JP2011505414A - Fviiiペプチドおよび血友病を寛容化することにおけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
血友病は、血友病A、血友病B(クリスマス病)及びフォン・ビレブランド病を含む一群の遺伝性血液障害に属する。
後天性血友病は、百万人ごとに1乃至4人を侵す希な自己免疫疾患である。この疾患では、血友病を持って生まれたのではない該当者が第VIII因子などの凝固因子類のうちの1種に対して抗体を作る。妊娠及び関節リウマチなどの自己免疫疾患並びに癌は後天性血友病を発症するリスクを増大させる可能性があると考えられている。凝固因子置換療法に反応して産生されるFVIIIインヒビターと後天性血友病で産生されるこのインヒビターとでは、そうした産生をもたらす根底にある免疫機構に違いはあるが、これらの臨床症状は類似している。
いずれのペプチドも、更なる抗原プロセシングを受けることなくMHCクラスII分子に結合し、第VIII因子特異的T細胞により認識され得るものとするペプチドを提供する。
本発明はペプチドに関する。
適応免疫反応では、Tリンパ球は蛋白質抗原の内部エピトープを認識することができる。抗原提示細胞(APC)は蛋白質抗原を取り込み、これを短いペプチド断片に分解する。ペプチドは細胞内の主要組織適合性複合体(MHC:major histocompatability complex)クラスI又はII分子に結合して細胞表面に運ばれ得る。MHC分子との組合せで細胞表面に提示されると、このペプチドはT細胞によって(T細胞受容体(TCR:T cell receptor)を介して)認識され得、この場合、このペプチドはT細胞エピトープとなる。
本発明者らはこれまでに、更なる抗原プロセシングを受けることなくMHCクラスI又はII分子に結合してT細胞に提示されるペプチドの性能とインビボで寛容を誘導するペプチドの性能との間に関連があることを明らかにした(WO02/16410)。ペプチドは、更にプロセシング(例えば、トリミング)されなければ長すぎてMHC分子のペプチド結合溝に結合できないか、又は不適切な高次構造で結合するのであれば、インビボで寛容原性とはならないであろう。他方、このペプチドが適切な大きさ及び立体構造であることによりそのままMHCペプチド結合溝に結合してT細胞に提示されるのであれば、このペプチドは寛容誘導に有用であると予測することができる。
本発明の第一の態様は以下のコア残基配列のうちの一つを含むペプチドに関する:
a)(CD28に対する抗体の存在又は非存在下の)固定APC、
b)(CD28に対する抗体の存在又は非存在下の)クラスI又はII MHC分子含有脂質膜及び
c)(CD28に対する抗体の存在又は非存在下の)プレートに結合させた状態の精製天然又は組換えMHC
を含む種々の抗原プロセシング非依存性提示系(APIPS:antigen processing independent presentation system)が知られている。
本発明のペプチドは第VIII因子から誘導可能なものとすることができる。
T細胞エピトープは、自己のものであれ外来性であれ任意の抗原に対する適応免疫反応において中心的な役割を果たしている。過敏性症候群(例えば、アレルギー、自己免疫疾患及び移植片拒絶反応)においてT細胞エピトープが果たしている中心的な役割については実験モデルを使用することによって明らかにされている。炎症性又はアレルギー性疾患は、(T細胞エピトープの構造に基づいた)合成ペプチドをアジュバントとの併用で注射することにより誘導することが可能である。
(i)FVIII阻害性抗体、
(ii)FVIIIに特異的なCD4+T細胞
(iii)FVIII阻害性抗体を分泌することができるB細胞
のレベルの低下を探索することによってインビボでモニターすることができる。
(a)CD4+T細胞におけるアナジーの誘導(これはその後のインビトロでのFVIII投与によって検出することができる)
(b)(i)増殖の低下、
