JP2011063816A - 眼用ハイドロゲルナノコンポジット - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明の化学的に可逆なレドックスハイドロゲル系は、架橋剤と共にモノマーを重合することにより生成するコポリマーを含む。
【選択図】なし
Description
本発明のハイドロゲル系は、1つの状態ではハイドロゲルであり、別の状態では溶液であるコポリマーを含む。このコポリマーは、好ましくは、モノマーと架橋剤とを共重合することにより得られる。架橋剤は分子間を架橋してハイドロゲルを生成する。モノマーは、アクリルアミド、N-オルニチンアクリルアミド、N-(2-ヒドロキシプロピル)アクリルアミド、ヒドロキシ-エチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、N-ビニルピロリドン、N-フェニルアクリルアミド、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド、アクリル酸、ベンジルメタクリルアミド、メチルチオエチルアクリルアミド、またはこれらの組合せであり得る。ジスルフィド基もしくは可逆性の架橋を組み入れるために変性もしくは誘導され得る、官能基をもつマクロモノマーあるいはポリマー(例えば、ポリエチレングリコールアクリレート、ポリエチレングリコールメタクリレート、ポリビニルアルコールなど)もまた本発明にとって適切であり得る。好ましいポリマー系は、ポリアクリル酸、ポリスチレンスルホン酸、コラーゲン、多糖のような半屈曲性もしくは剛直な水溶性ポリマー骨格をもつ。
上のハイドロゲルは、ナノゲル(その粒径はコポリマーの分子量に依存する)の製造にも使用され得る。本発明の方法は、直径が150nm未満、好ましくは約3〜20nmで、屈折率が天然の水晶体のそれに似たナノゲルの製造技術を教示する。上のセクションIにおける可逆ハイドロゲルの調製に含まれる化学はナノゲルの製造に適している。ナノゲルは、モノマーを架橋剤と共重合して架橋ハイドロゲルを生成させること;架橋ハイドロゲルを還元または照射して、コポリマー溶液を生成させること:コポリマー溶液を稀釈して稀釈コポリマー溶液とすること;および、稀釈コポリマー溶液を酸化してナノゲルとすること;によって製造される。このように、ナノゲルを製造する方法は、ナノゲルが希薄コポリマー溶液から生成すること以外は、可逆ハイドロゲルのそれと実質的に同じである。希薄により、コポリマー溶液の濃度が、1パーセント(w/v)未満、好ましくは、0.5パーセント(w/v)未満、最も好ましくは、0.01パーセント(w/v)未満であることを意味する。このように、コポリマーの濃度が希薄である時に、コポリマー溶液の酸化および/または照射によってナノゲルは生成し、コポリマー濃度が濃厚である時には、コポリマー溶液の酸化および/または照射によってハイドロゲルが生成する。希薄コポリマー溶液により、分子間相互作用が極めて少なくなるので、架橋は分子内で形成され、このために、ナノゲルが生成する。他方、コポリマー溶液がより濃厚であると、分子間架橋が支配的になってハイドロゲルが生成する。
これらのハイドロゲル材料は、天然の水晶体のそれに似たモジュラスを示すが、ハイドロゲルの屈折率は通常、天然の水晶体材料の屈折率より小さい。通常、屈折率はポリマー濃度に比例して増えるが、モジュラスは指数関数的に増加する。こうして、典型的なハイドロゲルでは、屈折率が高く、モジュラスが小さい材料を得ることはほとんど不可能である。出願人は、ハイドロゲルとナノ粒子のナノコンポジットが、天然の水晶体に似た高屈折率(RI)と低モジュラスを実現し得ることを見出した。ナノコンポジット系はまた、好ましくは、約1秒以内、より好ましくは約50〜250ミリ秒以内で、天然の水晶体に似た調節特性も示す。
アクリルアミド/BACのハイドロゲル
実験方法
ポリアクリルアミド/BACのハイドロゲルの合成
