JP2011512788A - 薬物応答を評価するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の分野には、医薬に対する応答、薬物応答を評価するための方法、特定の薬物および薬物処置レジームに対する対象の応答を予測するための方法、ならびに遺伝子多型および変化した遺伝子発現の解析が含まれる。
以下の記述には、本発明の理解に役立ち得る情報が含まれている。これは、本明細書において提供する情報のいずれかが、本明細書において記載しまたは主張する発明にとって先行技術であり、または関連技術であることを認めるものではなく、明示的または暗示的に言及した刊行物または文書のいずれかが先行技術であることを認めるものでもない。
本明細書において記載し主張する発明は、この簡単な概要において説明しまたは記載しまたは言及するものを含めて(ただしこれらに限るわけではない)、数多くの属性および態様を持つ。これは、包括的なものではなく、本明細書において記載し主張する発明は、制限ではなく例示を目的として記載されるにすぎないこの簡単な概要において特定される特徴または態様には限定されず、それらの特徴または態様によって限定されることもない。
該対象由来の試料を、以下の多型からなる群より選択される一つまたは複数の多型の有無について解析する工程:
1. 「CYP2C19*4」「CYP2C19*4遺伝子型」または「CYP2C19*4保因者」ともいわれる、シトクロムP450、ファミリー2、サブファミリーC、ポリペプチド19(CYP2C19)をコードする遺伝子中の1A/G(rs28399504);
2. 「CYP2C19*3」「CYP2C19*3遺伝子型」または「CYP2C19*3保因者」ともいわれる、CYP2C19をコードする遺伝子中の636G>A;
3. 「CYP2C19*17」ともいわれる、CYP2C19をコードする遺伝子中の-806C/T(rs12248560);および
4.核内受容体サブファミリー1、グループI、メンバー2(NR1I2)をコードする遺伝子中の275A/G(rs1464602)(BXR;PAR;PRR;PXR;SAR;SXR;ONR1;PAR1;PAR2;またはPARqともいう)。
5. 「CYP3A5*1*1」「CYP3A5*1*1遺伝子型」または「CYP3A5*1*1保因者」ともいわれる、シトクロムP450、ファミリー3、サブファミリーA、ポリペプチド5(CYP3A5)をコードする遺伝子中の6986G/A(rs776746);および
6.CYP3A5をコードする遺伝子中の31611T/C。
7. 「CYP2C19*2」ともいわれる、CYP2C19をコードする遺伝子中の19154G/A(rs4244285);
8. 「CYP2C9*3」ともいわれる、シトクロムP450、ファミリー2、サブファミリーC、ポリペプチド9(CYP2C9)をコードする遺伝子中の42614A/C(rs1057910);および
9. 「CYP2B6*9」ともいわれる、シトクロムP450、ファミリー2、サブファミリーB、ポリペプチド6をコードする遺伝子中の516G>T(rs3745274)。
抗血小板剤に対する低応答または抵抗性と関連する少なくとも一つの抵抗性多型の有無を決定する工程を含み、
少なくとも一つの抵抗性多型の存在が抗血小板剤に対する低応答または抵抗性を示す、抗血小板剤に対する対象の応答を予測または決定する方法を提供する。
薬理遺伝学および薬理ゲノミクスという用語ならびにそれらと文法上等価な用語は、本明細書では可換的に使用される。これらの用語は、個体の遺伝子が薬物に対するその個体の応答をどのように決定するか(例えば患者の「薬物応答表現型」または「薬物応答遺伝子型」)の研究を指す。薬理ゲノミクスは、臨床家または医師が、予防的処置または治療的処置を患者、例えばその処置から最も多くの利益を得るであろう患者に、ターゲティングすることを可能にし、あるいは毒性薬物関連副作用または低下した効力もしくは無効力を経験するであろう患者の処置を回避することを可能にする。
本明細書において使用する用語「抗血小板剤」およびこれと文法上等価な用語は、血小板凝集を低減させまたは阻止する薬剤(薬物、化合物、生物製剤またはそれらの組合せを含む)を指す。
PLAVIX(商標)またはISCOVER(商標)という商品名で重硫酸クロピドグレルとして販売されているクロピドグレル(IUPAC:(+)-(S)-メチル2-(2-クロロフェニル)-2-(6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)アセテート)は、血小板凝集と関連する疾患の処置に広く処方される経口抗血小板剤である。実際、クロピドグレルは、販売数世界第2位の医薬であり、最も販売数の多い抗血小板剤である。
・急性冠症候群、非ST部分上昇型-血栓性障害;予防
・急性ST部分上昇型心筋梗塞-血栓性障害;予防
・動脈硬化性血管疾患-血栓性障害;予防
・脳血管発作-血栓性障害;予防
・心筋梗塞-血栓性障害;予防
・末梢動脈閉塞性疾患-血栓性障害;予防。
・急性冠症候群、非ST部分上昇型-血栓性障害;予防:初回量、300mg経口1回;アスピリン75mg〜325mg経口と併用。
・急性冠症候群、非ST部分上昇型-血栓性障害;予防:維持量、75mg経口1日1回を、アスピリン75mg〜325mg経口1日1回と併用。
・急性ST部分上昇型心筋梗塞-血栓性障害;予防:300mg経口負荷投与量は随意である;75mg経口1日1回をアスピリンと併用。血栓溶解剤の併用ありまたは血栓溶解剤の併用なし。
・動脈硬化性血管疾患-血栓性障害;予防:75mg経口1日1回。
・脳血管発作-血栓性障害;予防:75mg経口1日1回。
・心筋梗塞-血栓性障害;予防:75mg経口1日1回。
・末梢動脈閉塞性疾患-血栓性障害;予防:75mg経口1日1回。
プラスグレル、商品名EFFIENT(商標)(IUPAC:5-[2-シクロプロピル-1-(2-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル アセテート)は、第一三共株式会社によって開発され、宇部興産が製造する、新規な第3世代チエノピリジン薬であり、現在、Eli Lilly and Companyと共同で、経皮的冠動脈介入術(PCI)が予定される急性冠症候群のための臨床開発が行われている。健常ボランティアおよび安定アテローム性動脈硬化を持つ患者においてプラスグレルをクロピドグレルと比較する研究では、プラスグレルの方が強力であり、クロピドグレルに関して承認された300mg負荷投与量/75mg維持投与量レジメンで見られるレベルよりも高いレベルの血小板凝集阻害(IPA)が達成されると報告されている(Asai,F et al. (2006);Jakubowski,JA et al. (2006);Jernberg,T et al. (2006);Matsushima,N et al. (2006)およびBrandt,JT, Payne, CD et al. (2007))。
血小板機能検査の伝統的な方法は実施が面倒であり、熟練した巧みな静脈切開と、注意深く管理された条件下で作業する検査員とを必要とする。検査室ベースのLTAは「ゴールドスタンダード(gold standard)」として大多数の人々によって受け入れられているが、労働集約的であり、作業者に依存し(operator-dependent)、しかも多大な費用を要することが、その臨床使用を制約してきた(Harrison P (2005))。これらの制限ゆえに研究者らは、アスピリン活性に関する血清中または尿中トロンボキサンB2や、P2Y12受容体阻害に関する血管拡張因子刺激リンタンパク質(VASP)などの生化学マーカーを含む、血小板機能の代用物を使用してきた(表1)(Eikelbroom JW et al., (2002)およびGeiger J et al., (1999))。
PFA=血小板機能アナライザ、COX=シクロオキシゲナーゼ、VASP=血管拡張因子刺激リンタンパク質、他の血小板機能尺度には、CD40L、P-セレクチン、および血小板由来微粒子が含まれる。*はポイントオブケアアッセイを表す。
