JPH0211151A - 生医学材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、生医学材料さらに詳しくは、経時的にグル化
し、ヒドロダルとなシうる重合体から成る生医学材料に
関する。

〔従来の技術〕

ヒドロダルは、その水濡れ性あるいは含水性のため、生
体に対する適合性に優れ、異物感や不快感が少なく、炎
症や血栓生成も起こしにくいという利点があり、生医学
材料として使用されている。

従来、生医学材料として使用するヒドロダルの素材とし
ては、例えばヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート
系重合体、アクリルアミド系重合体、？リピニルアルコ
ール、？リピニルピロリドン、？リエチレングリコール
などの合成高分子や、セルロース、コラ−ダン、ゼラチ
ン、アルギン酸、キチン、キトサン、デキストランなど
の天然高分子、あるいは合成ダルと天然ダルとを混合又
は反応させた半合成高分子が知られておシ、使用目的、
適用部位、用途などによって適宜選択使用されている。

これらの素材は、あらかじめ親水性単量体を架橋剤とと
もに重合したシ、あるいは親水性重合体を化学的架橋剤
や放射線によシダル化し、含水させてヒドロゲルとされ
る。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかしながら、従来のヒドロゲルにはいくつかの問題点
があった。すなわち、人体の微少部分の補綴や、体内の
深部組織の補綴を行う場合、例えば眼内の硝子体や水晶
体の置換を行うのに用いる場合、従来のヒドロダルをそ
の希望する部位に置換するためには、大きな切開や複雑
で困難な手術が必要であシ、またそれに伴なう大きな危
険が生じるという問題があった。

〔課題を解決するための手段〕

斯かる実状において、本発明者らは鋭意研究を行った結
果、特定のシラン化合物と親水性化合物に由来する構成
成分を有する水溶性の共重合体は、上記問題点を解決し
た生医学材料として適していることを見出し本発明を完
成した。

すなわち本発明は、 （Ａ）　　加水分解性基及び反応性不飽和基を少なくと
も１個ずつ有するシラン化合物（以下、単Ｋ「シラン化
合物」という）並びＫ （Ｂ）　　反応性不飽和基を有する親水性化合物（以下
、単に「親水性化合物」という）Ｋ由来する構成成分を
有する水溶性の共重合体（以下、単に「重合体」という
）から成ることを特徴とする生医学材料を提供するもの
である。

本発明において、生医学材料とは、生物学領域や医学領
域において使用される材料であシ、特に何らかの形で人
間、動物などの生体と直接接触する材料を意味する。

本発明における重合体はシラン化合物と親水性化合物と
を共重合させるか、シラン化合物と反応性不飽和基を有
し、親水化することが可能な疎水性化合物（以下、単に
「疎水性化合物」という）とを共重合させて水溶性共重
合体の前駆体を得、この前駆体を例えばケン化すること
によシラン化合物に由来する成分を親水性化合物に由来
する構成成分に変化させることによシ得ることができる
。

本発明に用いられるシラン化合物は、加水分解性基およ
び反応性不飽和基を少なくとも１個ずつ有するものでア
シ、水の存在によシシラノールを生成し得るシラン誘導
体、例えば下記一般式（Ａ）で表わされる化合物が挙げ
られる。

〔式中　Ｒ１は加水分解性基を示し　Ｒ２は非加水分解
性基を示し、Ｘは反応性不飽和基を示し、ｍ及びｎはそ
れぞれ１〜３の数を示しｒはθ〜２の数を示し、ｍ　＋
ｔｓ　−）−ｒ　＝　４である。〕 式（１）のＲ１で示される加水分解性基としては、炭素
数１〜１０程度のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エ
トキシ基、ゾロ−キシ基、ブチルオキシ基、ヘキシルオ
キシ基、ノニルオキシ基など；ハロダン原子、例えば塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子など；炭素数１〜１０程
腿の７シルオΦシ基、例えばアセトキシ基、プロピオニ
ルオキシ基、バレリルオキシ基などが挙げられ、Ｒ２で
示される非加水分解性基としては、炭素数１〜１０程度
のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基
、エチル基、ヘキシル基など；アリール基、例えばフェ
ニル基、キシリル基、トリル基などが挙げられ、Ｘで示
される反応性不飽和基としＲ″　　　　　　　　　　　
　　０　　　　　　　　　　　ルなど〔ここでＲ＃は水
素原子又はメチル基を、ｐはθ〜１０の数を示す〕で表
わされる基、例えばビニル基、アクリロイル基、メタク
リロイル基などが例示される。