(ii)IL−2、IFN−γ及びIL−4産生の下方制御、及び
(iii)IL−10の産生増加
を含むCD4+T細胞集団の変化
を含む種々の方法によってモニターすることもできる。
また、本発明は、本発明によるペプチドを含む医薬組成物などの組成物に関する。
(i)FVIII阻害性抗体、
(ii)FVIIIに特異的なCD4+T細胞
(iii)FVIII阻害性抗体を分泌するB細胞
のうちのいずれか又は全てのレベルの低下をもたらすことができる。
この組成物は溶液又は懸濁液のいずれかの注射剤として調製することができ、注射に先立って液体中の溶液または懸濁液に適した固体形態を調製することもできる。この製剤は乳状にすることもでき、ペプチドはリポソームに封入することができる。有効成分は、医薬用として許容可能であり、この有効成分と適合性の賦形剤と混合することができる。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水(例えば、リン酸緩衝生理食塩水)、デキストロース、グリセロール、エタノールなど及びこれらの組合せである。
好都合なことに、組成物が複数のペプチド類を含む場合、これらを混合組成物又はカクテルとして一緒に投与することができる。しかしながら、これらのペプチド類をキットの形で別々に与えて同時、個別、連続又は併用投与することが好ましい状況がある場合がある。
血友病A(古典的血友病)は第VIII因子の欠損に起因する。
後天性血友病は、以前に凝固が正常であった個体におけるFVIIIに対する自己抗体インヒビターの存在を特徴とする。これは、年間の推定発症率が百万人当たり1乃至3人の希な疾患である。獲得自己抗体インヒビターと関連付けられる死亡率は、同種抗体を有する個体における死亡リスクが実質的により低いのに対して25%に達する。
i)例えば、ペニシリンもしくはスルホンアミド類による処置が迫っていること、
ii)腫瘍もしくは他の悪性疾患が進行していること、
iii)妊娠が間近もしくはその早期であること
のために後天性血友病を発症するリスクがあると考えられる患者に対して、投与することができる。
HLA−DR2第VIII因子ペプチドの選択
一連のFDVIII 15マーペプチドを以下の3種のHLA−DR結合アルゴリズムを用いて比較した:
SYFPEITHI(http://www.syfpeithi.de/home.htm)
ProPred(http://www.imtech.res.in/raghava/propred/)及び
及びIEDB(http://www.immuneepitope.org/home.do)。
第VIII因子免疫化マウスからのHLA−DR2拘束性細胞のペプチドに対する反応の検討
HLA−DR2遺伝子導入マウスをアジュバントと混ぜたヒト第VIII因子で免疫化した。流入領域リンパ節細胞を採集し、表1からの12種のペプチドを種々の濃度で用いてインビトロで再刺激した。その結果を図1に示した。
HLA−DR2マウスからのT細胞のペプチドに対する反応の検討
先ず、HLA−DR2マウスをアジュバントと混ぜた第VIII因子で免疫化した。免疫マウスからの脾細胞を第VIII因子によりインビトロで再刺激し、得られたリンパ芽球をポリエチレングリコールを用いてBW5147胸腺腫と融合させた。
FVIII−DR2+マウスからのリンパ節細胞のペプチドに対する反応の検討
HLA−DR2遺伝子導入マウスを第VIII因子欠損マウスと交配させてヒトHLAクラスII MHC分子を発現する血友病のモデルを作製した。
HLA−DR2マウスからのT細胞のペプチドに対する反応の検討
HLA−DR2を発現する第VIII因子欠損マウスをアジュバントと混ぜた第VIII因子で免疫化した。この免疫化マウスからの脾細胞を第VIII因子によりインビトロで再刺激し、得られたリンパ芽球を上述のようにしてBW5147と融合させた。T細胞ハイブリドーマを上記12種の予測ペプチドに対する反応性についてスクリーニングした。さらにこの場合も、ハイブリドーマの大部分はDNIMV及びPRCLTに反応した。第VIII因子に特異的な19種のハイブリドーマのうち、10種がDNIMVに、6種がPRCLTに、1種がPPIIAに、1種がSLYISに、1種がDTLLIに反応した。これらのハイブリドーマによる反応の例を図4に示した。