急性冠症候群(「ACS」)は、さまざまな定義がなされてきた複雑な障害である。例えば米国特許第6706689号を参照されたい。該米国特許では、ACSは、急性心筋梗塞(MI)を持つ対象または急性心筋梗塞(MI)を発症するリスクが高い対象を表し、不安定狭心症(UA)、非Q波心臓壊死(NQCN)およびQ波MI(QMI)を包含する。該米国特許に記載されているように、ACSの診断は、典型的には、患者が、新しい、または既存の慢性的な安定狭心症とは明らかに異なる、急性の(すなわち突然発症する)心臓由来の胸痛を持つ場合に下される。すなわちACS胸痛は、より重症であり、より頻繁であり、安静時に起こり、または15分以上持続する。ACSと診断された後、患者は、米国特許第6706689号に記載の基準を使って、UA、NQCN、およびQMIに層別化される。該米国特許に記載されているように、Q波MI全般が冠状動脈の全閉塞に起因すると理解されるのに対して、UAは亜全閉塞によって起こる。やはり米国特許第6706689号に記載されているように、ACSの診断を助ける臨床的指標は、上昇したトロポニン1レベル、上昇したトロポニンTレベル、上昇したCK-MBレベル、ならびに上昇したLDH、LDH1およびLDH2レベルなど、いくつか公知である。MIの、より新しい定義では、心電図(ECG)のST部分解析およびトロポニンに応じて、個体がグループへと類別される。これにより、UA、NQCNおよびQMIは現在、ST部分が正常であるか下降しているのであれば、非ST上昇型(NSTE)MIとみなされる。誘導V2-3では男性で≧0.2mVまたは女性で≧0.15mVおよび/または他の誘導では≧0.1mVのカットオフポイントで、2つの連続するECG誘導において、J点でST部分が上昇している場合は、ST上昇型MIと診断される。European Heart Journal 2007で公表されたMIの新しい普遍的定義では、任意の種類のトロポニン上昇が、心筋壊死、すなわち梗塞と定義される。
本発明に関して、「多型」という用語が、ヌクレオチド配列が相違するまたは可変的な反復ヌクレオチドユニット数を持つ染色体座の2つ以上の代替的形態(アレルまたは遺伝子マーカーなど)が、ランダム突然変異に原因を帰することができるものよりも高い(通常は1%を超える)割合で、同じ集団中に一緒に存在することを意味することは、理解されるであろう。www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/publicat/97pr/09gloss.html#pを参照されたい。したがって、本明細書において使用する「多型」という用語は、一塩基置換、ヌクレオチドの挿入および欠失、繰り返し配列(マイクロサテライトなど)、および遺伝子の完全なまたは部分的な非存在(例えばヌル突然変異)を含む遺伝子変異を意図する。本明細書において使用する「多型」という用語は、遺伝子型およびハプロタイプも包含する。遺伝子型はある特定の座または座のセットにおける遺伝子組成である。ハプロタイプは、組換えによって容易には分離され得ず、一緒に遺伝する傾向を持ち、連鎖不平衡にあり得る、一つの染色体上に存在する緊密に連鎖した遺伝子マーカーのセットである。ハプロタイプは、SNPなどの多型のパターンによって同定することができる。同様に、本発明に関して、「一塩基多型」または「SNP」という用語は、一塩基ヌクレオチド置換ならびに短い欠失および挿入多型を包含する。
(CYP3A5をコードする遺伝子中の6986G/A(rs776746)多型用)
(CYP2C19をコードする遺伝子中の1A/G(rs28399504)多型用);
(CYP2C19をコードする遺伝子中の-806C/T(rs12248560)多型用);
(NR1I2をコードする遺伝子中の275A/G(rs1464602)多型用);
(CYP2C19をコードする遺伝子中の19154G/A(rs4244285)多型用);および
(CYP2C9をコードする遺伝子中の42614A/C(rs1057910)多型用)。
(CYP2C19をコードする遺伝子中の636G>A(rs4986893)多型用)。
(CYP2B6をコードする遺伝子中の516G>T(rs3745274)多型用)。
a)該対象由来の試料の一つまたは複数の遺伝子検査の結果を提供する工程、および
b)該結果を、一つもしくは複数の応答性多型の有無について、または一つもしくは複数の抵抗性多型の有無について、解析する工程
を含み、該応答性多型または抵抗性多型が、
CYP3A5をコードする遺伝子中の6986G/A(rs776746);
CYP3A5をコードする遺伝子中の31611T/C;
CYP2C19をコードする遺伝子中の1A/G(rs28399504);
CYP2C19をコードする遺伝子中の636G>A(rs4986893);
CYP2C19をコードする遺伝子中の-806C/T(rs12248560);
NR1I2をコードする遺伝子中の275A/G(rs1464602);または
前記多型の任意の一つもしくは複数と連鎖不平衡にある一つもしくは複数の多型;
からなる群より選択され、
一つまたは複数の応答性多型の存在がその介入に関する対象の適合性を示し、一つもしくは複数の応答性多型の非存在または一つもしくは複数の抵抗性多型の存在がその介入に関する対象の不適合性を示す方法も提供する。
本発明の方法が、コンピュータシステム、コンピュータソフトウェアおよびコンピュータ処理ならびにそれらによって解析された結果と共に使用するのに適していることも理解されるだろう。遺伝子多型を同定し解析するためのコンピュータシステム、コンピュータソフトウェアおよびコンピュータ処理は、当技術分野において周知である。同様に、本明細書に記載するSNPスコアを生成させるために利用されるアルゴリズムの、コンピュータシステム、コンピュータソフトウェアおよびコンピュータ処理への実装も考えられる。例えば、本明細書に記載する一つまたは複数の遺伝子解析の結果を、コンピュータシステムを使って解析し、本明細書に記載する解析のコンピュータ実行可能な例を利用するそのようなシステムによって処理することができる。
データを受信し、処理し、伝達するためのコンピュータプロセッサ手段と、
抗血小板剤に対する応答に関するまたは血小板凝集と関連する疾患もしくは症状に関する少なくとも一つの遺伝子解析の結果のリファレンス遺伝情報データベースおよび任意で血小板凝集と関連する疾患または症状に関する非遺伝的リスク因子のリファレンス非遺伝情報データベースを含むデータを記憶するための記憶手段と、
リファレンス遺伝情報データベースにデータが含まれている遺伝子解析の結果からなるデータまたはそのような遺伝子解析の結果を含むデータを受信し次第、該リファレンスデータベースに照らして該データを処理し、その結果として、抗血小板剤に対する対象の応答を決定し、該結果が、分かり次第、好ましくは該データを入力したユーザーに伝達可能である、該コンピュータプロセッサ内に組み込まれたコンピュータプログラムと
を含む、抗血小板剤に対する対象の応答を決定するためのシステムを提供する。
序論
この実施例では、分割投与される1,200mgクロピドグレル負荷投与量と標準的な600mgクロピドグレルの効果を比較し、クロピドグレルに対する応答に影響を与えると疑われる遺伝子型の薬理ゲノミクス的解析を行うための、ランダム化プラセボ対照治験を説明する。
患者
試験プロトコールは、ニュージーランド北部倫理委員会(Northern Regional Ethics Committee of New Zealand)によって承認された。適格患者はアスピリンを服用していてクロピドグレルで処置されたことがない待機的経皮的冠動脈介入術の参加希望者全員と定められた。除外基準は次のとおりとした:出血または血小板障害、胃腸出血の既往または過去6ヶ月以内の胃潰瘍/十二指腸潰瘍/胃炎、アスピリン/クロピドグレル/ベラパミルに対する過敏/アレルギー、腎不全(クレアチニンクリアランスeGFR<30ml/分)、貧血Hb<115mg/dL、血小板減少症およびCYP3A4を阻害する投薬。試験エントリ時にINRが<1.5である場合には、ワルファリンを服用している患者も含め、クロピドグレル治療単位の継続期間中はワルファリンを保留させた。
