TW202103651A - 作為用於生物醫學裝置之材料之非分解性可膨脹的聚合物 - Google Patents

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Abstract

本文揭示由包含非分解性可膨脹的聚合物水凝膠之材料製成的醫學裝置(諸如眼內分流器)，及其製造及使用之方法。

Description

作為用於生物醫學裝置之材料之非分解性可膨脹的聚合物
本揭示內容係關於由包含非分解性可膨脹的聚合物水凝膠之材料製成之醫學裝置(諸如眼內分流器)，及其製造方法。
眼內分流器係用於青光眼治療。分流器可經內路放置(自前房內引入)或經外路放置(穿過結膜或鞏膜引入)而自前房分流流體至結膜下方或泰龍氏囊(Tenon’s capsule)下方。不論流出位置，兩條路徑皆會導致結膜下泡(subconjunctival bleb)。分流器可使用針狀插入器插入至適當位置且經設計為在適當位置膨脹以密封針軌與分流器之間並直接流過裝置之管腔(lumen)。管腔經設計為流量電阻器或流量限制器，皆可防止低眼壓(眼睛通縮)以及防止肥大(眼睛壓力過大)。
膨脹至適當位置之典型青光眼分流器通常係由戊二醛交聯豬明膠製成的簡單管。由膠原蛋白製成的分流器的問題在於組織可生長進入至蛋白分流器之壁中，巨噬細胞及水氧化並水解蛋白分流器且其產生副產物，引發發炎，變得脆化且易碎，及若操縱，則可脫落。最終，分流器變得完全過度生長且停止作用，因此需要進一步治療以降低眼內壓力(IOP)以便阻止青光眼之進展並阻止視力喪失。
因此，需要不會受主鏈分解影響且將在期望眼內分流放置的解剖位置存在之眼內分流器及製造其之材料。更廣泛地講，需要用於另外類型之植入式醫學裝置之材料，該等裝置需要在植入時擴展且亦在不會顯著分解下維持生物穩定性一段時間。
在第一態樣中，本文揭示一種由包含聚合物之材料形成之眼內分流器，該聚合物係由包含第一側基之第一單體、包含第二側基之第二單體及交聯劑之反應產物形成。在某些實施例中，該第二側基之親水性係大於第一側基之親水性。在某些實施例中，該眼內分流器具有呈脫水狀態之第一直徑及呈水合狀態之第二直徑，其中該第二直徑係大於該第一直徑。在某些實施例中，該聚合物包含其中沿著聚合物鏈之大部分聚合物鏈接係交替的四級及二級碳原子之主鏈。在某些實施例中，該聚合物包含其中沿著聚合物鏈之約50%至約100%之聚合物鏈接係交替的四級及二級碳原子之主鏈。在某些實施例中，該第一側基係疏水基及第二側基係親水基。在某些實施例中，該親水基係離子化或可離子化基團。在某些實施例中，該親水基係不可離子化親水基。在某些實施例中，該第一及第二單體係丙烯酸酯或丙烯醯胺。在某些實施例中，該第一單體係甲基丙烯酸2-羥基乙酯(HEMA)。在某些實施例中，該第二單體係甲基丙烯酸(MAA)。在某些實施例中，該交聯劑係四乙二醇二甲基丙烯酸酯(TEGDMA)。在某些實施例中，該聚合物係水凝膠。在某些實施例中，該第二直徑係比第一直徑大約20%至約200%。在某些實施例中，該第二直徑係比第一直徑大約100%。
在另一個態樣中，本文揭示一種由包含非分解性可膨脹的聚合物之材料形成之眼內分流器，該聚合物包含包含疏水基或不可離子化親水基之第一側基及包含離子化或不可離子化基團或不可離子化親水基之第二側基。在某些實施例中，該第二側基之親水性係大於第一側基之親水性。在某些實施例中，在眼內分流器自脫水狀態水合至水合狀態後，該眼內分流器之直徑增加。在某些實施例中，該疏水基係選自由烷基、芳基、鹵素、烷基芳基及烷氧基組成之群。在某些實施例中，該離子化或可離子化基團係選自由羧酸、胺、銨鹽及磺酸組成之群。
在另一個態樣中，本文揭示由包含具有下式之非分解性可膨脹的聚合物之材料形成之眼內分流器：