なお、一般式（りにおいて　Ｒ１、Ｒ２又はＸが複数存
在する場合には、複数の１１　、　Ｒ＊又はＸは、それ
ぞれ異なる基を含んでいてもよい。

上記シラン化合物としては、トリメトキシビニルシラン
、トリエトキシビニルシラン、トリゾロ−キシビニルシ
ラン、シェドキシエチルビニルシラン、シェドキシエチ
ルビニルシラン、ゾエトキシゾロビルピニルシラン、シ
ェドキシフェニルビニルシラン、ゾメチルエトキシピニ
ルシラン、ゾエチルエトキシピニルシラン、ゾゾロぎル
エトキシビニルシラン、ゾフェニルエトキシピニルシラ
ン、トリエトキシ了りルシラン、３−ブテニルトリエト
キシシラン、４−−ｅンテニルトリエトキシシラン、５
−へキセニルトリエトキシ７ラン、６−ヘプテニルトリ
エトキシシラン、７−オクチニルトリエトキシシランな
どの不飽和アルコキシシラン、トリクロロビニルシラン
、トリブロモビニル７ラン、トリヨードビニルシラン、
ゾクロロメチルピニルシラン、ジクロロエチルビニルシ
ラン、ソクロロｆ　ｏ　ｆ　ルビニルシラン、ゾクロロ
フェニルピニルシラン、ゾメチルクロロピニルシラン、
ゾエチルクロロピニルシラン、ブチロピルクロロビニル
シラン、ジフェニルクロロビニルシラン、トリクロロア
リルシラン、３−ブテニルトリクロロシラン、４−ペン
テニルトリクロロシラン、５−ヘキセニルトリクロロシ
ラン、６−へブテニルトリクロロシラン、７−オクチニ
ルトリクロロシランなどの不飽和ハロゲン化シラン、ト
リアセトキシビニルシラン、トリアセトキシビニルシラ
ン、トリブチロキシビニルシラン、トリアセトキシビニ
ルシラン、ゾアセトキシメチルピニルシラン、ゾアセト
キシエチルピニルシラン、ゾアセトキシデロビルピニル
シラン、ゾアセトキシ７工二ルピニルシラン、ゾメチル
アセトキシピニルシラン、ジエチルアセトキシビニルシ
ラン、ブチロぎルアセトキシビニルシラン、ゾフェニル
アセトキシピニルシラン、トリアセトキシアリルシラン
、３−プテニルトリアセトキジシラン、４−″ｅンテニ
ルトリアセトキシ７ラン、５−ヘキセニルトリアセトキ
シシラン、６−へゾテニルトリアセチルシラン、７−オ
クチニルトリアセチルシランなどの不飽和エステル化シ
ランを挙げることができる。さらに、シラン化合物とし
ては３−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、
３−メタクリロキシゾロビルトリス（メトキシエトキシ
）シラン、Ｎ−（３−アクリロキシ−２−ヒドロキシゾ
ロビル）−３−アミノプロピルトリエトキシシラン、３
−メタクリロキシゾロぎルトリクロロシラン、メタクリ
ロキシデロピルゾメチルエトキシシランなども使用でき
る。

これらのシラン化合物としては特にトリエトキシビニル
シラン、トリエトキシアリルシラン、ゾメチルエトキシ
ピニルシラン、ゾフェニルエトキシピニルシラン、７−
オクチニルトリエトキシシラン、Ｎ−（３−７クリロキ
シー２−ヒドロキシゾロビル）−３−７ミノゾロビルト
リエトキシシランなどが好適に使用される。

