JP2011510910A - 免疫アジュバントとして有用な糖脂質の類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは置換可能なC4−C30ヒドロカルビル基(hydrocarbyl group)であり;
Yは2つまでの基で置換可能なC1−C6アルキレンまたはC2−C6アルケニレンリンカーであり;
Zは−OR1であり、ここでR1は骨格にヘテロ原子を含み得るC4−C20ヒドロカルビル基であり、任意に置換される。
本明細書において用いられる「ヒドロカルビル残基」とは、別様に指定されない限り、炭素および水素のみを含有する残基を示す。この残基は、脂肪族または芳香族であっても、直鎖、環状、分岐鎖、飽和または不飽和であっても、これらのあらゆる組合せであってもよい。しかし、そうした記載がある場合には、ヒドロカルビル残基はヒドロカルビル基自身の炭素および水素の構成員に加えて、またはその代わりにヘテロ原子を含有してもよい。よって、ヘテロ原子を含有することが特定的に示されているとき、ヒドロカルビル基はヒドロカルビル残基の「骨格」にヘテロ原子を含有してもよく、任意に置換されているとき、ヒドロカルビル残基は親ヒドロカルビル残基の1つまたはそれ以上の水素の代わりに1つまたはそれ以上のカルボニル基、アミノ基、ヒドロキシル基なども有していてもよい。
Xは置換可能なC4−C30ヒドロカルビル基であり;
Yは2つまでの基で置換可能なC1−C6アルキレンまたはC2−C6アルケニレンリンカーであり;
Zは−OR1であり、ここでR1は骨格にヘテロ原子を含み得るC4−C20ヒドロカルビル基であり、かつ任意に置換される。
本発明の組成物は、少なくとも1つの式1の化合物が1つまたはそれ以上の薬学的に受容可能な賦形剤と混合されたものを含んでもよい。こうした組成物は対象にワクチン投与するためのワクチンとともに投与されてもよいし、ワクチン投与される対象にワクチンが投与されるのと同じ日に投与されてもよい。しばしば化合物は抗原またはワクチンと混合され、この2つは単一用量として、注射または経口摂取によって、または別様で投与される。典型的に、化合物は抗原送達系の部分として投与され、最も典型的には化合物は単一の組成物中で抗原またはワクチンと混合され、その組成物はあらゆる好適なワクチン組成物であってもよい。好適な系はエマルション、リポソームおよび微粒子を含む。よって組成物は、たとえば上述の作用薬を加えた水中油型エマルション、上述の作用薬を含むリポソーム、または上述の作用薬を含有および/または表示する微粒子などを含んでもよい。
水中油型(Oil−in−water)および油中水型エマルションをワクチンに用いることは公知である。O/Wエマルションが好ましく、これは典型的に少なくとも1つの油と少なくとも1つの界面活性剤とを含み、この油(類)および界面活性剤(類)は生分解性(代謝性)かつ生体適合性である。エマルション中の油滴は一般的に直径5μm未満であり、サブミクロンの直径であってもよく、こうした小さいサイズは安定なエマルションを与えるためのマイクロ流動化装置によって達成される。220nm未満のサイズの小滴は、フィルター滅菌を受けられるので好ましい。
・スクアレン、Tween80、およびSpan85のサブミクロンエマルション。体積によるエマルションの組成は、約5%のスクアレン、約0.5%のポリソルベート80および約0.5%のSpan85であってもよい。重量では、これらの比率は4.3%のスクアレン、0.5%のポリソルベート80および0.48%のSpan85となる。このアジュバントは「MF59」として公知である。MF59エマルションは有利にはクエン酸イオン、たとえば10mMクエン酸ナトリウム緩衝液などを含む。
リポソームは、水性の区画を囲む脂質二重層に基づく小胞構造である。当該技術分野においてはさまざまなタイプのリポソームが公知である。リポソームは、そのサイズ、脂質組成、表面電荷(カチオン性、中性またはアニオン性)、ならびにリン脂質二重層の数および流動性などの物理化学的性質が広く変動し得る。たとえば、リポソームはリン脂質(中性および/または負に帯電)および/またはコレステロールのみで構成されていてもよい。リポソームは単層膜または多重膜であってもよい。アジュバントとしてのリポソームの使用は、たとえばU.S.6,090,406号;US5,916,588号;EP−A−0626169号などに記載される。