Figure 02_image003
，其中R、R’及R”各包含末端烷基、芳基、鹵素、烷基芳基，R’’’係胺、銨鹽、羧酸或硫酸及m:n比為約99.99:0.01至約90:10。在某些實施例中，該眼內分流器具有呈脫水狀態之第一直徑及呈水合狀態之第二直徑，其中該第二直徑係大於該第一直徑。
在另一個態樣中，本文揭示一種治療有此需要的個體之青光眼或眼高壓之方法，該方法包括將由包含聚合物之材料形成之眼內分流器引入至個體眼睛中，該聚合物係由包含第一側基之第一單體、包含第二側基之第二單體；及交聯劑之反應產物形成，其中該第二側基之親水性係大於該第一側基之親水性，及其中該眼內分流器具有呈脫水狀態之第一直徑及呈水合狀態之第二直徑，其中該第二直徑係大於該第一個直徑。
在另一個態樣中，本文揭示一種眼內分流器於治療青光眼或眼高壓之用途，其中該眼內分流器係由包含聚合物之材料形成，該聚合物係由包含第一側基之第一單體、包含第二側基之第二單體；及交聯劑之反應產物形成，其中該第二側基之親水性係大於該第一側基之親水性，及其中該眼內分流器具有呈脫水狀態之第一直徑及呈水合狀態之第二直徑，其中該第二直徑係大於該第一個直徑。
在另一個態樣中，本文揭示一種眼內分流器於有此需要的個體中之植入之用途，其中該眼內分流器係由包含聚合物之材料形成，該聚合物係由包含第一側基之第一單體、包含第二側基之第二單體；及交聯劑之反應產物形成，其中該第二側基之親水性係大於該第一側基之親水性，及其中該眼內分流器具有呈脫水狀態之第一直徑及呈水合狀態之第二直徑，其中該第二直徑係大於該第一個直徑。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2019年6月3日申請且題為「Non-Degrading Swellable Polymers as Materials for Biomedical Devices」之美國臨時申請案第62/856,447號之權益，該案係以全文引用之方式併入本文中。
本揭示內容係關於用作眼內分流器(例如青光眼分流器)中的材料之水凝膠家族。在某些實施例中，水凝膠不受主鏈分解影響，將在青光眼分流器期望之解剖位置存活。水凝膠可用於製造裝置，諸如植入式裝置。當暴露至某些流體(亦即生物流體)時，本揭示內容之水凝膠及由其製造的裝置可有利地膨脹；然而，與已知裝置對比，本揭示內容之水凝膠及裝置在暴露至流體時不會分解或脆化且因此適用作個體中之植入式裝置。在某些實施例中，水凝膠包含實質上脂族聚合物，亦即，聚合物主鏈中實質上無雙鍵之聚合物。在某些實施例中，水凝膠包含完全脂族聚合物，亦即，聚合物主鏈中無雙鍵之聚合物。在某些實施例中，該脂族聚合物在暴露至液體(亦即生物流體)時不會分解。在某些實施例中，該脂族聚合物不會經歷SN 1水解反應及因此在植入至個體中時會經歷很少分解或不分解。因此，在某些實施例中，水凝膠在水合時膨脹但插入至患者之眼睛中時不會分解。在某些實施例中，水凝膠結構包含促進水合時腫脹之特徵及限制分解之特徵。本揭示內容之一個非限制性優點係能夠製造在插入至眼睛中時膨脹至適當位置，從而無需鰭或棒來防止裝置遷移至眼睛中或眼睛外之裝置，例如眼內分流器。此外，由本文所揭示的材料製成的裝置可以內路或外路方式放置在眼睛中。重要的是，簡單外路植入可在醫生辦公室進行，而不是在手術室進行，此減少患者及醫生之負擔。本揭示內容之水凝膠(及由其製造的裝置)之另一個非限制性優點係能夠製造適宜規格之裝置以穿過特定號針管腔，例如27號針管腔。本揭示內容之水凝膠可經製造成穿過所需號針管腔所需的精確尺寸(亦即內徑及外徑及長度)。聚合物主鏈
