CN107556356B - 一种合成阿糖腺苷的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成阿糖腺苷方法，属于有机化学中核苷合成领域。其反应步骤如下：以腺苷为原料，在催化量二丁基氧化锡或硼酸酯作用下和对硝基苯磺酰氯反应，得到2′‑对硝基苯磺酰基保护腺苷，然后在醋酸钾和催化剂作用下，发生取代反应得到2′‑乙酰基阿糖腺苷，最后氨解得到阿糖腺苷。本合成方法原料廉价，步骤短，易于工业化生产，具有实际的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机化学中核苷合成领域，具体涉及一种合成阿糖腺苷的方法。
背景技术
阿糖腺苷（vidarabine,9-β-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤），药用商品名：腺嘌呤阿糖苷,CAS号：5536-17-4。有抗单纯疱疹病毒HSV1和HSV2作用，在性病临床上用以治疗单纯疱疹病毒性脑炎，也用于治疗免疫抑制病人的带状疱疹和水痘感染。本品的单磷酸酯有抑制乙肝病毒复制的作用。
目前文献报道的方法有以下几种：
(1) 由卤代糖与腺嘌呤经保护、缩合、水解等反应进行制备[参考文献：Glandemans CPJ, et al: J. Org. Chem., 1963, 28, 3004-3006]。该方法步骤较长，得到的产物为α和β的混合物，分离比较困难，整体收率比较低。
(2) 以阿糖尿苷和腺嘌呤为底物，在酶的作用下，进行碱基转移，得到阿糖腺苷[参考文献：Utagawa T, et al. Agric. Biol. Chem., 1985, 49, 1053-1058]。此方法弊端在于原料阿糖尿苷价格昂贵，不易得到，并且酶的制备需要产气杆菌发酵得到，发酵步骤复杂，提取过程繁琐，不利于工业化生产。
(3) 以腺苷为原料，在微波参与下，经过2′位对甲苯磺酰化，8-位溴代、8-羟基化、8,2′脱水反应、硫化氢开环、Raney镍还原等六步完成[参考文献：何元庆等. 河南师范大学学报（自然科学版）, 2008, 36, 148-150]。该生产方法虽然以廉价原料腺苷为初始原料，但步骤冗长，其中还用到有害气体硫化氢、还原剂瑞尼镍等物质，整体收率较低，成本较高，不利于工业化生产。
(4) 以8-羟基-2′-对甲苯磺酰-N6,3′,5′-三乙酰核糖腺苷为原料，与过量无水肼乙醇溶液中反应得到8-肼基阿糖腺苷，然后在中性介质中，加入氧化剂Hg2O2或H2O2反应生成阿糖腺苷[参考文献：中国发明专利，申请号：95100006.3 ]。此方法原料不能直接获得，需要多步合成，无水肼和氧化汞属于剧毒化学品，存在极大安全隐患。
根据已有的文献或专利资料，对于放大规模而言，各种路线都存在不同程度的不足，加之核苷细微的结构变化在具体反应时性质都会有明显的差异。目前仍需开发出经操作步骤短，原料来源方便易得，具备工业化前景合成阿糖腺苷的技术方案。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明公开了一种阿糖腺苷合成方法，三步即可完成反应。采用的原料都为常见试剂，来源方便，价格低廉，总收率高，易于工业化生产，具有很好的应用前景。
一种阿糖腺苷合成方法，其反应操作包括：以腺苷为原料，在二丁基氧化锡或硼酸酯作用下和吸电子芳基磺酰氯反应，得到2′-磺酰基保护腺苷，然后接着在冠醚作用下和醋酸金属盐发生取代反应，得到2′-乙酰基阿糖腺苷，最后经过氨解得到阿糖腺苷。
反应方程式如下：
具体包括如下步骤：
第一步，腺苷在二丁基氧化锡或硼酸酯作用下和吸电子芳基磺酰氯反应，得到2′-磺酰基保护腺苷；
第二步，2′-磺酰基保护腺苷在醋酸金属盐和冠醚作用下，反应得到2′-乙酰基阿糖腺苷；
第三步，2′-乙酰基阿糖腺苷，经过氨解得到阿糖腺苷。
进一步地，所述第一步中，硼酸酯包括硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯和硼酸三丁酯。
进一步地，所述第一步中，吸电子芳基磺酰氯选自4-硝基苯磺酰氯、2,4-二硝基苯磺酰氯或3,5-二硝基苯磺酰氯。优选4-硝基苯磺酰氯。与磺酰氯反应时，需要碱的参与，碱优选自三乙胺或吡啶。
取代芳基磺酰氯中，供电子和吸电子芳基对第一步反应收率基本没有影响，收率都可以达到80%以上，但在第二步亲核取代时，产生差别较大，供电子和吸电子芳基同样反应条件时，可以收率相差15%以上。
