JP2011095151A - 血漿分離器及び血液分析装置 - Google Patents

Abstract

【課題】毛細管流路内に血球が入ることを抑制して、毛細管流路内において血球が壊れることを防止するとともに、毛細管流路内に血漿成分を導入し易くして血液から血漿成分を好適に分離することができる。
【解決手段】毛細管流路２Ｌにおける入口部分２Ｌ１を形成する凹凸構造２１２を有する第１基板２１と、凹凸構造２１２との間で毛細管流路２Ｌにおける入口部分２Ｌ１を形成する第２基板２２と、を備え、第１基板２１の凹凸構造２１２の少なくとも開口部内面２１２ｍおよび第２基板２２の凹凸構造２１２に対向する面２２ａに親水性処理が施されており、毛細管流路２Ｌにおける入口部分の断面において、親水性処理が施された部分Ｘの形状が、血球成分を通過させず血漿成分のみを毛細管現象により通過させるものである。
【選択図】図１

Description

本発明は、血液から血漿成分を分離するための血漿分離器及び当該血漿分離器を用いて血漿成分中の所定成分を測定することによって血液を分析する血液分析装置に関するものである。

従来、血液から血漿成分を分離するものとして、例えば特許文献１に示すように、２枚の平板を所定距離の間隙を設けて重ね合わせることにより毛細管流路を形成するとともに、当該毛細管流路内に障害突起を設けることによって血球成分と血漿成分とを分離するものが考えられている。

しかしながら、毛細管流路内に障害突起を設けて血球成分と血漿成分とを分離する発想では、毛細管流路内に血球成分が導入されてしまい、当該毛細管流路内で溶血し易く、血球成分と血漿成分とを十分に分離することができない恐れがある。また、障害突起の配置の仕方によって血球成分と血漿成分との分離性能が左右されてしまうだけでなく、毛細管流路内の障害突起における血球詰まりも考慮する必要がある。

また、特許文献２に示すように、基板表面上に多数の突起を設けて、当該突起間の側周面で起こる毛細管現象を用いて血液から血漿成分を分離するものも考えられている。

しかしながら、血液が多数の突起上を伝って流れてしまう恐れがあり、衛生上問題である。また、毛細管現象により血漿も多数の突起間を流れて、血球成分が溶血する恐れがあり、血球成分と血漿成分とを十分に分離することができないという問題もある。

特開２００１−１８３３６３号公報 特表２００８−５４７０１７号公報

そこで本発明は、上記の問題点を一挙に解決すべくなされたものであり、毛細管流路内に血球成分が入ることを抑制して、その毛細管流路内において血球成分が溶血することを防止するとともに、毛細管流路内に血漿成分を導入し易くして血液から血漿成分を好適に分離することができることをその主たる所期課題とするものである。

すなわち本発明に係る血漿分離器は、内部に形成された毛細管流路に血液を導入して、当該血液から血漿成分を分離する血漿分離器であって、表面上に前記毛細管流路における少なくとも入口部分を形成する凹凸構造を有する第１基板と、前記第１基板に密着して設けられ、前記凹凸構造との間で前記毛細管流路における入口部分を形成する第２基板と、を備え、前記第１基板の凹凸構造の少なくとも開口部内面および前記第２基板の前記凹凸構造に対向する面に親水性処理が施されており、前記第１基板および前記第２基板を密着させて前記毛細管流路における入口部分を形成した状態において、前記毛細管流路の入口部分の断面において、親水性処理が施された部分の形状が、血球成分を通過させず血漿成分を毛細管現象により通過させるものであることを特徴とする。なお、毛細管流路における入口部分とは、毛細管流路の開口から所定距離までの部分である。

このようなものであれば、毛細管流路における入口部分の断面において親水性処理が施された部分の形状を血球成分が通過しない形状としているので、毛細管流路における入口部分で血球成分の流路への侵入を防止するとともに、血液から血漿成分を分離して毛細管流路内に導入させることができる。また、第１基板に概略矩形波状の凹凸構造を形成し、その第１基板に第２基板を密着させて毛細管流路における少なくとも入口部分を形成する構造において、第１基板の凹凸構造の少なくとも開口部内面および前記第２基板の前記凹凸構造に対向する面に親水性処理を施すだけで、毛細管流路に親水性を付加することができるので、血漿分離器の構成及び製造が簡単である。

