JP2011195482A - 睡眠改善剤 - Google Patents
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Abstract
Description
項1. 下記式(1)〜(3)のいずれかの化合物又はその塩を有効成分とする睡眠改善剤。
項3. 式(2)の化合物またはその塩を有効成分とし、覚醒量を短縮し、及び/又はREM睡眠量もしくはNREM睡眠量を増加させる、項1に記載の睡眠改善剤。
項4. 式(3)の化合物またはその塩を有効成分とし、覚醒量を延長し、及び/又はNREM睡眠量を減少させる、項1に記載の睡眠改善剤。
植物からの抽出は、全草を用いてもよく、葉、茎、根、花などの植物の一部を用いてもよい。植物は、粉砕/破砕後に抽出してもよい。
I.化合物1−3の抽出方法
生のアキノワスレグサの葉(2.5 kg)を細かく切り、メタノールを溶媒として室温で一昼夜抽出した。ろ過後、減圧濃縮機を用いてろ液を濃縮し、メタノールエキス(140 g)を得た。得られたメタノールエキスについて、水-メタノールの組成を変えながらDiaion HP-20カラムクロマトグラフィーを行った。その結果得られた6つのフラクション(Fr. Ia-If)のうち、Fr. Ibについて再びDiaion HP-20カラムクロマトグラフィーを行い、4つのフラクション(Fr. IIa-IId)に分画した。そのうちFr. IIdは、Diaion HP-20カラムクロマトグラフィーを行い、4つのフラクション(Fr. IIIa-d)に分け、Fr. IIIcをリサイクルHPLCにかけたところ、化合物1を得た。
また、Fr. IeについてDiaion HP-20カラムクロマトグラフィーを行い、6つのフラクション(Fr. IVa-IVf)に分画した。その後Fr. Vbについて、リサイクルHPLCを行い、化合物2および3を得た。
A white powder; [a]D -2.6o (c = 0.1, H2O); IR (KBr) cm-1: 3400-3200, 1680, 1635, 819; HR-FAB-MS m/z 445.1430 [M+Na]+ (Calcd for C16H26N2O11Na: 445.1434); FAB-MS (positive mode) m/z 423 [M+H]+; 1H-NMR (D2O, 500 MHz) d: 6.26 (1H, br s, H-2´), 6.04 (1H, br s, H-4´), 4.59 (1H, m, H-5´a), 4.49 (1H, d, J = 13.0, H-5´b), 4.22 (1H, dd, J =3.8, 9.1, H-4), 4.10 (1H, br d, J = 14.1, H-6´a), 4.04 (1H, br d, J = 14.1, H-6´b), 3.90 (1H, d, J = 12.4, H-6"a), 3.87 (1H, dd, J = 1.9, 3.4, H-5"), 3.79 (1H, dd, J = 3.8, 6.4, H-2), 3.75 (1H, dd, J = 3.4, 10.0, H-4"), 3.66 (1H, d, J =10.0, H-3"), 3.63 (1H, dd, J =1.9, 12.4, H-6"b), 3.26 (1H, d, J = 12.9, H-1"a), 3.15 (1H, d, J = 12.9, H-1"b), 2.24 (1H, ddd, J = 3.8, 9.1, 15.8, H-3a), 2.17 (1H, ddd, J = 3.8, 6.4, 15.8, H-3b), and 13C-NMR (D2O, 125 MHz): 176.3 (C-5), 172.2 (C-1), 136.2 (C-3´), 126.8 (C-4´), 95.2 (C-2"), 85.2 (C-2´), 74.2 (C-5´), 70.5 (C-3"), 69.6 (C-4), 69.4 (C-4"), 68.9 (C-5"), 64.0 (C-6"), 61.3 (C-2), 56.6 (C-6´), 53.1 (C-1"), 32.4 (C-3) .
Colorless needles; mp 186℃; 1H-NMR (D2O, 500 MHz) d: 6.61 (brs, H-1´), 6.51 (1H, dd, J =11.3, 17.8, H-3´), 5.32 (1H, dd, J = 1.1, 17.8, H-4´a), 5.18 (1H, br d, J = 1.1, 11.3, H-4´b), 4.32 (1H, dd, J = 3.0, 9.3, H-4), 4.18 (2H, s, H-5´), 3.79 (1H, dd, J = 3.7, 7.5, H-2), 2.19 (1H, m, H-3a), 2.09 (1H, m, H-3b), and 13C-NMR (D2O, 125 MHz) d: 172.9 (C-5), 172.2 (C-1), 128.6 (C-3´), 122.9 (C-2´), 120.8 (C-1´), 116.1 (C-4´), 95.2 (C-2"), 70.5 (C-3"), 69.4 (C-4"), 68.9 (C-4, 5"), 64.0 (C-6") 61.1 (C-2, 5´), 52.8 (C-1"), 32.5 (C-3) .
