JP2011508752A - マークされたプリン誘導体の製造方法、該プリン誘導体、およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明の18F放射性同位体でマークされた2−フルオロプリン誘導体の製造方法は、任意に保護された2−ニトロプリン誘導体を、[18F]でマークされたフッ化物イオン源と反応させることを含むフッ素化工程と、任意に続く、脱保護工程とを含む。
【選択図】なし
Description
略図2:2−N,N,N−(トリアルキルアンモニウム)−アデノシン誘導体の効果のない合成。略図2で使用される記号の意味は以下のとおりである:R=Hまたは保護基;LG=脱離基、X=I、OTf、およびAlk=アルキル基。
R2は、H、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたフラノース基、または任意に置換されたピラノース基を表し;
R3は、H、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基、ハロゲン、−OR8基、または−SR8基を表し、R8は、H、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基を表し、
R4およびR5は、独立して、H、電子吸引基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたアシル基、任意に置換されたスルフィニル基、または任意に置換されたスルホニル基を表す。
このような化合物は、当業者にとって入手容易である。国際出願WO2005/05657、Wannerらの論文(Med. Chem. Lett. 10, 2000b, 2141−2144)、Wanner、Koomenによる論文(Med. Chem. Lett. 10, 2000b, 2141−2144,)、およびDegatiらによる論文(Tetrahedron lett., 41, 2000, 1291−1295)は、化学式(Ib)に対応した(respond)化合物を合成する特定の方法を提案する。これらの教示から、当業者が化学式(Ib)のあらゆる化合物を製造することは容易である。
a)保護された2−ニトロプリン誘導体と[18F]でマークされたフッ化物イオン源とを反応させて、保護された2−[18F]フルオロプリン誘導体と、任意の部分的に保護されていない2−[18F]フルオロプリン誘導体とを得ること。
b)当該保護された2−[18F]フルオロプリン誘導体、および任意に得られた当該部分的に保護されていない2−[18F]フルオロプリン誘導体を脱保護することにより、2−[18F]フルオロプリン誘導体を得ること。
, P. G. WUTS, T. W. GREEN 3rd edition, John Wiley and Sons, 1999)。
−化学式(B)の、放射性同位体18Fでマークされたフルダラビン、またはその塩のうちのひとつ
−化学式(C)の、放射性同位体18Fでマークされたリン酸フルダラビン、またはその塩のうちのひとつ
全体において、すべての化学的生成物および溶媒は、ACS(分析グレードの化学溶媒)品質またはHPCL(高速液体クロマトグラフィー)品質であり、特に明記しない限り、精製せずに使用される。
アイソトープ ラボラトリーズ,インコーポレーテッド)に陽子ビームを用いるサイクロトロン(IBA、サイクロン 18/9 RF)から得た。水中のフッ化物イオン[18F]F−は、K2CO3水溶液(1 mg/ml〜5 mg/ml)500μlで溶出したQMAイオン交換樹脂(ABX、アドバンスバイオケミカル化合物)で、精製した。
化学
ペンタベンゾイルアデノシンおよび2−ニトローペンタベンゾイルアデノシン(1)を、上述の方法(Article of Braendvang et al., 2006, Synthesis, 18, 2993、および国際出願 WO 2005/056571)にしたがって調整し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=4.82(m,3H,H4’ H5’); 6.17(t,1H,H3’,J=5.4Hz);6.22(t,1H,H2’,J=5.8Hz);6.46(d,1H,H1’,J=5.3Hz);7.28−7.52(m,15H,Ar);7.85(dd,4H,J=1.2および8.4Hz;HAr); 7.95(dd,2H,J=1.2および8.4Hz,HAr); 8.02 (dd,2H,J=1.2および8.4Hz,HAr);8.12(dd,2H,J=1.2および8.40,HAr); 8.20(s,1H,H8)。
13CNMR(100.6MHz,CDCl3):δ=63.9(C5’);71.7(C4’); 74.4(C3’);81.4(C2’);87.0(C1’);126.4(d,JCF=5.0 Hz,C5);128.7;128.9;129.0;129.1;129.3;129.5;129.9;130.1;130.2;130.3;133.7;133.9;134.0;134.2;134.3;143.7(d,JCF=3.8Hz,C8);154.3(d,JCF=16.9Hz,C6);154.9(d,JCF=17.0Hz,C4);158.3(d,JCF=218.9Hz,C2);165.5(C=O);165.7(C=O);166.5(C=O);172.1(2×C=O)。