親水性処理としては、第１基板の凹凸構造の上部から酸素プラズマ又は紫外線を照射することが考えられる。このとき、凹凸構造の構成にも依るが、凹凸構造の開口部内面への親水性処理は比較的簡単であるが、照射条件の問題等から凹凸構造の底部内面への親水性処理は難しいという問題がある。一方で、凹凸構造全体を親水性処理すると、親水性が内面全体に亘り血球成分までも流路内に導入されてしまう恐れがある。これらを勘案して、凹凸構造への親水性処理の簡単化及び血球成分の流路侵入の防止を好適に実現するためには、前記凹凸構造の開口部内面が親水性であり、前記凹凸構造の底部内面が疎水性であることが望ましい。

複数の毛細管現象に血液を簡単に導入し易くすると共に、各毛細管流路の入口部分で血球が堆積し、血漿成分の流れが妨げられないようにするためには、前記複数の毛細管流路に連通する血液供給部を有し、当該血液供給部の表面に親水性処理が施されていることが望ましい。

また、本発明に係る血液分析装置は、内部に形成された複数の毛細管流路に血液を導入して、当該血液から血漿成分を分離する血漿分離器と、前記血漿分離器により分離された血漿成分に接触する測定用電極と、を具備し、前記血漿分離器が、表面上に前記毛細管流路における少なくとも入口部分を形成する断面概略矩形波状の凹凸構造を有する第１基板と、前記第１基板に密着して設けられ、前記凹凸構造との間で前記毛細管流路における入口部分を形成する第２基板と、を備え、前記第１基板の凹凸構造の少なくとも開口部内面および前記第２基板の前記凹凸構造に対向する面に親水性処理が施されており、前記第１基板および前記第２基板を密着させて前記毛細管流路における入口部分を形成した状態において、前記毛細管流路における入口部分の断面において、親水性処理が施された部分の形状が、血球成分を通過させず血漿成分を毛細管現象により通過させるものであり、前記測定用電極が、前記第２基板の前記凹凸構造に対向する面に埋設されて前記毛細管流路により分離された血漿成分に接触することを特徴とする。

このように構成した本発明によれば、毛細管流路内に血球成分が入ることを抑制して、その毛細管流路内において血球成分が溶血することを防止するとともに、毛細管流路内に血漿成分を導入し易くして血液から血漿成分を好適に分離することができることができる。

本発明の一実施形態に血液分析装置の模式的斜視図である。 同実施形態の血漿分離器の平面図である。 同実施形態の血漿分離器のＡ−Ａ線断面図である。 同実施形態の血漿分離器のＢ−Ｂ線拡大断面図である。 変形実施形態に係る血液分析装置の模式図である。 変形実施形態に係る血漿分離器の断面図である。

以下に本発明に係る血液分析装置の一実施形態について図面を参照して説明する。

＜装置構成＞
本実施形態に係る血液分析装置１００は、血液から血漿成分を分離して、当該血漿成分に含有される尿酸等の所定成分の濃度を測定するためのものであり、図１に示すように、血液から血漿成分を分離する血漿分離器２と、当該血漿分離器２により分離された血漿成分に接触して当該血漿成分を通電するための測定用電極３と、当該測定用電極３に電圧を印加して流れる電流値を測定することにより、血漿成分中に含まれる尿酸等の所定成分の濃度を算出するＣＰＵ及びメモリ等から構成される情報処理装置４と、を備えている。

なお、血漿成分は、水分および血漿蛋白質等を含む成分であり、所定の大きさ（本実施形態では２μｍ）よりも小さい分離対象成分である。また、血球成分は、赤血球、白血球および血小板を含む成分であり、前記所定の大きさ（２μｍ）よりも大きい非分離対象成分である。

血漿分離器２は、図２に示すように、内部に形成された毛細管流路２Ｌに血液を導入して、当該血液から血漿成分を分離するものであり、血液が滴下等により供給される血液供給部２Ｄと、当該血液供給部２Ｄに連通して設けられ、当該血液供給部２Ｄに供給された血液中の血漿成分を毛細管現象により内部に導入して血球成分と血漿成分を分離する毛細管流路２Ｌと、を有する。なお、本実施形態の毛細管流路２Ｌは、一端が血液供給部２Ｄに連通し、略直線状の流路が互いに並設された複数の毛細管小流路２Ｌ１と、当該複数の毛細管小流路２Ｌ１の他端に連通する毛細管大流路２Ｌ２とからなる。毛細管大流路２Ｌ２の他端は大気開放されている。図２において斜線部により示している部分は、分離過程における血漿成分を示している。なお、最終的には毛細管流路２Ｌ全長に亘り血漿成分が分離され、大量の血漿成分を採取することができる。