コンピュータ化された乱数発生器を使って患者を等しい群にランダム化した。ブロックランダム化を使用しなかったことが、処置割り当てへの偏ったグループ分けの理由である。クロピドグレルを半分に割り、プラセボと合致するようにラクトース粉末を充填したゼラチンカプセルに包装し直した。治験責任医師(investigator)および対象は、処置割り当てについて知らされなかった。患者120人という目標が、試験の完了のために、予め定義された。患者は、2×2要因計画で、1:1にランダム化して、ベースライン時に5mg動脈内ベラパミルまたはプラセボを与え、1:1にランダム化して、ベースラインから2時間後に、プラセボまたは600mgクロピドグレルを与えた(図1)。全ての対象は、ベラパミル投与の10分後に、PCIの時点で、600mgクロピドグレルの投与を受けた。退院時に、患者をランダム化して、1日1回75mgまたは150mgを1週間投薬し、その後は1日1回75mgの通常の投薬を行った。処置レジメンへのアドヒアランスは電話調査と丸剤数とによって調べた。
2×2要因ランダム化プラセボ対照二重盲検試験。
6Fr大腿シースを通して動脈血を試料採取し、20G針およびシリンジを使って、直ちに3.2%クエン酸2mLバキュテイナ管(カタログ番号454321、Greiner Vacuette(登録商標)、Greiner、オーストリア・クレムスミュンスター)に移した。シースを除去した後、血液を静脈穿刺によってバキュテイナ管中に直接採取した。収集後は抗凝固剤が十分に混合するように管を4回反転させ、検査まで24度で10分間放置した。血小板機能をベースライン時、最初のクロピドグレル負荷の2時間後、4時間後および7時間後、ならびに7日時点で検査した。
血小板機能は、ポイントオブケア装置、VerifyNow迅速血小板機能アナライザ(RPFA)とその対応P2Y12カートリッジ(Accumetrics Ltd、米国カリフォルニア州サンディエゴ)を使って測定した。この装置は、フィブリノゲン被覆マイクロビーズ、アデノシン二リン酸(ADP)のアゴニスト、および全血の光透過率を使って、血小板凝集を測定する。装置の出力は、独自の血小板応答ユニット(proprietary platelet response unit)(PRU)として測定される。P2Y12カートリッジの結果は、好ましいことに、光透過率凝集測定法と相関し(van Werkum et al.)、反応チャンバにプロスタグランジンE2が添加されるので、P2Y12受容体に対する感度が増加するとされている(Serebruany VLら (2005))。阻害百分率は、BASEユニットを使って、ベースラインからの百分率変化として報告される。このBASEユニットは、ADPチャネルと並行して行われる第2のチャネルから、アゴニストiso-TRAP(Thrombin Receptor Activating Peptide;トロンビン受容体活性化ペプチド)を使って導き出される。この点から、「阻害百分率」は、この式:%阻害=[(BASE-PRU)×100]/BASEを反映するであろう。
「抵抗性」は抗血小板剤のターゲット経路における残存処置後活性と定義するのがもっともよいと提案されている1。クロピドグレルに対する無応答性は、7時間時点で<10%の最大阻害、および絶対PRU値を使ってベースラインから<10%の阻害変化と定義された(Lau WC et al. (2004)およびLev EI et al (2006))。
プライマリーエンドポイントは、2時間、4時間、7時間および7日時点におけるRPFA値とし、7時間値を最大ピーク効果とみなした。
QIAamp(登録商標)DNA Blood Mini Kit(カタログ番号51104、QIAGEN N.V.、オランダ)を使ってDNAを全血から抽出し、-20℃で保存した。Nanodrop(登録商標)ND-1000分光測光器(NanoDrop Technologies、米国デラウェア州ウィルミントン)を使ってDNAの収量および品質を評価した。検証済みTaqman(登録商標)アッセイ(Applied Biosystems、米国94404カリフォルニア州フォスターシティ)を使ってABCB1*2ハプロタイプ(ABCB1 SNP 1236C>T、2677G>T>Aおよび3435C>T);CYP3A4*1B、*3、*4;CYP3A5*2*3>>*4、CYP2C9*1、*2、*3およびCYP2C19 *2 *3 *17に関する遺伝子型解析を行った。P2Y12 H2ハプロタイプ、プレグナンX受容体4760G>A、252A>G、275A>GおよびカルボキシルエステラーゼイントロンSNP(IVS10-88)に関する遺伝子型解析は、Sequenom(登録商標)Autoflex質量分析計およびSamsung24ピンナノディスペンサー(John Hopkins Court, 米国カリフォルニア州サンディエゴ)でiPlex(登録商標)アッセイを使って行った。Sequenom(登録商標)質量分析計を使った遺伝子型解析はAustralian Genome Research Facility(University of Queensland、オーストラリア4072クイーンズランド州セントルシア)で行われた。コール率(call rate)はこの方法では96.4%であったのに対し、Taqman(登録商標)では100%だった。ABCB1 3435C>T SNPを両方の方法で試験したところ、両者の結果は100%一致した。関連リファレンス配列番号およびSNPの機能的効果を表2に概説する。
検出力
統計学的検出力を獲得するのに必要な数は、高投与量のクロピドグレルによって達成される血小板阻害に関する図を使って算出した。受信者操作特性を使って、7時間時点と比較した2時間時点における血小板阻害百分率の的中度を評価した。ノンパラメトリックデータについてはウィルコクソン順位和検定を使用し、3群を超える群を解析する場合にはクラスカル・ワリス検定を使用した。単一遺伝子内の遺伝子型群間の相違はANOVAを使って検定し、ANCOVAを使って薬理遺伝学対薬物投与量が血小板阻害の分散に及ぼす影響を評価した。複数の仮説検定についての統計的調節は使用しなかった。解析に使用したソフトウェアはSAS研究所(バージョン9.1)およびR(バージョン2.1.1)である。
血小板阻害
4時間時点における血小板阻害は、600mg負荷投与量と1,200mg分割負荷投与量の間で、有意に異なった(23.7%対42%、P=0.03)。この相違は7時間時点でも持続していたが(28.7%対48.9%、P=0.03)、7日時点では認められなかった(35.7%対44.5%、P=0.43)。1週間時点において、75mgのクロピドグレルを投与された群では、1日1回150mgと比較して、血小板阻害に有意差が認められた(28.8%対49.8%、P=0.01)。
2時間時点における早期検査がその後の時間間隔におけるクロピドグレルに対する応答を予測するかどうかを調べるために、受信者操作特性解析を行った。2時間時点における血小板阻害は、7時間時点におけるクロピドグレル抵抗性を有意に予測した(p=0.02)。1,200mg群では600mg群よりも非レスポンダーが少なかった。高投与量群の37人中2人(5%)に対し、低投与量群では26人中6人(26%)が、<10%の7時間阻害百分率を持っていた。これらのROC曲線のAUCは0.90だった。2時間時点で2パーセント未満の血小板阻害は、投与量とは無関係に全ての患者において、7時間時点における無応答(<10パーセントの阻害)を予測するのに最も有効だった(感度100%および特異性88%)(図1)。
検査した遺伝子型の頻度を、報告されている集団頻度と一緒に、表3に概説する。