19FNMR(376.5MHz,CDCl3):δ=−49.1
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=4.74(m,3,6H,H4’ H5’); 6.12(m,2,4H,H3’ H2’);6.39(d,0.8H,H1’,J=5.5Hz);6.51(d,0.2H,H1’,J=5.5Hz);7.28−7.51(m,15 H,HAr);7.83−8.01(m,10H,HAr);8.08(s,0.8H,H8); 8.39(s,0.2H,H8);8.94(s,0.8H,NH);9.14(s,0.2H,NH)。
19FNMR(376.5MHz,CDCl3):δ=−47.6
1HNMR(400MHz,DMSO−D6):δ=3.60(m,2H,H5’);3.94(m,1H,H4’);4.13(m,1H,H3’);4.52(m,1H,H2’);5.07(t,1H,OH−5’,J=5.6Hz);5.20(d,1H,OH−3’,J= 4.7Hz);5.47(d,1H,OH−2’,J=5.9Hz);5.79(d,1 H, H1’,J=5.9Hz);7.87(bs,2H,NH2);8.35(s,1H,H8)。
19FNMR(376.5MHz,DMSO−D6):δ=−52.5
方法A
水中のフッ化物イオン[18F]F−を、QMX(ABX)イオン交換樹脂に吸着して、アセトニトリル(500μL)中で、K2CO3水溶液(500μL、1mg/mL)およびKryptofix(商品名;K222、15−25mg)で溶出した。水を、110℃の窒素気流の下、アセトニトリル(3×1mL)を用いた共沸蒸留により、蒸発させた。前駆体1(アセトニトリル500〜800μL中、5〜5.5mg)を、乾燥[18F]KFコンプレックスに加えた。55〜60℃、5〜10分間(好ましくは8分間)の加熱により、所望の[18F]フルオロアデノシン(2)を、放射化学的収率90%以上(CH2Cl2/アセトン95/5で溶離されるSiO2薄層クロマトグラフィー、パッカードインスタントイメージャー)で、得た。溶液を酢酸エチル(AcOEt)500μLで希釈して、シリカカートリッジSep−Pak(ウォーターズ社)に吸着させた。AcOEt3〜3.5mLでの溶出、次いで溶媒の蒸発を伴う乾燥空気5mLにより、[18F]KFから総収率86%(減衰補正されたもの)で、保護された[18F]2−フルオロアデノシン(2)を得ることができた。
方法Bは、モノ加水分解されたフルオロアデノシン[18F](3)を選択的に得るという変形例である。以下の脱保護は、より激しい条件(80〜85℃)で行い、[18F]フルオロアデノシン(4)を得た。この方法は、脱保護工程を改善する(90%)。
前駆体(7)の合成は、そのリボース類似体について記載された方法(Article of Braendvang et al., 2006, Synthesis, 18, 2993、および国際出願 WO 2005/056571)にしたがって、9(β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリンの保護とニトロ化を通して達成され得る。
前駆体7の合成のためのそれぞれの工程(略図7)の反応物および収率は;
i: TBDMSCl、DABCO、AgNO3、THF、53%
ii: Tf2O、DMAP、DIPEA、Py、67%
iii: PhCOOK、DMSO、96%
iv: Bu4NF、THF、81%
v: PhCOCl、Py、95%
vi: TBAN、TFAA、CH2Cl2、45%。
塩化ベンゾイル(750μL、6.49mmol)を、無水ピリジン(7mL)中に化合物(5)(181mg、0.82mmol)を溶かした溶液に加え、混合物を6時間環流した。冷却および抽出(CH2Cl2)の後、有機相を飽和NaHCO3水(10mL)およびで塩水(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させた。減圧下での濾過および蒸発により、淡黄色の固体として粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:アセトン、95:5)により、化合物(6)606mg(96%)を精製した。
1HNMR(250MHz,CDCl3):δ=4.73(m,3H,H4’およびH5’); 5.91(m,2H,H3’およびH2’);6.48(d,1H,H1’,J=4.2Hz); 7.20−7.39(m,15H,HAr);7.68−7.72(m,5H,HAr);7.96−8.00(m,5H,HAr);8.38(s,1H,H2);8.58(s,1H,H8)。
