JP2011500660A - 会合性ポリマーの存在下での有機白金化合物製剤、得られる製品とこの使用 - Google Patents
会合性ポリマーの存在下での有機白金化合物製剤、得られる製品とこの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011500660A JP2011500660A JP2010529465A JP2010529465A JP2011500660A JP 2011500660 A JP2011500660 A JP 2011500660A JP 2010529465 A JP2010529465 A JP 2010529465A JP 2010529465 A JP2010529465 A JP 2010529465A JP 2011500660 A JP2011500660 A JP 2011500660A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbon atoms
- water
- less
- oxaliplatin
- soluble polymer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 27
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 41
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 40
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 34
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 28
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 25
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 claims description 11
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 9
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 8
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 8
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 8
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 4
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 4
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 5
- DVKJHBMWWAPEIU-UHFFFAOYSA-N toluene 2,4-diisocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1N=C=O DVKJHBMWWAPEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- GQVMHMFBVWSSPF-SOYUKNQTSA-N (4E,6E)-2,6-dimethylocta-2,4,6-triene Chemical compound C\C=C(/C)\C=C\C=C(C)C GQVMHMFBVWSSPF-SOYUKNQTSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- GQVMHMFBVWSSPF-UHFFFAOYSA-N cis-alloocimene Natural products CC=C(C)C=CC=C(C)C GQVMHMFBVWSSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNAHIZMDSQCWRP-UHFFFAOYSA-N dodecane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCCCCCS WNAHIZMDSQCWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- SNQQPOLDUKLAAF-UHFFFAOYSA-N nonylphenol Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=CC=C1O SNQQPOLDUKLAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IHPKGUQCSIINRJ-UHFFFAOYSA-N β-ocimene Natural products CC(C)=CCC=C(C)C=C IHPKGUQCSIINRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- IGFHQQFPSIBGKE-UHFFFAOYSA-N Nonylphenol Natural products CCCCCCCCCC1=CC=C(O)C=C1 IGFHQQFPSIBGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 acrylate ester Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- TVFWYUWNQVRQRG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-tris(2-phenylethenyl)phenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC1=C(C=CC=2C=CC=CC=2)C(O)=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1 TVFWYUWNQVRQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000283986 Lepus Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- UKLDJPRMSDWDSL-UHFFFAOYSA-L [dibutyl(dodecanoyloxy)stannyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[Sn](CCCC)(CCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC UKLDJPRMSDWDSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000012975 dibutyltin dilaurate Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dimethacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOC(=O)C(C)=C STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N methacrylic anhydride Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(=O)C(C)=C DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/80—Polymers containing hetero atoms not provided for in groups A61K31/755 - A61K31/795
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F290/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups
- C08F290/02—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups on to polymers modified by introduction of unsaturated end groups
- C08F290/06—Polymers provided for in subclass C08G
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F290/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups
- C08F290/02—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups on to polymers modified by introduction of unsaturated end groups
- C08F290/06—Polymers provided for in subclass C08G
- C08F290/061—Polyesters; Polycarbonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F290/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups
- C08F290/02—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups on to polymers modified by introduction of unsaturated end groups
- C08F290/06—Polymers provided for in subclass C08G
- C08F290/062—Polyethers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
Abstract
本発明は、水溶性会合性ポリマーによりカプセル化された白金化合物を含む製剤に関する。この製剤は、水性の形態または顆粒の形態である。本発明はまた、前記製剤を含む医薬組成物に関し、および多剤化学療法による治療のための経口投与用薬物の製造におけるこの使用に関する。
Description
本発明は、経口投与される有機白金化合物(白金の有機誘導体)の新規なタイプの製剤に関する。
有機白金化合物の中では、シスプラチンおよびオキサリプラチンは、肉腫、癌(小細胞肺癌、卵巣癌等)およびリンパ腫などの種々の癌の治療に用いられる白金ベースの分子である。これらは、カルボプラチンでDNAをアルキル化する化合物のクラスに属する。
しかし、これらの化合物は、特に、静脈内投与されると、多くの望ましくない作用、胃腸の腎毒性(悪心、嘔吐)、神経毒性、および中等度の骨髄抑制を引き起こす。これらの活性成分の類似体を試験する観点から研究が行われてきたが、基本分子ほど有効なものは見出されていない。他の治療法と組み合わせてシスプラチンおよびオキシプラチンの量を減らす観点からの研究も行われたが、これは治療の有効性を減少させている。
研究の他の分野は、有機白金化合物を経口投与するための方法に関する。この場合は、挑戦は、活性成分の毒性を制限し、胃腸障壁を通過を可能にすること、これらの経路においてこれらの放出を制御すること、最終的には、患者が自分で投与できるような経口治療の選択肢を患者に提供することを可能とする方法を創出することにある。
この線に沿っては、フランス国特許出願FR2,759,293に、シスプラチンを含む微小顆粒を作製するかなり複雑な方法が記載されている。この方法は、シスプラチンを含む有機溶液を中性基剤上に噴霧してシスプラチンを微小顆粒上に付着させるステップ、次いで、活性成分を長時間にわたって放出させるようなポリマーを用いて被覆する第2のステップを含む。被覆物質は、セルロース系ポリマーまたはメタクリル系ポリマーの中から、好ましくは、ブランド名Eudragit(商標)で市販されているメタクリル酸とアクリル酸エステルとのコポリマーの中から選択される。この被膜は、活性成分を保護するワニスから構成され、これは水性媒体中で徐々に溶解し、したがって有機白金化合物の放出が連続的なものとなる。
一方で、その毒性から患者を保護し、胃腸障壁を越えて通過することを可能にし、活性成分の緩やかな放出を制御しながら、有機白金化合物を経口で投与可能にする代替解決策で現在の技術を豊かにしようとして研究を継続することにより、本出願者は、少なくとも1種の有機白金化合物および少なくとも1種の会合性水溶性ポリマーを含む新しい製剤を創出し、この製剤は、前記会合性水溶性ポリマーが、
(メタ)アクリル酸、
好ましくは、非常に好ましくは、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、およびこれらの混合物の中から選択される、(メタ)アクリル酸エステルである、少なくとも1種の非水溶性モノマー、
および、少なくとも1種の式(I)のモノマー、
(メタ)アクリル酸、
好ましくは、非常に好ましくは、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、およびこれらの混合物の中から選択される、(メタ)アクリル酸エステルである、少なくとも1種の非水溶性モノマー、
および、少なくとも1種の式(I)のモノマー、
Rは、重合可能なビニル官能基を有し、
R1およびR2は、同一でありまたは異なっており、水素原子または1から4個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R’は、14個以上32個以下の炭素原子を有する疎水性基であり、好ましくは、14個以上32個以下の炭素原子を有する分岐アルキル基の中から、および14個以上32個以下の炭素原子を有する置換芳香族基の中から選択される。)
の重合反応で得られるものであることを特徴とする。
上述した会合性水溶性ポリマーはまた、HASEポリマー(疎水性アルカリ膨張性乳化物(Hydrophobically Alkali Swellable Emulsion)の略号である。)として公知のものであるが、(メタ)アクリル酸、好ましくは(メタ)アクリル酸エステルである非水溶性のモノマー、および会合性疎水性モノマーを基礎とするアクリル系ポリマーを指す。これらは、特定pHの条件下で会合性相互作用を展開し得る疎水性のモノマーを含んでいるというデータにおいて、Eudragit(商標)などのASE(アルカリ可溶性乳化物(Alkali Soluble Emulsion))ポリマーとははっきりと異なっている。
このモノマーは、水性環境で高pHで、ナノメーターサイズ(0.1から100nmの間の直径)の小粒子を形成し得る会合性相互作用を展開する特性を有しているが、これらの相互作用は、有機白金化合物に関して溶媒和ケージとして働く。このようにして隔離された活性成分は、ポリマーにより作製される小粒子を通して徐々に放出される。それゆえ、患者は保護され、治療の効率は改善される。
本出願者の有利点の1つは、有機白金化合物を隔離するのにどのようにこの会合機構を使うかを明らかにしたことである。他の有利点は、有機白金化合物を効果的に隔離し得る特定の疎水性モノマーをいかにして選択し、使用するかということを明らかにしたことであるが、選択は、特に、上述したように、R’鎖の長さと性質に依存しており、本出願の実施例で例示される。
第1の変形形態では、本発明の製剤は、有機白金化合物および会合性水溶性ポリマーを含む水性製剤であり、その形態は、種々の成分を混合し、式(I)を有するモノマーにより生ずる会合効果を引き起こすように、pHを6を超える値に制御することにより得られる。実際的には、pHは、無機塩基または有機塩基により調節し、成分(有機白金化合物、水、ポリマー、同時に無機または有機塩基)は、撹拌下で反応容器に導入する。この変形形態は、患者が摂取し得る液体形態の製品、すなわちシロップの形態に対応する。
第2の変形形態では、前述のようにして得た製剤のpHを、例えば、中強度から強度の酸を用いて、6未満の値に、好ましくは、3に変化させる。沈殿機構により、小粒子の構造が有機白金化合物の上に「崩壊」する。乾燥またはろ過などの、後続の水を除くステップにより、有機白金化合物と会合性ポリマーを含む乾燥製剤が入手できる。この変形形態は、患者が飲み込むことができる乾燥形態の製品、すなわち顆粒形態に対応する。
このように、本発明の他の有利点は、こうした2種の変形形態に存在し、これらのどちらも、医学者により求められているまさに2つの形態である最終製品の特定の形態を導く。さらに、これらの両方において、会合性水溶性ポリマーおよび有機白金化合物の存在により、これらの2つの形態の間で、本発明の単一性が確保されている。
それゆえ、本発明の第1の目的は、少なくとも1種の有機白金化合物および少なくとも1種の会合性水溶性ポリマー含み、前記ポリマーが、
(メタ)アクリル酸、
好ましくは、非常に好ましくは、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、およびこれらの混合物の中から選択される、(メタ)アクリル酸エステルである、少なくとも1種の非水溶性モノマー、
および、少なくとも1種の式(I)のモノマー、
(メタ)アクリル酸、
好ましくは、非常に好ましくは、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、およびこれらの混合物の中から選択される、(メタ)アクリル酸エステルである、少なくとも1種の非水溶性モノマー、
および、少なくとも1種の式(I)のモノマー、
Rは、重合可能なビニル官能基を有し、
R1およびR2は、同一でありまたは異なっており、水素原子または1から4個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R’は、14個以上32個以下の炭素原子を有する疎水性基であり、好ましくは、14個以上32個以下の炭素原子を有する分岐アルキル基の中から、および14個以上32個以下の炭素原子を有する置換芳香族基の中から選択される。)
の重合反応で得られるものであることを特徴とする、水性製剤を含む。
本発明の会合性水溶性ポリマーを形成するのに、これらの3種のモノマーが必須であることが理解される。当業者ならば、例えば、架橋性モノマーとしても知られている、少なくとも2つのエチレン性不飽和官能基を有するモノマーなどの他のモノマーを加え得る。
第1の変形形態では、これらの水性製剤はさらに、pHが6、好ましくは、6.5、さらに好ましくは、7を超えることを特徴とする。
第2の変形形態では、これらの水性製剤はさらに、pHが6、好ましくは、3未満であることを特徴とする。この変形形態は、有機白金化合物の保護を可能とするように働く会合効果を引き起こすように、pHは、最初6を超える値にまで高められ、次いでpHを下げることにより得られるものであることは、明らかである。
これらの水性製剤はさらに、会合性水溶性ポリマーの乾燥重量に対して、前記有機白金化合物を、乾燥重量で、0.1から30%、好ましくは、5%から30%、さらに好ましくは、10%から30%で含むことを特徴とする。
これらの水性製剤はさらに、全重量に対して固形分を、重量で、0.1%から15%、好ましくは、1%から10%で含むことを特徴とする。
これらの水性製剤はさらに、有機白金化合物が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンおよびこれらの混合物の中から選ばれ、好ましくは、オキサリプラチンであることを特徴とする。
これらの水性製剤はさらに、フルオロウラシル、S1、ビンブラスチンとブレオマイシンの組合せ、エトポシドとブレオマイシンの組合せ、またはパクリタキセルの中から選択される少なくとも1種の他の抗癌剤を場合によって含むことを特徴とする。
本発明のさらなる目的は、少なくとも1種の有機白金化合物、少なくとも1種の会合性水溶性ポリマーを含み、前記ポリマーが、
(メタ)アクリル酸、
好ましくは、非常に好ましくは、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、およびこれらの混合物の中から選択される(メタ)アクリル酸エステルである、少なくとも1種の非水溶性モノマー、
および、少なくとも1種の式(I)のモノマー、
(メタ)アクリル酸、
好ましくは、非常に好ましくは、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、およびこれらの混合物の中から選択される(メタ)アクリル酸エステルである、少なくとも1種の非水溶性モノマー、
および、少なくとも1種の式(I)のモノマー、
Rは、重合可能なビニル官能基を有し、
R1およびR2は、同一でありまたは異なっており、水素原子または1から4個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R’は、14個以上32個以下の炭素原子を有する疎水性基であり、好ましくは、14個以上32個以下の炭素原子を有する分岐アルキル基の中から、および14個以上32個以下の炭素原子を有する置換芳香族基の中から選択される。)
の重合反応で得られるものであることを特徴とする、顆粒を含む。
これらの顆粒はさらに、示差秤で測定して、110℃の炉中、1時間の蒸発の後に、重量で、5%、好ましくは、1%、より好ましくは、0.1%未満の水を含むことを特徴とする。
これらの顆粒はさらに、前記会合性水溶性ポリマーの乾燥重量に対して、前記有機白金化合物を、乾燥重量で、0.1から30%、好ましくは、5%から30%、さらに好ましくは、10%から30%で含むことを特徴とする。
これらの顆粒はさらに、有機白金化合物が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンおよびこれらの混合物の中から選ばれ、好ましくは、オキサリプラチンであることを特徴とする。
これらの顆粒はさらに、フルオロウラシル、S1、ビンブラスチンとブレオマイシンの組合せ、エトポシドとブレオマイシンの組合せ、またはパクリタキセルの中から選択される少なくとも1種の他の抗癌剤を場合によって含むことを特徴とする。
これらの顆粒はさらに、セルロース系ポリマー、(メタ)アクリル酸とアクリル酸エステルとのコポリマー、およびこれらの混合物の中から選択される塗布剤を含むことを特徴とする。
これらの顆粒はさらに、好ましくは、タルクである潤滑剤を含むことを特徴とする。
これらの顆粒はさらに、好ましくは、クエン酸トリエチルである可塑剤を含むことを特徴とする。
これらの顆粒はさらに、好ましくは、ポリソルベート80(Tween(商標)80の名前でも公知であり、UNIQEMA(商標)社から市販されている。)である界面活性剤を含むことを特徴とする。
本発明のさらなる目的は、本発明による水性製剤、または本発明による顆粒を含むことを特徴とする、医薬製剤である。
本発明の最後の目的は、多剤化学療法において用いることを意図した経口で投与される医薬を製造するための、本発明による水性製剤および本発明による顆粒の使用である。
本発明に従って使用されるモノマーの合成
プロトコルa:メタクリル酸モノマーの合成:
1リットルの反応容器に、以下のものを秤取する。
−25モルの溶融エチレンオキシドを縮合したベヘンアルコール400g、
−0.0994gのアロオシメン、
−43.75gのメタクリル酸無水物。
プロトコルa:メタクリル酸モノマーの合成:
1リットルの反応容器に、以下のものを秤取する。
−25モルの溶融エチレンオキシドを縮合したベヘンアルコール400g、
−0.0994gのアロオシメン、
−43.75gのメタクリル酸無水物。
混合物を82℃±2℃に加熱し、この温度でさらに3時間加熱を続ける。次いで、得られたマクロモノマーを、室温で液体である溶液となるように、396gのメタクリル酸で希釈する。
プロトコルb:ウレタンモノマーの合成:
最初に、エルレンマイヤーフラスコ中に以下のものを秤取してプレ縮合物を創成する。
−13.726gのトルエンジイソシアネート、
−36.1gのエチルアクリレート、
−0.077gのアロオシメン、
−0.198gのジブチルすずジラウラート。
最初に、エルレンマイヤーフラスコ中に以下のものを秤取してプレ縮合物を創成する。
−13.726gのトルエンジイソシアネート、
−36.1gのエチルアクリレート、
−0.077gのアロオシメン、
−0.198gのジブチルすずジラウラート。
次いで、滴下漏斗中に、10.257gのグリコールエチレンメタクリレートおよび10gのエチルアクリレートを秤取する。この漏斗から内容物を、35℃未満の温度で、20分かけてフラスコ中へ滴下し、30分間反応させる。
第2のステップとして、25モルのエチレンオキシドを縮合させたトリスチリルフェノール132gを1000mlの反応容器中へ秤取し、65℃に保って溶融させて、縮合反応を起こす。次いで、プレ縮合物をこのアルコール上へ、65℃で20分間で注ぎ、65℃で2時間加熱する。最後に、室温で液体を得るために、混合物を、15.5gのエチルアクリレートおよび84.6gの二重交換水で希釈する。
プロトコルc:ヘミマレエートモノマーの合成:
1リットルの反応容器中へ、以下のものを秤取する:
−25モルの溶融エチレンオキシドを縮合した32の炭素原子を有する分岐アルコール400g、
−0.0994gのアロオシメン、
−25.3gのマレイン酸無水物。
1リットルの反応容器中へ、以下のものを秤取する:
−25モルの溶融エチレンオキシドを縮合した32の炭素原子を有する分岐アルコール400g、
−0.0994gのアロオシメン、
−25.3gのマレイン酸無水物。
混合物を82℃±2℃に加熱し、この温度でさらに3時間加熱を続ける。次いで、得られたマクロモノマーを、室温で液体である溶液となるように、425gのメタクリル酸で希釈する。
会合性水溶性ポリマーの合成
プロトコルA:
1リットルの反応容器中へ、280gの二重交換水および3.89gのドデシル硫酸ナトリウムを秤取する。合成反応容器を底部で82℃±2℃に加熱する。
プロトコルA:
1リットルの反応容器中へ、280gの二重交換水および3.89gのドデシル硫酸ナトリウムを秤取する。合成反応容器を底部で82℃±2℃に加熱する。
この間に、ビーカー中へ以下のものを秤取してプレ乳化物を調製する:
−112.4gの二重交換水、
−2.1gのドデシル硫酸ナトリウム、
−80.6gのメタクリル酸、
−146.1gのエチルアクリレート、
−55.6gのプロトコルa)で記載したマクロモノマー溶液。
−112.4gの二重交換水、
−2.1gのドデシル硫酸ナトリウム、
−80.6gのメタクリル酸、
−146.1gのエチルアクリレート、
−55.6gのプロトコルa)で記載したマクロモノマー溶液。
次いで、第1の触媒として、10gの二重交換水中に希釈した0.85gの過硫酸アンモニウム、第2の触媒として、10gの二重交換水中に希釈した0.085gのピロ亜硫酸ナトリウム。合成反応容器の底部が正しい温度にあるときに、2つの触媒を加え、並行してプレ乳化物を加えながら、重合反応を76℃±2℃で2時間実行する。ポンプを20gの二重交換水で洗浄し、76℃±2℃で1時間加熱する。最後に、混合物を室温に冷却してこの際得られるポリマーをろ過する。
プロトコルB:
1リットルの反応容器中へ、280gの二重交換水および3.89gのドデシル硫酸ナトリウムを秤取する。合成反応容器を底部で82℃±2℃に加熱する。
1リットルの反応容器中へ、280gの二重交換水および3.89gのドデシル硫酸ナトリウムを秤取する。合成反応容器を底部で82℃±2℃に加熱する。
この間に、ビーカー中へ以下のものを秤取してプレ乳化物を調製する:
−334gの二重交換水、
−3.89gのドデシル硫酸ナトリウム、
−0.92gのドデシルメルカプタン、
−80.6gのメタクリル酸、
−160.55gのエチルアクリレート、
−60.4gのプロトコルb)で記載したメチルアクリルウレタン溶液。
−334gの二重交換水、
−3.89gのドデシル硫酸ナトリウム、
−0.92gのドデシルメルカプタン、
−80.6gのメタクリル酸、
−160.55gのエチルアクリレート、
−60.4gのプロトコルb)で記載したメチルアクリルウレタン溶液。
次いで、第1の触媒として、10gの二重交換水中に希釈した0.33gの過硫酸アンモニウム、第2の触媒として、10gの二重交換水中に希釈した0.28gのピロ亜硫酸ナトリウム。合成反応容器の底部が正しい温度にあるときに、2つの触媒を加え、並行してプレ乳化物を加えながら、重合反応を84℃±2℃で2時間実行する。ポンプを20gの二重交換水で洗浄し、84℃±2℃で1時間加熱する。次いで、混合物を室温に冷却してろ過する。
プロトコルC:
このプロトコルは、ドデシルメルカプタンを秤取の第1段階から除くこと以外は、プロトコルBと同じである。
このプロトコルは、ドデシルメルカプタンを秤取の第1段階から除くこと以外は、プロトコルBと同じである。
プロトコルD:
このプロトコルは、0.9gのドデシルメルカプタンがビーカー中への秤取の第1段階で加えられること以外は、プロトコルAと同じである。
このプロトコルは、0.9gのドデシルメルカプタンがビーカー中への秤取の第1段階で加えられること以外は、プロトコルAと同じである。
pH6.5超で、オキサリプラチンの存在下で会合性水溶性ポリマーの水性製剤の作製
以下に続く試験においては、オキサリプラチンは、MIDAS PHARMA(商標)社から市販されている、同じ名前の製品である。
以下に続く試験においては、オキサリプラチンは、MIDAS PHARMA(商標)社から市販されている、同じ名前の製品である。
第1比較試験:
この試験は、会合性水溶性ポリマーなしで、水中へオキサリプラチンを加えるステップを含む比較試験である。
この試験は、会合性水溶性ポリマーなしで、水中へオキサリプラチンを加えるステップを含む比較試験である。
0.09gのオキサリプラチンを8.6gの水に加え、5%水酸化ナトリウム溶液を用いて、pHを7に等しい値に調節する。水中のオキサリプラチンの濃度は、ここでは10.5g/Lに等しいが、オキサリプラチンの溶解度は、水1リットル当たり7.9g未満である。
結果は、水中に懸濁した粉末である。試験した濃度では、オキサリプラチンは分散しており、部分的に水に溶解しているのみである。
第2比較試験:
この試験は、会合性水溶性ポリマーと共に、水中へオキサリプラチンを加えるステップを含む比較試験である。
この試験は、会合性水溶性ポリマーと共に、水中へオキサリプラチンを加えるステップを含む比較試験である。
0.09gのオキサリプラチンを8.6gの水に加え、5%水酸化ナトリウム溶液を用いて、pHを8に等しい値に調節する。水中のオキサリプラチンの濃度は、ここでは10.5g/Lに等しいが、オキサリプラチンの溶解度は、水1リットル当たり7.9g未満である。
次に、固形分が30%で1.9gの水溶性のポリマー、前記ポリマーは、36.9重量%のメタクリル酸と63.1重量%のエチルアクリレートで構成されている。
結果は、水中に懸濁した粉末である。ポリマーは、オキサリプラチンをうまくカプセル化していなかった。
試験番号1から12:
これらの試験は、オキサリプラチンと以下のものを有する会合性水溶性ポリマーを含む水性製剤を例示する:
−(メタ)アクリル酸モノマー
−非水溶性モノマー
−および会合性疎水性モノマー。
これらの試験は、オキサリプラチンと以下のものを有する会合性水溶性ポリマーを含む水性製剤を例示する:
−(メタ)アクリル酸モノマー
−非水溶性モノマー
−および会合性疎水性モノマー。
30%の固形分を有する会合性水溶性ポリマーの乳化物の1.9gを正確に秤取する。8.6gの二重交換水の溶液を加え、最後に、オキサリプラチンの0.86%の最小濃度であるが、少なくとも100mgのオキサリプラチンを製剤に加える。この添加の間媒体を撹拌し、5%の水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを8に設定する。
表1は、
−添加される会合性ポリマーの乾燥重量に対して、オキサリプラチンの乾燥重量%
−作製された製剤中の固形分の重量%(この計算では、pHを8に設定するために媒体に加える水酸化ナトリウムの量も考慮に入れる)
−得られた製剤の外見
を示す。
−添加される会合性ポリマーの乾燥重量に対して、オキサリプラチンの乾燥重量%
−作製された製剤中の固形分の重量%(この計算では、pHを8に設定するために媒体に加える水酸化ナトリウムの量も考慮に入れる)
−得られた製剤の外見
を示す。
試験番号1から12のそれぞれにおいては、ポリマーの合成に対してプロトコルA、BまたはCを参照し、目標とするモノマーの比に依存して、当業者は、これらのプロトコルのそれぞれにおいて、秤取するべき種々の成分の重量を計算する。同様に、式(I)を有するモノマーの合成のために、プロトコルa、bまたはcを参照し、使用されるアルコールの性質と質量は特定される。
試験1では、
−36.5重量%のメタアクリル酸、
−54.1重量%のエチルアクリレート、
−9.4重量%の、100gのラウリルアルコールを25モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、エチレングリコールメタクリレートとトルエンジイソシアネートとの縮合反応により得られるRを有し、m=p=0、q=1、n=25であり、R’は、12個の炭素原子を含むアルキル基である、(プロトコルbに準拠する)式(I)を有するモノマー
の間の反応により(プロトコルBに準拠して)得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
−36.5重量%のメタアクリル酸、
−54.1重量%のエチルアクリレート、
−9.4重量%の、100gのラウリルアルコールを25モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、エチレングリコールメタクリレートとトルエンジイソシアネートとの縮合反応により得られるRを有し、m=p=0、q=1、n=25であり、R’は、12個の炭素原子を含むアルキル基である、(プロトコルbに準拠する)式(I)を有するモノマー
の間の反応により(プロトコルBに準拠して)得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
試験2では、
−36.0重量%のメタアクリル酸、
−54.5重量%のエチルアクリレート、
−9.5重量%の、346.6gのドデシルアルコールを25モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、メタクリレートであるRを有し、m=p=0、q=1、n=25であり、R’は、10個の炭素原子を含むアルキル基である、(プロトコルaに準拠する)式(I)を有するモノマー
の間の反応により(プロトコルAに準拠して)得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
−36.0重量%のメタアクリル酸、
−54.5重量%のエチルアクリレート、
−9.5重量%の、346.6gのドデシルアルコールを25モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、メタクリレートであるRを有し、m=p=0、q=1、n=25であり、R’は、10個の炭素原子を含むアルキル基である、(プロトコルaに準拠する)式(I)を有するモノマー
の間の反応により(プロトコルAに準拠して)得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
試験3では、
−36.7重量%のメタアクリル酸、
−53.1重量%のエチルアクリレート、
−10.2重量%の、メタクリレートであるRを有し、m=p=0、q=1、n=25であり、R’は、22個の炭素原子を含むアルキル基である、(プロトコルaに準拠する)式(I)を有するモノマー
の間の反応により(プロトコルAに準拠して)得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
−36.7重量%のメタアクリル酸、
−53.1重量%のエチルアクリレート、
−10.2重量%の、メタクリレートであるRを有し、m=p=0、q=1、n=25であり、R’は、22個の炭素原子を含むアルキル基である、(プロトコルaに準拠する)式(I)を有するモノマー
の間の反応により(プロトコルAに準拠して)得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
試験4では、
−38.9重量%のメタアクリル酸、
−53.1重量%のエチルアクリレート、
−8.0重量%の、エチレングリコールメタクリレートとトルエンジイソシアネートとの縮合反応により得られるRを有し、m=p=0、q=1、n=25であり、Rは、30個の炭素原子を含むトリスチリルフェニル基である、(プロトコルbに準拠する)式(I)を有するモノマー
の間の反応により(プロトコルCに準拠して)得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
−38.9重量%のメタアクリル酸、
−53.1重量%のエチルアクリレート、
−8.0重量%の、エチレングリコールメタクリレートとトルエンジイソシアネートとの縮合反応により得られるRを有し、m=p=0、q=1、n=25であり、Rは、30個の炭素原子を含むトリスチリルフェニル基である、(プロトコルbに準拠する)式(I)を有するモノマー
の間の反応により(プロトコルCに準拠して)得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
試験5では、
−40.3重量%のメタアクリル酸、
−54.7重量%のエチルアクリレート、
−8.0重量%の、15個の炭素原子を含むノニルフェノール190.1gを50モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、エチレングリコールメタクリレートとトルエンジイソシアネートとの縮合反応により得られるRを有し、m=p=0、q=1、n=50であり、Rは、15個の炭素原子を含むノニルフェニル基である、(プロトコルbに準拠する)式(I)を有するモノマー
の間の反応により(プロトコルBに準拠して)得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
−40.3重量%のメタアクリル酸、
−54.7重量%のエチルアクリレート、
−8.0重量%の、15個の炭素原子を含むノニルフェノール190.1gを50モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、エチレングリコールメタクリレートとトルエンジイソシアネートとの縮合反応により得られるRを有し、m=p=0、q=1、n=50であり、Rは、15個の炭素原子を含むノニルフェニル基である、(プロトコルbに準拠する)式(I)を有するモノマー
の間の反応により(プロトコルBに準拠して)得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
試験6では、
−37.3重量%のメタアクリル酸、
−54.8重量%のエチルアクリレート、
−7.9重量%の、32個の炭素原子を含む分岐アルコール439.8gを50モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、メタクリレートであるRを有し、m=p=0、q=1、n=25であり、Rは、32個の炭素原子を含む分岐アルキル基である、(プロトコルaに準拠する)式(I)を有するモノマー
の間の反応により(プロトコルAに準拠して)得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
−37.3重量%のメタアクリル酸、
−54.8重量%のエチルアクリレート、
−7.9重量%の、32個の炭素原子を含む分岐アルコール439.8gを50モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、メタクリレートであるRを有し、m=p=0、q=1、n=25であり、Rは、32個の炭素原子を含む分岐アルキル基である、(プロトコルaに準拠する)式(I)を有するモノマー
の間の反応により(プロトコルAに準拠して)得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
試験7では、
−37.4重量%のメタアクリル酸、
−55.0重量%のエチルアクリレート、
−7.6重量%の、32個の炭素原子を含む分岐アルコール627gを40モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、メタクリレートであるRを有し、m=p=0、q=1、n=40であり、Rは、32個の炭素原子を含む分岐アルキル基である、(プロトコルaに準拠する)式(I)を有するモノマー
の間の反応により(プロトコルAに準拠して)得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
−37.4重量%のメタアクリル酸、
−55.0重量%のエチルアクリレート、
−7.6重量%の、32個の炭素原子を含む分岐アルコール627gを40モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、メタクリレートであるRを有し、m=p=0、q=1、n=40であり、Rは、32個の炭素原子を含む分岐アルキル基である、(プロトコルaに準拠する)式(I)を有するモノマー
の間の反応により(プロトコルAに準拠して)得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
試験8では、
−34.6重量%のメタアクリル酸、
−57.7重量%のエチルアクリレート、
−7.7重量%の、メタクリレートであるRを有し、m=p=0、q=1、n=25であり、R’は、32個の炭素原子を含むアルキル基である、(プロトコルaに準拠する)式(I)を有するモノマー
の間の反応により(プロトコルAに準拠して)得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
−34.6重量%のメタアクリル酸、
−57.7重量%のエチルアクリレート、
−7.7重量%の、メタクリレートであるRを有し、m=p=0、q=1、n=25であり、R’は、32個の炭素原子を含むアルキル基である、(プロトコルaに準拠する)式(I)を有するモノマー
の間の反応により(プロトコルAに準拠して)得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
試験9では、
−37.4重量%のメタアクリル酸、
−54.8重量%のエチルアクリレート、
−8.3重量%の、16個の炭素原子を含む分岐アルコール376.1gを25モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、メタクリレートであるRを有し、m=p=0、q=1、n=25であり、Rは、16個の炭素原子を含む分岐アルキル基である、(プロトコルaに準拠する)式(I)を有するモノマー
の間の反応により(プロトコルAに準拠して)得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
−37.4重量%のメタアクリル酸、
−54.8重量%のエチルアクリレート、
−8.3重量%の、16個の炭素原子を含む分岐アルコール376.1gを25モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、メタクリレートであるRを有し、m=p=0、q=1、n=25であり、Rは、16個の炭素原子を含む分岐アルキル基である、(プロトコルaに準拠する)式(I)を有するモノマー
の間の反応により(プロトコルAに準拠して)得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
試験10では、
−40.3重量%のメタアクリル酸、
−54.7重量%のエチルアクリレート、
−5.0重量%の、15個の炭素原子を含むノニルフェノール190.1gを50モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、エチレングリコールメタクリレートとトルエンジイソシアネートとの縮合反応により得られるRを有し、m=p=0、q=1、n=50であり、Rは、15個の炭素原子を含むノニルフェノール基である、(プロトコルbに準拠する)式(I)を有するモノマー
の間の反応により(プロトコルCに準拠して)得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
−40.3重量%のメタアクリル酸、
−54.7重量%のエチルアクリレート、
−5.0重量%の、15個の炭素原子を含むノニルフェノール190.1gを50モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、エチレングリコールメタクリレートとトルエンジイソシアネートとの縮合反応により得られるRを有し、m=p=0、q=1、n=50であり、Rは、15個の炭素原子を含むノニルフェノール基である、(プロトコルbに準拠する)式(I)を有するモノマー
の間の反応により(プロトコルCに準拠して)得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
試験11では、
−36.05重量%のメタアクリル酸、
−53.65重量%のエチルアクリレート、
−10.3重量%の、20個の炭素原子を含む分岐アルコール389.8gを25モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、メタクリレートであるRを有し、m=p=0、q=1、n=25であり、Rは、20個の炭素原子を含む分岐アルキル基である、(プロトコルaに準拠する)式(I)を有するモノマー
の間の反応により(プロトコルAに準拠して)得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
−36.05重量%のメタアクリル酸、
−53.65重量%のエチルアクリレート、
−10.3重量%の、20個の炭素原子を含む分岐アルコール389.8gを25モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、メタクリレートであるRを有し、m=p=0、q=1、n=25であり、Rは、20個の炭素原子を含む分岐アルキル基である、(プロトコルaに準拠する)式(I)を有するモノマー
の間の反応により(プロトコルAに準拠して)得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
試験12では、
−33.7重量%のメタアクリル酸、
−59.0重量%のエチルアクリレート、
−7.3重量%の、16個の炭素原子を含む分岐アルコール376.1gを25モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、メタクリレートであるRを有し、m=p=0、q=1、n=25であり、Rは、16個の炭素原子を含む分岐アルキル基である、(プロトコルaに準拠する)式(I)を有するモノマー
の間の反応により(プロトコルAに準拠して)得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
−33.7重量%のメタアクリル酸、
−59.0重量%のエチルアクリレート、
−7.3重量%の、16個の炭素原子を含む分岐アルコール376.1gを25モルのエチレンオキシドと縮合させて得た、メタクリレートであるRを有し、m=p=0、q=1、n=25であり、Rは、16個の炭素原子を含む分岐アルキル基である、(プロトコルaに準拠する)式(I)を有するモノマー
の間の反応により(プロトコルAに準拠して)得ることを特徴とする会合性水溶性ポリマーを使用する。
試験3から12のみが、本発明を例示するものであり、解決策、つまり、オキサリプラチンがうまくカプセル化されていること、の創成に導くモノマー(I)の特別な選択に対応している。
会合性水溶性ポリマーとオキサリプラチンに基づく顆粒の作製
この実施例では、実施例3の溶液を得るために用いられた水性製剤のいくつかが再使用された。(同じ試験番号を用いた。)
前記の製剤のpHを4%リン酸溶液を加えて5.8に下げた。
この実施例では、実施例3の溶液を得るために用いられた水性製剤のいくつかが再使用された。(同じ試験番号を用いた。)
前記の製剤のpHを4%リン酸溶液を加えて5.8に下げた。
結果は、水中の固体粒子の懸濁液であった。この粒子サイズをMALVERN(商標)社から市販されているZetasizer(商標)nano S90を用いて、動的光散乱法により判定した(表2)。
これらの懸濁液を、21日間周囲温度で保存したが、安定である。なんらの沈降も再集塊も観察されなかった。
最後に、これらの懸濁液を110℃で1時間、炉中で乾燥した。ポリマー粒子でカプセル化されたオキサリプラチンを内包する顆粒が形成された。
Claims (18)
- 少なくとも1種の有機白金化合物および少なくとも1種の会合性水溶性ポリマー含む水性製剤であって、前記ポリマーは、
(メタ)アクリル酸、
好ましくは、非常に好ましくは、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、およびこれらの混合物の中から選択される、(メタ)アクリル酸エステルである、少なくとも1種の非水溶性モノマー、
および、少なくとも1種の式(I)のモノマー、
Rは、重合可能なビニル官能基を有し、
R1およびR2は、同一でありまたは異なっており、水素原子または1から4個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R’は、14個以上32個以下の炭素原子を有する疎水性基であり、好ましくは、14個以上32個以下の炭素原子を有する分岐アルキル基の中から、および14個以上32個以下の炭素原子を有する置換芳香族基の中から選択される。)
の重合反応で得られるものであることを特徴とする、水性製剤。 - pHが、6、好ましくは、6.5、さらに好ましくは、7を超えることを特徴とする、請求項1に記載の水性製剤。
- pHが、6、好ましくは、3未満であることを特徴とする、請求項1に記載の水性製剤。
- 会合性水溶性ポリマーの乾燥重量に対して、前記有機白金化合物を、乾燥重量で、0.1%から30%、好ましくは、5%から30%、さらに好ましくは、10%から30%で含むことを特徴とする、請求項1から3の一項に記載の水性製剤。
- 全重量に対して、固形分を、重量で、0.1から15%、好ましくは、1%から10%含むことを特徴とする、請求項1から4の一項に記載の水性製剤。
- 有機白金化合物が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンおよびこれらの混合物の中から選ばれ、好ましくは、オキサリプラチンであることを特徴とする、請求項1から5の一項に記載の水性製剤。
- フルオロウラシル、S1、ビンブラスチンとブレオマイシンの組合せ、エトポシドとブレオマイシンの組合せ、またはパクリタキセルの中から選択される少なくとも1種の他の抗癌剤を場合によって含むことを特徴とする、請求項1から6の一項に記載の水性製剤。
- 少なくとも1種の有機白金化合物および少なくとも1種の会合性水溶性ポリマーを含む顆粒であって、前記ポリマーは、
(メタ)アクリル酸、
好ましくは、非常に好ましくは、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、およびこれらの混合物の中から選択される、(メタ)アクリル酸エステルである、少なくとも1種の非水溶性モノマー、
および、少なくとも1種の式(I)のモノマー、
Rは、重合可能なビニル官能基を有し、
R1およびR2は、同一でありまたは異なっており、水素原子または1から4個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R’は、14個以上32個以下の炭素原子を有する疎水性基であり、好ましくは、14個以上32個以下の炭素原子を有する分岐アルキル基の中から、および14個以上32個以下の炭素原子を有する置換芳香族基の中から選択される。)
の重合反応で得られるものであることを特徴とする、顆粒。 - 示差秤で測定して、110℃の炉中、1時間の蒸発の後に、重量で、5%、好ましくは、1%、より好ましくは、0.1%未満の水を含むことを特徴とする、請求項8に記載の顆粒。
- 会合性水溶性ポリマーの乾燥重量に対して、前記有機白金化合物を、乾燥重量で、0.1%から30%、好ましくは、5%から30%、さらに好ましくは、10%から30%で含むことを特徴とする、請求項8または9に記載の顆粒。
- 有機白金化合物が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンおよびこれらの混合物の中から選ばれ、好ましくは、オキサリプラチンであることを特徴とする、請求項8から10の一項に記載の顆粒。
- フルオロウラシル、S1、ビンブラスチンとブレオマイシンの組合せ、エトポシドとブレオマイシンの組合せ、またはパクリタキセルの中から選択される少なくとも1種の他の抗癌剤を場合によって含むことを特徴とする、請求項8から11の一項に記載の顆粒。
- セルロース系ポリマー、(メタ)アクリル酸とアクリル酸エステルとのコポリマー、およびこれらの混合物の中から選択される塗布剤を含むことを特徴とする、請求項8から12の一項に記載の顆粒。
- 好ましくは、タルクである潤滑剤を含むことを特徴とする、請求項8から13の一項に記載の顆粒。
- 好ましくは、クエン酸トリエチルである可塑剤を含むことを特徴とする、請求項8から14の一項に記載の顆粒。
- 好ましくは、ポリソルベート80である界面活性剤を含むことを特徴とする、請求項8から15の一項に記載の顆粒。
- 請求項1から7の一項に記載の水性製剤または請求項8から16の一項に記載の顆粒を含むことを特徴とする、医薬製剤。
- 多剤化学療法において用いることを意図した、経口で投与される医薬を製造するための、請求項1から7の一項に記載の水性製剤または請求項8から16の一項に記載の顆粒の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0707306A FR2922452B1 (fr) | 2007-10-19 | 2007-10-19 | Formulations de composes organoplatiniques en presence de polymeres associatifs, produits obtenus et leurs utilisations |
PCT/IB2008/002669 WO2009050555A2 (fr) | 2007-10-19 | 2008-10-07 | Formulations de composes organoplatiniques en presence de polymeres associatifs, produits obtenus et leurs utilisations |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011500660A true JP2011500660A (ja) | 2011-01-06 |
Family
ID=39431012
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010529465A Withdrawn JP2011500660A (ja) | 2007-10-19 | 2008-10-07 | 会合性ポリマーの存在下での有機白金化合物製剤、得られる製品とこの使用 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100278925A1 (ja) |
EP (1) | EP2231131B1 (ja) |
JP (1) | JP2011500660A (ja) |
CN (1) | CN101827587A (ja) |
AT (1) | ATE495734T1 (ja) |
DE (1) | DE602008004675D1 (ja) |
DK (1) | DK2231131T3 (ja) |
ES (1) | ES2362559T3 (ja) |
FR (1) | FR2922452B1 (ja) |
IL (1) | IL204427A (ja) |
WO (1) | WO2009050555A2 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA116535C2 (uk) | 2012-03-30 | 2018-04-10 | Рдінновейшн Апс | Сполуки бензолполікарбонових кислот та їх застосування як лікарських засобів |
FR3107667A1 (fr) | 2020-02-27 | 2021-09-03 | Melchior Material And Life Science France | Doses unitaires pour la liberation d’une formulation aqueuse |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US290969A (en) * | 1883-12-25 | Device for handling spooled barbed wire | ||
US277108A (en) * | 1883-05-08 | Clamp for sewing-machine attachments | ||
US361505A (en) * | 1887-04-19 | Folding portable tent | ||
US257621A (en) * | 1882-05-09 | And chaeles e | ||
US277116A (en) * | 1883-05-08 | Daniel conboy | ||
US312876A (en) * | 1885-02-24 | Saloon-hopper tube for keeping clean saloon-hoppers in railroad-cars | ||
US255323A (en) * | 1882-03-21 | Israel e | ||
US257622A (en) * | 1882-05-09 | John w | ||
US277118A (en) * | 1883-05-08 | Apparatus for operating railway-signals | ||
US255326A (en) * | 1882-03-21 | ordway | ||
US312848A (en) * | 1885-02-24 | Watch | ||
US255325A (en) * | 1882-03-21 | Oastler | ||
US277113A (en) * | 1883-05-08 | Air-gas machine | ||
US361629A (en) * | 1887-04-19 | Friction-clutch pulley | ||
US257623A (en) * | 1882-05-09 | John m | ||
US312834A (en) * | 1885-02-24 | Device for milking cows | ||
US324919A (en) * | 1885-08-25 | Liniment | ||
US277120A (en) * | 1883-05-08 | Island | ||
US290983A (en) * | 1883-12-25 | bbanson | ||
US284544A (en) * | 1883-09-04 | Othniel b | ||
US361643A (en) * | 1887-04-19 | William phillips | ||
US290955A (en) * | 1883-12-25 | Half to charles green | ||
US273996A (en) * | 1883-03-13 | Oheistopher hymees | ||
US361615A (en) * | 1887-04-19 | Chair | ||
US312820A (en) * | 1885-02-24 | Barb-fence machine | ||
US356004A (en) * | 1887-01-11 | Combined wood | ||
FR2633930B1 (fr) * | 1988-07-07 | 1991-04-19 | Coatex Sa | Agent epaississant modificateur des caracteristiques rheologiques de compositions aqueuses chargees et/ou pigmentees, blanches ou colorees |
EP0706376B2 (en) * | 1993-07-19 | 2007-08-08 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
US20030203976A1 (en) * | 1993-07-19 | 2003-10-30 | William L. Hunter | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
US6004573A (en) * | 1997-10-03 | 1999-12-21 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
US6861397B2 (en) * | 1999-06-23 | 2005-03-01 | The Dial Corporation | Compositions having enhanced deposition of a topically active compound on a surface |
AU2001292235A1 (en) * | 2000-09-26 | 2002-04-08 | Center For Advanced Science And Technology Incubation, Ltd. | Polymeric micelle containing cisplatin enclosed therein and use thereof |
US7094810B2 (en) * | 2001-06-08 | 2006-08-22 | Labopharm, Inc. | pH-sensitive block copolymers for pharmaceutical compositions |
WO2003037383A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-05-08 | The Dow Chemical Company | An antineoplastic- dendritic polymer drug delivery system |
FR2846978B1 (fr) * | 2002-11-08 | 2007-05-18 | Coatex Sas | Utilisation d'un copolymere disposant d'au moins une fonction greffee alkoxy ou hydroxy polyalkylene glycol, comme agent ameliorant l'activation de l'azurage optique et produits obtenus |
US7682630B2 (en) * | 2003-05-26 | 2010-03-23 | Hiroshi Maeda | Antitumor agent and process for producing the same |
JP2007508243A (ja) * | 2003-08-04 | 2007-04-05 | フォーミックス エルティーディー. | 両親媒性コポリマーゲル化剤を含む泡坦体 |
-
2007
- 2007-10-19 FR FR0707306A patent/FR2922452B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-10-07 JP JP2010529465A patent/JP2011500660A/ja not_active Withdrawn
- 2008-10-07 US US12/738,302 patent/US20100278925A1/en not_active Abandoned
- 2008-10-07 AT AT08840675T patent/ATE495734T1/de active
- 2008-10-07 DE DE602008004675T patent/DE602008004675D1/de active Active
- 2008-10-07 WO PCT/IB2008/002669 patent/WO2009050555A2/fr active Application Filing
- 2008-10-07 DK DK08840675.6T patent/DK2231131T3/da active
- 2008-10-07 CN CN200880112050A patent/CN101827587A/zh active Pending
- 2008-10-07 EP EP08840675A patent/EP2231131B1/fr active Active
- 2008-10-07 ES ES08840675T patent/ES2362559T3/es active Active
-
2010
- 2010-03-11 IL IL204427A patent/IL204427A/en active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL204427A (en) | 2013-10-31 |
EP2231131A2 (fr) | 2010-09-29 |
FR2922452A1 (fr) | 2009-04-24 |
US20100278925A1 (en) | 2010-11-04 |
FR2922452B1 (fr) | 2010-01-22 |
ATE495734T1 (de) | 2011-02-15 |
ES2362559T3 (es) | 2011-07-07 |
WO2009050555A3 (fr) | 2009-06-04 |
EP2231131B1 (fr) | 2011-01-19 |
DK2231131T3 (da) | 2011-04-26 |
WO2009050555A2 (fr) | 2009-04-23 |
CN101827587A (zh) | 2010-09-08 |
DE602008004675D1 (de) | 2011-03-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Xu et al. | Drug precipitation inhibitors in supersaturable formulations | |
CN103402498A (zh) | 药物递送系统 | |
KR101976716B1 (ko) | 미셀 코팅된 결정질 입자 | |
EP0058765B1 (de) | In Magensaft lösliche oder quellbare Überzugsmasse und ihre Verwendung in einem Verfahren zum Überziehen von Arzneiformen | |
CN100563716C (zh) | 生物相容的单分散纳米聚合物载体及其制备和载药方法 | |
JP2001504530A (ja) | メチリデンマロン酸ナノ粒子の調製法、場合により一つ又は複数の生理活性分子を含有するナノ粒子及びそれを含有する医薬組成物 | |
BR112013028453B1 (pt) | Uso de uma composição de revestimento, formas de dosagem farmacêuticas ou nutracêuticas gastrorresistentes, e composição do polímero do núcleo/invólucro | |
Zhou et al. | Facile preparation of pH/pectinase responsive microcapsules based on CaCO3 using fungicidal ionic liquid as a nucleating agent for sustainable plant disease management | |
US20050158271A1 (en) | Pharmaceutical applications of hydrotropic polymer micelles | |
Buwalda et al. | Reversibly core-crosslinked PEG-P (HPMA) micelles: Platinum coordination chemistry for competitive-ligand-regulated drug delivery | |
CN106661138A (zh) | 包含支化聚合物的颗粒 | |
CA2558853A1 (en) | Polymer particles containing active agents | |
JPS6133006B2 (ja) | ||
JP2011500660A (ja) | 会合性ポリマーの存在下での有機白金化合物製剤、得られる製品とこの使用 | |
Laha et al. | Design of core-shell stearyl pullulan nanostructures for drug delivery | |
CN107427467A (zh) | 酯化纤维素醚的水溶液 | |
EP3968962A1 (en) | Methods of making nanocrystals with enhanced biological availability and formulation for such nanocrystals preparation for use in anticancer therapy | |
Reddy et al. | Formulation and evaluation of efavirenz microspheres | |
CN112661961B (zh) | 两亲性聚噁唑啉共聚物、其制备方法及应用 | |
Sehra et al. | Formulation and evaluation of sustained release microspheres of poly-lactide-co-glycolide containing tamoxifen citrate | |
Zhaparova | Synthesis of nanoparticles and nanocapsules for controlled release of the antitumor drug" Arglabin" and antituberculosis drugs | |
Cheng et al. | Preparation, characterization, and in vivo study of 7-ethyl-14-aminocamptothecin-loaded poly (ethylene glycol) 2000-poly (lactic acid) 2000 polymeric micelles against H460 human nonsmall cell lung carcinoma | |
CN106999442A (zh) | 用于制备药物‑聚合物组合物的方法 | |
Santhi et al. | Formulation and evaluation of nifedipine microbeads using guar gum as a release modifier | |
Shah et al. | Lamotrigine‐loaded polyacrylate nanoparticles synthesized through emulsion polymerization |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110920 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20130313 |