在某些實施例中，該材料係包含聚合物之水凝膠，該聚合物包含其中沿著聚合物鏈之大部分聚合物鏈接係交替四級及二級碳原子之主鏈。如本文所用，術語「二級」碳意指結合至兩個其他碳原子及兩個其他氫之碳原子。如本文所用，術語「四級」碳意指結合至四個其他碳原子及無氫之碳原子。在某些實施例中，該交替四級及二級碳原子配置促進聚合物穩定性。在某些實施例中，包含交替四級及二級碳原子之聚合物主鏈在生物環境中耐氧化、耐水解或耐脆化。在某些實施例中，包含交替四級及二級碳原子之聚合物主鏈不會在生物環境中氧化、水解或脆化。在某些實施例中，聚合物經組態至最小化或防止在其等經活體內植入或以其他方式處於分解條件時開裂、龜裂或分解。
在某些實施例中，該聚合物包含其中沿著聚合物鏈之大部分聚合物鏈接係交替的四級及二級碳原子之主鏈。在某些實施例中，該聚合物包含其中沿著聚合物鏈之約25%至約100%、約50%至約100%、約75%至約100%、約90%至約100%、或約95%至約100%之聚合物鏈接係交替四級及二級碳原子之主鏈。在某些實施例中，該聚合物包含其中沿著聚合物鏈之約98%至約100%之聚合物鏈接係交替的四級及二級碳原子之主鏈。在某些實施例中，該聚合物包含其中沿著聚合物鏈之約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之聚合物鏈接係交替四級及二級碳原子之主鏈。在某些實施例中，該聚合物包含其中沿著聚合物鏈之約95%之聚合物鏈接係交替的四級及二級碳原子之主鏈。在某些實施例中，該聚合物包含其中沿著聚合物鏈之約97%之聚合物鏈接係交替的四級及二級碳原子之主鏈。在某些實施例中，該聚合物包含其中沿著聚合物鏈之約99%之聚合物鏈接係交替的四級及二級碳原子之主鏈。在某些實施例中，該聚合物包含其中沿著聚合物鏈之約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%之聚合物鏈接係交替四級及二級碳原子之主鏈。
在某些實施例中，該材料係包含聚合物之水凝膠，該聚合物包含其中沿著聚合物鏈之大部分聚合物鏈接係交替三級及二級碳原子之主鏈。如本文所用，術語「三級」碳意指結合至三個其他碳原子及一個氫原子之碳原子。一般技術者將知曉此等聚合物可支撐其主鏈上的共軛雙鍵，該共軛雙鍵會導致生物不穩定；然而，在某些實施例中，該等聚合物係生物穩定的。因此，在某些實施例中，其中沿著聚合物鏈之大部分聚合物鏈接係交替三級及二級碳原子之聚合物係生物穩定的。
在某些實施例中，水凝膠包含非分解性可膨脹的聚合物，其包含包括可膨脹的單體及疏水性單體之單體之混合物。在某些實施例中，水凝膠係由包括疏水性單體及可膨脹的單體之單體之混合物形成。疏水性單體
如本文所用，術語「疏水性單體」意指在單體聚合時實質上防止水進入所產生的聚合物結構之單體。在某些實施例中，該疏水性單體係不可膨脹的單體。在某些實施例中，在疏水性單體聚合時，所產生的聚合物係不可膨脹的聚合物。在某些實施例中，該疏水性單體產生實質上防止水進入所產生的聚合物結構使得該聚合物在水合時不會膨脹之聚合物。在某些實施例中，該疏水性單體包含包含疏水性基團之側基。在某些實施例中，該疏水性單體包含不包含親水性基團之側基。一般技術者將明瞭，聚合物主鏈上的四級碳將包含兩個側基。在某些實施例中，疏水性單體之四級碳上的兩個側基包含疏水性基團。在某些實施例中，該疏水性基團係選自由烷基、環烷基、芳基、鹵素、烷基芳基及烷氧基組成之群。在某些實施例中，該疏水性基團係選自C1-12 烷基、C1-10 烷基、C1-8 烷基、C1-6 烷基、C1-4 烷基、C2-4 烷基、C2-6 烷基、C2-8 烷基、C2-10 烷基、C2-12 烷基、甲基、乙基、丙基、丁基及己基，該等基團中之各者可係直鏈、分支鏈或環狀，其各者可進一步經芳基取代。在某些實施例中，該疏水性基團係選自甲基、乙基、丙基、氟及乙基苄基。