进一步地，所述第一步中，腺苷与二丁基氧化锡的摩尔比为1:0.1-0.5; 腺苷与硼酸酯的摩尔比为1:1-3; 腺苷与对硝基苯磺酰氯的摩尔比为1:1-1.2。采用二丁基氧化锡时，催化剂采用催化量和当量时收率无明显影响。采用硼酸酯反应时，分步法需要当量以上。一锅法可以采用催化量条件下进行。
进一步地，所述第二步中，醋酸金属盐选自醋酸钾、醋酸钠或醋酸锂；冠醚包括12-冠-4、15-冠-5或18-冠-6。
进一步地，所述第二步中，腺苷与冠醚的摩尔比为1:0.05-0.2; 腺苷与醋酸金属盐的摩尔比为1:1-3。
进一步地，所述第三步所述氨解时，优先选用氨甲醇。
发明的有益效果：
1. 本发明都为常见商业化原料和试剂，来源方便，价格低廉，总收率高，易于工业化生产，具有很好的应用前景。
2. 本发明中采用硼酸酯可以达到与二丁基氧化锡同样的技术效果，与强吸电子苯甲酰氯保护时仅选择在2位进行反应，2位与3位选择性达到45：1以上。
3. 每步产物可以不经纯化直接向下进行，终产品采用甲醇水体系重结晶后即可达到99%以上的纯度。
具体实施例：
实施例1
第一步，将腺苷13.4g (0.05mol)和甲醇500mL加入三口瓶中，开启搅拌，然后搅拌下加入2.5g(0.01mol)二丁基氧化锡，升温回流3小时，体系部分溶清。然后将反应降至室温，加入11.1g(0.05mol) 对硝基苯磺酰氯,缓慢加入三乙胺14mL(0.10mol)，有升温现象，维持室温反应4h，反应结束。然后抽滤固体，然后用甲基叔丁基醚浸泡固体，抽滤、烘干得固体18g, 收率80%。
第二步，将上步产物18g(0.04mol), DMSO300mL, 醋酸钾4g(0.041mol), 18-冠-6催化剂1.3g(0.005mol)加入三口瓶中，开启搅拌，升温回流反应10h,反应结束，然后反应液降温至室温，放置2h，抽滤固体，滤饼甲醇冲洗，然后烘干得产物10g, 收率81%。
第三步，将上述固体10g(0.033mol)溶于100mL饱和的氨甲醇中，室温搅拌反应20h，然后将溶剂减压浓缩至干，加入100mL热水，搅拌，然后再活性炭0.2g，升温回流20分钟，趁热抽滤活性炭，滤液降至室温结晶，抽滤固体，烘干得阿糖腺苷7g。收率80%。
实施例2
第一步，将腺苷13.4g (0.05mol)和甲醇500mL加入三口瓶中，开启搅拌，然后搅拌下加入2.5g(0.01mol)l二丁基氧化锡，升温回流3小时，体系部分溶清。然后将反应降至室温，加入11.1g(0.05mol)对硝基苯磺酰氯,缓慢加入三乙胺14mL(0.10mol)，有升温现象，维持室温反应4h，反应结束。然后抽滤固体，然后用甲基叔丁基醚浸泡固体，抽滤、烘干得固体18g, 收率80%。
第二步，将上步产物18g(0.04mol), DMSO300mL, 醋酸锂4g(0.06mol), 12-冠-4催化剂0.35g(0.002mol)加入三口瓶中，开启搅拌，升温回流反应10h,反应结束，然后反应液降温至室温，放置2h，抽滤固体，滤饼甲醇冲洗，然后烘干得产物9.5g, 收率77%。
第三步，将上述固体9.5g(0.031mol)溶于100mL饱和的氨甲醇中，室温搅拌反应20h，然后将溶剂减压浓缩至干，加入100mL热水，搅拌，然后再活性炭0.2g，升温回流20分钟，趁热抽滤活性炭，滤液降至室温结晶，抽滤固体，烘干得阿糖腺苷6.7g。收率81%。
实施例3
第一步，将腺苷13.4g (0.05mol)和甲醇500mL加入三口瓶中，开启搅拌，然后搅拌下加入11.3mL(0.1mol)硼酸三甲酯，升温回流3小时，体系部分溶清。然后将反应降至室温，加入13.3g(0.06mol)对硝基苯磺酰氯,缓慢加入三乙胺14mL(0.10mol)，有升温现象，维持室温反应4h，反应结束。然后抽滤固体，然后用甲基叔丁基醚浸泡固体，抽滤、烘干得固体18.5g, 收率82%。
第二步，将上步产物18.5g(0.041mol), DMSO300mL, 醋酸钾4g(0.041mol), 18-冠-6催化剂1.06g(0.004mol)加入三口瓶中，开启搅拌，升温回流反应10h,反应结束，然后反应液降温至室温，放置2h，抽滤固体，滤饼甲醇冲洗，然后烘干得产物10.3g, 收率83%。