CYP2C19*2、*4(機能喪失型保因者)および*17(超高代謝群)保因者は、600mg投与量の2時間後(13±20%)に、CYP2C19*1*1(正常機能)保因者(26±20%、p=0.02)と比較して、低下した血小板阻害を持っていた(図2)。CYP2C19*1*1保因者は、1200mgおよび600mg負荷投与量後に4時間時点で(51±28%および35±27%、p=0.2)(図3)、また、150mgおよび75mgの1日維持投与量後に(51±25%および40±18%、p=0.3)(図5)、類似する血小板阻害を持っていた。これに対し、CYP2C19*2または*4保因者は、高い負荷投与量レジメン(36±24%および16±13%、p=0.008)(図4)および維持投与量レジメン(49±31%および24±18%、p=0.02)(図6)では、増加した血小板阻害を持っていた。
CYP2C9*1*1保因者は、クロピドグレルに対して、*1*2保因者よりも低下した早期応答を持っていた(ANOVAによる比較で2時間阻害に関してP=0.04)。しかしこの傾向は経時的に一定には保たれなかった。血小板阻害は、600mg群における*1*3保因者でも、4時間および7時間時点で低下した(p=0.06)。
全ての個体を、そのCYP2C19遺伝子型および2C9遺伝子型状態に基づいて、レスポンダー(CYP2C19*1*1、CYP2C9*1またはCYPC19*2保因者)または低レスポンダー(2C19*2、CYPC19*4、CYPC19*17、またはCYPC192C9*3)として集計した。クロピドグレルの投与レジメンがさまざまであるにもかかわらず、7時間時点における血小板阻害は、低レスポンダー遺伝子型によって有意な影響を受けた(p=0.03、ウィルコクソン、図7参照)。2人は2C19低レスポンダー遺伝子型と2C9低レスポンダー遺伝子型をどちらも保因していた。これらの個体における7時間時点での血小板阻害は8%および11%だった。ANCOVAを使って、7時間時点における血小板阻害に対する遺伝的特徴の影響とクロピドグレル投薬の影響を比較した。F値は投薬に関して7.19(p=0.0096)、遺伝的特徴に関して6.54(p=0.013)であったことから、観察された最大血小板阻害の分散に薬理ゲノミクス的状態が及ぼす影響はクロピドグレル投与量の影響に匹敵することが示唆された。
*1*1機能的ホモ接合体は、全ての時間間隔において、クロピドグレルに対して低下した応答を持っていたが、この観察結果の統計的有意性を決定するには、この群内の数が不十分だった。
ABCB1*2ハプロタイプは低頻度(n=6)であり、2時間時点での阻害は低下する傾向を示したが、これは統計的に有意ではなく、このハプロタイプは、他のどの時間間隔でも、クロピドグレルに対する薬力学的応答に影響を及ぼさないようだった。
挿入SNP i-T744Cによって示されるP2Y12 H2ハプロタイプを持つホモ接合体は、このコホートではまれだった。2人の対象がCCホモ接合体だった。これらの個体は、高いPRU値によって示される平均を上回るベースライン血小板凝集を示さなかったが、600mgクロピドグレルの2時間後における血小板阻害は、どちらの個体も<2%だった。
プレグナンX受容体SNP 252A>G、275A>Gは、既に述べられているとおり、完全なLDにあるらしかった。4760G>Aは緊密に連鎖したが、7人の個体には存在しなかった。Gアレルの保因者の方が、2時間時点で、より低い血小板阻害を持っていた(p<0.01、クラスカル・ワリス)。この傾向は、その後の時間間隔において、維持投薬中も、一定に保たれた。
クロピドグレルに対する応答に影響を及ぼす4つの遺伝子型を、存在しない場合は0、存在する場合は+1とスコア化した。これらの遺伝子型の2つがクロピドグレルの抗血小板効果に及ぼす効果は、個別に検査した場合には、統計的有意に達しなかった。しかし、集計すると、以下の遺伝子型のうちの0個、1個、2個、3個または4個の存在と2時間時点でのクロピドグレルに対する応答との間には、明確な投与量応答関係があった(図8):
CYP2C19をコードする遺伝子中の1A/G(rs28399504)GGもしくはGA遺伝子型(本明細書においてはCYP2C19*4遺伝子型またはCYP2C19*4保因者ともいう);または
CYP2C19をコードする遺伝子中の19154G/A(rs4244285)AAもしくはGA遺伝子型(本明細書においてはCYP2C19*2遺伝子型またはCYP2C19*2保因者ともいう);
CYP2C9をコードする遺伝子中の42614A/C(rs1057910)CCもしくはCA遺伝子型(本明細書においてはCYP2C9*3遺伝子型またはCYP2C9*3保因者ともいう);
NR1I2をコードする遺伝子中の275A/G(rs1464602)GGもしくはGA遺伝子型。
上記の結果は、1,200mgの分割負荷投与量と150mgの維持投与量が標準的な投与レジメンよりも大きな抗血小板効果を持つことを明らかにしている。さらにまた、これらの結果は、クロピドグレルに対する応答への影響には、CYP2C19*2遺伝子型だけでなく、機能喪失型のCYP2C19*4遺伝子型および超高代謝群型のCYP2C19*17遺伝子型も重要であることを示している。これらの遺伝子型のいずれかの保因者は、負荷後に、クロピドグレルに対する低下した早期応答と、1週間の維持療法後に持続的応答を示す。
ABCB1=P-糖タンパク質遺伝子、CYP=シトクロムP450、hPXR=ヒトプレグナンX受容体、CES=カルボキシルエステラーゼ、ダッシュ記号は情報を入手できないことを表す。*1正常変異体は変異型SNPの非存在によって表される。
本発明は、抗血小板剤に対する対象の応答を予測または決定するための方法、および処置レジームまたは介入に対する対象の適合性を決定するための方法に向けられる。本方法は、本明細書において抗血小板剤に対する応答性と関連することが示された多型の解析、またはそのような解析から得られる結果の解析を含む。また、処置レジームまたは介入に対する対象の適合性の評価における、本明細書において抗血小板剤に対する応答性と関連することが示された多型の使用も、そのような評価に適したヌクレオチドプローブおよびプライマー、キットならびにマイクロアレイと同様に、提供される。本明細書に記載する多型を持つ対象を処置する方法も提供される。本明細書に記載する多型と関連する遺伝子の発現を調整することができる化合物のスクリーニング方法も提供される。
Claims (20)
- 対象由来の試料を、
シトクロムP450、ファミリー3、サブファミリーA、ポリペプチド5(CYP3A5)をコードする遺伝子中の6986G/A(rs776746);
CYP3A5をコードする遺伝子中の31611T/C;
シトクロムP450、ファミリー2、サブファミリーC、ポリペプチド19(CYP2C19)をコードする遺伝子中の1A/G(rs28399504);
CYP2C19をコードする遺伝子中の636G>A(rs4986893);
CYP2C19をコードする遺伝子中の-806C/T(rs12248560);
核内受容体サブファミリー1、グループI、メンバー2(NR1I2)をコードする遺伝子中の275A/G(rs1464602);または
前記さらなる多型の一つもしくは複数と連鎖不平衡にある、一つもしくは複数の多型
からなる群より選択される一つまたは複数の多型の有無について解析する工程を含む、抗血小板剤に対する対象の応答を予測または決定する方法であって、前記多型の一つまたは複数の有無が、抗血小板剤に対する対象の応答を示す、方法。 - 前記対象由来の試料を、
CYP2C19をコードする遺伝子中の19154G/A(rs4244285);
シトクロムP450、ファミリー2、サブファミリーC、ポリペプチド9(CYP2C9)をコードする遺伝子中の42614A/C(rs1057910);
シトクロムP450、ファミリー2、サブファミリーB、ポリペプチド6(CYP2B6)をコードする遺伝子中の516G>T(rs3745274);または
前記さらなる多型の一つもしくは複数と連鎖不平衡にある、一つもしくは複数の多型
からなる群より選択される一つまたは複数のさらなる多型の存在について解析する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。 - 抗血小板剤がクロピドグレルである、請求項1または請求項2記載の方法。
