2,4,6-トリエトキシフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(4-チアニルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、(3-チオメチルフェニル)-スピロ-アジリジニルパルテニン、メチル-3-(アジリジニル-2-パルテニル)ベンゾエート、メチル-2-(アジリジニル-2-パルテニル)ベンゾエート、エチル-4-(アジリジニル-2-パルテニル)ベンゾエート、チエニル-スピロ-アジリジニルパルテニン、フリル-スピロ-アジリジニルパルテニン、インドリル-スピロ-アジリジニルパルテニン、ピリジル-スピロ-アジリジニルパルテニン、ナフチル-スピロ-アジリジニルパルテニン、アントラセニル-スピロ-アジリジニルパルテニンを含むスピロアジリジン誘導体。 - 前記スピロ誘導体が有意な細胞毒性を有し、癌細胞において濃度依存的アポトーシスを誘導する、癌の処置に用いるための請求項3に記載のパルテニンのスピロ誘導体。
- 細胞周期分析により、sub G1集団の増加、G1遮断及びDNA断片化分析における異なったはしご模様が示される、癌の処置に用いるための請求項3に記載のパルテニンのスピロ誘導体。
- 請求項3に記載のパルテニンのスピロ誘導体の調製方法であって、以下のスキーム５に従って、パルテニンとアジドである双極子化合物とを有機溶媒中100〜105℃、75〜80℃又は70〜80℃の温度で2〜25時間反応させ、この反応物を塩化アンモニウムで急冷した後、精製して、前記スピロ誘導体を得ることを含む、前記方法。
（スキーム５）
- 有機溶媒が、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン及び二塩化エチレンからなる群より選ばれる、請求項21に記載の方法。
- パルテニンと双極子化合物の比が、1.0〜1.2:1.5当量の範囲にある、請求項21に記載の方法。
- 請求項3に記載のパルテニンのスピロ誘導体を含み、必要により医薬的に許容され得る賦形剤、添加剤又は希釈剤を含んでいてもよい医薬組成物。
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