微粒子をアジュバントとして使用することが記載されており、たとえば国際公開98/33487号およびVaccine Adjuvants:Preparation Methods and Research Protocols,Methods in Molecular Medicine,第42号、O’Hagan編などを参照されたい。好ましい微粒子は生分解性の非毒性ポリマーから作られる。たとえば、微粒子は以下からなる群より選択されるポリマーから作られてもよい:ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、およびポリシアノアクリレート。これらのポリマーの共重合体、またはたとえばD,L−ラクチドとカプロラクトンとの共重合体などが用いられてもよい。
本明細書に記載される化合物に加えて、本発明の組成物は付加的な免疫賦活性構成要素を含んでもよい。たとえば、本発明の組成物は以下の1つまたはそれ以上を含んでもよい:アルミニウム塩;カルシウム塩;サイトカイン;CD40リガンド;サポニン;および/または免疫賦活性複合体(immunostimulatory complex:ISCOM)。しかし、いくつかの実施形態において、組成物はこうした付加的な免疫賦活性構成要素を含有しない。
アルミニウム塩は本発明の組成物に含まれても含まれなくてもよい。好適な塩は、水酸化アルミニウムおよびリン酸アルミニウムとして当該技術分野において公知のアジュバントを含む。これらは従来からの名前であるが、どちらも存在する実際の化学的化合物を正確に説明するものではないため、単に便宜上用いられるものである。本発明は、一般的にアジュバントとして用いられる「水酸化物」または「リン酸塩」アジュバントのいずれかを用いてもよい。
本発明の組成物はリン酸カルシウムアジュバントを含んでも含まなくてもよい。以下により詳細に説明するとおり、さまざまな好適な形のリン酸カルシウムが公知である。
本発明は、細菌抗原、ウイルス抗原、真菌抗原、原生動物抗原、腫瘍関連抗原などを含むさまざまな異なる抗原とともに使用できる。
本発明の組成物は薬学的に受容可能である。本発明の組成物は、式Iの免疫賦活薬に加えて構成要素を含んでもよい。本発明の組成物は典型的に、1つまたはそれ以上の医薬担体(単数または複数)および/または賦形剤(単数または複数)を含む。こうした構成要素の詳細な考察は、REMINGTION:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY,第20版(2000)において得られる。
本発明の組成物はヒト患者への投与のために好適であり、本発明は患者における免疫応答を高める方法を提供し、この方法は本発明の組成物を患者に投与するステップを含む。このステップは、(a)免疫賦活薬および抗原(単数または複数)の両方を含む組成物を投与するステップか、または(b)抗原を含まない免疫賦活薬組成物と抗原含有組成物とを同時投与するステップのいずれかを含んでもよい。
すべての化学物質は試薬用として購入され、さらなる精製なしに用いられた。すべての溶媒は新たに活性化された4Å分子ふるいの上で乾燥された。
Merckシリカゲルプレート60F254上で、分析薄層クロマトグラフィ(thin layer chromatography:TLC)によって反応をモニタし、UV(254)下で、および/またはMeOH、酸性セリウムアンモニウムモリブデン酸塩もしくはKMnO4中の5%H2SO4による染色によって視覚化した。Macherey−Nagel 60シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィを行なった。25℃にて300MHzのNMR分光計においてNMRスペクトルを記録した。重水素化溶媒において化学シフト(ppm)を決定した。300(75MHz)分光計において13C付着プロトンテスト(attached proton test:APT)スペクトルを得て、重水素化溶媒に関して較正した。
一般的中間体7の合成
アリル2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−α−D−ガラクトピラノシル−(l→5)−2,3−O−イソプロピリデン−α−D−リキソフラノシド(1)。
(2R,3S,4R)−3,4−O−イソプロピリデン−1−O−(2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−α−D−ガラクトピラノシル)−1,2,3,4,5−ペンタンペントール(3)。
一般的中間体10の合成
(2S,3S,4R)−2−(N−エサコサノイルアミノ)−3,4−O−イソプロピリデン−5−O−ピバロイル−1−O−(2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−α−D−ガラクトピラノシル)−1,3,4,5−ペンタンテトラオール(9)。
α−GalCerのオキサ類似体の合成
(2S,3S,4R)−2−アジド−5−(2−ブトキシエチル)−3,4−O−イソプロピリデン−1−O−(2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−α−D−ガラクトピラノシル)−1,3,4,5−ペンタンテトラオール(11)。
ネズミNKT細胞系による糖脂質の認識によるIL−2分泌
糖脂質:すべてのα−GalCer類似体を記載されるとおりに合成した。α−GalCerは文献の方法に従って合成した[Figueroa−Perez,S.& Schmidt,R.R.(2000)Carbohydr.Res.,328,95−102]。
96マルチウェル中で、90μlの無血清培地中のTHP1(APC)(5x104細胞)に10μlの化合物の溶液を加え、2時間インキュベートした。
合成アルファGal GGおよびアルファGal LPのインビボ比較。
Flu;
FluおよびMF59;
Fluおよびa−Gal GG;
FluおよびMF59およびa−Gal GG;
FluおよびMF59およびa−Gal GG、製剤;
Fluおよびa−Gal LP;
FluおよびMF59およびa−Gal LP;
FluおよびMF59およびa−Gal LP(製剤)。
合成アルファGal LPおよびその誘導体のインビボ比較。
Flu;
FluおよびMF59アジュバント;
Fluおよびa−Gal LP;
Fluおよび化合物13(H2O/Tween20 0.5%)、14(H2O/Tween20 0.5%)、15(H2O)、または16(H2O/Tween20 0.5%);
FluおよびMF59/a−Gal LP;ならびに
FluおよびMF59/化合物13、14、15、または16。
Claims (12)
- 式I:
R2、R3、R4、およびR5は各々独立にHまたは保護基を表わし;
Xは置換可能なC4−C30ヒドロカルビル基であり;
Yは2つまでの基で置換可能なC1−C6アルキレンまたはC2−C6アルケニレンリンカーであり;
Zは−OR1であり、ここでR1は骨格にヘテロ原子を含み得るC4−C20ヒドロカルビル基であり、任意に置換される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - Xは10〜30個の炭素を有する未置換アルキル基である、請求項1に記載の化合物。
- Yは任意に置換されるC2アルキレンである、請求項1または2に記載の化合物。
- −Y−Zは
- Zは−O−R1であり、ここでR1はC4−C20ヒドロカルビルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Zは−O−R1であり、ここでR1は(CH2)m−O−R1bであり、ここでmは1〜6であり、R1bはC1−C16アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R2、R3、R4、およびR5の各々はHである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 化合物13、14、15および16からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物および抗原を含む、免疫原性組成物。
- 抗原によって誘発される免疫応答を増大するための方法であって、該方法は、該抗原を受容する対象に有効量の式I:
R2、R3、R4、およびR5は各々独立にHまたは保護基を表わし;
Xは置換可能なC4−C30ヒドロカルビル基であり;
Yは2つまでの基で置換可能なC1−C6アルキレンまたはC2−C6アルケニレンリンカーであり;
Zは−OR1であり、ここでR1は骨格にヘテロ原子を含み得るC4−C20ヒドロカルビル基であり、任意に置換される、
方法。 - 前記抗原および式Iの化合物は、同時または同じ日に投与される、請求項10に記載の方法。
- 前記抗原は、細菌抗原、ウイルス抗原、真菌抗原、原生動物抗原、および腫瘍関連抗原から選択される、請求項10に記載の方法。
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