在某些實施例中，該疏水性單體係丙烯酸酯或丙烯醯胺。在某些實施例中，該疏水性單體係烷基丙烯酸酯。在某些實施例中，該疏水性單體係鹵基丙烯酸酯。在某些實施例中，該疏水性單體係烷基烷基丙烯酸酯。在某些實施例中，該疏水性單體係鹵基烷基丙烯酸酯。在某些實施例中，該疏水性單體係芳基烷基丙烯酸酯。在某些實施例中，該疏水性單體係苯基丙烯酸酯。在某些實施例中，該疏水性單體係甲基丙烯酸酯。在某些實施例中，該疏水性單體係選自甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸環己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸十六烷酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸十八烷酯及丙烯酸2-乙基苯酯。在某些實施例中，該疏水性單體係甲基丙烯酸甲酯(MMA)。可膨脹的單體
如本文所用，術語「可膨脹的單體」意指在單體聚合時能夠牽引水進入至所產生的聚合物中之單體。在某些實施例中，該可膨脹的單體包含包含親水性基團之側基。該等親水性基團藉由牽引水進入至聚合物中而促進聚合物膨脹。一般技術者將瞭解，聚合物膨脹之程度將取決於單體上的親水性官能基之親水性。一般技術者將瞭解，聚合物主鏈上的四級碳將包含兩個側基。在某些實施例中，可膨脹的單體之四級碳之每個側基包含親水性基團。在某些實施例中，該可膨脹的單體包含四級碳，其中該等四級碳上的一個側基包含親水性基團及該等四級碳上的一個側基包含疏水性基團。在某些實施例中，該親水性基團係選自由羥基、胺基、羧基、硫氫基、羰基、醯胺、吡咯啶酮及酸酐組成之群。一般技術者將明瞭，具有包含如以上所述的疏水性基團之側基之任何疏水性單體可經一或多個親水性基團修飾(或官能化)以產生包含親水性基團之側基。以非限制性實例說明之，疏水性單體甲基丙烯酸乙酯可經羥基修飾以產生(羥基乙基)甲基丙烯酸酯，從而形成可膨脹的單體。
在某些實施例中，該可膨脹的單體係選自羥基(C2 -C4 -烷基)甲基丙烯酸酯、羥基(烷基)丙烯酸酯、羥基(烷氧基烷基)甲基丙烯酸酯、羥基(烷氧基烷基)丙烯酸酯、烷氧基(烷氧基烷基)甲基丙烯酸酯、烷氧基(烷氧基烷基)丙烯酸酯、N-(烷基)丙烯醯胺、N-(烷基)甲基丙烯醯胺、N,N-二(烷基)丙烯醯胺、N,N-(二(烷基))甲基丙烯醯胺、鄰位-環氧基(C1 -C4 烷基)甲基丙烯酸酯、鄰位-環氧基(烷基)丙烯酸酯及丙烯酸烷基酯。在某些實施例中，該烷基係選自C1-12 烷基、C1-10 烷基、C1-8 烷基、C1-6 烷基、C1-4 烷基、C2-4 烷基、C2-6 烷基、C2-8 烷基、C2-10 烷基、C2-12 烷基、甲基、乙基、丙基、丁基及己基，該等基團中之各者可係直鏈或分支鏈。在某些實施例中，該烷氧基係選自C1-12 烷氧基、C1-10 烷氧基、C1-8 烷氧基、C1-6 烷氧基、C1-4 烷氧基、C2-4 烷氧基、C2-6 烷氧基、C2-8 烷氧基、C2-10 烷氧基、C2-12 烷氧基、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基及羥基己基，該等基團中之各者可係直鏈或分支鏈。
在某些實施例中，該可膨脹的單體係選自羥基(C2 -C4 -烷基)甲基丙烯酸酯、羥基(C2 -C4 烷基)丙烯酸酯、羥基(C2 -C4 烷氧基C2 -C4 烷基)甲基丙烯酸酯、羥基(C2 -C4 烷氧基C2 -C4 烷基)丙烯酸酯、烷氧基(C2 -C4 烷氧基C2 -C4 烷基)甲基丙烯酸酯、烷氧基(C2 -C4 烷氧基C2 -C4 烷基)丙烯酸酯、N-(C1 -C4 烷基)丙烯醯胺、N-(C1 -C4 烷基)甲基丙烯醯胺、N,N-二(C1 -C4 烷基)丙烯醯胺、N,N-(二(C1 -C4 烷基))甲基丙烯醯胺、鄰位-環氧基(C1 -C4 烷基)甲基丙烯酸酯、鄰位-環氧基(C1 -C4 烷基)丙烯酸酯及(C1 -C4 烷基)丙烯酸酯。