DNIMV及びPRCLTはアピトープとして挙動する
アピトープであるためには、ペプチドは更なる抗原プロセシング(即ち、トリミング)を受けることなくMHCクラスI又はII分子に結合することができ、T細胞に提示されなければならない。この例では、固定APCにより提示されるペプチドの性能を検討した。
アピトープとして機能することができるペプチドエピトープの範囲の決定
重複ペプチドのパネル(本明細書の原文の36乃至37ページに示した)を調製し、実施例5と同様の方法によりT細胞ハイブリドーマを用いてこれらをスクリーニングすることによって、DNIMV、PRCLT及びその他のペプチドを取り囲む配列内のアピトープとして機能することができるペプチドエピトープの範囲を特定した(図7)。
DNIMV及びPRCLTは第VIII因子蛋白質全体に対する寛容を誘導する
HLA−DR2遺伝子導入マウスをアジュバントに混ぜた第VIII因子による免疫化に先だってこれら2種の可溶性ペプチドのいずれか又は対照としてのPBSで処置した。流入領域リンパ節を単離し、マウスの免疫状態を評価するために細胞を第VIII因子蛋白質によりインビトロで再刺激した。図6に示したように、DNIMV又はPRCLTでマウスを処置すると、第VIII因子に対する免疫反応の実質的な抑制がもたらされた。
DNIMV及びPRCLTが第VIII因子ノックアウトマウスにおいて寛容を誘導することができるかどうかについての検討
実施例8から、これらの2種のペプチドが内因性第VIII因子を発現するマウスにおいて第VIII因子に対する免疫反応を阻止することができることが分かった。FVIII−DR2+動物でこの実験を繰り返すことによりこれらのペプチドが第VIII因子欠損マウスにおける第VIII因子に対する免疫反応をも阻止するかどうかを明らかにした。
DNIMV及びPRCLTの併用が第VIII因子ノックアウトマウスにおいて寛容を誘導することができるかどうかについての検討
実施例9において第VIII因子欠損マウスにおける第VIII因子に対する免疫反応を単独で低下させることが示された2種のペプチドを併用した。図8に示したように、DNIMV及びPRCLTの両者でマウスを処置すると、IFN−ガンマ産生の減少によって示されるように、第VIII因子に対する免疫反応の実質的な抑制がもたらされた。IFN−ガンマは、マウスにおいて抗体を中和するのに必要とされる主要なクラススイッチリンホカインである。示された効果はいずれかのペプチドを単独で用いて観察される効果よりも大きかった。
(i)rhFVIIIで初回刺激したDR2+マウスのリコール反応
HLA−DR2+マウスMHCクラスIIヌルマウスを、尾の基部への皮下注射により、400μgの加熱死菌M.tuberculosis H37Raを補充した完全フロイントアジュバントに乳化した40μgのrhFVIIIで免疫化した。10日後、マウスを屠殺し、流入領域リンパ節を切除した。単一細胞浮遊液を調製し、96ウェル平底プレートにおいてウェル当たり4乃至5×105個のリンパ球を、示した濃度のペプチド又は対照抗原と共に72時間インキュベートした後、さらに16時間0.5μCi/ウェルのトリチウム標識チミジンでパルスした。次いで、プレートを凍結した後、細胞をガラスフィルターマット上に採取し、放射能取込量を液体シンチレーションβ−カウンターを用いて測定した。