ニトロ化混合物を、2,2,2−トリフルオロ酢酸無水物(160μL、1.15mmol)を0℃の乾燥塩化メチレン(15mL)中のテトラブチルアンモニウム硝酸塩(351mg、1.15mmol)に2分間かけて加えて、調整した。45分後、0℃で、溶液を、乾燥塩化メチレン(15mL)中の化合物(6)(606mg、0.77mmol)に加えた。室温下(および遮光下)で14時間後、反応混合物を、水(30mL)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)およびCH2Cl2−Et2O (1:2、20 mL)の冷混合物中に注いだ。水相を、CH2Cl2−Et2O(1:2、2×20 mL)から抽出した。混ざり合った有機抽出物を、塩水(2×20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、および(40℃以上に昇温させずに)真空蒸発した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2−アセトン 95:5)により精製し、化合物(7)201mg(45%)を生成した。
1HNMR(250MHz,CDCl3):δ=4,79(m,3H,H4’ H5’);5,86(m,2H,H3’ H2’);6,83(d,1H,H1’,J=5,1Hz);7,21−7,47(m,15H,HAr);7,66−7,73(m,6H,HAr);7,95(dd,2H,J=1,4および7,8Hz,HAr);8,05(dd,2H,J=1,4および7,8 Hz,HAr);8,52(s,1H,H8)。
13CNMR(62.9MHz,CDCl3):δ=63.5(C5’);76.3(C2’);77.1(C3’);81.6(C4’);84.7(C1’);127.8(C5);128.6;128.9;129.1;129.2;129.3;129.5;129.6;129.8;130.1;130.2;130.5;133.7;133.8;133.9;134.5;134.6;147.7(C8);153.0(C6);153.1(C2);154.0(C4);165.1(C=O);165.8(C=O);166.6(C=O);171.8(2×C=O)。
[18F]−フルダラビン:
6−N,N−ジベンゾイル−9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−b−D−アラビノフラノシル)−2−ニトロ−9H−プリン(7)4.8mg〜5.5mgと、上述の方法(AまたはB)を用いて、[18F]−フルダラビンを、85分間の半分取HPLC精製(水/エタノール 97/3、5mL/min)後、(減衰補正された)総放射化学的収率63%で、得た。
フッ素化反応を、前駆体(2−ニトロプリン)5mgを用いてkryptofix K2.2.2(商品名)(20mg)およびカリウム塩(K2CO3、0.5〜1mg、またはK2SO43〜5mg)の存在下、140℃のDMSO中で行った。得られた反応生成物は以下の構造を示した:
Article of Jacobson K.A. and Gao Z.−G. Nat. Rev. Drug Discovery 2006, 5, 247 ;
International Application WO 03/099342 ;.
Article of Robins M.J. and Uznanski B., 1981, Can. J. Chem. 59, 2608 ;
Article of Horti et al., 2006, J. Labelled Compd. Radiopharm., 49, 811 ;
International Application WO 2005/044312 ;
Article of Hocek et al., 2005, Eur. J. Org. Chem. 14, 3026 ;
Patent Application EP 1 956 013 ;
Article of Irie et al., 1982, Int. J. Appl. Radiat. Isot. 33(6), 445 ;
International Application WO 2005/056571 ;
Article of Wanner et al., Med. Chem. Lett. 10, 2000b, 2141−2144 ;
Article of Wanner and Koomen, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2001, 1908−1915 ;
Article of Degati et al., Tetrahedron lett., 41, 2000, 1291−1295 ;
Article of Nowak et al., J. Org Chem. 70, 2005, 7455−7458 ;
Article of Ishidoet al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1977, 657−660 ;
Article of Braendvang et al., 2006, Synthesis, 18, 2993 ;
Article of Gimisis et al., 1998, Tetrahedron, 54, 573 ;
International Application WO 94/12514。
Claims (22)
