JP2011513300A - 神経保護効果を有するピルベート誘導体、これの製造方法及びこれを含む薬学的組成物 - Google Patents
神経保護効果を有するピルベート誘導体、これの製造方法及びこれを含む薬学的組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011513300A JP2011513300A JP2010548623A JP2010548623A JP2011513300A JP 2011513300 A JP2011513300 A JP 2011513300A JP 2010548623 A JP2010548623 A JP 2010548623A JP 2010548623 A JP2010548623 A JP 2010548623A JP 2011513300 A JP2011513300 A JP 2011513300A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- oxopropanoyloxy
- hydrogen
- mono
- benzoic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/34—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
[化学式1]
【化1】
前記化学式1において、A、B、R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ発明の詳細な説明に記載の定義と同一である。
Description
(式中、Aは、O、S、NR11またはカルボニルであり、
Bは、化学結合であるか、(C1〜C5)アルキレンであり、前記アルキレンの炭素原子は、O、SまたはNR12で一つ以上置換可能であって、前記アルキレンは、ハロゲン、(C1〜C10)アルキル、ハロ(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、ニトロ、アミノ、モノまたはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、モノまたはジ(C6〜C20)アリールアミノ、(C6〜C20)アリールまたはシアノから選択される一つ以上でさらに置換可能であって、
R1乃至R5は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシカルボニル、(C6〜C20)アリールオキシカルボニル、(C1〜C10)アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、2−オキソプロパノイルオキシ、ヒドロキシ、モノまたはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、モノまたはジ(C6〜C20)アリールアミノまたは
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであって、
Dは、化学結合であるか、O、NR31またはSであり、
R21は、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであり、
R22乃至R26は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、またはモノまたはジ(C6〜C20)アリールアミノであり、
R31は、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであり、
前記R1乃至R5、R11、R12、R21、R22乃至R26及びR31のアルキル、アルコキシ及びアリールは、ハロゲン、(C1〜C10)アルキル、ハロ(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、モノまたはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、またはモノまたはジ(C6〜C20)アリールアミノから選択される一つ以上がさらに置換可能であって、
mは、1乃至5の整数であり、
但し、R1乃至R5は、同時に水素であることはない。)
(式中、Aは、O、S、NR11またはカルボニルであり、
R11は、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであり、
R101は、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであって、
R102乃至R105は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C10)アルキル、ハロ(C1〜C10)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシカルボニル、(C6〜C20)アリールオキシカルボニル、(C1〜C10)アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、2−オキソプロパノイルオキシ、ヒドロキシ、モノまたはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、モノまたはジ(C6〜C20)アリールアミノまたは
Dは、化学結合であるか、O、NR31またはSであり、
R21は、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであり、
R22乃至R26は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C10)アルキル、ハロ(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、またはモノまたはジ(C6〜C20)アリールアミノであり、
R31は、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであり、
mは、1乃至5の整数である。)
(式中、Aは、O、S、NR11であり、
Eは、O、NR12またはSであって、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであり、
R201は、水素、ハロゲン、(C1〜C10)アルキル、ハロ(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、ニトロ、アミノ、(C6〜C20)アリール、モノまたはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、モノまたはジ(C6〜C20)アリールアミノ、またはシアノであって、
R202乃至R206は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C10)アルキル、ハロ(C1〜C10)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシカルボニル、(C6〜C20)アリールオキシカルボニル、(C1〜C10)アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、2−オキソプロパノイルオキシ、ヒドロキシ、モノまたはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、モノまたはジ(C6〜C20)アリールアミノまたは
Dは、化学結合であるか、O、NR31またはSであり、
R21は、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであり、
R22乃至R26は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C10)アルキル、ハロ(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、またはモノまたはジ(C6〜C20)アリールアミノであり、
R31は、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであり、
aは、1乃至3の整数であって、
mは、1乃至5の整数である。)
(式中、Eは、OまたはSであり、