在某些實施例中，該可膨脹的單體係選自2-(羥基乙基)甲基丙烯酸酯(HEMA)(一般技術者將知曉HEMA之其他同義詞包括(例如)(羥基乙基)甲基丙烯酸酯、2-(羥基乙基)甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸2-羥基乙酯、甲基丙烯酸羥基乙酯及(羥基乙基)甲基丙烯酸酯)、甲基丙烯酸四氫呋喃基酯、N,N-二甲基丙烯醯胺、(2-羥基丙基)甲基丙烯酸酯(HPMA)、甲基丙烯醯胺、N-甲基吡咯啶酮及甲基丙烯酸(MAA)。在某些實施例中，該可膨脹的單體係2-(羥基乙基)甲基丙烯酸酯(HEMA)。在某些實施例中，該可膨脹的單體係甲基丙烯酸四氫呋喃基酯。在某些實施例中，該可膨脹的單體係N,N-二甲基丙烯醯胺。在某些實施例中，該可膨脹的單體係N-甲基吡咯啶酮。在某些實施例中，該可膨脹的單體係甲基丙烯酸(MAA)。
在某些實施例中，該可膨脹的單體係不可離子化之可膨脹的單體。如本文所用，該不可離子化之可膨脹的單體係包含不可離子化之親水性側基(亦即，不能被離子化之親水性側基)之可膨脹的單體。在某些實施例中，該等不可離子化之親水性側基係親水但不包含酸部分之側基。在某些實施例中，該等不可離子化之可膨脹的單體係親水性但不包含酸部分之單體，亦即，任何以上所述的不包含酸部分之可膨脹的單體。
在某些實施例中，該可膨脹的單體係離子化或可離子化之可膨脹的單體。如本文所用，可離子化之可膨脹的單體係包含可離子化之側基(亦即，能夠被離子化之側基)之可膨脹的單體。如本文所用，該離子化可膨脹的單體係在中性pH下包含帶電側基之可膨脹的單體。在某些實施例中，該等可離子化之可膨脹的單體包含末端可離子化之基團，包括例如pKa 為約3至約8之任何可離子化之基團。離子化或可離子化之側基之實例包括但不限於胺、銨鹽、羧酸、磺酸及類似者。在某些實施例中，不可離子化之可膨脹的單體係親水性且包含酸部分之單體，亦即，任何以上所述的包含酸部分之可膨脹的單體。聚合物結構及交聯劑
一般技術者將瞭解水凝膠係由可包含物理或化學交聯(亦即，將一個聚合物鏈鏈接至另一聚合物鏈之鍵)從而得到網路結構之高水含量聚合物形成。在某些實施例中，該等聚合物係交聯直鏈聚合物。在某些實施例中，該等聚合物係交聯分支鏈聚合物。在某些實施例中，該等聚合物係交聯星形聚合物。
在某些實施例中，該等聚合物係嵌段共聚物。在某些實施例中，該等聚合物係交替共聚物。在某些實施例中，該等聚合物係週期性共聚物。在某些實施例中，該等聚合物係無規共聚物。
在某些實施例中，該等水凝膠係由低分子量聚合物形成。在某些實施例中，該等水凝膠係由熱塑性聚合物形成。在某些實施例中，該等水凝膠係由聚合物形成。在某些實施例中，形成水凝膠之聚合物之數量平均分子量(Mn)為約2 kDa至約200 kDa、約100 kDa至約200 kDa、約150 kDa至約200 kDa、約75 kDa至約150 kDa、約5 kDa至約80 kDa、約10 kDa至約75 kDa、約20 kDa至約80 kDa、約10 kDa至約50 kDa、約10kDa至約25 kDa、約10 kDa至約20 kDa、約50 kDa至約100 kDa、約2 kDa至約10 kDa、約5 kDa至約20 kDa、約5 kDa至約15 kDa、或約2 kDa至約10 kDa。在一些實施例中，形成水凝膠之低分子量聚合物之數量平均分子量(Mn)為約2 kDa、約5kDa、約8 kDa或約10 kDa。