これらのシラン化合物は１種または２種以上組合せて使
用することができる。

また、本発明に用いられる親水性化合物としては、その
重合体が水溶性であるものであればよく、例えば下記一
般式（ｉ）又は（１）で表わされるものが挙げられる。

ＣＨ雪＝ｃ　−ｃ　−ｏ　−（ｎ鵞　）　　−〇Ｈ（１
）Ｉ＋　　　　　　　　” 〔式中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ２は極
性基を置換基として有しうるアルキレの整数、Ｒ３は水
素原子又はメチル基を意味する）を示し、ｑはＯｌたは
１である〕 〔式中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ４及び
Ｒｓはそれぞれ水素原子、メチル基、エチル基又は−Ｃ
Ｈ，ＣＨ−ＣＨ３を示す〕」 Ｈ 前記一般式（璽）で表わされる化合物としては、アクリ
ル酸、メタクリル酸、とドロキシエチルメタクリレート
、ジエチレングリコールメタクリレート、ジメチルアミ
ノエチルメタクリレート、グリシゾルメタクリレート、
ヒドロキシエチルアクリレート、？リエチＶングリコー
ルメタクリレート、？リエチレングリコールアクリレー
ト、？リプロピレングリコールメタクリレート、？リプ
ロピレングリコールアクリＶ−ト、２−アミノヒドロキ
シゾロビルメタクリレート、２−アミノヒドロキシゾロ
ビルアクリレートのようなアクリル酸、メタクリル酸又
はそれらのエステルなどが挙げられる。また前記一般式
個）で表わされる化合物としては、アクリルアミド、シ
メチルアグリルアミド、ジエチルアクリルアミド、イン
ゾロビルアクリルアミド、Ｎ−プロピルオキシメチルア
クリルアミド、ジメチルメタクリルアミド、ジアセトン
アクリルアミドのようなアクリルアミド又はメタクリル
アミド又はそれらの誘導体などが挙げられる。

さらに、親水性化合物としては前記一般式（璽）又は（
１）で表わされる化合物以外に、Ｎ−ビニルピロリドン
、Ｎ−ビニルピペリドン、Ｎ−ピニルカゾロラクタム、
ビニルビリシン、スチレンスルホン酸なども挙げられる
。

これらの親水性化合物は１種または２種以上組合せて使
用することができる。

また疎水性化合物としては、酢酸ビニル、ゾロピオン酸
ビニル、酪酸ビニルナトのビニルエステル類を挙げるこ
とができ、これらの疎水性化合物も１種または２種以上
組合せて使用することができる。

本発明に用いる重合体は、前記シラン化合物と親水性化
合物又は疎水性化合物に由来する構成成分以外に共重合
可能な他の不飽和単量体、例えばエチレン、ゾロピレン
、塩化ビニル、塩化ビニリデン、アクリロニトリル、メ
タクリロニトリル、アクリル酸メチル、メタクリル酸メ
チル、スチレン、メチルビニルケトン、フェニルビニル
ケトン、メチルビニルエーテル、フェニルビニルエーテ
ル、フェニルビニルスルフィト、メタクロレイン、アク
ロレインなどを共重合し、これらの不飽和単量体に由来
する構成成分が重合体中に１０モル％以下程度存在させ
ることもできる。

本発明においては、シラン化合物の少なくとも１種と親
水性化合物の少なくとも１種又は疎水性化合物の少なく
とも１種とを共重合することによシ水溶性重合体または
水溶性重合体の前駆体を得る。シラン化合物と親水性化
合物又は疎水性化合物の仕込み量は、シラン化合物α１
〜２５重量％（以下、「重量％」を単に「％」で示す）
、親水性化合物又は疎水性化合物７５〜９！ｌＬ９％の
割合であシ特にシラン化合物α５〜１０％、親水性化合
物又は疎水性化合物９０〜９ｇ、５％の割合であること
が好ましい。シラン化合物がα１％未満では、得られた
重合体を経時的にグル化させることができず、２５％を
超えると、重合体が水に溶解しにくくなる。

本発明において、重合様式としてはラジカル重合を用い
るのが好ましい。重合開始剤としては熱重合開始剤と光
重合開始剤があシ、例、ｔｔｆｔ−プチルノＱ−オキシ
ド、ペンゾイルノＱ−オキシド、２．４−ジクロルベン
ゾイル、Ｑ−オキシド、ｔ−ブチルヒトａノ９−オキシ
ドなどのノＱ−オキシド：過酢酸などの過酸：過硫酸ア
ンモニウム塩などの過硫酸塩：アゾピスイソグチロニト
リル、アゾピスシクロヘキサンカルゴニトリル、フェニ
ルアゾイソブチロニトリル、ナフチルアゾイソブチロニ
トリル、アゾビスバレロニトリルなどのアゾ化合物；あ
るいはレドックス系触媒などを用いることができる。