R12は、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであり、
R301乃至R305は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C10)アルキル、ハロ(C1〜C10)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシカルボニル、(C6〜C20)アリールオキシカルボニル、(C1〜C10)アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、2−オキソプロパノイルオキシ、ヒドロキシ、モノまたはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、モノまたはジ(C6〜C20)アリールアミノまたは
Dは、化学結合であるか、O、NR31またはSであり、
R21は、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであり、
R22乃至R26は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C10)アルキル、ハロ(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、またはモノまたはジ(C6〜C20)アリールアミノであり、
R31は、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであり、
bは、0または1であって、
mは、1乃至5の整数である。)
2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸
2−(2−オキソプロパノイルオキシ)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェネチルアミノ)安息香酸
2−(2−オキソプロパノイルオキシ)−4−(トリフルオロメチル)安息香酸
2−(2−オキソプロパノイルオキシ)−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)安息香酸
5−(2−(4−クロロフェノキシ)エチルアミノ)2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸
5−(2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エチルアミノ)−(2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸
5−(2−(4−メトキシフェノキシ)エチルアミノ)−2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸
2−(2−オキソプロパノイル)−5−(2−(p−トリルオキシ)エチルアミノ)安息香酸
5−(2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸
5−(3−(4−フルオロフェノキシ)プロピルアミノ)−2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸
4−クロロ−2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸
4−メトキシ−2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸
4−ヒドロキシ−2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸
4−ヒドロキシ−2,6−ビス(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸
2,4,6−トリス(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸
2,4−ビス(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸
N−メチル−2−オキソ−N−(3−(4−(トリフルオロメチル)−フェノキシ)プロピル)プロパンアミド
2−オキソ−N−(3−フェニル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピル)プロパンアミド
2−(2,3−ジオキソブタンアミド)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
2−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル2−オキソプロパノエート
[反応式1]
(前記反応式1において、A、B、R1、R2、R3、R4及びR5は、上記化学式1に記載の定義と同一である。)
2−ヒドロキシ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)安息香酸(1.00g, 2.60mmol)を窒素雰囲気でN,N−ジメチルホルムアミド(15.0mL)を使用して溶かした。溶液に炭酸カリウム(4.80g, 13.33mmol)を入れて30分間攪拌した後、反応溶液を0℃に冷却した。反応溶液にピルボイルクロライド(1.22g, 14.40mmol)を入れて徐々に常温に昇温した後、攪拌した。4時間後、炭酸カリウムをろ過して減圧濃縮し、反応溶媒を除去した後、生成されたオイルにエチルアセテートを入れながら攪拌した。ここで生成される固体をろ過後、減圧乾燥し、2−(2−オキソプロパノイルオキシ)−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)安息香酸(0.74g, 63.2%)を得た。
融点: 128℃ 白色固体;1H NMR(DMSO-d6) δ 6.907 (m, 3H), 6.270 (t, 1H), 4.416 (s, 2H), 2.496 (d, 2H), 1.659 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 168.268, 162.302, 148.474, 146.040, 144.376, 143.643, 142.308, 414.686, 123.538, 120.148, 117.167, 115.643, 108.886, 104.009, 35.898, 23.513
フルオキセチン塩酸塩(5.0g, 14.00mmol)を窒素雰囲気でN,N−ジメチルホルムアミド(50.0mL)を使用して溶かした。溶液にトリエチルアミン(7.31g, 72.02mmol)を入れて30分間攪拌した後、反応溶液を0℃に冷却した。反応溶液にピルボイルクロライド(3.85g, 0.036mmol)を入れて、徐々に常温に昇温した後、攪拌した。4時間後、炭酸カリウムをろ過して減圧濃縮し、反応溶媒を除去した後、生成されたオイルにエチルアセテートと蒸留水を入れて有機溶液層を洗浄し、塩水で2回洗浄した。無水硫酸ナトリウムを使用して有機層を乾燥した後、減圧蒸留してエチルアセテートを除去した後、減圧乾燥し、N−メチル−2−オキソ−N−(3−フェニル−3−(4−(トリフルオロフェニル)フェノキシ)プロピル)プロパンアミド(4.74g, 86.40%)を得た。
透明オイル;1H NMR(CDCl3) δ 7.303(d, 2H), 7.147(m, 5H), 6.767(t, 2H), 5.104(m, 1H), 3.500(m, 1H), 3.391(m, 1H), 2.880(d, 2H), 2.245(d, 3H), 2.167(m, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 198.170, 166.332, 159.825, 139.636, 128.700, 127.911, 126.531, 125.401, 122.906, 115.489, 46.596, 44.609, 37.366, 35.607, 32.702, 29.3638, 27.530