在某些實施例中，該等水凝膠係由熱固性聚合物形成。在一些實施例中，該等熱固性聚合物具有大於約200 kDa之數量平均分子量。一般技術者知曉該等熱固性聚合物可具有無窮大分子量。
在某些實施例中，該等聚合物可具有約0至約1之交聯度。在某些實施例中，該等聚合物可具有約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9或約0.99之交聯度。在某些實施例中，該等聚合物可完全交聯(亦即，交聯度為約1)。
在某些實施例中，該等水凝膠係由化學交聯聚合物形成。在某些實施例中，水凝膠膨脹至平衡之時間係交聯劑含量的函數。在某些實施例中，交聯劑之增加將導致水凝膠膨脹至平衡之時間增加(由於水分子進入水凝膠網路並與親水性基團形成鍵之能力下降以及解纏結及膨脹之時間(熵問題))。
在一些實施例中，該交聯劑係小分子。在一些實施例中，該交聯劑係二聚物。適宜之交聯劑包括但不限於(四乙二醇)二甲基丙烯酸酯(TEGDMA)、N,N′-亞甲基雙(丙烯醯胺)(MBA)、乙二醇二丙烯酸酯(EGDA)及PEG二丙烯酸酯(PEGDA)、四甲基乙二胺(TEMED)。另外適宜交聯劑係選自羥基(C2 -C4 -烷基)甲基丙烯酸酯、羥基(C2 -C4 烷基)丙烯酸酯、羥基(C2 -C4 烷氧基C2 -C4 烷基)甲基丙烯酸酯、羥基(C2 -C4 烷氧基C2 -C4 烷基)丙烯酸酯、烷氧基(C2 -C4 烷氧基C2 -C4 烷基)甲基丙烯酸酯、烷氧基(C2 -C4 烷氧基C2 -C4 烷基)丙烯酸酯、N-(C1 -C4 烷基)丙烯醯胺、N-(C1 -C4 烷基)甲基丙烯醯胺、N,N-二(C1 -C4 烷基)丙烯醯胺、N,N-(二(C1 -C4 烷基))甲基丙烯醯胺、鄰位-環氧基(C1 -C4 烷基)甲基丙烯酸酯及鄰位-環氧基(C1 -C4 烷基)丙烯酸酯之單體之二聚物。在某些實施例中，水凝膠係由其中交聯劑以約0.01%至約1%、約0.01%至約0.9%、約0.01%至約0.8%、約0.01%至約0.7%、約0.01%至約0.6%、約0.01%至約0.5%、約0.01%至約0.4%、約0.01%至約0.3%、約0.01%至約0.2%、或約0.01%至約0.1%之重量交聯劑與重量聚合物百分比存在之溶液形成。在某些實施例中，水凝膠係由其中交聯劑以約0.01%、約0.02%、約0.03%、約0.06%、約0.09%、約0.12%、約0.15%、約0.18%、約0.21%、約0.24%、約0.27%或約0.3%的量存在之溶液形成。水凝膠材料
在某些實施例中，本文所揭示的材料係藉由以上所述的單體之聚合形成之水凝膠。一般技術者將知曉，當水凝膠與水接觸時，水分子會吸收進入至水凝膠基質中。在某些實施例中，該等材料因水合之功能(例如，因在生物位置中暴露至水之功能)而膨脹。在某些實施例中，膨脹之程度將取決於存在於水凝膠中之親水性側基與疏水性側基之比率。在某些實施例中，膨脹之程度將取決於水凝膠中一或多個明顯親水性側基之比率。在某些實施例中，膨脹之程度將取決於一或多個明顯親水性側基與複數個(一或多個)明顯疏水性側基之比率。在某些實施例中，膨脹之程度將取決於水凝膠中疏水性單體與可膨脹的單體之比率。在某些實施例中，水凝膠係藉由一個疏水性單體及一個可膨脹的單體之共聚合(諸如，以非限制性實例說明之，2-(羥基乙基)甲基丙烯酸酯與甲基丙烯酸甲酯之聚合)形成。在某些實施例中，該等水凝膠係藉由不可離子化之可膨脹的單體及離子化或可離子化之可膨脹的單體之共聚合形成。一般技術者將瞭解，不可離子化之可膨脹的單體及離子化或可離子化之可膨脹的單體及離子化或可離子化之可膨脹的單體具有包含具有不同程度之親水性之親水性官能基之側基。以非限制性實例說明之，該等水凝膠可藉由2-(羥基乙基)甲基丙烯酸酯(不可離子化之可膨脹的單體)及甲基丙烯酸(可離子化之可膨脹的單體)之共聚合形成。甲基丙烯酸包含可離子化之羧酸基團及因此所產生的水凝膠中僅少量之甲基丙烯酸會導致大量膨脹。
在某些實施例中，該水凝膠包含約1%至約100%、約1%至約90%、約1%至約80%、約1%至約70%、約1%至約60%、約1%至約50%、約1%至約40%、約1%至約30%、約1%至約20%、或約1%至約10%之包含疏水性基團之側基。在某些實施例中，該水凝膠包含約10%至約100%、約10%至約90%、約10%至約80%、約10%至約70%、約10%至約60%、約10%至約50%、約10%至約40%、約10%至約30%、約10%至約20%、或約5%至約10%之包含疏水性基團之側基。在某些實施例中，該水凝膠包含約20%至約100%、約20%至約90%、約20%至約80%、約20%至約70%、約20%至約60%、約20%至約50%、約20%至約40%、或約20%至約30%之包含疏水性基團之側基。在某些實施例中，該水凝膠包含約30%至約100%、約30%至約90%、約30%至約80%、約30%至約70%、約30%至約60%、約30%至約50%、或約30%至約40%之包含疏水性基團之側基。在某些實施例中，該水凝膠包含約40%至約100%、約40%至約90%、約40%至約80%、約40%至約70%、約40%至約60%、約40%至約50%之包含疏水性基團之側基。在某些實施例中，該水凝膠包含約50%至約100%、約50%至約90%、約50%至約80%、約50%至約70%、或約50%至約60%之包含疏水性基團之側基。在某些實施例中，該水凝膠包含約60%至約100%、約60%至約90%、約60%至約80%、或約60%至約70%之包含疏水性基團之側基。在某些實施例中，該水凝膠包含約70%至約100%、約70%至約90%、或約70%至約80%之包含疏水性基團之側基。在某些實施例中，該水凝膠包含約80%至約100%、約80%至約90%、或約0%至約100%之包含疏水性基團之側基。
在某些實施例中，該水凝膠包含約1%至約100%、約1%至約90%、約1%至約80%、約1%至約70%、約1%至約60%、約1%至約50%、約1%至約40%、約1%至約30%、約1%至約20%、或約1%至約10%之包含親水性基團之側基。在某些實施例中，該水凝膠包含約10%至約100%、約10%至約90%、約10%至約80%、約10%至約70%、約10%至約60%、約10%至約50%、約10%至約40%、約10%至約30%、約10%至約20%、或約5%至約10%之包含親水性基團之側基。在某些實施例中，該水凝膠包含約20%至約100%、約20%至約90%、約20%至約80%、約20%至約70%、約20%至約60%、約20%至約50%、約20%至約40%、或約20%至約30%之包含親水性基團之側基。在某些實施例中，該水凝膠包含約30%至約100%、約30%至約90%、約30%至約80%、約30%至約70%、約30%至約60%、約30%至約50%、或約30%至約40%之包含親水性基團之側基。在某些實施例中，該水凝膠包含約40%至約100%、約40%至約90%、約40%至約80%、約40%至約70%、約40%至約60%、約40%至約50%之包含親水性基團之側基。在某些實施例中，該水凝膠包含約50%至約100%、約50%至約90%、約50%至約80%、約50%至約70%、或約50%至約60%之包含親水性基團之側基。在某些實施例中，該水凝膠包含約60%至約100%、約60%至約90%、約60%至約80%、或約60%至約70%之包含親水性基團之側基。在某些實施例中，該水凝膠包含約70%至約100%、約70%至約90%、或約70%至約80%之包含親水性基團之側基。在某些實施例中，該水凝膠包含約80%至約100%、約80%至約90%、或約90%至約100%之包含親水性基團之側基。