HLA−DR2+マウスMHCクラスIIヌルマウスを上記のようにして免疫化した。10日目に流入領域リンパ節を切除し、20μg/mlのrhFVIIIの存在下の24ウェルプレートにおいて2.5×106個/mlのリンパ球を1ml/ウェル3日間培養した。この刺激の後に、リンパ球を回収し、洗浄して、Nelsonほか(1980年)PNAS 77(5):p.2866の報告と同様にしてポリエチレングリコールを用い、TCRα−β−BW融合パートナー細胞と1個のリンパ球に対して4個のBW細胞の割合で融合させた。融合細胞を注意深く洗浄した後、平底96ウェルプレートで2日間平板培養し、次いで、HAT培地を加えてT細胞ハイブリドーマを選択した。細胞の増殖をモニターし、約10日後に融合を実施し、個々のクローンを選択してHAT培地中24ウェルプレートに移した。クローンは、少なくとも2週間HAT培地に維持した後、HT培地、次いで完全培地に移した。クローンの抗原特異性について、20μg/mlのrhFVIIIの存在又は非存在下に100μlのハイブリドーマ細胞を5×104Mgar細胞と共に一夜培養することによって調べた。次いで、上清を採集してELISAによりIL−2産生について評価し、rhFVIIIに反応してIL−2を産生するクローンをFVIII特異性に関して陽性であるとみなした。予測されるFVIIIペプチド類のレパートリーを検討するために、FVIII特異的クローンについて上記12種のペプチドのそれぞれ20μg/mlと一夜インキュベーションした後、IL−2産生を再度調べた。
マウスがFVIII欠損、HLA−DR2+及びマウスMHCクラスIIヌルである以外は(i)の場合と同じ方法に従った。
マウスがFVIII欠損及びHLA−DR2+である以外は(ii)の場合と同じ方法に従った。
HLA−DR2+マウスMHCクラスIIヌルマウスをPBSに溶かした100μgのDNIMV、PRCLTもしくはPPIIA又は等量のPBS単独で3回処置した。ペプチドは、各投与の間隔を3乃至4日として腹腔内投与した。最後の投与の後、(i)の場合のように、マウスを完全フロインドアジュバントに乳化したrhFVIIIで初回刺激した。10日後、流入領域リンパ節を回収し、次いで、リンパ球をrhFVIII又は各寛容化ペプチド及び対照抗原と共にインビトロで72時間培養した後、(i)の場合のようにトリチウム標識チミジンを加えた。
HLA−DR2+マウスMHCクラスIIヌルマウスをPBSに溶かしたDNIMV、PRCLTもしくはDNIMV及びPRCLTの両者の組合せ又は等量のPBS単独で3回処置した。ペプチドは8日間にわたって腹腔内投与した。最後の投与の後、(i)の場合のように、マウスを完全フロインドアジュバントに乳化したrhFVIIIで初回刺激した。10日後、流入領域リンパ節を回収し、次いで、リンパ球をrhFVIIIを用いてインビトロで再刺激した。次いで、上清を採集してIFN−ガンマを測定した。
Claims (13)
- 請求項1〜5のいずれかに記載の複数のペプチド類を含む組成物。
- インビボにおいて第VIII因子インヒビター抗体の産生を抑制もしくは阻止するのに使用するための請求項1乃至5のいずれかに記載のペプチド又は請求項6に記載の組成物。
- インビボにおいて第VIII因子インヒビター抗体の産生を抑制もしくは阻止するための医薬品の製造における請求項1乃至5のいずれかに記載のペプチド又は請求項6に記載の組成物の使用。
- 対象において第VIII因子インヒビター抗体の産生を抑制又は阻止するための方法であって、該対象に請求項1乃至5のいずれかに記載のペプチド又は請求項6に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
- 対象において血友病を処置するための方法であって、該対象に請求項1乃至5のいずれかに記載のペプチド又は請求項6に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
- 前記対象が血友病Aを有し、第VIII因子置換療法を受けているか、受けようとしている、請求項9又は10に記載の方法。
- 前記対象が後天性血友病を有しているか、これに罹患するリスクがある、請求項9又は10に記載の方法。
- 前記対象がHLA−DR2である、請求項9〜12に記載の方法。
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