ノルフルオキセチン(2.06g, 7.00mmol)を窒素雰囲気でN,N−ジメチルホルムアミド(65.0mL)を使用して溶かした。溶液に炭酸カリウム(2.23g, 21.00mmol)を入れて30分間攪拌した後、反応溶液を0℃に冷却した。反応溶液にピルボイルクロライド(1.45g, 10.05 mmol)を入れて、徐々に常温に昇温した後、攪拌した。4時間後、炭酸カリウムをろ過して減圧濃縮し、反応溶媒を除去した後、生成されたオイルにエチルアセテートと蒸留水を入れて有機溶液層を洗浄し、塩水で2回洗浄した。無水硫酸ナトリウムを使用して有機層を乾燥した後、減圧蒸留してエチルアセテートを除去した後、減圧乾燥し、2−オキソ−N−(3−フェニル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピル)プロパンアミド(1.51 g, 59.80%)を得た。
透明オイル;1H NMR(CDCl3) δ 7.303(d, 2H), 3.914(m, 1H), 3.312(m, 1H), 2.998(m, 3H), 2.482(m, 3H), 2.236(s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 198.170, 166.332, 159.825, 139.636, 128.700, 127.911, 126.531, 125.401, 122.906, 115.489, 46.596, 44.609, 37.366, 35.607, 32.702, 29.3638, 27.530
2−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル安息香酸(1.00g, 4.85mmol)とピルボイルクロライド(1.55g, 14.5mmol)、炭酸カリウム(2.00g, 14.6mmol)を使用して、実施例1と同様な方法で実験し、2−(2−オキソプロパノイルオキシ)−4−(トリフルオロメチル)安息香酸を得た。
融点:163 ℃ 白色固体;1H NMR (CD3OD) δ 7.956~7.935 (d, 1H), 7.323~7.316 (s, 2H), 1.805~1.789 (s, 3H); 13C NMR (CD3OD) δ 172.602, 162.690, 158.655, 138.822, 138.625, 131.414, 120.159, 120.121, 119.188, 115.768, 115.730, 106.265, 23.933
窒素大気下で、5−(t−ブトキシカルボニル(4−(トリフルオロメチル)フェニルエチル)アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸(600mg, 1.41mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10.0mL)に溶解させた。炭酸カリウム(584mg、4.23mmol)を加えて、30分間攪拌した後、0℃に冷却させた。ピルボイルクロライド(225mg, 2.11mmol)を添加した後、前記反応溶液を攪拌しながら常温に徐々に加温させた。4時間攪拌後、、炭酸カリウムをフィルターして除去し、反応溶液を減圧下で濃縮して除去した。生成されたオイルにエチルアセテートを加えて攪拌して得られた固体をフィルターして、減圧下で乾燥し、5−(t−ブトキシカルボニル(4−(トリフルオロメチル)フェニルエチル)アミノ)−2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸を収得した。前記収得された5−(t−ブトキシカルボニル(4−(トリフルオロメチル)フェニルエチル)アミノ)−2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸を1,4−ジオキサン4N塩酸で4時間攪拌した後、ヘキサン50mLを入れて、生成された固体をろ過し、3−カルボキシ−4−(2−オキソプロパノイルオキシ)−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニルエチル)ベンズアミニウムクロライド(280mg, 40.1%)を得た。
融点:127 ℃ 白色固体;1H NMR δ 7.93 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (d, 2H) 7.38 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 1.93 (s, 3H)
4−クロロ−2−ヒドロキシ安息香酸(1.00g, 6.23mmol)を、アセトン(30.0mL)を使用して溶かした。溶液に炭酸カリウム(1.72g, 12.5mmol)を入れて1時間攪拌した後、反応溶液を0℃に冷却した。反応溶液にピルボイルクロライド(1.33g, 12.5mmol)を入れて徐々に常温に昇温した後、攪拌した。10分後1N HClを入れてpH4に滴定した後、エチルアセテートを利用して抽出した。有機層を集めて塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを利用して水分除去後、減圧ろ過して、減圧蒸留した。カラムクロマトグラフィーを通じて白色固体4−クロロ−2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸(1.06g, 70.1%)を得た。
白色固体;1H NMR (CD3OD) δ 7.797 (d, 1H), 7.126 (m, 2H), 1.831 (s, 3H)
2−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸(1.00g, 5.95mmol)を、アセトン(30.0mL)を使用して溶かした。溶液に炭酸カリウム(1.65g, 11.9mmol)を入れて1時間攪拌した後、反応溶液を0℃に冷却した。反応溶液にピルボイルクロライド(1.27g, 11.9mmol)を入れて徐々に常温に昇温した後、攪拌した。30分後1N HClを入れてpH3に滴定した後、エチルアセテートを利用して抽出した。有機層を集めて塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを利用して水分除去後、減圧ろ過して、減圧蒸留した。カラムクロマトグラフィーを通じて白色固体4−メトキシ−2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸(450mg, 31.8%)を得た。
白色固体;1H NMR (CD3OD) δ 7.601 (d, 1H), 6.586 (d, 1H), 6.558 (s, 1H), 1.734 (s, 3H)
2,4−ジヒドロキシ安息香酸(1.00g, 6.49mmol)を、アセトン(30.0mL)を使用して溶かした。溶液に炭酸カリウム(3.59g, 25.9mmol)を入れて1時間攪拌した後、反応溶液を0℃に冷却した。反応溶液にピルボイルクロライド(2.77g, 25.9mmol)を入れて徐々に常温に昇温した後、攪拌した。1時間後1N HClを入れてpH3に滴定した後、エチルアセテートを利用して抽出した。有機層を集めて塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを利用して水分除去後、減圧ろ過して、減圧蒸留した。カラムクロマトグラフィーを通じて白色固体4−ヒドロキシ−2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸 (730mg, 50.2%)を得た。
白色固体;1H NMR (CD3OD) δ 7.697 (d, 1H), 6.611 (d, 1H), 6.425 (s, 1H), 1.852 (s, 3H)
2,4,6−トリヒドロキシ安息香酸(500mg, 2.89mmol)を、ジクロロメタン(20.0ml)とピリジン(1.71ml)を使用して溶かした。反応溶液を0℃に冷却した後、ピルボイルクロライド(1.21g, 11.4mmol)を入れて徐々に常温に昇温した後、攪拌した。12時間後1N HClを入れてpH3に滴定した後、エチルアセテートを利用して抽出した。有機層を集めて塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを利用して水分除去後、減圧ろ過して、減圧蒸留した。カラムクロマトグラフィーを通じて白色固体4−ヒドロキシー2,6−ビス(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸(612mg, 68.3%)を得た。