血漿分離器２の具体的な構成としては、図２〜図４に示すように、表面上に毛細管流路２Ｌにおける少なくとも入口部分（本実施形態では複数の毛細管小流路２Ｌ１が毛細管流路２Ｌにおける入口部分である。）を形成する断面概略矩形波状の凹凸構造２１２を有する第１基板２１と、第１基板２１に密着して設けられ、凹凸構造２１２との間で前記毛細管流路２Ｌにおける入口部分（複数の毛細管小流路２Ｌ１）を形成する第２基板２２と、を備えている。

第１基板２１は、成形が容易であり安価な合成樹脂である例えばＰＭＭＡ等からなり、図２に示すように、概略矩形状をなす平板（例えば１ｃｍ角）であり、その表面上に前記血液供給部２Ｄを形成する凹部２１１と、複数の毛細管流路２Ｌ１を形成する断面概略矩形波状の凹凸構造２１２と、毛細管大流路２Ｌ２を形成するする凹部２１３と、を備えている。

凹部２１１は、第１基板２１の一端部において、血液供給部２Ｄが全ての毛細管小流路２Ｌ１に連通するように形成されており、本実施形態では、平面視において概略矩形状をなすものである。また、その凹部２１１の深さは後述する凹凸構造２１２の凹溝と同一であり、凹部２１１の底面と凹凸構造２１２の底面とは面一である。

本実施形態の凹凸構造２１２は、毛細管流路２Ｌにおける入口部分である複数の毛細管小流路２Ｌ１を形成するものである。そして、凹凸構造２１２は略等断面形状をなし、その断面が概略矩形波形状をなすものである。つまり凹凸構造２１２は、断面概略コの字形状をなす複数の凹溝が並列されることにより構成されている。具体的な寸法としては、凹溝の幅が例えば２μｍであり、例えば高さが９μｍである。

第２基板２２は、第１基板と同様、例えばＰＭＭＡ等からなり、図２に示すように、概略矩形状をなす平板であり、第１基板２１の表面に形成された凹凸構造２１２を覆い、毛細管流路２Ｌを構成するものである。本実施形態の第２基板２２は、第１基板２１の表面上において、血液供給部２Ｄを形成する凹部２１１を覆わず、凹凸構造２１２及び凹部２１３を覆うものである。この第１基板２１と第２基板２２とは、圧着、超音波接合等により接合される。このとき、第１基板２１および第２基板２２の接合面には酸素プラズマ処理又は紫外線照射処理を施すことによって接合強度を向上させることができる。

そして、第２基板２２の凹凸構造２１２に対向する面２２ａには、測定センサ部である測定用電極３が埋め込まれている。

この測定用電極３は、第２基板２２の凹凸構造２１２に対向する面２２ａ内に埋設されて毛細管小流路２Ｌ１により分離された血漿成分に接触するものである。本実施形態の測定用電極３は、図２等に示すように、例えばカーボン電極等の作用電極３１と、例えば白金電極等の対電極３２と、例えば銀／塩化銀電極等の参照電極３３とからなる三電極方式のものである。いずれの電極３１〜３３も概略帯状に形成されており、図３及び図４に示すように、各電極３１〜３３の血漿接触面（下面）が、第２基板２２の裏面（凹凸構造２１２に対向する面２２ａ）と面一となるように埋め込まれている。また、各電極３１〜３３の先端は、毛細管小流路２Ｌ１の途中まで延びている。そして、他端が血漿分離器２から外部に延出されており、その他端部が外部接続端子（不図示）に接続され、その外部接続端子が情報処理装置４に接続される。

しかして第１基板２１及び第２基板２２には、少なくとも毛細管小流路２Ｌ１の一部が親水性領域となるように、親水性処理が施されている。なお、親水性処理としては、酸素プラズマ処理または紫外線処理などである。

第１基板２１に関して言うと、図３および図４に示すように、その凹凸構造２１２の少なくとも開口部内面（図３等においては凹凸構造２１２の上部内面）２１２ｍに親水性処理が施されている。凹凸構造２１２の親水性処理が施される領域は、親水性処理の条件により決まるが、本実施形態では、凹凸構造２１２の開口部内面２１２ｍ、具体的には、凹凸構造２１２の上部開口から所定位置まで（本実施形態では凹凸構造２１２の略上半分内面に）親水性処理が施されている。一方、凹凸構造２１２の底部内面（図３等においては凹凸構造２１２の下部内面）２１２ｎ（開口部内面２１２ｍ以外の部分、つまり凹凸構造の略下半分）は親水性処理が施されていないため疎水性である。

一方、第２基板２２に関して言うと、図３等に示すように、第１基板２１および第２基板２２を密着させる際に凹凸構造２１２に対向する面２２ａ（第２基板２２の裏面）の略全体に親水性処理が施されている。

そして、第１基板２１および第２基板２２を密着させて毛細管小流路２Ｌ１を形成した状態において、各毛細管小流路２Ｌ１の断面における親水性処理が施された部分Ｘの形状が、血球成分を通過させず血漿成分のみを毛細管現象により通過させる形状となるようにしている。

具体的には、毛細管小流路２Ｌ１の流路方向に直交する断面において、図４に示すように、凹凸構造２１２の開口部内面２１２ｍおよび第２基板２２の裏面２２ａにより構成される概略下向きコの字状をなす部分が親水性領域Ｘとなる。なお、図４において、親水性領域Ｘは、太線で示した部分である。そして、概略下向きコの字状をなす親水性領域Ｘにより規定される仮想流路（断面概略矩形状をなす流路）の断面積が、血球成分を通過させず血漿成分のみを通過させる大きさとなるようにしている。赤血球に関して言うと、そのサイズは、直径約７μｍで厚さ２μｍの概略円板形状をなす。そして、仮想流路の断面積は、赤血球が溶血しない程度に変形しても通ることができない断面積としている。上述したとおり、凹凸構造２１２の開口部内面２１２ｍが、例えば上部開口端から３μｍであるとすると、前記断面積は、６μｍ^２となる。

また、第１基板２１により形成されている血液供給部２Ｄの表面にも親水性処理が施されている。つまり凹部２１１の内面にも、前記凹凸構造２１２等に施されたのと同様の親水性処理が施されている。これにより血液供給部２Ｄに血液を滴下させると、血液が血液供給部２Ｄにおいて幅方向に広がり、一部の毛細管小流路２Ｌ１の入口に血液が集中することなく万遍無く複数の毛細管小流路２Ｌ１に行き渡らせることができ、毛細管小流路２Ｌ１の入口において血液が詰まることを防止することができる。

＜本実施形態の効果＞
このように構成した本実施形態に係る血液分析装置１００によれば、毛細管流路２Ｌにおける入口部分（毛細管小流路２Ｌ１）の断面において親水性処理が施された部分Ｘの形状を血球成分が通過しない形状としているので、毛細管流路２Ｌにおける入口部分で血球成分の流路への侵入を防止するとともに、血液から血漿成分を分離して毛細管流路２Ｌ内に導入させることができる。また、第１基板２１に概略矩形波状の凹凸構造２１２を形成し、その第１基板２１に第２基板２２を密着させて毛細管流路２Ｌにおける少なくとも入口部分を形成する構造において、第１基板２１の凹凸構造２１２の少なくとも開口部内面２１２ｍおよび第２基板２２の凹凸構造２１２に対向する面２２ａに親水性処理を施すだけで、毛細管流路２Ｌに親水性を付加することができるので、血漿分離器２の構成及び製造が簡単である。さらに、本実施形態の血漿分離器２によると、血液から血漿成分をほとんど（ほぼ１００％）分離できるため、尿酸等の測定成分の測定精度を良くすることができる。

＜その他の変形実施形態＞
なお、本発明は前記実施形態に限られるものではない。
例えば、前記実施形態では、凹凸構造２１２の溝が深く、底部まで親水性処理を施さない態様について説明しているが、凹凸構造２１２の溝を浅くし、底部まで親水性処理を施す（つまり凹凸構造２１２全体に親水性処理を施す）ようにしても良い。このとき、凹凸構造２１２の凹溝の幅は例えば３μｍで、深さは例えば３μｍである。