シラン化合物と親水性化合物又は疎水性化合物との重合
方法は、塊状重合、溶液重合、懸濁重合又は乳化重合の
いずれの重合形式を用いても実施され得るが、溶液重合
が好ましい。なお、光重合開始剤を用いる場合には反応
系にアセトフェノン、プロピオフェノン、キサントン、
フルオレノン、ベンズアルデヒド、フルオレン、アント
ラキノン、ｐ−シアセチルベンゼン、カルバソール、３
−１りｔｒｉ４−メチルベンゾフェノン、ベンゾイン、
ベンゾインエチルエーテルなどの光増感剤を入れること
も可能である。重合方法の一例としては、攪拌機、冷却
管、温度センサーなどを備えたフラスコに、上記のシラ
ン化合物と親水性化合物又は疎水性化合物などの原料及
びメタノール、酢酸エチルなどの溶媒を原料が１〜７５
％、好ましくは１〜５０％の濃度となるように入れ、攪
拌加熱して３０〜１００℃とした後、重合開始剤を原料
に対してα０１〜５％好ましくはα１〜１％加え、攪拌
しながら加熱または光を照射することによシ重合し、重
合終了後、精製し、乾燥する方法が挙げられる。

なお、疎水性化合物を用いた場合には、得られた水溶性
重合体の前駆体を水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どのアルカリ化合物を用いてケン化することによシ水溶
性とする。

ここでケン化方法の一例としては、得られた水溶性重合
体の前駆体に約α５〜５％のアルカリ化合物のアルコー
ル溶液を接触させ、３０〜６０℃でα５〜５時間程度反
応させることによシ行う方法が挙げられる。

本発明で使用される重合体には、シラン化合物に由来す
る構成成分が通常α１〜１０モルラ、好ましくは１〜５
モルシ含まれている。

本発明で使用される重合体の分子量は？リスチレン換算
重量平均分子量として通常へ０００〜２０α０００であ
る。この重量平均分子量が４０００未満では得られるヒ
ドロダルの力学的強度が弱くなり、重量平均分子量が２
０へ０００を超えるとその溶液が高粘度となシ、取り扱
いにくくなる。

本発明の生医学材料は、通常、濃度１〜５０％、好まし
くは５〜４０％の水、生理食塩水又は生理緩衝液の溶液
として、生体に適用する。この生医学材料の濃度が１％
未満ではグル化に時間がかかシすぎ、５０％を超えると
溶液の粘度が高すぎて取シ扱いが不便になる。

また、本発明の生医学材料の溶液には、ゲル化に要する
時間を制御するために１酢酸、リン酸、乳酸などの酸を
重合体１モルに対して００１〜１モル程度添加してもよ
い。

本発明の生医学材料は、例えば皮膚や組織欠損部などの
補綴用、乳房形成術における補綴物、関節部における潤
滑材や緩衝材、血管や臓器の欠損部の一構成物、人工肝
臓や人工すい臓の人工臓器の基材、人工水晶体、人工硝
子体などとして使用することができる。

以下、本発明の生医学材料の使用方法を、人工水晶体（
眼内レンズ）として使用する場合を例として説明する。

まず、白内障などによシ白濁した水晶体は、超音波吸引
法により水晶体カプセルを残して除去される。次に上記
の濃度範囲に調製した本発明の生医学材料の溶液を注射
器によシ水晶体カプセル内に充填する。そして、数時間
〜数日後に本発明の生医学材料は生体内の水分によって
加水分解し、架橋することによシグル化が終了し、眼内
レンズとなる。

〔実施例〕

以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例１〜９ 還流用冷却管、攪拌器、温度センサー及び窒素導入口を
備えたフラスコに第１表に示した組成の溶媒および単量
体を仕込み窒素存在下７０℃まで加熱後、アゾビスイソ
ブチロニトリル（ＡＩＢＮ　）をα１２５ｒ加えた。攪
拌しながら反応を続け、２時間後と５時間後に、さらに
人ＩＢＮをα１２５ｆずつ加えて最終的に１５時間反応
させた。反応路Ｔ後、さらに実施例１〜６においては１
％の水酸化ナトリウムのメタノール溶液１００ｄ中に反
応物を２００ｍ７３０分のスピードで滴下して、反応物
のケン化を５０℃で１時間行なった。次に、得られた各
重合体をメタノールによ？）５時間以上ソックスレー抽
出することで精興し、減圧乾燥して目的の重合体を得、
試料とした。