白色固体;1H NMR (CD3OD) δ 5.994 (s, 1H), 5.943 (s, 1H), 1.794 (s, 6H)
2,4,6−トリヒドロキシ安息香酸(500 mg, 2.89 mmol)を、ジクロロメタン(20.0ml)とピリジン(3.42ml)を使用して溶かした。反応溶液を0℃に冷却した後、ピルボイルクロライド(2.42g, 22.8mmol)を入れて徐々に常温に昇温した後、攪拌した。12時間後1N HClを入れてpH3に滴定した後、エチルアセテートを利用して抽出した。有機層を集めて塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを利用して水分除去後、減圧ろ過して、減圧蒸留した。カラムクロマトグラフィーを通じて白色固体2,4,6−トリス(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸(633mg, 57.6%)を得た。
白色固体;1H NMR (CD3OD) δ 5.981 (s, 1H), 5.975 (s, 1H), 1.833 (s, 9H)
2,4−ジヒドロキシ安息香酸(1.00g, 6.29mmol)を、ジクロロメタン(20.0ml)とピリジン(4.01ml)を使用して溶かした。反応溶液を0℃に冷却した後、ピルボイルクロライド(3.11g, 29.2mmol)を入れて徐々に常温に昇温した後、攪拌した。12時間後1N HClを入れてpH3に滴定した後、エチルアセテートを利用して抽出した。有機層を集めて塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを利用して水分除去後、減圧ろ過して、減圧蒸留した。カラムクロマトグラフィーを通じて白色固体2,4−ビス(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸(812mg, 43.6%)を得た。
白色固体;1H NMR (CD3OD) δ 7.892 (d, 1H), 7.079 (s, 1H), 7.040 ( d, 1H), 1.785 (s, 6H)
前記実施例4で製造された2−(2−オキソプロパノイルオキシ)−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.50g, 5.43mmol)を、テトラヒドロフラン(20.0mL)を使用して溶かした。溶液にボロン・ジメチルサルファイト(5.43ml, 10.9mmol)を10分間滴下して、3時間還流させた後、反応溶液を常温に冷却した。反応溶液に1N HClを入れてpH4に滴定した後、エチルアセテートを利用して抽出した。有機層を集めて塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを利用して水分除去後、減圧ろ過して、減圧蒸留した。カラムクロマトグラフィーを通じて白色固体2−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル2−オキソプロパノエート(831 mg, 58.4 %)を得た。
白色固体;1H NMR (CDCl3) δ 10.518 (s, 1H), 8.030 (d, 1H), 7.238 (s, 1H), 7.141 (d, 1H), 2.249 (s, 3H)
脳卒中動物モデルを使用して、2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸及び実施例1で合成された2−(2−オキソプロパノイルオキシ)−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)安息香酸、実施例2で合成されたN−メチル−2−オキソ−N−(3−フェニル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピル)プロパンアミド、実施例3で合成された2−オキソ−N−(3−フェニル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピル)プロパンアミド及び実施例4で合成された2−(2−オキソプロパノイルオキシ)−4−(トリフルオロメチル)安息香酸のそれぞれの神経保護効果を調べるために、ロンガ(Longa)方法(1989)によるラット局所虚血モデルを使用した。ナイロン縫合糸(suture)を使用して、中大脳動脈(middle cerebral artery, MCA)を1時間結さつし、脳卒中(middle cerebral artery occlusion, MCAO)動物モデルを製作した。脳虚血の起こった脳で本発明によるピルベート誘導体が効果があるかどうかを調べるために、ラットを、再灌流後に首を切って、全体の脳は、金属性脳鋳型を使用し、2mm切片の冠状に切った。切片は、直ぐに1%TTC(2,3,5-tryphenyl tetrazolium chloride)に浸して染色した。37℃で15分間4%パラホルムアルデヒド(paraformaldehyde)溶液に保管された各セクションの脳虚血部位は、Quantity Oneプログラム(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)を利用して測定、分析した。
1時間局所虚血動物モデル(MCAO)に2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸を1、5及び10mg/kg濃度で30分前に静脈投与した場合、それぞれ42.0%、90.2%及び89.5%の脳梗塞抑制効果を示し、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kgの濃度を基準に後処置実験を進行した。再灌流6時間、12時間後に静脈投与方法で投与した場合、1mg/kgでは、脳梗塞の体積に変化がなく、5mg/kgでは、6時間後処置の場合、脳梗塞の体積を対照区動物の47.5%に減少させて、12時間の場合、脳梗塞の体積を対照区動物の57.4%に減少させた(図2)。10mg/kgの2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸を局所虚血動物モデル(MCAO)に再灌流6時間に静脈投与した場合、脳梗塞形成を確認した結果、白色を帯びる梗塞部位が対照区動物の26.6%に減少されて(図1)、再灌流12時間後に静脈投与した場合、脳梗塞の体積が対照区動物の64.3%に減少された(図2)。
1時間局所虚血動物モデル(MCAO)に2−(2−オキソプロパノイルオキシ)−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)安息香酸を1、5及び10mg/kg濃度で30分前に静脈投与した場合、それぞれ20.2%、90.9%、88.4%の脳梗塞抑制効果を示し、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kgの濃度を基準に後処置実験を進行した。再灌流6時間、12時間後に静脈投与方法で投与した場合、1mg/kgでは、脳梗塞の体積に変化がなく、5mg/kgでは、6時間後処置の場合、脳梗塞の体積を対照区動物の24.5%に減少させて、12時間の場合、脳梗塞の体積を対照区動物の56.8%に減少させた(図4)。10mg/kgの2−(2−オキソプロパノイルオキシ)−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)安息香酸を局所虚血動物モデル(MCAO)に再灌流6時間に静脈投与した場合、脳梗塞形成を確認した結果、白色を帯びる梗塞部位が対照区動物の33.3%に減少されて(図3)、再灌流12時間後に静脈投与した場合、脳梗塞の体積が対照区動物の62.4%に減少された(図4)。
局所虚血動物モデル(MCAO)にN−メチル−2−オキソ−N−(3−フェニル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピル)プロパンアミド及び2−オキソ−N−(3−フェニル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピル)プロパンアミドを、それぞれ再灌流6時間に静脈投与した場合、白色を帯びる脳梗塞の体積を、対照区動物に比べ、16.0%及び58.8%にそれぞれ減少させた(図5、6及び7)