25%エタノール(25:75=エタノール:水 v/v)中、5%(w/w)で、様々な組成のハイドロゲルを、アクリルアミド(Aam)とBACとを、98/2、96/4、および94/6のアクリルモル比で反応させることにより合成した。重合開始の前に、約30分間溶液を通して窒素のバブリングを行い、溶存酸素を全て追い出した。反応を、2.1%(w/w)のTEMEDおよび0.4%(w/w)のAPSを加えることにより開始し、25℃で15時間続けた。水へのBACの限られた溶解性のために、水性エタノールを溶剤として用いた。得られたゲルをビーカーから取り出し、500mLの水の中で2日間膨潤させ、小さく砕いて、蒸留水で洗った。上のコポリマー組成物からのゲルを、それらがそれぞれ、2、4、および6アクリルモル%のBACを組み入れることによってジスルフィド(-SS-)結合を含んでいることを示して、ABSS2、ABSS4、およびABSS6と名づけた。
ゲルを小さく砕き、pH7.0で、10モル/(1モルのBAC)でDTTを加えることにより液状化させた。撹拌しながら、溶液を通して窒素のバブリングを行いながら、ABSS2、ABSS4、およびABSS6に対してそれぞれ、2、4、および6時間還元を行った。ゲルを完全に溶解させた後、10%(V/V)のHClを用いて溶液をpH3まで酸性にし、激しく撹拌しながら過剰のメタノール中に析出させた。析出した-SHポリマーを濾過し、真空の下で乾燥し、必要とするまで減圧下に保管した。ABSS2、ABSS4、およびABSS6からの上の可溶性ポリマーを、それらがジスルフィド結合の代わりに-SH基を今度は含んでいることを示して、それぞれ、ABSH2、ABSH4、およびABSH6と名づけた。
各コポリマーのチオール(-SH)含量を、Ellman試薬を用いて求めた。簡単に言えば、50μLの0.5%(w/v)コポリマー溶液(pH4、窒素バブリングを行った)を、50μLの0.01MのEllman試薬(0.1Mリン酸緩衝液中、pH8.0)、500μLの0.1Mのリン酸緩衝液(pH8)、および450μLの蒸留水の混合物に加えた。得られた溶液の412nmでの吸光度(Beckman DU54分光光度計を用いた)を、混合後5分で求めた。各ABSHポリマー中の-SHの濃度を、13,600M-1cm-1のモル吸光係数を用いて計算した。
窒素で飽和させたpH4の水中の、3つの異なる濃度(% w/v)のポリマー溶液を、還元後のポリマーの各々から調製した:ABSH2から、10.0、12.5、および15.0%;ABSH4から、5.0、7.5、および10.0%;ABSH6から、2.0、3.0、4.0%。ポリマー溶液(それぞれ1mL)を試験管に入れ、溶液のpHを、10MのNaOHの計算量を用いて約7.4に調節し、その後、必要量のDTDP(0.5M、pH7)を加え、激しく撹拌した。各ABSHポリマー溶液の-SH含量に基づいて、等モル量のDTDPを加えた。試験管を傾けることによりゲル化を目で観察した。注入の容易さと、嚢内でのゲルの均一性を評価するために、天然のブタの水晶体を模倣した特殊な注入枠(mold)を用いた。
ABSH2から10.0および12.5%;ABSH4から5.0および7.5%;さらに、ABSH6から2.0%;のコポリマー溶液(% w/v)をそれぞれ、嚢内ゲル化について評価した。新しく摘出したブタの目を、地元の畜殺場から屠殺の後すぐに購入した。通常、それぞれの目をスタイロフォーム板上で安定化させ、角膜と虹彩を除去した。Ellman Surgitron用具(Edmonton、ニュージャージー州)を用いて、前嚢上の赤道近くで1.0から1.2mmの直径の嚢切開を実施した。次に、Storz Phacoemulsification超音波装置(Premiere型、Bausch and Lomb、セントルイス、ミズーリ州)を用いて嚢を空にした。DTDPを注入直前にコポリマー溶液に加えてよく混合した。典型的な事例では、800μLの5%(w/v)ABSH4溶液(10MのNaOHを用いてpH7.4に調節した)を、試験管に入れ、43μLのDTDP(0.5M、pH7.0)を加え、10秒間ボルテックススターラで十分に混合し、外径1.0mmの注射針(その先端はプラスチック製の円錐形微小先端部に取り付けられていた)の付いた注射器に吸い上げた。注意深く、素早くコポリマーを嚢内の底に注入し、こうして、泡なしに嚢を満たし、その後の2から3分の間、閉じたまま保った。ゲル化は、通常、3分以内に起こった。ハイドロゲルの注入と再ゲル化の手術方法を図3に概略的に示す。
ポリ(AAm-co-BAC)ハイドロゲルの合成
様々な組成の異なる3種のハイドロゲルを、アクリルアミドに対して、2、4、および6アクリルモル%のBACで、アクリルアミドとBACから調製した。予想したように、BACを増加させると構造の一体性がより良好なゲルとなった。より多量のBACを含むゲルでは、僅かであるが透明性がより低かった。ABSS2は安定なゲルを生成しなかったが、粘度の高い溶液であった。しかしながら、より高濃度では安定なゲルとなった(>15%)。
水溶性コポリマー(ABSH)を架橋ゲル(ABSH)から得る鍵となるステップは、図2に示すように、ジスルフィド結合(-S-S-)のチオール(-SH)基への完全な還元を含んでいた。DTTによるゲルの還元により、ほぼ完全にジスルフィド結合は還元された(表1の-SH含量の値に示したように)。溶液を通して窒素のバブリングを行うと、ゲルの溶解がかなり加速された。水溶性コポリマー(ABSH)の-SH含量は、表1に示したように、共重合に使用されたBAC濃度に比例している。
ABSHポリマーの再ゲル化を、チオールの空気酸化により、あるいは、チオールジスルフィド交換反応(図5)により実施することができる(図5)。ABS-イオン(ABSHからの)からの酸素への1電子移動の反応速度が、チオールの空気酸化の速度を決める。この反応速度は、pHを大きくすると増加する。pH7.4で、ゲル化は通常12時間以内に起こった。Hisano等(Entrapment of islets into reversible disulfide hydrogels. J Biomed Mater Res. 40:115-123, 1998)は、同じタイプのチオール化アクリルアミドポリマーで、pH8.8では、ゲルを生成させるのに、空気酸化では約6時間かかったことを報告した。空気酸化と異なり、チオールジスルフィド交換反応では、7.0と7.5の間のpH(生理的pHにより近い)で数分以内にゲル化が起こった。ゲル化時間がそれ程短いので(全て5分未満)、いくつかの異なる濃度のABSHポリマーについて再ゲル化の実験を行うことができた。ABSHポリマーの濃度と、再ゲル化試験体の静的モジュラスを表2に列挙する。同じ濃度で生成したゲルのモジュラスは、分子量および-SH含量の増加と共に大きくなった。全ての再生成ゲルは透明であった。
嚢内ゲル化に対する水溶性コポリマー溶液(ABSH)の適性を、予め内容物を取り出したブタの水晶体嚢で例示した。すでに記載したように、非常に速い再ゲル化により、いくつかのポリマー濃度での試験が妨げられた。嚢内ゲル化を、新たに調製されたABSH2の10.0および12.5%溶液、ABSH4の5.0および7.5%溶液、ならびに、ABSH6の2.0%溶液を用いて実施した。これらの全ての場合に、再ゲル化は5分以内に起こった。元々の高粘度(これはさらにDTDPの添加で増加する)のおかげで、再充填の間の漏れはなかった。嚢内ゲル化のためのin-vitroでの再充填手術の手順を図6に概略的に示す。ここで、角膜に穴をあけ、水晶体の内容物を破砕吸引(phagofragmentation)することにより取り除き嚢内を空にする。次に、空の嚢内を適当なABSH溶液で再び満たし、in situで再ゲル化させた。
本実験の主な目的は、生理的条件の下においてin vivoで化学架橋させるための注入可能な前駆体としてチオール含有コポリマーを用いることの実現可能性を具体的に示すことであった(室温、酸素の存在下、中性pH付近)。予め内容物を取り除いた嚢内に、光学的に透明なゲル(そのモジュラスは若年者の水晶体物質のモジュラス(約1000Pa)に近かった)を生成させることは可能である。ゲル化の化学は、遅い空気酸化、あるいは、適切な無毒のジスルフィド試薬が介在する速い交換反応によってジスルフィド化する、ペンダントチオールの円滑な酸化を用いる。このような系は、毒性モノマーを含んでおらず、生きた組織の近くでの熱反応を含まず、漏れがなく、また生体と共存し得る適切な促進剤および光子によって調節され得るゲル化速度をもつ。
ままである。シスタミンおよび2-ヒドロキシエチルジスルフィドもまた再ゲル化に使用され得るが、DTDPはこれらの何れよりも毒性が低い。
アクリルアミド/BAC/N-フェニルアクリルアミドのハイドロゲル(疎水性ハイドロゲル)
アクリルアミド(AAm)、ビスアクリロイルシスタミン(BAC)、および、N-フェニルアクリルアミド(NPA)の共重合を、25%エタノール(25:75=エタノール:水 v/v)中、5%(w/w)で、94/4/2のアクリルモル比で実施した。約30分間溶液を通して窒素のバブリングを行って、重合の開始の前に溶存酸素を全て除去した。反応を、2.1%(w/w)のテオトラメチレンジアミンおよび、0.4%(w/w)の過硫酸アンモニウムを添加することにより開始し、25℃で15時間続けた。水へのBACのかぎられた溶解性のために、水性エタノールを溶剤として用いた。得られたゲルをビーカーから取り出し、500mLの水の中で2日間膨潤させ、小さく砕いて、蒸留水で洗った。上のコポリマー組成物からのゲルを、それが4アクリルモル%のBACを組み入れることによるジスルフィド(-SS-)結合と2アクリルモル%のNPAを含んでいることを示して、AB4N2SSと名づけた。
代用硝子体としてのハイドロゲル
アクリルアミドと、4アクリルモル%のビスアクリロイルシスタミン(BAC)を重合することにより得たハイドロゲルから、コポリマー(AB4SH)を調製した。詳細な実験手順は実施例1に記載したものと同様であった。
ナノゲル
実験方法
コポリマーハイドロゲルの調製
ポリアクリルアミド/BACのハイドロゲルを、上の実施例1のようにして調製した。得られたポリマーをAB6SHと名づけた。続く他のタイプのコポリマーハイドロゲルの調製において、N-フェニルアクリルアミド、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド(DA)、アクリル酸(AA)を、疎水性、正および負の特徴をもつチオールコポリマーを調製するために付加的に用いた。コポリマーの調製とそれらの組成を表4に報告する。
コポリマー中に存在するチオール(-SH)含量を、Ellman分析法(Ellman, Arch. Biochem. Biophys., 1959, 82:70-77)を用いて求めた。還元後のポリマー(ABSH)の分子量を、Viscotek HPLC-GPCシステム(ヒューストン、テキサス州、米国)を用い、G6000PWXLおよびG4000PWXL(Tosoh Biosep、Montgomery Ville、ペンシルベニア州、米国)の2つの直列に接続したカラムを用いて求めた。移動相は20mMのBis-Tris緩衝液(pH6.0、0.1%のアジ化ナトリウム)であった。試料を、0.5%(w/v)の濃度で、水(pH4、N2で飽和させた)で調製した。分子量(Mw)1000から950,000のポリエチレングリコール標準(Viscotek、ヒューストン、テキサス州、米国)を用いて較正した。
大量の0.1% w/vのチオールコポリマー溶液を、pH4の水で調製した。少量の1MのNaOHを用いて、この溶液のpHを7に調節し、3日間空気でバブリングを行った。-SHのないことを、Ellman分析により確認し、溶液を25% w/wまで濃縮した。
ブタの目球を地元の畜殺場から得て、水晶体を切って取り出した。嚢から出した水晶体を緩衝液(50mMのTris、50mMのNaCl、1mMのEDTA、1mMのDTTおよび、0.1%のアジ化Na)に入れ、、ホモジナイズ後、12,000RPMで30分間遠心した。約1.2gの可溶性画分を、5X90cmのSephacryl S-300カラム(Pharmacia)に供して、1.3mL/分の流量で10分毎に画分を捕集した。ISCOのモデルUA-5モニターを用いて、吸光度を280nmで測定した。画分を、α、βhigh、βlow、およびγクリスタリンのそれぞれのピークに集め、Amicon DC2濃縮装置を用いて濃縮した。分離し、濃縮した物質を蒸留水に対して透析し、凍結乾燥して、使用するまで-20℃で保存した。試料を再懸濁させるために用いた標準緩衝液は、20mMのTris、0.1%のアジ化ナトリウム、pH7.6であった。
Vilastic-3 Rheometer(Vilastic Scientific、オースチン、テキサス州)を用いて、βhigh-クリスタリン(CBH)およびNP-AB6SSの4% w/wの溶液の粘弾性挙動を調べた。直径が0.04953cmで長さが6.278cmの円柱管中、22℃で、2Hzの振動数で各試料を測定した。流体試料では2/秒から900/秒、ゲル試料では、0.2/秒から40/秒の剪断速度範囲に渡って、測定を実施した。各試料で、測定管を最初に充填した時と、測定管を2回目に充填した後で、測定を実施した。