第三步，将上述固体10.3g(0.034mol)溶于100mL饱和的氨甲醇中，室温搅拌反应20h，然后将溶剂减压浓缩至干，加入100mL热水，搅拌，然后再活性炭0.2g，升温回流20分钟，趁热抽滤活性炭，滤液降至室温结晶，抽滤固体，烘干得阿糖腺苷7.2g。收率83%。
实施例4
第一步，将腺苷13.4g (0.05mol)和甲醇500mL加入三口瓶中，开启搅拌，然后搅拌下加入9.1mL(0.08mol)硼酸三甲酯，升温回流1小时，体系溶清。然后将反应降至室温，加入11.1g(0.05mol)对硝基苯磺酰氯,缓慢加入三乙胺14mL(0.10mol)，有升温现象，维持室温反应4h，反应结束。然后抽滤固体，然后用甲基叔丁基醚浸泡固体，抽滤、烘干得固体17.9g,收率80%。
第二步，将上步产物17.9g(0.04mol), DMF300mL, 醋酸钾4g(0.041mol), 18-冠-6催化剂0.9g(0.0034mol)加入三口瓶中，开启搅拌，升温回流反应10h，反应结束，然后反应液降温至室温，放置2h，抽滤固体，滤饼甲醇冲洗，然后烘干得产物9.8g, 收率80%。
第三步，将上述固体9.8g(0.032mol)溶于100mL饱和的氨甲醇中，室温搅拌反应20h，然后将溶剂减压浓缩至干，加入100mL热水，搅拌，然后再活性炭0.2g，升温回流20分钟，趁热抽滤活性炭，滤液降至室温结晶，抽滤固体，烘干得阿糖腺苷6.8g。收率80%。
实施例5
第一步，将腺苷13.4g (0.05mol)和甲醇500mL加入三口瓶中，开启搅拌，然后搅拌下加入8.4mL(0.05mol)l硼酸三乙酯，升温回流3小时，体系溶清。然后将反应降至室温，加入11.1g(0.05mol)对硝基苯磺酰氯,缓慢加入三乙胺14mL(0.10mol)，有升温现象，维持室温反应4h，反应结束。然后抽滤固体，然后用甲基叔丁基醚浸泡固体，抽滤、烘干得固体17g,收率75%。
第二步，将上步产物17g(0.038mol), DMSO300mL, 无水醋酸钠4g(0.049mol),15-冠-5催化剂0.8g(0.004mol)加入三口瓶中，开启搅拌，升温回流反应10h, 反应结束，然后反应液降温至室温，放置2h，抽滤固体，滤饼甲醇冲洗，然后烘干得产物9.4g, 收率81%。
第三步，将上述固体9.4g(0.031mol)溶于100mL饱和的氨甲醇中，室温搅拌反应20h，然后将溶剂减压浓缩至干，加入100mL热水，搅拌，然后再活性炭0.2g，升温回流20分钟，趁热抽滤活性炭，滤液降至室温结晶，抽滤固体，烘干得阿糖腺苷6.6g。收率80%。
实施例6
第一步，将腺苷13.4g (0.05mol)和甲醇500mL加入三口瓶中，开启搅拌，然后搅拌下加入3.7g(0.015mol)二丁基氧化锡，升温回流3小时，体系部分溶清。然后将反应降至室温，加入16g(0.06mol) 3,5-二硝基苯磺酰氯,缓慢加入吡啶6.4gmL(0.08mol)，有升温现象，维持室温反应4h，反应结束。然后抽滤固体，然后用甲基叔丁基醚浸泡固体，抽滤、烘干得固体19.9g, 收率80%。
第二步，将上述产物19.9g(0.04mol), 300mLDMSO, 无水醋酸钠8.2g(0.1mol)和0.8g (0.004mol)15-冠-5加入三口瓶中，开启搅拌，升温回流反应10h，反应结束，然后反应液降温至室温，放置2h，抽滤固体，滤饼甲醇冲洗，然后烘干得产物9.8g, 收率80%。
第三步，将上述固体9.8g(0.032mol)溶于100mL饱和的氨甲醇中，室温搅拌反应20h，然后将溶剂减压浓缩至干，加入100mL热水，搅拌，然后再活性炭0.2g，升温回流20分钟，趁热抽滤活性炭，滤液降至室温结晶，抽滤固体，烘干得阿糖腺苷7g。收率82%。
实施例7
第一步，将腺苷13.4g (0.05mol)和甲醇500mL加入三口瓶中，开启搅拌，然后搅拌下加入18.8g(0.1mol)硼酸三异丙酯，升温回流5小时，体系溶清。然后将反应降至室温，加入11.1g(0.05mol)对硝基苯磺酰氯,缓慢加入三乙胺14mL(0.10mol)，有升温现象，维持室温反应4h，反应结束。然后抽滤固体，然后用甲基叔丁基醚浸泡固体，抽滤、烘干得固体18.1g, 收率80%。
第二步，将上步产物18.1g(0.04mol), DMSO300mL, 醋酸钾6g(0.061mol), 18-冠-6催化剂0.9g(0.0034mol)加入三口瓶中，开启搅拌，升温回流反应10h，反应结束，然后反应液降温至室温，放置2h，抽滤固体，滤饼甲醇冲洗，然后烘干得产物10.1g, 收率81%。