1時間局所虚血動物モデル(MCAO)に2−(2−オキソプロパノイルオキシ)−4−(トリフルオロメチル)安息香酸を5mg/kg濃度で静脈投与した場合、対照区動物に比べ、71.3%の脳梗塞抑制効果を示した(図8及び図9)。
Claims (13)
- 下記化学式1で表されるピルベート誘導体またはこれの薬学的に許容される塩。
[化学式1]
(式中、Aは、O、S、NR11またはカルボニルであり、
Bは、化学結合であるか、(C1〜C5)アルキレンであり、前記アルキレンの炭素原子は、O、SまたはNR12で一つ以上置換可能であって、前記アルキレンは、ハロゲン、(C1〜C10)アルキル、ハロ(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、ニトロ、アミノ、モノまたはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、モノまたはジ(C6〜C20)アリールアミノ、(C6〜C20)アリールまたはシアノから選択される一つ以上でさらに置換可能であって、
R1乃至R5は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシカルボニル、(C6〜C20)アリールオキシカルボニル、(C1〜C10)アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、2−オキソプロパノイルオキシ、ヒドロキシ、モノまたはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、モノまたはジ(C6〜C20)アリールアミノまたは
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであって、
Dは、化学結合であるか、O、NR31またはSであり、
R21は、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであり、
R22乃至R26は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、またはモノまたはジ(C6〜C20)アリールアミノであり、
R31は、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであり、
前記R1乃至R5、R11、R12、R21、R22乃至R26及びR31のアルキル、アルコキシ及びアリールは、ハロゲン、(C1〜C10)アルキル、ハロ(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、モノまたはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、またはモノまたはジ(C6〜C20)アリールアミノから選択される一つ以上がさらに置換可能であって、
mは、1乃至5の整数であり、
但し、R1乃至R5は、同時に水素であることはない。)
- 下記化学式2で表されることを特徴とする、請求項1に記載のピルベート誘導体またはこれの薬学的に許容される塩。
[化学式2]
(式中、Aは、O、S、NR11またはカルボニルであり、
R11は、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであり、
R101は、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであって、
R102乃至R105は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C10)アルキル、ハロ(C1〜C10)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシカルボニル、(C6〜C20)アリールオキシカルボニル、(C1〜C10)アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、2−オキソプロパノイルオキシ、ヒドロキシ、モノまたはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、モノまたはジ(C6〜C20)アリールアミノまたは
Dは、化学結合であるか、O、NR31またはSであり、
R21は、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであり、
R22乃至R26は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C10)アルキル、ハロ(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、またはモノまたはジ(C6〜C20)アリールアミノであり、
R31は、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであり、
mは、1乃至5の整数である。)
- 下記化学式3で表されることを特徴とする、請求項1に記載のピルベート誘導体またはこれの薬学的に許容される塩。
[化学式3]
(式中、Aは、O、S、NR11であり、
Eは、O、NR12またはSであって、
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであり、
R201は、水素、ハロゲン、(C1〜C10)アルキル、ハロ(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、ニトロ、アミノ、(C6〜C20)アリール、モノまたはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、モノまたはジ(C6〜C20)アリールアミノ、またはシアノであって、
R202乃至R206は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C10)アルキル、ハロ(C1〜C10)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシカルボニル、(C6〜C20)アリールオキシカルボニル、(C1〜C10)アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、2−オキソプロパノイルオキシ、ヒドロキシ、モノまたはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、モノまたはジ(C6〜C20)アリールアミノまたは
Dは、化学結合であるか、O、NR31またはSであり、
R21は、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであり、
R22乃至R26は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C10)アルキル、ハロ(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、またはモノまたはジ(C6〜C20)アリールアミノであり、
R31は、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであり、
aは、1乃至3の整数であって、
mは、1乃至5の整数である。)
- 下記化学式4で表されることを特徴とする、請求項1に記載のピルベート誘導体またはこれの薬学的に許容される塩。
[化学式4]
(式中、Eは、OまたはSであり、
R12は、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであり、
R301乃至R305は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C10)アルキル、ハロ(C1〜C10)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、(C1〜C10)アルコキシカルボニル、(C6〜C20)アリールオキシカルボニル、(C1〜C10)アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、2−オキソプロパノイルオキシ、ヒドロキシ、モノまたはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、モノまたはジ(C6〜C20)アリールアミノまたは
Dは、化学結合であるか、O、NR31またはSであり、
R21は、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであり、
R22乃至R26は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C10)アルキル、ハロ(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ(C1〜C10)アルキルアミノ、またはモノまたはジ(C6〜C20)アリールアミノであり、
R31は、水素、(C1〜C10)アルキルまたは(C6〜C20)アリールであり、
bは、0または1であって、
mは、1乃至5の整数である。)
- Aは、Oであり、
R101は、それぞれ独立して、水素、メチルまたはフェニルであって、
R102乃至R105は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、エチルヘキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、エチルカルボニル、クロロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、2−オキソプロパノイルオキシ、ヒドロキシまたは
Dは、化学結合であるか、Oであり、
R21は、水素、メチルまたはフェニルであって、
R22乃至R26は、それぞれ独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、クロロまたはフルオロであり、
mは、1乃至5の整数であることを特徴とする、請求項2に記載のピルベート誘導体またはこれの薬学的に許容される塩。
- Aは、NR11またはOであり、
Eは、Oであって、
R11は、水素、メチルまたはフェニルであり、
R201は、水素、メチルまたはフェニルであって、
R202乃至R206は、それぞれ独立して、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、エチルヘキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、エチルカルボニル、クロロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、2−オキソプロパノイルオキシ、ヒドロキシまたは
Dは、化学結合であるか、OまたはSであり、
R21は、水素、メチルまたはフェニルであって、
R22乃至R26は、それぞれ独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、クロロまたはフルオロであり、
aは、1または2の整数であって、
mは、1乃至5の整数であることを特徴とする、請求項3に記載のピルベート誘導体またはこれの薬学的に許容される塩。
- Eは、Oであり、
R12は、水素、メチルまたはフェニルであって、
R301乃至R305は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、エチルヘキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、エチルカルボニル、クロロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、2−オキソプロパノイルオキシ、ヒドロキシまたは
Dは、化学結合であるか、OまたはSであり、
R21は、水素、メチルまたはフェニルであって、
R22乃至R26は、それぞれ独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、クロロまたはフルオロであり、
bは、0または1の整数であって、
mは、1乃至5の整数であることを特徴とする、請求項4に記載のピルベート誘導体またはこれの薬学的に許容される塩。
- 下記化合物から選択されることを特徴とする、請求項5に記載のピルベート誘導体またはこれの薬学的に許容される塩。
2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸
2−(2−オキソプロパノイルオキシ)−5−(4−(トリフルオロメチル)フェネチルアミノ)安息香酸
2−(2−オキソプロパノイルオキシ)−4−(トリフルオロメチル)安息香酸
2−(2−オキソプロパノイルオキシ)−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)安息香酸
5−(2−(4−クロロフェノキシ)エチルアミノ)2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸
5−(2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エチルアミノ)−(2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸
5−(2−(4−メトキシフェノキシ)エチルアミノ)−2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸
2−(2−オキソプロパノイル)−5−(2−(p−トリルオキシ)エチルアミノ)安息香酸
5−(2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸
5−(3−(4−フルオロフェノキシ)プロピルアミノ)−2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸
4−クロロ−2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸
4−メトキシ−2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸
4−ヒドロキシ−2−(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸
4−ヒドロキシ−2,6−ビス(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸
2,4,6−トリス(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸
2,4−ビス(2−オキソプロパノイルオキシ)安息香酸
- 下記化合物から選択されることを特徴とする、請求項6に記載のピルベート誘導体またはこれの薬学的に許容される塩。
N−メチル−2−オキソ−N−(3−フェニル−3−(4−(トリフルオロメチル)−フェノキシ)プロピル)プロパンアミド
2−オキソ−N−(3−フェニル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピル)プロパンアミド
- 下記化合物から選択されることを特徴とする、請求項7に記載のピルベート誘導体またはこれの薬学的に許容される塩。
2−(2,3−ジオキソブタンアミド)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
- 下記化合物であることを特徴とする、請求項1に記載のピルベート誘導体またはこれの薬学的に許容される塩。
2−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル2−オキソプロパノエート
- 請求項1乃至11のいずれかに記載のピルベート誘導体またはこれの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する脳疾患の予防及び治療のための薬学的組成物。
- 脳疾患は、脳卒中、虚血性脳疾患、中風、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、テンカン、ピック(Pick)病、クロイツフェルト・ヤコブ病(Creutzfeld-jakob)病、脊髄損傷(spinal cord injury)、ルゲリック病(筋萎縮性側索硬化症;Amyotrophic lateral sclerosis)、網膜虚血(retinal ischemia)または記憶力減退であることを特徴とする、請求項12に記載の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20080018831 | 2008-02-29 | ||