- 対象由来の試料の、一つまたは複数の遺伝子検査の結果を提供する工程、および
該結果を、
CYP3A5をコードする遺伝子中の6986G/A(rs776746);
CYP3A5をコードする遺伝子中の31611T/C;
CYP2C19をコードする遺伝子中の1A/G(rs28399504);
CYP2C19をコードする遺伝子中の636G>A(rs4986893);
CYP2C19をコードする遺伝子中の-806C/T(rs12248560);
NR1I2をコードする遺伝子中の275A/G(rs1464602);または
これらの多型の任意の一つもしくは複数と連鎖不平衡にある、一つもしくは複数の多型
からなる群より選択される一つまたは複数の多型の有無について解析する工程
を含む、クロピドグレルに対する対象の応答を予測または決定する方法であって、前記多型の一つまたは複数の有無を示す結果が、クロピドグレルに対する対象の応答性を示す、方法。 - (a)対象由来の試料の、一つまたは複数の遺伝子検査の結果を提供する工程、および
(b)該結果を、一つもしくは複数の応答性多型の有無について、または一つもしくは複数の抵抗性多型の有無について、解析する工程であって、該応答性多型または抵抗性多型が、
CYP3A5をコードする遺伝子中の6986G/A(rs776746);
CYP3A5をコードする遺伝子中の31611T/C;
CYP2C19をコードする遺伝子中の1A/G(rs28399504);
CYP2C19をコードする遺伝子中の636G>A(rs4986893);
CYP2C19をコードする遺伝子中の-806C/T(rs12248560);
NR1I2をコードする遺伝子中の275A/G(rs1464602);または
前記多型の任意の一つもしくは複数と連鎖不平衡にある、一つもしくは複数の多型
からなる群より選択される、工程
を含む、血小板凝集と関連する疾患の診断的または治療的介入に対する対象の適合性を評価する方法であって、抵抗性多型の一つまたは複数の存在が、前記介入に対する対象の適合性または不適合性を示す、方法。 - 一つまたは複数の多型の存在が、対象の、クロピドグレルによる処置に対する不適合性およびプラスグレルによる処置に対する適合性を示す、請求項5記載の方法。
- 介入が、血小板凝集と関連する疾患または症状の治療である、請求項5記載の方法。
- 血小板凝集と関連する疾患または症状が、冠状動脈疾患、急性冠症候群、末梢血管疾患、症候性アテローム性動脈硬化を含むアテローム性動脈硬化、脳血管疾患、または血栓塞栓症、請求項5記載の方法。
- CYP2C19をコードする遺伝子中の19154G/A(rs4244285);
CYP2C9をコードする遺伝子中の42614A/C(rs1057910);
CYP2B6をコードする遺伝子中の516G>T(rs3745274);または
これらの多型の任意の一つもしくは複数と連鎖不平衡にある、一つもしくは複数の多型
からなる群より選択される一つまたは複数のさらなる応答性多型または抵抗性多型の有無に関する解析を含む、請求項5記載の方法。 - (a)対象由来の試料における血小板阻害の一つまたは複数の検査の結果を提供する工程;および
(b)該結果を解析する工程
を含む、血小板凝集と関連する疾患のための治療的介入に対する対象の適合性を評価する方法であって、約10%未満の血小板阻害を示す結果が、該介入に対する対象の適合性または不適合性を示す、方法。 - 治療的介入がクロピドグレルによる処置である、請求項10記載の方法。
- 薬物投与の2時間後における約5%未満の血小板阻害という結果が、600mgを2回投与する反復負荷投与量と約150mgの1日維持投与量でのクロピドグレルの投与を含むクロピドグレルの高投与量処置レジメンに対する対象の適合性を示す、請求項11記載の方法。
- (a)処置の1日目に、600mgの反復負荷投与量で与えられる、600mg超から約1800mgまでの範囲にある負荷投与量のクロピドグレルを、対象に投与する工程;
(b)以降の処置の各日に、50mg超から約200mgまでの範囲にある維持投与量のクロピドグレルを、対象に投与する工程
を含む、対象における血小板凝集と関連する疾患を処置する方法。 - (a)処置の1日目に、300mg超から約900mgまでの範囲にある第1負荷投与量のクロピドグレルを、対象に投与する工程;
(b)処置の1日目に、300mg超から約900mgまでの範囲にある第2負荷投与量のクロピドグレルを、該対象に投与する工程;
(c)以降の処置の各日に、50mg超から約200mgまでの範囲にある維持投与量のクロピドグレルを、該対象に投与する工程
を含む、対象における血小板凝集と関連する疾患を処置する方法であって、第2負荷投与量が第1負荷投与量の少なくとも約30分後に投与される、方法。 - 第2負荷投与量が第1負荷投与量の約2時間後に投与される、請求項14記載の方法。
- クロピドグレルを含む複数の剤形と、血小板凝集と関連する疾患を患っている患者への該クロピドグレルの投与に関する指示書とを含む製造物であって、該指示書が、クロピドグレルが処置の1日目に約1200mgの負荷投与量で投与され、その後、以降の処置の各日に約150mgの維持投与量で投与されることを規定する、製造物品。
- 指示書が、クロピドグレルが処置の1日目に約600mgの第1負荷投与量で投与されること、およびクロピドグレルが第1負荷投与量の少なくとも約30分後に約600mgの第2負荷投与量で投与されること、および以降の処置の各日に約150mgのクロピドグレルの維持投与量が投与されることを規定する、請求項16記載の物品。
- データを受信し、処理し、かつ伝達するためのコンピュータプロセッサ手段;
抗血小板剤に対する応答に関する、または血小板凝集と関連する疾患もしくは症状に関する、少なくとも一つの遺伝子解析の結果のリファレンス遺伝情報データベースと、任意で、血小板凝集と関連する疾患または症状に関する非遺伝的リスク因子のリファレンス非遺伝情報データベースとを含む、データを記憶するための記憶手段;および
該リファレンス遺伝情報データベースにデータが含まれている遺伝子解析の結果からなるデータ、または該リファレンス遺伝情報データベースにデータが含まれている遺伝子解析の結果を含むデータを受信し次第、該リファレンスデータベースに照らして該データを処理し、その結果として、抗血小板剤に対する対象の応答を決定し、該結果が、分かり次第、好ましくは該データを入力したユーザーに伝達可能である、該コンピュータプロセッサ内に組み込まれたコンピュータプログラム
を含む、抗血小板剤に対する対象の応答を決定するためのシステム。 - 少なくとも一つの遺伝子解析が、
CYP3A5をコードする遺伝子中の6986G/A(rs776746);
CYP3A5をコードする遺伝子中の31611T/C;
CYP2C19をコードする遺伝子中の1A/G(rs28399504);
CYP2C19をコードする遺伝子中の636G>A(rs4986893);
CYP2C19をコードする遺伝子中の-806C/T(rs12248560);
NR1I2をコードする遺伝子中の275A/G(rs1464602);または
前記の一つもしくは複数の多型と連鎖不平衡にある、一つもしくは複数の多型
からなる群より選択される一つまたは複数の多型の解析である、請求項18記載のシステム。 - 対象由来の試料を、
CYP3A5をコードする遺伝子中の6986G/A(rs776746);
CYP3A5をコードする遺伝子中の31611T/C;
CYP2C19をコードする遺伝子中の1A/G(rs28399504);
CYP2C19をコードする遺伝子中の636G>A(rs4986893);
CYP2C19をコードする遺伝子中の-806C/T(rs12248560);
NR1I2をコードする遺伝子中の275A/G(rs1464602);または
前記の一つもしくは複数の多型と連鎖不平衡にある、一つもしくは複数の多型
からなる群より選択される一つまたは複数の多型の有無について解析する手段を、使用に関する指示書と一緒に含む、抗血小板剤に対する対象の応答を評価するためのキット。