アッベの屈折計(ATAGOのアッベ屈折計1T/4T、Kirkland、ワシントン州、米国)を用いて、25℃で、様々な濃度で全てのナノ粒子ならびにクリスタリン溶液の屈折率を測定した。
チオールコポリマーの調製と特性評価
AAmおよびBACの共重合によりハイドロゲルを得た。架橋ゲル(AB6SS)から望みの水溶性コポリマー(AB6SH)を得る際の重要なステップは、図2に示すように、ゲル中の全てのジスフフィド結合(-S-S-)の、-SH基への完全な還元を含んでいる。AB6SHの調製と同様に、他のポリマーを、表4に挙げた様々なモノマーを用いて調製した。
ペンダント-SH基を含むポリマー(AB6SH)を用いて、非常に希薄な濃度で、-SH基の間の分子内架橋により、ナノ粒子(NP-AB6SS)を調製した。非常に希薄な濃度は、分子内架橋だけによるナノ粒子の生成には有利であったが、本実験において調べられた濃度(0.1% w/v)では、依然としていくらかのナノ粒子が分子間で形成されたことが示された。超希薄な濃度とポリマーの分子量分布の制御により、十分に規定されたナノ粒子が調製されるであろう。分子内架橋によるナノ粒子の生成を図9に示した。同様に、他のチオールポリマーからナノゲルを調製した。
ジスルフィド含有ナノゲルと水晶体クリスタリンのタンパク質分子について、屈折率(RI)の値を図10に示す。ナノゲルのRI値は、クリスタリンのものに似ている。
3種のポリマー試料の粘弾性特性を、同じ濃度(4% w/w)で、βhighクリスタリン(CBH)試料のそれと比較した。3つの全ての試料(AB6SH、RAB6SH、NPAB6SS)は同じポリマーに由来していた。
ジスルフィド含有架橋剤であるビスアクリルシスタミンを用い、アクリルアミドおよび他のモノマーの重合により得たハイドロゲルから、チオール含有ポリアクリルアミドコポリマーを調製した。これらのチオールポリマーを用いて、チオール基の間の分子内架橋によりナノゲルを調製した。これらのナノゲルの屈折率および粘弾性は、βhigh水晶体クリスタリンのそれに類似していた。粘度の微妙な相違は、ナノゲルのより大きな流体力学的体積とそれらの大きさの多分散性に起因すると考えられる。
ハイドロゲルナノコンポジット
実験方法
ポリ(AAm-co-BAC)ハイドロゲルの調製とその還元
ポリアクリルアミド/BACのハイドロゲルを、上の実施例1のようにして調製した。得たポリマーをAB4SHと名づけた。
コポリマー(AB4SH)に存在するチオール(-SH)の含量を、Ellman分析を用いて求めた。還元ポリマー(AB4SH)の分子量を、Viscotek HPLC-GPCシステム(ヒューストン、テキサス州、米国)を用い、G6000PWXLおよびG4000PWXL(Tosoh Biosep、Montgomery Ville、ペンシルベニア州、米国)の2つの直列に接続したカラムを用いて求めた。移動相は20mMのBis-Tris緩衝液(pH6.0、0.1%のアジ化ナトリウム)であった。試料を、0.5%(w/v)の濃度で、水(pH4、N2で飽和させた)で調製した。分子量(Mw)1000から950,000のポリエチレングリコール標準(Viscotek、ヒューストン、テキサス州、米国)を用いて較正した。
a)AB4SHチオールポリマーから:0.1% w/vの大量のAB4SHポリマー溶液を、pH4の水で調製した。少量の1MのNaOHを用いて、溶液のpHを7に調節し、3日間空気でバブリングを行った。Ellman分析によって、-SHのないことを確認した上で、溶液を25% w/wに濃縮した。ナノ粒子(溶液)をNP-AB4SSと名づけた。
b)シリカから:水可溶性シリカナノ粒子を、Mori等(J. Am. Chem. Soc., 2003, 125:3712)により報告されたようにして調製した。粒径は直径で約3nmと報告されており、この報告ではここでさらに特性評価しなかった。65% w/wの保存溶液を調製し、様々な濃度で、ナノコンポジットに用いた。
c)ウシ血清アルブミン(BSA)から:緩衝液(20mMのBis-Tris、pH6.0、0.1%のNaN3)中のBSAの30% w/w溶液を調製した。この溶液を、様々な濃度で、ハイドロゲルナノコンポジット材料に用いた。
最初に、pH4で、窒素で飽和した水でAB4SHの15% w/w溶液を調製した。この溶液を、様々な濃度の様々なナノ粒子溶液と混合した。AB4SHの濃度は、全ての組成物において、5% w/wで一定に保った。ナノ粒子の濃度を、表5に示すように、0から36% w/wまで変えた。コンポジットのpHを、ゲル化の直前に少量の1MのNaOHを用いて、約7に調節した。ナノコンポジットを、AB4SHポリマーのチオール含量と等モル量でジチオプロピオン酸(DTDP)を用いてゲル化させた。ポリマーおよびナノ粒子の組成と濃度を表5に示す。
コンポジット材料の再ゲル化を、円柱状のテフロン(登録商標)枠(直径が10mmで、高さが5mm)で実施した。これらの円柱状試料の機械的性質を、動的粘弾性分析装置(DMA7e、Perkin Elmer、Norwalk、コネチカット州、米国)を用いて平行平板の間で圧縮することによって求めた。再ゲル化コンポジット材料の屈折率を、アッベ屈折計(ATAGOのアッベ屈折計1T/4T、Kirkland、ワシントン州、米国)を用いて求めた。
AB4SHコポリマーの調製と特性評価
AAmとBACの共重合によりハイドロゲルを得た。架橋ゲル(AB4SS)から望みの水溶性コポリマー(AB4SH)を得る際の鍵となるステップは、図2に示されるように、ゲル中の全てのジスフフィド結合(-S-S-)の、-SH基への完全な還元を含んでいる。
ペンダント-SH基を含むポリマー(AB4SH)を用いて、非常に希薄な濃度で、-SH基の間の分子内架橋によってナノ粒子を調製した。非常に希薄な濃度は、分子内架橋だけによるナノ粒子の生成には有利であったが、本実験において調べられた濃度(0.1% w/v)では、いくらかのナノ粒子が分子間で形成されたことが示された。超希薄な濃度とポリマーの分子量分布の制御により、十分に規定されたナノ粒子が調製されるであろう。分子内架橋によるナノ粒子の生成を図9に示した。濃厚なナノ粒子溶液(25% w/v)を、様々な濃度でナノコンポジットを調製するのに用いた。
屈折率(RI)とモジュラスの値を、全てのナノコンポジットについて表に示す。ナノ粒子の濃度が増すにつれて、全てのコンポジットでRIは大きくなる。NP-AB4SSを含むコンポジットでは、モジュラスの値もまた大きくなる。NP-AB4SSをAB4SHから調製し、NP-AB4SSは還元性雰囲気に置かれなかれば安定であった。しかし、コンポジット中でAB4SHと混ざると、チオール-ジスルフィドの交換反応が起こるので、NP-AB4SSのジスルフィド結合は壊され、ゲル化の際にAB4SHの網目に組み込まれ、その結果、モジュラスの値が大きくなった。他の2つのナノコンポジットでは、BSAもシリカナノ粒子もAB4SHポリマーと反応しない代わりに、網目の欠陥が増え、したがってモジュラスの値はより小さかった。
ポリアクリルアミド/BACのハイドロゲルを調製し、還元して、ペンダントチオール(-SH)基をもつ水溶性コポリマーを得た。このポリマーを用いて、異なる3つのタイプのナノ粒子でハイドロゲルナノコンポジットを調製し、チオール-ジスルフィドの交換反応により再ゲル化させた。チオールポリマーと反応しないナノ粒子を含むナノコンポジットは、屈折率が高くモジュラスが小さいハイドロゲルナノコンポジットを生じた。ナノ粒子とハイドロゲルが異なる機構により活性化される系がこの問題を解決するであろうと思われる。例えば、ナノ粒子が光で活性化され、ハイドロゲルがpHで活性化されるか、あるいはこの逆であるような系は、ハイドロゲルとナノ粒子の間のチオール反応を起こさないであろう。
Claims (23)
- ナノ粒子がその中に分散したハイドロゲルを含むハイドロゲルナノコンポジット。
- 前記ハイドロゲルが可逆ハイドロゲルである請求項1に記載のハイドロゲルナノコンポジット。
- 前記ナノ粒子が、ナノゲル、タンパク質、シリカ、金、銀、TiO2、遷移金属、セラミック、またはこれらの組合せからなる群から選択される請求項1に記載のハイドロゲルナノコンポジット。
- 前記ナノ粒子が可視光を分散または散乱させない請求項1に記載のハイドロゲルナノコンポジット。
- 前記ナノ粒子が約150nm未満の粒径をもつ請求項1に記載のハイドロゲルナノコンポジット。
- 前記ナノ粒子が約3〜20nmの粒径をもつ請求項1に記載のハイドロゲルナノコンポジット。
- 前記ハイドロゲルが可逆性であり、コポリマー(酸化状態ではハイドロゲルであり、還元状態では溶液である)を含む請求項1に記載のハイドロゲルナノコンポジット。
- 前記コポリマーが、モノマーと架橋剤の重合により生成するか、あるいは、可逆性の架橋を含むように誘導されたポリマーである請求項7に記載のハイドロゲルナノコンポジット。
- 前記モノマーが、アクリルアミド、N-オルニチンアクリルアミド、N-(2-ヒドロキシプロピル)アクリルアミド、ヒドロキシ-エチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリエチレングリコールアクリレート、ポリエチレングリコールメタクリレート、N-ビニルピロリドン、N-フェニルアクリルアミド、ジメチルアミノプロピルメタクリルアミド、アクリル酸、ベンジルメタクリルアミド、およびメチルチオエチルアクリルアミドからなる群から選択される請求項7に記載のハイドロゲルナノコンポジット。
- 前記架橋剤が、N,N'-ビス(アクリロイル)シスタミン、ビニル基、アリル基、シンナメート、アクリレート、ジアクリレート、オリゴアクリレート、メタクリレート、ジメタクリレート、オリゴメタクリレート、メチレンビスアクリルアミド、メチレンビスメタクリルアミド、不飽和モノ-またはポリカルボン酸とポリオールのエステル、トリメチロールプロパントリアクリレート、アリル化合物、ビニル化合物、スチルベン誘導体、アゾ誘導体、シンナモイル誘導体、およびこれらの組合せからなる群から選択される請求項7に記載のハイドロゲルナノコンポジット。
- 前記架橋剤がジスルフィドリンカーである請求項7に記載のハイドロゲルナノコンポジット。
- 前記ハイドロゲルが還元されて溶液を生成することが可能である請求項1に記載のハイドロゲルナノコンポジット。
- 前記ハイドロゲルが還元剤の添加により還元されることが可能である請求項12に記載のハイドロゲルナノコンポジット。
- 前記溶液が酸化されて前記ハイドロゲルを再生することが可能である請求項12に記載のハイドロゲルナノコンポジット。
- 前記溶液が大気中の酸素、または光およびリボフラビンにより酸化されることが可能である請求項14に記載のハイドロゲルナノコンポジット。
- 前記ハイドロゲルが、第1の波長の光に曝された場合にハイドロゲルを生成し、また第2の波長の光に曝された場合に溶液を生成するコポリマーを含む請求項1に記載のハイドロゲルナノコンポジット。
- 前記ハイドロゲルナノコンポジットの屈折率を、前記ハイドロゲル中のナノ粒子の濃度を変えることによって変えることができる請求項1に記載のハイドロゲルナノコンポジット。
- a)液体状態の可逆ハイドロゲルを用意するステップ;
b)前記の液体状態の可逆ハイドロゲルにナノ粒子を添加して分散体を生成させるステップ;および
c)前記分散体をゲル化させるステップ;
を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載のハイドロゲルナノコンポジット製造方法。 - 前記架橋剤がN,N'-ビス(アクリロイル)シスタミンである請求項18に記載の方法。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載のハイドロゲルナノコンポジットのin situでのゲル化により生成される調節可能眼内レンズ。
- 屈折率を、前記ハイドロゲル中のナノ粒子の濃度を変えることによって変えることができる請求項20に記載の調節可能眼内レンズ。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載のハイドロゲルナノコンポジットを含む人工水晶体。
- 屈折率を、前記ハイドロゲル中のナノ粒子の濃度を変えることによって変えることができる請求項22に記載の人工水晶体。
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