Colorless needles; mp 185℃; 1H-NMR (D2O, 500 MHz) d: 1.73 (3H, br s, H-6¢), 2.22 (1H, ddd, J = 2.9, 8.1,12.8 Hz, H-3), 2.33 (1H, ddd, J = 2.9, 6.3, 12.8 Hz, H-3), 3.95 (1H, dd, J = 2.9, 6.3 Hz, H-2), 4.33 (1H, dd, J = 2.9, 8.1 Hz, H-4), 4.55 (1H, ddd, J = 2.0, 5.1, 10.6 Hz, H-5¢), 4.66 (1H, ddd, J = 2.0, 5.1, 10.6 Hz, H-5¢), 5.89 (1H, ddd, J = 2.0, 5.1, 6.5 Hz, H-4¢), 6.21 (1H, m, H-2¢); 13C-NMR (D2O, 125MHz) d: 13.6(C-6¢), 36.6(C-3), 55.7 (C-2), 72.2 (C-4), 77.1 (C-5¢), 90.3 (C-2¢), 127.3 (C-4¢), 135.8 (C-3¢), 176.5 (C-1), 179.3 (C-5).
II. 単離した化合物1の睡眠改善効果
Kwansonine A(1)の睡眠改善効果:経口投与
(1) 使用動物
C57BL/6マウス(オス、生後10週令、体重25−28 g)を株式会社オリエンタルバイオサービスより購入した。
(2) 飼育方法
マウスは、防音チャンバー内に設置したアクリル製ゲージで個別に管理した。12時間毎の明暗周期(午前8時より明期開始)下でマウス用固定型試料(試料名:ラボMRストック)を与え、試料と水を自由に摂取させた。
(3) 脳波・筋電位測定用電極の処理手術と測定装置への接続
マウスに脳波・筋電位測定用の電極の処理手術(Huang Z. L. et al., J. Neurosci. 2003, 23 (14), 5973-5983., Okada T. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003, 312 (1), 29-34.)を実施し、回復用チャンバーに10日間おいて回復させた。その後、記録用チャンバーに移して電極に測定用ケーブルを接続し、4日間順応させた。
(4) サンプル投与
Kwansonine A (1)を水に溶解し、投与量10 mg/kgでゾンデ針を用いて経口投与した。投与は20時(暗期の開始時刻)に行い、前日に溶媒(水)を投与したコントロール群に対する投与群の睡眠量を比較した。(n=6)
(5) 脳波・筋電位の記録と解析
脳波および筋電位は増幅(脳波:0.5−30 Hz、筋電位:20−200 Hz)後、サンプリング速度:128 Hzでデジタル化して記録した。解析は脳波記録ソフトウエア‘Sleep Sign’ (キッセイコム社製)を用いて、10秒間のデータを1エポックとし、脳波と筋電位の周波数成分・波形によって、各エポックを覚醒、ノンレム睡眠、レム睡眠のいずれかに自動判定した。得られた判定結果は、最終的に研究者自身が確認し、必要に応じて修正を行った。投与後、12時間にわたる脳波データを解析し、1時間毎の覚醒、ノンレム睡眠、レム睡眠の時間を算出した。また、脳波のパワースペクトルを解析して、シータ波およびデルタ波の強さを解析した。
(6) 統計的評価:有意差検定には、Student’s t-testを用いた。
kwansonine Aを経口投与した際と溶媒(水)のみを投与した際の睡眠に対する効果を比較したところ、kwansonine Aは10 mg/kgにおいて、マウスのNREM睡眠時間を有意に延長し、覚醒量/累積覚醒量を有意に増加する効果が認められた。(図1)
Pinnatanine(2)の睡眠改善効果
(1) 使用動物や飼育方法および脳波・筋電位測定方法については、先と同様の方法を用いた。
(2) サンプル投与:pinnatanine (2)を水に溶解させ、ゾンデ針を用いて投与量10 mg/kgを経口投与した(n=12)。投与は、20時(明期の開始時刻)に行い、前日に溶媒を単独投与したコントロール群に対する投与群の睡眠量を比較した。
Pinnatanineは、10 mg/kgにおいて、マウスのNREM睡眠およびREM睡眠時間を延長させる効果が認められた。(図2)
Longitubanine A(3)の睡眠改善効果
(1) 使用動物や飼育方法および脳波・筋電位測定方法については、先と同様の方法を用いた。