また、前記実施形態の親水性処理に関して言うと、酸素プラズマ及び紫外線の照射による親水性処理に加えて、例えば分子量３万以上のポリＬリジン、アミン等を用いて表面修飾を行い、親水性を向上させるようにしても良い。これにより、血漿の分離速度を大きくすることができ、短時間で多くの血漿成分を得ることができ、分析精度を向上させるだけでなく、測定時間の短縮を可能にすることができる。つまり、血漿成分の分離に必要な時間を５〜１０秒程度と短時間にすることができ、血漿成分量として約５００ナノリットル（ｎｌ）程度得られることから、成分測定に充分な量の血漿成分を得ることができる。

さらに、前記実施形態では、測定用電極３を第２基板２２内に埋設させるとともに、その測定用電極３が毛細管小流路２Ｌ１の途中に位置するように構成されているが、図５に示すように、毛細管小流路２Ｌ１の下流に、第２基板２２に埋設させて、或いは第２基板２２に埋設させることなく第１基板２１及び第２基板２２により形成される空間内に配置するようにしても良い。

その上、前記実施形態では、第２基板２２が第１基板２１の血液供給部２Ｄを覆わない構成にしているが、図６に示すように、第２基板２２が第１基板２１の血液供給部２Ｄを覆うように配置されると共に、当該第２基板２２に血液供給部２Ｄに連通する血液通過孔２２１を形成するようにしても良い。このとき血液通過孔２２１を血液供給部２Ｄに行くに従って開口が窄まる形状とすることが考えられる。このように血液通過孔２２１の内面がテーパ形状となり、血液供給部２Ｄを可及的に小さくして複数の毛細管小流路２Ｌ１に血液を行き渡らせやすくしつつ、当該血液供給部２Ｄに血液を供給し易くすることができる。

毛細管流路に関して言うと、前記実施形態では、一端が血液供給部に連通し、略直線状の流路が互いに並設された複数の毛細管小流路と、当該複数の毛細管小流路の他端に連通する毛細管大流路とからなるものであったが、一端が血液供給部に連通し、略直線状の流路が互いに並設された複数の毛細管小流路のみからなるものであっても良い。

加えて、前記実施形態の測定センサ部は、３電極方式の測定用電極を用いているが、その他、作用電極及び対電極からなる２電極方式の測定用電極を用いても良いし、その他種々のセンサを用いても良い。

その他、本発明は前記実施形態に限られず、その趣旨を逸脱しない範囲で種々の変形が可能であるのは言うまでもない。

１００ ・・・血液分析装置
２ ・・・血漿分離器
３ ・・・測定用電極
４ ・・・情報処理装置
２Ｌ ・・・毛細管流路
２Ｌ１ ・・・毛細管流路の入口部分
２１ ・・・第１基板
２１２ ・・・凹凸構造
２１２ｍ・・・凹凸構造の開口部内面
２１２ｎ・・・凹凸構造の底部内面
２２ ・・・第２基板
２２ａ ・・・凹凸構造２１２に対向する面
Ｘ ・・・毛細管流路における親水性処理が施された部分

Claims (4)

1. 内部に形成された毛細管流路に血液を導入して、当該血液から血漿成分を分離する血漿分離器であって、
   表面上に前記毛細管流路における少なくとも入口部分を形成する凹凸構造を有する第１基板と、
   前記第１基板に密着して設けられ、前記凹凸構造との間で前記毛細管流路における入口部分を形成する第２基板と、を備え、
   前記第１基板の凹凸構造の少なくとも開口部内面および前記第２基板の前記凹凸構造に対向する面に親水性処理が施されており、
   前記第１基板および前記第２基板を密着させて前記毛細管流路における入口部分を形成した状態において、前記毛細管流路における入口部分の断面において、親水性処理が施された部分の形状が、血球成分を通過させず血漿成分を毛細管現象により通過させるものである血漿分離器。
2. 前記凹凸構造の開口部内面が親水性であり、前記凹凸構造の底部内面が疎水性である請求項１記載の血漿分離器。
3. 前記毛細管流路に連通する血液供給部を有し、当該血液供給部の表面に親水性処理が施されている請求項１又は２記載の血漿分離器。
4. 請求項１、２又は３記載の血漿分離器と、
   前記血漿分離器により分離された血漿成分に接触する測定用電極と、を具備し、
   前記測定用電極が、前記第２基板の前記凹凸構造に対向する面に埋設されて前記毛細管流路により分離された血漿成分に接触する血液分析装置。