- 任意に保護された2−ニトロプリン誘導体を、[18F]でマークされたフッ化物イオン源と反応させることを含むフッ素化工程と、
任意に続く、脱保護工程とを含み、2−[18F]フルオロプリン誘導体を得る、
18F放射性同位体でマークされた2−フルオロプリン誘導体の製造方法。 - 前記放射性同位体18Fでマークされた2−フルオロプリン誘導体が、化学式(Ia)を有する、請求項1に記載の製造方法;
R2は、H、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたフラノース基、または任意に置換されたピラノース基を表し;
R3は、H、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基、ハロゲン、−OR8基、または−SR8基を表し、R8は、H、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基を表し、
R4およびR5は、独立して、H、電子吸引基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたアシル基、任意に置換されたスルフィニル基、または任意に置換されたスルホニル基を表す。 - 前記フッ素化工程において採用される[18F]でマークされたフッ化物イオン源が、フッ化物イオンおよび対イオンを含む、請求項1から3のいずれかに記載の製造方法。
- 以下の連続する工程を含む、請求項1に記載の製造方法;
(a)保護された2−ニトロプリン誘導体と[18F]でマークされたフッ化物イオン源とを反応させて、保護された2−[18F]フルオロプリン誘導体と、任意の部分的に保護されていない2−[18F]フルオロプリン誘導体とを得ること;
(b)該保護された2−[18F]フルオロプリン誘導体、および任意に得られた該部分的に保護されていない2−[18F]フルオロプリン誘導体を脱保護して、2−[18F]フルオロプリン誘導体を得ること。 - 前記脱保護工程(b)が、前記化学式(Id)の化合物のような保護された2−[18F]フルオロプリン誘導体、および任意に存在する前記化学式(Ie)の化合物のような部分的に保護されていない2−[18F]フルオロプリン誘導体を、アルコールとアンモニア水との混合物と反応させることにより、行われる、請求項5から8のいずれかに記載の製造方法。
- 前記脱保護工程(b)が、2つの下位工程(b’)および(b’’)において行われる、請求項5から8のいずれかに記載の製造方法。
- 前記工程(b’)が、放射性同位体18Fでマークされ、保護された、化学式(Id)を有する前記2−フルオロプリン誘導体と、求核性化合物とを反応させて、請求項8に規定される化学式(Ie)を有する、放射性同位体18Fでマークされたモノ加水分解(またはモノ脱保護(mono−deprotected))された2−フルオロプリン誘導体を得ることを含む、請求項10に記載の製造方法。
- 前記求核性化合物が、3〜8員環の、芳香環、不飽和環、飽和環に含まれる不対電子対(free doublet)を有する少なくともひとつの窒素原子を含む化合物;2−フェニルエチルアミンのような1級または2級アミン;ヒドラジンまたはヒロラゾン誘導体;アミド;スルホンアミド;尿素誘導体;好ましくは、窒素を含むおよび/または硫化した複素環式誘導体;アルコール;およびフェノール誘導体からなる群から選ばれる、請求項11に記載の製造方法。
- 前記工程(b’’)が、、残りの保護基を除去することを目的とする脱保護である、請求項10から12のいずれかに記載の製造方法。
- 前記脱保護工程(b)および(b’’)に加水分解工程が続く、請求項5から13のいずれかに記載の製造方法。
- 請求項7で開示した化学式(Id)を有する、放射性同位体18Fでマークされ、保護された2−フルオロプリン誘導体を請求項11および12で開示したように処理する、
モノ加水分解され(またはモノ脱保護され)、放射性同位体18Fでマークされた、請求項8で規定した化学式(Ie)を有する2−フルオロプリン誘導体の製造方法。 - 直接フッ素化により、請求項6で開示されるような化学式(Ic)を有する保護された2−ニトロプリン誘導体から、請求項8で規定した化学式(Ie)を有する部分的に保護されていない2−[18F]フルオロプリン誘導体を調整する、K2SO4の使用。
- リボースの5位に、モノ−、ジ−あるいはトリ−リン酸塩基を、さらに有する、請求項17に記載の化合物。
- 許容可能な薬学的ビヒクル中に、請求項17および18のいずれかに記載の化合物を少なくともひとつ含む、医薬品組成物または診断用組成物。
- PETイメージング研究のための、請求項17または18のいずれかに記載の化合物、または請求項19に記載の組成物の使用。
- 前記PETイメージング研究が、神経生物学、心臓学、腫瘍学の分野、特に、慢性リンパ白血病および関連する病気の分野に適用される請求項20に記載の使用。
- 慢性リンパ白血病の処置評価のため、または悪性造血細胞のインビボマッピングのための請求項17または18に記載の化合物または請求項19に記載の組成物。
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