KR1020090011632A KR101061764B1 (ko) | 2008-02-29 | 2009-02-12 | 신경보호효과를 가지는 피루베이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
PCT/KR2009/000970 WO2009108017A2 (en) | 2008-02-29 | 2009-02-27 | New pyruvate derivatives with neuroprotective effect, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011513300A true JP2011513300A (ja) | 2011-04-28 |
Family
ID=41016605
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010548623A Pending JP2011513300A (ja) | 2008-02-29 | 2009-02-27 | 神経保護効果を有するピルベート誘導体、これの製造方法及びこれを含む薬学的組成物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110060156A1 (ja) |
JP (1) | JP2011513300A (ja) |
KR (1) | KR101061764B1 (ja) |
WO (1) | WO2009108017A2 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101286371B1 (ko) * | 2011-07-07 | 2013-07-15 | 경상대학교산학협력단 | 피루브산을 포함하는 신경세포 보호용 조성물 |
JP6631077B2 (ja) * | 2014-11-05 | 2020-01-15 | Jsr株式会社 | 液晶配向剤、液晶配向膜及び液晶表示素子 |
CN110627644B (zh) * | 2019-09-09 | 2022-06-07 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种辣椒素酯类化合物、其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 |
Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1689696A (en) * | 1925-06-30 | 1928-10-30 | Summers Samuel Lewis | Ester of salicylic acid and pyruvic acid |
JPS5439090A (en) * | 1977-07-13 | 1979-03-24 | Glaxo Group Ltd | Betaalactam compound and its preparation |
JPS5885862A (ja) * | 1981-11-06 | 1983-05-23 | インペリアル・ケミカル・インダストリ−ズ・ピ−エルシ− | アシルアニリド、その製法および該化合物を含有する、抗男性ホルモン作用を有する製薬または獣医用薬組成物 |
JPS58108527A (ja) * | 1981-12-10 | 1983-06-28 | チバ・ガイギ−・ア−ゲ− | 写真材料 |
JPS62289194A (ja) * | 1986-06-09 | 1987-12-16 | Ajinomoto Co Inc | フエニルアラニン又はその誘導体の製造法 |
JPH05221977A (ja) * | 1991-11-04 | 1993-08-31 | F Hoffmann La Roche Ag | 置換マレイミド類の製造方法 |
JPH06500098A (ja) * | 1990-07-17 | 1994-01-06 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 抗体が仲介する共同因子作動型反応 |
JP2003503478A (ja) * | 1999-07-06 | 2003-01-28 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 神経学的疾患の治療のためのβ−アミノ酸誘導体 |
JP2004325786A (ja) * | 2003-04-24 | 2004-11-18 | Fuji Photo Film Co Ltd | 画像記録材料 |
JP2005320293A (ja) * | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Fuji Photo Film Co Ltd | 2−ハロアクリル酸エステルの製造方法および光学部材 |
JP2007511520A (ja) * | 2003-11-13 | 2007-05-10 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレーション | 疼痛を治療するための方法 |
JP2010540624A (ja) * | 2007-10-05 | 2010-12-24 | エス.エイチ.ファーマ.,エルティーディー | 神経保護のための併用療法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4018895A (en) * | 1974-01-10 | 1977-04-19 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines in treating depression |
US5547988B1 (en) | 1986-12-23 | 1997-07-15 | Tristrata Inc | Alleviating signs of dermatological aging with glycolic acid lactic acid or citric acid |
JP3527753B2 (ja) * | 1992-10-09 | 2004-05-17 | 大洋香料株式会社 | 消臭剤 |
JPH07145181A (ja) * | 1993-11-24 | 1995-06-06 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ホスフィニルアルカノール誘導体、その製造方法及びその利用 |
-
2009
- 2009-02-12 KR KR1020090011632A patent/KR101061764B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2009-02-27 JP JP2010548623A patent/JP2011513300A/ja active Pending
- 2009-02-27 WO PCT/KR2009/000970 patent/WO2009108017A2/en active Application Filing
- 2009-02-27 US US12/919,951 patent/US20110060156A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1689696A (en) * | 1925-06-30 | 1928-10-30 | Summers Samuel Lewis | Ester of salicylic acid and pyruvic acid |
JPS5439090A (en) * | 1977-07-13 | 1979-03-24 | Glaxo Group Ltd | Betaalactam compound and its preparation |
JPS5885862A (ja) * | 1981-11-06 | 1983-05-23 | インペリアル・ケミカル・インダストリ−ズ・ピ−エルシ− | アシルアニリド、その製法および該化合物を含有する、抗男性ホルモン作用を有する製薬または獣医用薬組成物 |