第三步，将上述固体10.1g(0.033mol),溶于100mL饱和的氨甲醇中，室温搅拌反应20h，然后将溶剂减压浓缩至干，加入100mL热水，搅拌，然后再活性炭0.2g，升温回流20分钟，趁热抽滤活性炭，滤液降至室温结晶，抽滤固体，烘干得阿糖腺苷7.2g。收率82%。
实施例8
第一步，将腺苷133.5kg(500mol)和甲醇1500kg加入5000L反应釜中，开启搅拌，然后搅拌下分批加入二丁基氧化锡29.9kg（120 mol），升温回流反应，取样检测反应结束。将反应降至0℃，负压下加入三乙胺102.2kg(1000mol)，随后滴加对硝基苯磺酰氯133kg(600mol),控制反应温度不超过20℃，原料加入完毕后，保温反应6-8小时，直至HPLC检测反应结束。离心反应液，粗品加入甲基叔丁基醚打浆后再次离心，烘干得浅黄色固体187.6kg,收率83%。
第二步，将上述固体187.6kg(415mol), DMF 2200kg, 醋酸钾45kg(459mol),21.1kg (80mol) 18-冠-6加入反应釜中，开启搅拌，升温回流反应，取样HPLC检测反应结束，反应釜降温至室温，静置2h，离心固体，粗品甲醇淋洗，烘干得类白色固体99.4kg, 收率78%。
第三步，将上述固体99.4kg(324mol) 加入850kg饱和的氨甲醇中，密封室温搅拌反应15-20h，取样HPLC检测反应结束，然后将溶剂减压浓缩，加入800公斤水和活性炭20kg，升温回流1-2小时，趁热过滤罐抽滤活性炭，滤液降至室温结晶，离心固体，烘干后得到无色固体阿糖腺苷64kg，收率74%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (6)
1.一种合成阿糖腺苷方法，以腺苷为原料经过三步反应后得到阿糖腺苷，其特征在于，反应方程式如下：
包括如下反应步骤：
第一步，腺苷在二丁基氧化锡或硼酸酯作用下和吸电子芳基磺酰氯反应，得到2′-吸电子芳基磺酰基保护腺苷；其中，腺苷与二丁基氧化锡的摩尔比为1:0.1-0.5；
第二步，2′-吸电子芳基磺酰基保护腺苷在醋酸金属盐和冠醚作用下，反应得到2′-乙酰基阿糖腺苷；
第三步，2′-乙酰基阿糖腺苷，经过氨解得到阿糖腺苷。
2.根据权利要求1所述的一种合成阿糖腺苷方法，其特征在于：所述第一步中，硼酸酯包括硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯和硼酸三丁酯。
3.根据权利要求1所述的一种合成阿糖腺苷方法，其特征在于：所述第二步中，醋酸金属盐选自醋酸钾或醋酸锂；冠醚选自12-冠-4、15-冠-5或18-冠-6。
4.根据权利要求1所述的一种合成阿糖腺苷方法，其特征在于：第三步所述氨解时，选用氨甲醇。
5.根据权利要求1或2所述的一种合成阿糖腺苷方法，其特征在于：第一步中，腺苷与硼酸酯的摩尔比为1:1-3；所述吸电子芳基磺酰氯为对硝基苯磺酰氯，腺苷与对硝基苯磺酰氯的摩尔比为1:1-1.2。
6.根据权利要求1或3所述的一种合成阿糖腺苷方法，其特征在于：第二步中，腺苷与冠醚的摩尔比为1:0.05-0.2；腺苷与醋酸金属盐的摩尔比为1:1-3。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Yang Xining Inventor after: Li Tao Inventor after: Liu Pei Inventor after: Jin Haiyan Inventor after: Cai Yuying Inventor after: Wang Xiuqiang Inventor before: Yang Xining Inventor before: Li Tao Inventor before: Liu Pei Inventor before: Jin Haiyan Inventor before: Cai Yuying Inventor before: Wang Xiuqiang |
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| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |