JP2011231113A - 新規抗血管新生剤及びその使用、特には癌の治療における使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】特定の配列番号で表されるNOVタンパク質のフラグメントを含む薬剤、若しくは前記定義されたNOVタンパク質のフラグメントをコードする他の特定の配列番号のヌクレオチド配列を含む治療用薬剤。
【選択図】なし
Description
内皮の活性化を阻害することを必要とする病態[特には同種移植拒絶及び異種移植拒絶、肢端チアノーゼ、強皮症の枠内の病態、又は回収と移植の間の移植片調整の枠内の病態]の治療用薬剤の製造のための使用であって、
(A)配列番号2で表されるNOVタンパク質、又は
前記タンパク質のフラグメントであって、前記フラグメントは血管形成阻害活性を示すことで規定され、特には約40〜約180のアミノ酸を含むか、及び特には以下の配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10又は配列番号12の配列の1つで表される前記フラグメント、又は
配列番号2の配列、又は前記定義されたフラグメント由来の任意の配列であって、特には、1又はそれ以上の置換、欠失又は付加によるものであり、血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、又は
配列番号2の配列又は前記で定義されたフラグメントの相同配列であって、配列番号2の配列の33及び338の位置のアミノ酸間を含む領域において、好ましくは、少なくとも80%、特には85%の相同性を有しており、前記相同配列が血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、
を含むか、又は構成されることを特徴とする、タンパク質の使用、
(B)前記定義されたNOVタンパク質、又は
前記定義されたNOVタンパク質のフラグメント、又は
前記定義されたNOVタンパク質由来の配列、又は
前記定義されたNOVタンパク質の相同配列、
をコードするヌクレオチド配列であって、
前記ヌクレオチド配列が、特には、配列番号2をコードする配列番号1のヌクレオチド配列、又は配列番号4をコードする配列番号3のヌクレオチド配列、又は配列番号6をコードする配列番号5のヌクレオチド配列、又は配列番号8をコードする配列番号7のヌクレオチド配列、又は配列番号10をコードする配列番号9のヌクレオチド配列、又は配列番号12をコードする配列番号11のヌクレオチド配列に相当するヌクレオチド配列、
を含むか、又は構成されることを特徴とする、ヌクレオチド配列の使用、
(C)NOVタンパク質の抗イディオタイプ抗体の使用、
である治療用薬剤の製造のための使用に関する。
内皮の活性化を阻害することを必要とする病態[特には同種移植拒絶及び異種移植拒絶、肢端チアノーゼ、強皮症の枠内の病態、又は回収と移植の間の移植片調整の枠内の病態]の治療用薬剤の製造のための使用であって、
配列番号2で表されるNOVタンパク質、又は
前記タンパク質のフラグメントであって、前記フラグメントは血管形成阻害活性を示すことで規定され、特には約40〜約180のアミノ酸を含むか、及び特には以下の配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10又は配列番号12の配列の1つで表される前記フラグメント、又は
配列番号2の配列、又は前記定義されたフラグメント由来の任意の配列であって、特には、1又はそれ以上の置換、欠失又は付加によるものであり、血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、又は
配列番号2の配列又は前記で定義されたフラグメントの相同配列であって、配列番号2の配列の33及び338の位置のアミノ酸間を含む領域において、好ましくは、少なくとも80%、特には85%の相同性を有しており、前記相同配列が血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、
を含むか、又は構成されることを特徴とする、請求項1に記載のタンパク質の使用に関する。
発明(Inoki et al.,2002)の化合物が浸透したマトリゲル(Matrigel:Becton Dickinson)の皮内注射、又は
発明(Celerier et al.,2002)の化合物を含んだ、移植片のトリ絨毛尿膜への適応、を挙げることが可能である。
配列番号2で表されるNOVタンパク質のフラグメントであって、前記フラグメントは血管形成阻害活性を示すことで規定され、特には約40〜約180のアミノ酸を含むか、及び特には以下の配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10又は配列番号12の配列の1つで表される前記フラグメント、又は
配列番号2の配列、又は前記定義されたフラグメント由来の任意の配列であって、特には、1又はそれ以上の置換、欠失又は付加によるものであり、血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、又は
配列番号2の配列又は前記で定義されたフラグメントの相同配列であって、配列番号2の配列の33及び338の位置のアミノ酸間を含む領域において、好ましくは、少なくとも80%、特には85%の相同性を有しており、前記相同配列が血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、
を含むか、又は構成されることを特徴とする、前記で定義されたタンパク質の使用に関する。
配列番号2で表されるNOVタンパク質のフラグメントであって、前記フラグメントは血管形成阻害活性を示すことで規定され、特には約40〜約180のアミノ酸を含むか、及び特には以下の配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10又は配列番号12の配列の1つで表される前記フラグメント、又は
配列番号2の配列、又は前記定義されたフラグメント由来の任意の配列であって、特には、1又はそれ以上の置換、欠失又は付加によるものであり、血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、又は
配列番号2の配列又は前記で定義されたフラグメントの相同配列であって、配列番号2の配列の33及び338の位置のアミノ酸間を含む領域において、好ましくは、少なくとも80%、特には85%の相同性を有しており、前記相同配列が血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、
を含むか、又は構成されることを特徴とする、前記定義されたタンパク質の使用である。
配列番号2で表されるNOVタンパク質のフラグメントであって、前記フラグメントは血管形成阻害活性を示すことで規定され、特には約40〜約180のアミノ酸を含むか、及び特には以下の配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10又は配列番号12の配列の1つで表される前記フラグメント、又は
配列番号2の配列、又は前記定義されたフラグメント由来の任意の配列であって、特には、1又はそれ以上の置換、欠失又は付加によるものであり、血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、又は
配列番号2の配列又は前記で定義されたフラグメントの相同配列であって、配列番号2の配列の33及び338の位置のアミノ酸間を含む領域において、好ましくは、少なくとも80%、特には85%の相同性を有しており、前記相同配列が血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、
を含むか、又は構成されることを特徴とする、前記定義されたタンパク質の使用である。
配列番号2で表されるNOVタンパク質のフラグメントであって、前記フラグメントは血管形成阻害活性を示すことで規定され、特には約40〜約180のアミノ酸を含むか、及び特には以下の配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10又は配列番号12の配列の1つで表される前記フラグメント、又は
配列番号2の配列、又は前記定義されたフラグメント由来の任意の配列であって、特には、1又はそれ以上の置換、欠失又は付加によるものであり、血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、又は
配列番号2の配列又は前記で定義されたフラグメントの相同配列であって、配列番号2の配列の33及び338の位置のアミノ酸間を含む領域において、好ましくは、少なくとも80%、特には85%の相同性を有しており、前記相同配列が血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、
を含むか、又は構成されることを特徴とする、癌の治療用薬剤の製造のためのタンパク質の使用に関する。
(A)配列番号2で表されるNOVタンパク質、又は
前記タンパク質のフラグメントであって、前記フラグメントは血管形成阻害活性を示すことで規定され、特には約40〜約180のアミノ酸を含むか、及び特には以下の配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10又は配列番号12の配列の1つで表される前記フラグメント、又は
配列番号2の配列、又は前記定義されたフラグメント由来の任意の配列であって、特には、1又はそれ以上の置換、欠失又は付加によるものであり、血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、又は
配列番号2の配列又は前記で定義されたフラグメントの相同配列であって、配列番号2の配列の33及び338の位置のアミノ酸間を含む領域において、好ましくは、少なくとも80%、特には85%の相同性を有しており、前記相同配列が血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、
を含むか、又は構成されることを特徴とする、タンパク質の使用、
(B)前記定義されたNOVタンパク質、又は
前記定義されたNOVタンパク質のフラグメント、又は
前記定義されたNOVタンパク質由来の配列、又は
前記定義されたNOVタンパク質の相同配列、
をコードするヌクレオチド配列であって、
前記ヌクレオチド配列が、特には、配列番号2をコードする配列番号1のヌクレオチド配列、又は配列番号4をコードする配列番号3のヌクレオチド配列、又は配列番号6をコードする配列番号5のヌクレオチド配列、又は配列番号8をコードする配列番号7のヌクレオチド配列、又は配列番号10をコードする配列番号9のヌクレオチド配列、又は配列番号12をコードする配列番号11のヌクレオチド配列に相当するヌクレオチド配列、
を含むか、又は構成されることを特徴とする、ヌクレオチド配列の使用、
(C)NOVタンパク質の抗イディオタイプ抗体の使用、
である治療用薬剤の製造のための使用に関する。
の治療用薬剤の製造のための使用であって、
(A)配列番号2で表されるNOVタンパク質、又は
前記タンパク質のフラグメントであって、前記フラグメントは血管形成阻害活性を示すことで規定され、特には約40〜約180のアミノ酸を含むか、及び特には以下の配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10又は配列番号12の配列の1つで表される前記フラグメント、又は
配列番号2の配列、又は前記定義されたフラグメント由来の任意の配列であって、特には、1又はそれ以上の置換、欠失又は付加によるものであり、血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、又は
配列番号2の配列又は前記で定義されたフラグメントの相同配列であって、配列番号2の配列の33及び338の位置のアミノ酸間を含む領域において、好ましくは、少なくとも80%、特には85%の相同性を有しており、前記相同配列が血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、
を含むか、又は構成されることを特徴とする、タンパク質の使用、
(B)前記定義されたNOVタンパク質、又は
前記定義されたNOVタンパク質のフラグメント、又は
前記定義されたNOVタンパク質由来の配列、又は
前記定義されたNOVタンパク質の相同配列、
をコードするヌクレオチド配列であって、
前記ヌクレオチド配列が、特には、配列番号2をコードする配列番号1のヌクレオチド配列、又は配列番号4をコードする配列番号3のヌクレオチド配列、又は配列番号6をコードする配列番号5のヌクレオチド配列、又は配列番号8をコードする配列番号7のヌクレオチド配列、又は配列番号10をコードする配列番号9のヌクレオチド配列、又は配列番号12をコードする配列番号11のヌクレオチド配列に相当するヌクレオチド配列、
を含むか、又は構成されることを特徴とする、ヌクレオチド配列の使用、
(C)NOVタンパク質の抗イディオタイプ抗体の使用、
である治療用薬剤の製造のための使用に関する。
(A)配列番号2で表されるNOVタンパク質、又は
前記タンパク質のフラグメントであって、前記フラグメントは血管形成阻害活性を示すことで規定され、特には約40〜約180のアミノ酸を含むか、及び特には以下の配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10又は配列番号12の配列の1つで表される前記フラグメント、又は
配列番号2の配列、又は前記定義されたフラグメント由来の任意の配列であって、特には、1又はそれ以上の置換、欠失又は付加によるものであり、血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、又は
配列番号2の配列又は前記で定義されたフラグメントの相同配列であって、配列番号2の配列の33及び338の位置のアミノ酸間を含む領域において、好ましくは、少なくとも80%、特には85%の相同性を有しており、前記相同配列が血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、
を含むか、又は構成されることを特徴とする、タンパク質、
(B)前記定義されたNOVタンパク質、又は
前記定義されたNOVタンパク質のフラグメント、又は
前記定義されたNOVタンパク質由来の配列、又は
前記定義されたNOVタンパク質の相同配列、
をコードするヌクレオチド配列であって、
前記ヌクレオチド配列が、特には、配列番号2をコードする配列番号1のヌクレオチド配列、又は配列番号4をコードする配列番号3のヌクレオチド配列、又は配列番号6をコードする配列番号5のヌクレオチド配列、又は配列番号8をコードする配列番号7のヌクレオチド配列、又は配列番号10をコードする配列番号9のヌクレオチド配列、又は配列番号12をコードする配列番号11のヌクレオチド配列に相当するヌクレオチド配列、
を含むか、又は構成されることを特徴とする、ヌクレオチド配列、
(C)NOVタンパク質の抗イディオタイプ抗体、
を医学的に許容可能なベクターと組み合わせ、有効成分として含むことを特徴とする医薬用組成物に関する。
配列番号2で表されるNOVタンパク質のフラグメントであって、前記フラグメントは血管形成阻害活性を示すことで規定され、特には約40〜約180のアミノ酸を含むか、及び特には以下の配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10又は配列番号12の配列の1つで表される前記フラグメント、又は
配列番号2の配列、又は前記定義されたフラグメント由来の任意の配列であって、特には、1又はそれ以上の置換、欠失又は付加によるものであり、血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、又は
配列番号2の配列又は前記で定義されたフラグメントの相同配列であって、配列番号2の配列の33及び338の位置のアミノ酸間を含む領域において、好ましくは、少なくとも80%、特には85%の相同性を有しており、前記相同配列が血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、
を含むか、又は構成されることを特徴とするタンパク質、
を医学的に許容可能なベクターと組み合わせ、有効成分として含むことを特徴とする医薬用組成物に関する。
NOV分子は、相当するcDNA(配列番号1)を含む組換えバキュロウイルスによるSF9昆虫細胞の感染によって生産される(Thibout et al.,2003)。
固定したNOVタンパク質への結合のために、96ウェルELISAプレートを、pH9.6の0.05M炭酸緩衝液で4μg/mLとしたNOVタンパク質で、4℃一昼夜覆った。非特異的結合部分を、BSAを炭酸緩衝液で5mg/mLとし、ブロッキングした。ウェルをpH7.4のPBSで2回洗浄後、0.05%Tween20、0.5%BSA、1mMMgCl2、及び1mMCaCl2を含んだPBSで希釈した2μg/mLのVEGF165の存在下、又はNOVの存在下、又は非存在下で、それぞれのウェルにヨード化VEGFを1ngを添加した。
FBAE細胞は、高密度(50,000細胞/ウェル)で4cm2のウェルに接種する。単層培養がコンフルエントになったとき、無血清のDMEMで一昼夜培養することによって、増殖を停止させる。次に、任意の細胞で自由に表面の境界を定めることのできるフォームスクレイパーを用いて単層状で傷(wound)を形成させる。次いで非付着細胞を除くために、単層培養は、DMEMで3回洗浄する。そして、任意の細胞の遊走の前に、表面の境界を定めるために写真を撮影する。ウェルは、DMEM単独、又はVEGF50ng/mL存在下において、いくつかの濃度のNOV存在下で培養した。24時間後、ウェルを3回洗浄し、メイ・グルンバルト・ギムザで染色し、撮影した。実験の前と後に撮った写真は遊走した細胞のカウントを行なうために重ね合わせた。
96ウェル培養プレートに5%ウシ新生仔血清を加えたDMEMでウェルあたり1000FBAE細胞をシードした。細胞は、2ng/mlのVEGF165で刺激するか、又はVEGF165で刺激しない状態でにおいて、各種の濃度のNOVで刺激した。5日後、ウェルはDMEMで穏やかにリンスし、細胞を1%グルタルアルデヒド、20分常温で固定した。固定した細胞は、クリスタルバイオレットの取り込みで定量した(Kueng et al.,1989)。細胞を0.2Mホウ酸緩衝液、pH9.5で希釈した0.1%クリスタルバイオレット(Sigma)で常温20分間インキュベートした。取り込まれなかった染色液は大量の水でウェルを完全に洗浄することによって除き、取り込まれたクリスタルバイオレット染色液は、ウェルあたり100μLの10%酢酸で溶解した。光学密度の測定は、595nmで行なった。3回の個別の実験で、同様の結果が得られた(図4参照)。示した値は、6ウェルの光学密度の平均±SDである。
Hutchingsら(2003)の論文に記載されたプロトコールに従って、96ウェルELISAプレート(NUNC)を、0.05M炭酸緩衝液、pH9.6で希釈したVEGF165で4℃、一昼夜覆った。非特異的結合部分は、炭酸緩衝液で5mg/mLとしたBSAで37℃、1時間ブロッキングし、実験の前にDMEMで2回洗浄した。細胞をトリプシン処理し、洗浄し、そして非処理のプラスチックチューブ中で10%FCSを含んだ5mLのDMEMに再懸濁し、10%CO2下で37℃で1時間インキュベートした。次に、細胞を遠心で回収し、0.2%BSAを含み、血清を含まないDMEMで再懸濁し、この細胞の懸濁液は、接着を調整するため、NOVタンパク質で20分間(37℃、10%CO2)処理した。ウェルあたり40,000の細胞をウェルに100μLの0.2%BSA添加DMEMで分注した。細胞は、37℃、10%CO2下で、接着のため必要な時間静置した。ウェルは非接着細胞を除くため、DMEMで穏やかに3回洗浄し、接着細胞は1%グルタールアルデヒドを用い、20分間常温で固定した。固定した細胞は、クリスタルバイオレットの取り込みで定量した(Kueng et al.,1989)。細胞を0.2Mホウ酸緩衝液、pH9.5で希釈した0.1%クリスタルバイオレット(Sigma)で常温20分間インキュベートし、取り込まれなかった染色液は大量の水でウェルを完全に洗浄することによって除き、取り込まれたクリスタルバイオレット染色液は、ウェルあたり100μLの10%酢酸で溶解した(図5参照)。
大部分がタイプIコラーゲンで構成されている白腱(white fasciculi)を回収するため、4匹のラットの尾の皮膚を取り除き、細かく裂いた。これらの繊維から、冷やした0.5M酢酸50mL中にコラーゲンを抽出し、一昼夜撹拌する。次に、その液体を5000gで40分間遠心し、上清を回収する。20mLの酢酸で抽出を一度繰り返し、上清を混合し、1Lの0.2M酢酸に透析した。コラーゲンの濃度は、重量で3mg/mLに調整する。試験管内血管新生用のゲルの調整は、液体状のコラーゲンを維持するため、氷上で行う。コラーゲン1mL(5mg/mL)を10XDMEM(10X濃度の抗生物質とグルタミンを含む)5mL、滅菌水0.9mL及び1M重炭酸ナトリウム0.1mLと混合する。pHを7.4に調整し、等量のマトリゲル(Becton Dickinson)を加える。ゲルを培養ウェル(2mm厚)に注ぎ、凝固させるために37℃でインキュベートした。細胞(100,000細胞/cm2)を15分後にゲルの表面に加える。2時間後にいくつかの溶解性の因子を添加し、細胞を観察し、24時間後に写真を撮影する。
最初に、NOV中和抗体をフロイント完全アジュバント(NOVタンパク質の容量に対して1容量)と混合したNOVタンパク質を動物、特にマウスに、注射することによって調整する。体重の1から200μg/kgの間に含まれるNOVの量が、動物へ免疫するために選択される。完全アジュバントを不完全アジュバントに置き換えることを除いては、同じ操作を15日及び30日の間隔で行なう。40日に採血を行ない、血清を分離し、任意の通常の分画方法、特には、硫酸アンモニウム沈殿、プロテインA又はGアフィニティークロマトグラフィーによって免疫グロブリンを精製する。免疫グロブリン中和活性は前記の任意の試験(ヨード化VEGFの結合、細胞増殖、遊走、接着)によって測定される。免疫グロブリンがNOVとVEFGの相互作用を阻害する能力を有する免疫グロブリンのバッチを、中和と称する。
NOVタンパク質の欠失変異体は、参考文献(Perbal et al.,1999)に従って構築し、バキュロウイルスの発現システムで産生した。
N−Ter(NOVの1−187アミノ酸を含む配列で表される)、及び
C−Ter、188〜357アミノ酸を含む[この配列はトロンボスポディン・タイプドメイン(配列番号8)及びシステインリッチC末端ドメイン(配列番号10)を含む。]
HUAEC細胞は、高密度(50,000細胞/ウェル)で4cm2のウェルに接種する。単層培養がコンフルエントになったとき、1%NBCSのSFMで一昼夜培養することによって、増殖を停止させる。次に、任意の細胞で自由に表面の境界を定めることのできるフォームスクレイパーを用いて単層上で傷を形成させる。次いで非付着細胞を除くために、単層培養は、SFMで3回洗浄する。そして、任意の細胞の遊走の前に、表面の境界を定めるために写真を撮影する。ウェルは、SFM単独又はVEGF50ng/mL存在下において、様々な濃度のNOV又はN−Ter又はC−Terの存在下で培養した。24時間後、ウェルを3回洗浄し、メイ・グルンバルト・ギムザで染色し、撮影した。実験の前と後に撮った写真は遊走した細胞のカウントを行なうために重ね合わせた。
96ウェル培養プレートに10%NBCS添加SFM培養液でウェルあたり2000のHUAEC細胞をシードした。細胞は、2ng/mlのVEGF165の刺激下か、又はbFGFの刺激下で、各種の濃度のNOVの存在下又はC−Terフラグメントで刺激した。5日後、ウェルはSFM培養液で穏やかにリンスし、細胞を1%グルタルアルデヒド、20分常温で固定した。固定した細胞は、クリスタルバイオレットの取り込みで定量した。細胞を0.2Mホウ酸緩衝液、pH9.5で希釈した0.1%クリスタルバイオレット(Sigma)で常温20分間インキュベートした。取り込まれなかった染色液は大量の水でウェルを完全に洗浄することによって除き、取り込まれたクリスタルバイオレット染色液は、ウェルあたり100μLの10%酢酸で溶解した。光学密度の測定は、595nmで行なった。3回の個別の実験で同様の結果が得られた(図7参照)。示した値は、6ウェルの光学密度の平均±SDである。
ウイスターラットを麻酔する。角膜を切開し、フォームスパチュラを使用してストロマの厚さを2つに引き裂くことによって、角膜ポケットを得る。いくつかの血管新生因子に依存する血管新生反応のトリガーとなる炎症剤であるリポポリサッカライドを含むエルバックス移植片(Elvax implant:DuPont)を前記ポケットの底に挿入する。8日後、角膜輪部に血管新生反応が観察されるようになる。C−Terフラグメントを角膜ポケットに注入した場合(D4からD8の間に2日毎に5μg)、血管新生反応は完全に阻害される(図8)。
《参照文献》
− Bork P (1993) The modular architecture of a new family of growth regulators related to connective tissue growth factor. FEBS Lett. 327: 125-130,
− Bradham DM, Igarashi A, Potter RL, Grotendorst GR (1991) Connective tissue growth factor: a cysteine-rich mitogen secreted by human vascular endothelial cells is related to the SRC-induced immediate early gene product CEF-10. J Cell Biol. 114:1285-1294,
− Brigstock DR (1999) The connective tissue growth factor/cysteine-rich 61/ nephroblastoma overexpressed(CCN) family. Endocrine Rev. 20:189-206,
− Brooks PC, Clark RA, ChereshDA (1994) Requirement of vascular integrin alpha v beta 3 for angiogenesis. Science, 264, 569-71,
− Celerier J, Cruz A, Lamande N, GascJM, Corvol P (2002) Angiotensinogenand its cleaved derivatives inhibit angiogenesis. Hypertension. 39(2):224-8,
− Chevalier G, Yeger H, Martinerie C, et al. (1998) novH: Differential expression in developing kidney and in Wilms' tumors. Am J Pathol. 152:1563-1575,
− Hashimoto Y, Shindo-Okada N, Tani M, et al. (1998) Expression of the Elm-1 gene, a novel gene of the CCN (CTGF, Cyr61/Cef10 and nov) family, suppress in vivo growth and metastasis of K-1735 murinemelanoma cells. J Exp Med. 187:289-296,
− Herbst et al. (2002) J. Clin. Oncol. 20:3804-3814,
− Hutchings H, Ortega N, PlouetJ (2003) Extracellular matrix bound vascular endothelial growth factor promotes endothelial cell adhesion, migration and survival through integrin ligation. FASEB J. Apr 22 (Epub ahead of print)
− Inoki I, Shiomi T, Hashimoto G, Enomoto H, Nakamura H, Makino K, Ikeda E, Takata S, Kobayashi K, Okada Y (2002) Connective tissue growth factor binds vascular endothelial growth factor (VEGF) and inhibits VEGF-induced angiogenesis. FASEB J. 16(2):219-21,
− Jain RK, Schlenger K, Hockel M, Yuan F (1997) Quantitative angiogenesis assays: progress and problems. Nat Med. 3(11):1203-8,
− Joliot V, Martinerie C, Dambrine G, et al. (1992) Proviralrearrangements and overexpression of a new cellular gene (nov) in myeloblastosis-associated virus type 1-induced nephroblastomas. Mol Cell Biol. 12:10-21,
− Kearney JF, Radbruch A, Liesegang B, Rajewsky K (1979) A new mouse myeloma cell line that has lost immunoglobulin expression but permits the construction of antibody-secreting hybrid cell lines. J. Immunol. 123, 1548-50,
− Kocialkowski SY, H. Kingdom, J. Perbal, B. Schofield, PN (2001) Expression of the human NOV gene in first trimester fetal tissues. Anat Embryol. 203:417-427,
− Kumar S, Hand AT, Connor JR, et al. (1999) Identification and cloning of a Connective tissue growth factor-like cDNA from human osteoblastsencoding a novel regulator of osteoblast functions. J Biol Chem. 274:17123-17131,
− Lau L, Nathans D (1985) Expression of a set of growth-regulated immediate early genes in BALB/c 3T3 cells: coordinate regulation with c-fos or c-myc. Proc Natl Acad Sci USA. 84: 1182-1186,
− Lin CJ, Leu S-J, Chen N, Tebeau CM, Lin S-X, Yeung C-H, Lau LJ, (2003) CCN3 (NOV) is a novel angiogenicregulator of the CCN protein family. J. Biol. Chem., 278, 24200-24208,
− Martinerie C, Gicquel C, LouvelA, Laurent M, Schofield P, LeBouc Y (2001) Altered expression of NovH is associated with human adrenocortical tumorigenesis. JCEM. 86:3929-3940,
− Martinerie C, Huff V, Joubert I, et al. (1994) Structural analysis of the human nov proto-oncogene and expression in Wilms tumor. Oncogene9: 2729-2732,- Martinerie C, PerbalB (1991) Expression of a gene encoding a novel IGF binding protein in human tissues. C R Acad Sci Paris. 313: 345-351,
− O’Reilly et al. (1997) Cell 88:277-285,
− Ortega N, Hutchings H, PlouetJ (1999) Signal relays in the VEGF system. Front. Biosc., 4, D141-D152,
− Pennica D, Swanson TA, Welsh JW, et al. (1998) WISP genes are members of the connective tissue growth factor family that are up-regulated in human colon tumors. Proc Natl Acad Sci. 95:14717-14722,
− Perbal B, Martinerie C, SainsonR, Werner M, He B, Roizman B (1999) The C-terminal domain of the regulatory protein NOVH is sufficient to promote interaction with fibulin 1C: a clue for a role of NOVH in cell-adhesion signaling. Proc Natl Acad Sci U S A. 96: 869-874,
− Plouet J, Moro F, Coldeboeuf N, Bertagnolli S, Clamens S, Bayard F (1997) Extracellular cleavage of the vascular endothelial growth factor 189 aa form by urokinae is required for its mitogenicactivity. J. Biol. Chem., 272, 13390-13396,
− Snaith M, Natarajan D, Taylor L, et al. (1996) Genomic structure and chromosomal mapping of the mouse novgene. Genomics. 38: 425-428,
− Thibout H, Martinerie C, CreminonC, Godeau F, Boudou P, Le Bouc Y, Laurent M (2003) Characterization of NOVH in biological fluids: an enzyme immuno assay for the quantification of NOVH in sera from patients with diseases of the adrenal gland and of the nervous system. J Clin EndocrinolMetab. 88(1):327-336,
− Ying Z, Ling ML (1996) Isolation and characterization of xnov, a Xenopus
laevis ortholog of the chicken nov gene. Gene. 17 1:243-248.
Claims (9)
- 内皮の増殖を阻害することを必要とする病態[特には、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、血管腫、血管肉腫の枠内の病態、特には、キャッスルマン病及びカポジ肉腫];又は
内皮の活性化を阻害することを必要とする病態[特には同種移植拒絶及び異種移植拒絶、肢端チアノーゼ、強皮症の枠内の病態、又は回収と移植の間の移植片調整の枠内の病態]の治療用薬剤の製造のための使用であって、
(A)配列番号2で表されるNOVタンパク質、又は
前記タンパク質のフラグメントであって、前記フラグメントは血管形成阻害活性を示すことで規定され、特には約40〜約180のアミノ酸を含むか、及び特には以下の配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10又は配列番号12の配列の1つで表される前記フラグメント、又は
配列番号2の配列、又は前記定義されたフラグメント由来の任意の配列であって、特には、1又はそれ以上の置換、欠失又は付加によるものであり、血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、又は
配列番号2の配列又は前記で定義されたフラグメントの相同配列であって、配列番号2の配列の33及び338の位置のアミノ酸間を含む領域において、好ましくは、少なくとも80%、特には85%の相同性を有しており、前記相同配列が血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、
を含むか、又は構成されることを特徴とする、タンパク質の使用、
(B)前記定義されたNOVタンパク質、又は
前記定義されたNOVタンパク質のフラグメント、又は
前記定義されたNOVタンパク質由来の配列、又は
前記定義されたNOVタンパク質の相同配列、
をコードするヌクレオチド配列であって、
前記ヌクレオチド配列が、特には、配列番号2をコードする配列番号1のヌクレオチド配列、又は配列番号4をコードする配列番号3のヌクレオチド配列、又は配列番号6をコードする配列番号5のヌクレオチド配列、又は配列番号8をコードする配列番号7のヌクレオチド配列、又は配列番号10をコードする配列番号9のヌクレオチド配列、又は配列番号12をコードする配列番号11のヌクレオチド配列に相当するヌクレオチド配列、
を含むか、又は構成されることを特徴とする、ヌクレオチド配列の使用、
(C)NOVタンパク質の抗イディオタイプ抗体の使用、
である治療用薬剤の製造のための使用。 - 内皮の増殖を阻害することを必要とする病態[特には、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、血管腫、血管肉腫の枠内の病態、特には、キャッスルマン病及びカポジ肉腫];又は
内皮の活性化を阻害することを必要とする病態[特には同種移植拒絶及び異種移植拒絶、肢端チアノーゼ、強皮症の枠内の病態、又は回収と移植の間の移植片調整の枠内の病態]の治療用薬剤の製造のための使用であって、
配列番号2で表されるNOVタンパク質、又は
前記タンパク質のフラグメントであって、前記フラグメントは血管形成阻害活性を示すことで規定され、特には約40〜約180のアミノ酸を含むか、及び特には以下の配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10又は配列番号12の配列の1つで表される前記フラグメント、又は
配列番号2の配列、又は前記定義されたフラグメント由来の任意の配列であって、特には、1又はそれ以上の置換、欠失又は付加によるものであり、血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、又は
配列番号2の配列又は前記で定義されたフラグメントの相同配列であって、配列番号2の配列の33及び338の位置のアミノ酸間を含む領域において、好ましくは、少なくとも80%、特には85%の相同性を有しており、前記相同配列が血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、
を含むか、又は構成されることを特徴とする、請求項1に記載のタンパク質の使用。 - 配列番号2で表されるNOVタンパク質を含むか、又は構成されることを特徴とする、請求項2に記載のタンパク質の使用。
- 配列番号2で表されるNOVタンパク質のフラグメントであって、前記フラグメントは血管形成阻害活性を示すことで規定され、特には約40〜約180のアミノ酸を含むか、及び特には以下の配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10又は配列番号12の配列の1つで表される前記フラグメント、又は
配列番号2の配列、又は前記定義されたフラグメント由来の任意の配列であって、特には、1又はそれ以上の置換、欠失又は付加によるものであり、血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、又は
配列番号2の配列又は前記で定義されたフラグメントの相同配列であって、配列番号2の配列の33及び338の位置のアミノ酸間を含む領域において、好ましくは、少なくとも80%、特には85%の相同性を有しており、前記相同配列が血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、
を含むか、又は構成されることを特徴とする、請求項2に記載のタンパク質の使用。 - 癌の治療用薬剤の製造のための使用であって、
配列番号2で表されるNOVタンパク質のフラグメントであって、前記フラグメントは血管形成阻害活性を示すことで規定され、特には約40〜約180のアミノ酸を含むか、及び特には以下の配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10又は配列番号12の配列の1つで表される前記フラグメント、又は
配列番号2の配列、又は前記定義されたフラグメント由来の任意の配列であって、特には、1又はそれ以上の置換、欠失又は付加によるものであり、血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、又は
配列番号2の配列又は前記で定義されたフラグメントの相同配列であって、配列番号2の配列の33及び338の位置のアミノ酸間を含む領域において、好ましくは、少なくとも80%、特には85%の相同性を有しており、前記相同配列が血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、
を含むか、又は構成されることを特徴とする、癌の治療用薬剤の製造のためのタンパク質の使用。 - 医薬用組成物であって、
(A)配列番号2で表されるNOVタンパク質のフラグメントであって、前記フラグメントは血管形成阻害活性を示すことで規定され、特には約40〜約180のアミノ酸を含むか、及び特には以下の配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10又は配列番号12の配列の1つで表される前記フラグメント、又は
配列番号2の配列、又は前記定義されたフラグメント由来の任意の配列であって、特には、1又はそれ以上の置換、欠失又は付加によるものであり、血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、又は
配列番号2の配列又は前記で定義されたフラグメントの相同配列であって、配列番号2の配列の33及び338の位置のアミノ酸間を含む領域において、好ましくは、少なくとも80%、特には85%の相同性を有しており、前記相同配列が血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、
を含むか、又は構成されることを特徴とするタンパク質、
(B)前記定義されたNOVタンパク質、又は
前記定義されたNOVタンパク質のフラグメント、又は
前記定義されたNOVタンパク質由来の配列、又は
前記定義されたNOVタンパク質の相同配列、
をコードするヌクレオチド配列であって、
前記ヌクレオチド配列が、特には、配列番号2をコードする配列番号1のヌクレオチド配列、又は配列番号4をコードする配列番号3のヌクレオチド配列、又は配列番号6をコードする配列番号5のヌクレオチド配列、又は配列番号8をコードする配列番号7のヌクレオチド配列、又は配列番号10をコードする配列番号9のヌクレオチド配列、又は配列番号12をコードする配列番号11のヌクレオチド配列に相当するヌクレオチド配列、
を含むか、又は構成されることを特徴とする、ヌクレオチド配列、
(C)NOVタンパク質の抗イディオタイプ抗体、
を医学的に許容可能なベクターと組み合わせ、有効成分として含むことを特徴とする、医薬用組成物。 - 医薬用組成物であって、
配列番号2で表されるNOVタンパク質のフラグメントであって、前記フラグメントは血管形成阻害活性を示すことで規定され、特には約40〜約180のアミノ酸を含むか、及び特には以下の配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10又は配列番号12の配列の1つで表される前記フラグメント、又は
配列番号2の配列、又は前記定義されたフラグメント由来の任意の配列であって、特には、1又はそれ以上の置換、欠失又は付加によるものであり、血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、又は
配列番号2の配列又は前記で定義されたフラグメントの相同配列であって、配列番号2の配列の33及び338の位置のアミノ酸間を含む領域において、好ましくは、少なくとも80%、特には85%の相同性を有しており、前記相同配列が血管形成阻害活性を示すことで規定される配列、
を含むか、又は構成されることを特徴とするタンパク質、
を医学的に許容可能なベクターと組み合わせ、有効成分として含むことを特徴とする、請求項6に記載の医薬用組成物。 - 配列番号8の配列を有効成分として含むことを特徴とする、請求項6又は7に記載の組成物。
- 請求項6〜8のいずれか一項に記載の、約0.1〜約20mg/kg/日の割合で投与される組成物の製造のための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用。
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---|---|---|---|---|
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GB0618748D0 (en) * | 2006-09-22 | 2006-11-01 | Univ Belfast | Peptide |
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JP5939584B2 (ja) * | 2010-04-02 | 2016-06-22 | ロザリンド フランクリン ユニバーシティー オブ メディスン アンド サイエンス | 治療用ccn3ペプチドおよびそれらの類似体 |
JP5757624B2 (ja) * | 2011-04-22 | 2015-07-29 | 独立行政法人国立高等専門学校機構 | 抗アレルギー因子のスクリーニング方法 |
WO2014177178A1 (en) * | 2013-04-29 | 2014-11-06 | Sisene Sas | Use of fragments of nov/ccn3 protein for treating pathologies |
US10028906B2 (en) | 2016-03-22 | 2018-07-24 | Rosalind Franklin University Of Medicine And Science | Method and kit for treating a solid tumor and associated desmoplasia |
EP3711772A1 (en) * | 2019-03-20 | 2020-09-23 | Oslo Universitetssykehus HF | Recombinant proteins and fusion proteins |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007501203A (ja) * | 2003-08-01 | 2007-01-25 | サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシェ シアンティフィク | 新規抗血管新生剤及びその使用、特には癌の治療における使用 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2220912A1 (en) * | 1995-06-05 | 1996-12-12 | Gregg A. Hastings | Human ccn-like growth factor |
EP1382347A1 (en) * | 2002-07-17 | 2004-01-21 | UNIVERSITE PARIS 7 - Denis DIDEROT | Use of CCN protein family members for the treatment of disorder associated to an altered calcium and/or sodium flux |
-
2003
- 2003-08-01 FR FR0309506A patent/FR2858234B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-07-30 EP EP04786012A patent/EP1648494B1/fr active Active
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-
2011
- 2011-05-20 JP JP2011113202A patent/JP2011231113A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007501203A (ja) * | 2003-08-01 | 2007-01-25 | サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシェ シアンティフィク | 新規抗血管新生剤及びその使用、特には癌の治療における使用 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN5006011019; PERBAL BERNARD: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA V96 N3, 19990202, P869-874 * |
JPN5006011020; M. L. IRUELA-ARISPE: CIRCULATION V100 N13, 19990928, P1423-1431, AMERICAN HEART ASSOCIATION * |
JPN5006011021; INOKI ISAO: THE FASEB JOURNAL [ONLINE] , 20010214, P1-27 * |
JPN6010034064; Molecular Pathology vol.54, 2001, p.293-299 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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---|---|---|
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US6379925B1 (en) | Angiogenic modulation by notch signal transduction | |
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