試料の？リスチレン換算重量平均分子量をグルノｑ−ミ
エーションクロマトクラフィー（ｃｐｃ　）で測定した
。結果を第１表に示す。

各実施例における転化率は約５０％であった。

試験例１　グル化性試験 実施例１〜９で合成した各試料をそれぞれ濃度５％の水
溶液とし、３７℃、飽和湿度下に静置し、ゲル化に要し
た時間をＢＭ型回転粘度計で測定し、（ＯＱＯＯＯｅｐ
ｓとなった時点をグル化の終了点とした。結果を第２表
に示す。

以下余白 試験例２　生体適合試験 実施例１〜９で合成した試料を滅菌し、生理食塩水に溶
解して５％溶液とした。次いで、ネンプタール麻酔した
家兎（日本白色種）３羽の背部を脱毛して、背筋部に各
３ケ所のｔ　５　Ｘ　ｔ　５　Ｘ　１．５　ｅｘａの欠
損側を作成し、欠損側表面を医療用シリコーンシート（
厚さα５ｍｍ　）で覆った。そのシリコーンシートラ通
シて、注射器により試料をそれぞれ注入し、背部皮膚を
縫合した後、通常どおシに飼育した。

術後、３日目、１週間目、４週間目、３ケ月目で各試料
と接触する組織をそれぞれ取プ出し、組織を観察した。

術後３日目、すべての試料部で好中球浸潤が観察された
が、１週間目にはすべての試料部でこの好中球浸潤は減
少し、かわってマクロファージや組織球の出現があった
。さらに、実施例７以外の試料は１週間目でゲル化が終
了していた。

４週間目では、実施例７の試料のグル化も終了し各試料
部で線維芽細胞の出現があシ、薄い線維組織の被包が各
試料部の周囲に観察された。３ケ月目でもこれら被包の
肥厚化がみられず、また異物巨細胞も観察されず安定な
組織ｇＩ！を示していた。また、すべての試料が組織の
細かい形状によく対応して密着していた。

試験例３　生体適合試験 実施例１〜６および８〜９で合成した試料を滅菌し、生
理食塩水に溶解して５％溶液とした。次いで、ネンプタ
ール麻酔した家兎（日本白色種）９羽の右眼球をリドカ
インを滴下して麻痺させ念後、結膜及び角膜と強膜の連
接部を約１ｍｍ切開し、超音波振動針を差し込み水晶体
内容物を乳化し、その針を通して吸引し、さらに残留水
晶体物質を吸引除去し、水晶体カシセルを無傷のまま残
し、注射器を切開部よシ差し込み、試料ｆ　０．３　Ｃ
Ｃ注入した。

術後１８目、１週間目、１ケ月目、３ケ月目に１それぞ
れ眼内圧、角膜内皮細胞の変化及び網膜像の変化につい
て観察した。すべての試料につき、術後１週間目までは
、術前と比べ高眼圧（２０〜２６ｒＩＩＩｌａＨ２）が
続いたが、その後は正常に戻った。その他の組織変化は
、はとんど見られず、網膜像も術前と変化なかった。

〔発明の効果〕

本発明は、加水分解性基を有する７ラン化合物と、親水
性化合物に由来する構成成分を有する水溶性の重合体で
あり、その重合体の水、生理食塩水あるいは生理緩衝液
に溶解した溶液が、経時的に加水分解し、架橋してゲル
化してヒドロダルとなる生医学材料を提供するものでア
シ、従来のヒドロゲルに比較して、その使用の簡便性や
生体への適合性が大幅に改良され、またその適用範囲が
大幅に拡大されたものである。すなわち、本発明の生医
学材料では、その溶液が経時的にグル化してヒドロゲル
となる特徴から、体内深部や微少部分への注入が容易で
ちゃ、また微細な形状変化に十分に対応でき、また注入
時の切開創が小さくてすむということと共に経時的にゲ
ル化するため、術後の安定性がすぐれているなど、極め
て有用な生医学材料である。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（Ａ）加水分解性基及び反応性不飽和基を少なくと
   も１個ずつ有するシラン化合物並 びに （Ｂ）反応性不飽和基を有する親水性化合物に由来する
   構成成分を有する水溶性の共重合体から成ることを特徴
   とする生医学材料。