(2) サンプル投与:Longitubanine A (3)を水に溶解させ、投与量10 mg/kgでゾンデ針を用いて経口投与した。投与は20時(暗期の開始時刻)に行い、溶媒単独投与したコントロール群に対する投与群の睡眠量を比較した。(n=6)
Longitubanine A (3) は、10 mg/kgにおいて、マウスのNREM睡眠時間を短縮させ、一方で覚醒時間を延長する傾向が認められた。(図3)
Kwansonine B(4)の睡眠改善効果
I.化合物4の抽出方法
生のアキノワスレグサの葉(2.5 kg)を細かく切り、メタノールを溶媒として室温で一昼夜抽出した。ろ過後、減圧濃縮機を用いてろ液を濃縮し、メタノールエキス(140 g)を得た。得られたメタノールエキスについて、水-メタノールの組成を変えながらDiaion HP-20カラムクロマトグラフィーを行った。その結果得られた6つのフラクション(Fr. Ia-If)のうち、Fr. IeについてDiaion HP-20カラムクロマトグラフィーを行い、6つのフラクション(Fr. IVa-IVf)に分画した。Fr. IVeについてDiaion HP-20カラムクロマトグラフィーを行い、得られた4つのフラクション(Fr. Va-d)のうち、Fr. VcをリサイクルHPLCにかけ、化合物4を得た。
A white powder; IR (KBr) cm-1: 3450-3200, 1690, 1647; UV lmax (H2O) nm (loge): 263 (4.52); HR-FAB-MS m/z 405.1503 [M-H]- (Calcd for C16H25N2O10: 405.1509); FAB-MS (negative mode) m/z 405 [M-H]-; 1H-NMR (D2O, 500 MHz) d: 6.61 (brs, H-1´), 6.51 (1H, dd, J =11.4, 17.7, H-3´), 5.32 (1H, br d, J = 17.7, H-4´a), 5.18 (1H, br d, J = 11.4, H-4´b), 4.35 (1H, dd, J =4.3, 8.5, H-4), 4.17 (2H, s, H-5´), 3.88 (1H, d, J = 13.3, H-6"a), 3.86 (1H, m, H-5"), 3.80 (1H, dd, J = 4.0, 6.0, H-2), 3.74 (1H, dd, J = 2.8, 10.0, H-4"), 3.65 (1H, d, J = 10.0, H-3"), 3.61 (1H, br d, J =13.3, H-6"b), 3.27 (1H, d, J =13.0, H-1"a), 3.13 (1H, d, J = 12.9, H-1"b), 2.22 (2H, m, H-3), and 13C-NMR (D2O, 125 MHz) d: 172.9 (C-5), 172.2 (C-1), 128.6 (C-3´), 122.9 (C-2´), 120.8 (C-1´), 116.1 (C-4´), 95.2 (C-2"), 70.5 (C-3"), 69.4 (C-4"), 68.9 (C-4, 5"), 64.0 (C-6"), 61.1 (C-2, 5´), 52.8 (C-1"), 32.5 (C-3) .
(1) 使用動物や飼育方法および脳波・筋電位測定方法については、先と同様の方法を用いた。
(2) サンプル投与:kwansonine B (4) を水に溶解させ、ゾンデ針を用いて投与量10 mg/kgを経口投与した。(n=5)投与は20時(暗期の開始時刻)に行い、溶媒単独投与したコントロール群に対する投与群の睡眠量を比較した。
kwansonine Bは、投与用量10 mg/kgでは、マウスの累積睡眠時間には影響を及ぼさなかった。(図4)
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WO2021112176A1 (ja) * | 2019-12-03 | 2021-06-10 | 株式会社クレイ沖縄 | 睡眠の質向上用組成物 |
CN116715706A (zh) * | 2023-06-08 | 2023-09-08 | 安徽农业大学 | 一种延长茶氨酸体内半衰期的化学修饰方法 |
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