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WO2009128730A1 (en) * | 2008-01-25 | 2009-10-22 | Patrick Gladding | Methods and compositions for the assessment of drug response |
US8688416B2 (en) * | 2008-10-20 | 2014-04-01 | Michael Fearon | Methods and systems for improved pharmaceutical intervention in coagulation control |
US20110159479A1 (en) * | 2009-12-28 | 2011-06-30 | Industry-University Cooperation Foundation Yonsei University | Genetic polymorphisms in the cytochrome p450 gene with clopidogrel resistance |
WO2012068487A1 (en) * | 2010-11-18 | 2012-05-24 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Preselection of subjects for therapeutic treatment with oxygen sensitive agents based on hypoxic status |
JP2012196209A (ja) * | 2011-03-09 | 2012-10-18 | Arkray Inc | Cyp3a遺伝子の多型検出用プローブ、多型検出方法、薬効評価方法及び多型検出用試薬キット |
WO2013014069A1 (en) * | 2011-07-22 | 2013-01-31 | Universite Pierre Et Marie Curie (Paris 6) | Method for predicting the risk of early stent thrombosis in a subject with a clopidogrel treatment |
WO2013040457A1 (en) * | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Pozen Inc. | Controlled dosing of clopidogrel with gastric acid inhibition therapies |
US9773091B2 (en) | 2011-10-31 | 2017-09-26 | The Scripps Research Institute | Systems and methods for genomic annotation and distributed variant interpretation |
CN103184265A (zh) * | 2011-12-28 | 2013-07-03 | 协和干细胞基因工程有限公司 | Cyp2c19基因检测试剂盒及其扩增方法和检测方法 |
US9418203B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-16 | Cypher Genomics, Inc. | Systems and methods for genomic variant annotation |
CA2942811A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | The Scripps Research Institute | Systems and methods for genomic annotation and distributed variant interpretation |
US11342048B2 (en) | 2013-03-15 | 2022-05-24 | The Scripps Research Institute | Systems and methods for genomic annotation and distributed variant interpretation |
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US10041121B2 (en) * | 2013-09-17 | 2018-08-07 | Agency For Science, Technology And Research | Method for detection of a genetic variant |
WO2016046266A1 (en) * | 2014-09-23 | 2016-03-31 | Fundació Hospital Universitari Vall D'hebron - Institut De Recerca | Method for predicting resistance to clopidogrel treatment |
US20200051661A1 (en) * | 2016-10-18 | 2020-02-13 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Pharmacogenomics of Intergenic Single-Nucleotide Polymorphisms and in Silico Modeling for Precision Therapy |
CN106434943A (zh) * | 2016-10-20 | 2017-02-22 | 中源协和基因科技有限公司 | 一种用于阿司匹林个体化用药相关基因snp检测的试剂盒及其检测方法 |
US20180192916A1 (en) * | 2017-01-10 | 2018-07-12 | General Electric Company | Imaging system for diagnosing patient condition |
CN107760778A (zh) * | 2017-10-25 | 2018-03-06 | 广州和康医疗技术有限公司 | 一种对cyp2c9位点进行基因型检测的检测方法及其试剂盒 |
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US10692605B2 (en) | 2018-01-08 | 2020-06-23 | International Business Machines Corporation | Library screening for cancer probability |
CN108998512A (zh) * | 2018-08-14 | 2018-12-14 | 上海芯超生物科技有限公司 | 免提取的用于cyp2c19基因多态性检测的试剂盒及检测方法 |
CN109055553A (zh) * | 2018-08-23 | 2018-12-21 | 山东德诺生物科技有限公司 | 用于检测rs4244285的引物探针组及其应用 |
CN110885884A (zh) * | 2019-12-16 | 2020-03-17 | 昆明和合医学检验所有限公司 | 用于同步检测cyp2c19基因*2、*3、*17位点基因多态性的方法 |
CN111681777B (zh) * | 2020-06-05 | 2023-12-19 | 河南省药品评价中心 | 一种基于病史信息的潜在致瘾致幻药品的预警方法 |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5242794A (en) | 1984-12-13 | 1993-09-07 | Applied Biosystems, Inc. | Detection of specific sequences in nucleic acids |
US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
US5912120A (en) * | 1992-04-09 | 1999-06-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services, | Cloning, expression and diagnosis of human cytochrome P450 2C19: the principal determinant of s-mephenytoin metabolism |
US5861242A (en) | 1993-06-25 | 1999-01-19 | Affymetrix, Inc. | Array of nucleic acid probes on biological chips for diagnosis of HIV and methods of using the same |
US5478723A (en) * | 1993-09-27 | 1995-12-26 | Parkinson; Andrew | Method and apparatus for determining the role of cytochrome P450 and related enzymes in the metabolism of drugs and other chemicals |
EP0726905B1 (en) | 1993-11-03 | 2005-03-23 | Orchid BioSciences, Inc. | Single nucleotide polymorphisms and their use in genetic analysis |
CA2182517C (en) | 1994-02-07 | 2001-08-21 | Theo Nikiforov | Ligase/polymerase-mediated primer extension of single nucleotide polymorphisms and its use in genetic analysis |
US5578832A (en) | 1994-09-02 | 1996-11-26 | Affymetrix, Inc. | Method and apparatus for imaging a sample on a device |
US5871918A (en) | 1996-06-20 | 1999-02-16 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Electrochemical detection of nucleic acid hybridization |
US6287850B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-09-11 | Affymetrix, Inc. | Bioarray chip reaction apparatus and its manufacture |
JP3439221B2 (ja) | 1995-12-18 | 2003-08-25 | ワシントン ユニヴァーシティ | 蛍光共鳴エネルギー移動を利用する核酸分析方法 |
US5801273A (en) | 1996-08-21 | 1998-09-01 | Twenty-First Century Research Corporation | Methods and devices for controlling the reaction rate of a hydrocarbon to an intermediate oxidation product by pressure drop adjustments |
US5919626A (en) | 1997-06-06 | 1999-07-06 | Orchid Bio Computer, Inc. | Attachment of unmodified nucleic acids to silanized solid phase surfaces |
JP2002508664A (ja) | 1997-06-25 | 2002-03-19 | オーキッド・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド | 複数の単一ヌクレオチド多型を単一の反応で検出する方法 |
WO1999005324A1 (en) | 1997-07-25 | 1999-02-04 | Affymetrix, Inc. | System for providing a polymorphism database |
JP3176342B2 (ja) | 1997-08-13 | 2001-06-18 | ファイザー製薬株式会社 | 薬剤代謝の評価方法及び前記方法用の試薬組成物 |
US6297018B1 (en) | 1998-04-17 | 2001-10-02 | Ljl Biosystems, Inc. | Methods and apparatus for detecting nucleic acid polymorphisms |
US6306643B1 (en) | 1998-08-24 | 2001-10-23 | Affymetrix, Inc. | Methods of using an array of pooled probes in genetic analysis |
DE00941722T1 (de) * | 1999-06-25 | 2004-04-15 | Genaissance Pharmaceuticals Inc., New Haven | Verfahren für erhaltung und anwendung von haplotype daten |
KR100518046B1 (ko) | 2000-05-19 | 2005-10-04 | 아밀린 파마슈티칼스, 인크. | Glp-1을 사용한 급성 관상동맥 증후군의 치료 |
GB0021286D0 (en) * | 2000-08-30 | 2000-10-18 | Gemini Genomics Ab | Identification of drug metabolic capacity |
US20060259251A1 (en) * | 2000-09-08 | 2006-11-16 | Affymetrix, Inc. | Computer software products for associating gene expression with genetic variations |
US6812339B1 (en) * | 2000-09-08 | 2004-11-02 | Applera Corporation | Polymorphisms in known genes associated with human disease, methods of detection and uses thereof |
WO2002038589A2 (en) | 2000-11-09 | 2002-05-16 | Genaissance Pharmaceuticals, Inc. | Haplotypes of the cyp2d6 gene |
AU2002236581A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-18 | Genaissance Pharmaceuticals, Inc. | Haplotypes of the cyp3a5 gene |
US7022475B2 (en) * | 2001-03-29 | 2006-04-04 | St. Jude Children's Research Hospital | Genotyping assay to predict CYP3A5 phenotype |
CA2440146A1 (en) * | 2001-03-30 | 2002-10-24 | Amersham Biosciences Ab | P450 single nucleotide polymorphism biochip analysis |
US20020187483A1 (en) | 2001-04-20 | 2002-12-12 | Cerner Corporation | Computer system for providing information about the risk of an atypical clinical event based upon genetic information |
WO2002086508A2 (en) * | 2001-04-23 | 2002-10-31 | Mcgill University | Elisa kit for the determination of cyp2c19 metabolic phenotypes and uses thereof |
US20020182606A1 (en) | 2001-06-04 | 2002-12-05 | Xanthon, Inc. | Detection of single nucleotide polymorphisms |
WO2003053535A2 (en) | 2001-08-03 | 2003-07-03 | Nanosphere, Inc. | Nanoparticle imaging system and method |
CA2445513A1 (en) * | 2001-09-18 | 2003-03-27 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
US6821733B2 (en) | 2002-02-07 | 2004-11-23 | Panomics, Inc. | Methods and compositions for detecting differences between nucleic acids |
US7354389B2 (en) | 2002-05-28 | 2008-04-08 | Autogenomics, Inc. | Microarray detector and methods |
AU2003280262A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-19 | Xanthus Life Sciences, Inc. | Individualization of therapy with anticoagulants |
AU2003302253B2 (en) | 2002-12-12 | 2007-06-28 | Nanosphere, Inc. | Direct SNP detection with unamplified DNA |
WO2005038049A2 (en) | 2003-10-06 | 2005-04-28 | Heinrich Guenther | System and method for optimizing drug therapy |
CA2571817A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Tm Bioscience Pgx, Inc. | Method of detecting mutations in the gene encoding cytochrome p450-2c9 |
EP1789584A2 (en) * | 2004-07-15 | 2007-05-30 | Council Of Scientific And Industrial Research | Novel allelic variant of cyp2c19 associated with drug metabolism |
CA2575422A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Tm Bioscience Pgx, Inc. | Method of detecting mutations in the gene encoding cytochrome p450-2c19 |
EP1987146A4 (en) * | 2006-01-27 | 2009-08-19 | Paragondx Llc | METHOD FOR GENERATING REFERENCE TESTS FOR PHARMACOGENOMIC TESTING |
US8380539B2 (en) | 2006-05-09 | 2013-02-19 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Personalized medicine management software |
EP2056884B1 (en) * | 2006-09-01 | 2016-11-30 | Cambridge Isotope Laboratories, Inc. | Method and composition to evaluate cytochrome p450 2c19 isoenzyme activity using a breath test |
US20090269756A1 (en) * | 2006-11-30 | 2009-10-29 | Arkray, Inc. | Primer set for amplifying cyp2c19 gene, reagent for amplifying cyp2c19 gene containing the same, and the uses thereof |
JP5224526B2 (ja) * | 2007-03-26 | 2013-07-03 | アークレイ株式会社 | 遺伝子増幅用プライマーセット、それを含む遺伝子増幅用試薬およびその用途 |
DK2152078T3 (da) * | 2007-04-27 | 2021-02-08 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Formuleringer indeholdende clopidogrel og sulfoalkylethercyclodextrin og anvendelsesfremgangsmåder |
WO2009052160A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Marshfield Clinic | Method for administering anticoagulation therapy |
WO2009128730A1 (en) * | 2008-01-25 | 2009-10-22 | Patrick Gladding | Methods and compositions for the assessment of drug response |
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Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6013036834; Blood, 2006, 108, [7], p.2244-2247 * |
JPN6013036836; J. Thromb. Haemost., (2007), 5, [12], p.2429-2436 * |
JPN6013036838; Pharmacol. Ther., (2007), 116, [3], p.496-526 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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US20110060532A1 (en) | 2011-03-10 |
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