JPS58108527A (ja) * | 1981-12-10 | 1983-06-28 | チバ・ガイギ−・ア−ゲ− | 写真材料 |
JPS62289194A (ja) * | 1986-06-09 | 1987-12-16 | Ajinomoto Co Inc | フエニルアラニン又はその誘導体の製造法 |
JPH06500098A (ja) * | 1990-07-17 | 1994-01-06 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 抗体が仲介する共同因子作動型反応 |
JPH05221977A (ja) * | 1991-11-04 | 1993-08-31 | F Hoffmann La Roche Ag | 置換マレイミド類の製造方法 |
JP2003503478A (ja) * | 1999-07-06 | 2003-01-28 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 神経学的疾患の治療のためのβ−アミノ酸誘導体 |
JP2004325786A (ja) * | 2003-04-24 | 2004-11-18 | Fuji Photo Film Co Ltd | 画像記録材料 |
JP2007511520A (ja) * | 2003-11-13 | 2007-05-10 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレーション | 疼痛を治療するための方法 |
JP2005320293A (ja) * | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Fuji Photo Film Co Ltd | 2−ハロアクリル酸エステルの製造方法および光学部材 |
JP2010540624A (ja) * | 2007-10-05 | 2010-12-24 | エス.エイチ.ファーマ.,エルティーディー | 神経保護のための併用療法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6013010318; Delaney, Edward J.; Massil, Solomon E.; Shi, Guey Yueh; Klotz, Irving M.: 'Alternative diaspirins for modification of hemoglobin and sickle hemoglobin' Archives of Biochemistry and Biophysics 228(2), 1984, 627-38 * |
JPN6013010320; Wegfahrt, Paul F.; Rapoport Henry: 'N-Pyruvolyanthranilic acid. Evidence against a cyclol structure' Journal of Organic Chemistry 34(10), 1969, 3035-9 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2009108017A2 (en) | 2009-09-03 |
KR20090093807A (ko) | 2009-09-02 |
US20110060156A1 (en) | 2011-03-10 |
KR101061764B1 (ko) | 2011-09-05 |
WO2009108017A3 (en) | 2009-12-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI690511B (zh) | 用於治療疾病之葡萄糖苷基腦醯胺(glucosylceramide)合成酶抑制劑 | |
JP2024057103A (ja) | 毒性アルデヒド関連疾患および処置 | |
JP6301842B2 (ja) | 複素環アミド誘導体及びそれを含有する医薬 | |
JP2017128605A (ja) | 抗ウイルス化合物の固体形態 | |
TW200816986A (en) | An antidiabetic agent for control of diabetic hyperglycemia and diabetic complications | |
RU2478621C2 (ru) | Производное циклогексана и его фармацевтическое применение | |
TW200817315A (en) | Entacapone-derivatives | |
EP3932404A1 (en) | Method for treating fatty liver disease and/or steatohepatitis | |
TW201100400A (en) | Piperazine compound capable of inhibiting prostaglandin d synthase | |
JP2015523382A (ja) | メトホルミンの三塩形態 | |
US20210009564A1 (en) | Calpain modulators and therapeutic uses thereof | |
JP2020502091A (ja) | メチルフェニデート−プロドラッグを含む組成物、その製造法及び使用法 | |
CN115304593A (zh) | 苯并异噻唑化合物及其药物组合物和应用 | |
TW202104186A (zh) | 多奈派齊肉豆蔻基氧基甲基醚或其之藥理容許鹽 | |
JP2004534802A (ja) | 重水素化N−及びα−置換ジフェニルアルコキシ酢酸アミノアルキルエステル並びにこれを含有する医薬品 | |
KR20100029097A (ko) | 안트라닐아미드 피리딘우레아와 벤즈아미드 유도체의 상승작용적 조합물 | |
JP2011513300A (ja) | 神経保護効果を有するピルベート誘導体、これの製造方法及びこれを含む薬学的組成物 | |
TW201217342A (en) | Cyclohexane derivatives | |
AU2011288410B2 (en) | Panthenyl docosahexaeneoate and its use for treating and preventing cardiovascular diseases | |
TW200946105A (en) | Therapeutic agent or preventive agent for inflammatory bowel disease containing amino alcohol derivative as active ingredient | |
WO2009045083A2 (en) | Combination therapy for neuroprotection | |
JP2010540624A (ja) | 神経保護のための併用療法 | |
US20220194911A1 (en) | Novel compound for inhibiting histone acetyltransferase p300 and antifibrotic composition comprising same | |
WO1999043318A1 (fr) | AGENTS DE REDUCTION DU TAUX DE Lp(a) ET INHIBITEURS DE LA PRODUCTION D'APOPROTEINE (a) | |
TW202333753A (zh) | 心腦血管藥物及其應用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130122 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130304 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130603 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130610 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140324 |