在某些實施例中，該水凝膠包含約1%至約100%、約1%至約90%、約1%至約80%、約1%至約70%、約1%至約60%、約1%至約50%、約1%至約40%、約1%至約30%、約1%至約20%、或約1%至約10%之離子化或可離子化之側基。在某些實施例中，該水凝膠包含約10%至約100%、約10%至約90%、約10%至約80%、約10%至約70%、約10%至約60%、約10%至約50%、約10%至約40%、約10%至約30%、約10%至約20%、或約5%至約10%之離子化或可離子化之側基。在某些實施例中，該水凝膠包含約20%至約100%、約20%至約90%、約20%至約80%、約20%至約70%、約20%至約60%、約20%至約50%、約20%至約40%、或約20%至約30%之離子化或可離子化之側基。在某些實施例中，該水凝膠包含約30%至約100%、約30%至約90%、約30%至約80%、約30%至約70%、約30%至約60%、約30%至約50%、或約30%至約40%之離子化或可離子化之側基。在某些實施例中，該水凝膠包含約40%至約100%、約40%至約90%、約40%至約80%、約40%至約70%、約40%至約60%、約40%至約50%之離子化或可離子化之側基。在某些實施例中，該水凝膠包含約50%至約100%、約50%至約90%、約50%至約80%、約50%至約70%、或約50%至約60%之離子化或可離子化之側基。在某些實施例中，該水凝膠包含約60%至約100%、約60%至約90%、約60%至約80%、或約60%至約70%之離子化或可離子化之側基。在某些實施例中，該水凝膠包含約70%至約100%、約70%至約90%、或約70%至約80%之離子化或可離子化之側基。在某些實施例中，該水凝膠包含約80%至約100%、約80%至約90%、或約90%至約100%之離子化或可離子化之側基。
在某些實施例中，該水凝膠包含疏水性單體與可膨脹的單體之比率為約99.09:0.01、99.9:0.1、99.5:0.5、98:2、95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:45或50:50之聚合物。在某些實施例中，該水凝膠包含可膨脹的單體與疏水性單體之比率為約99.09:0.01、99.9:0.1、99.5:0.5、98:2、95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:45或50:50之聚合物。
在某些實施例中，該水凝膠包含由不可離子化之可膨脹的單體及離子化或可離子化之可膨脹的單體形成之聚合物，其中該離子化或可離子化之可膨脹的單體具有大於不可離子化之可膨脹的單體之膨脹性。在某些實施例中，該水凝膠包含不可離子化之可膨脹的單體與離子化或可離子化之可膨脹的單體之比率為約99.09:0.01、99.9:0.1、99.5:0.5、98:2、95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:45或50:50之聚合物。在某些實施例中，該水凝膠包含離子化或可離子化之可膨脹的單體與不可離子化之可膨脹的單體之比率為約99.09:0.01、99.9:0.1、99.5:0.5、98:2、95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:45或50:50之聚合物。
在某些實施例中，該水凝膠包含由兩個可膨脹的單體形成之聚合物，其中該第一可膨脹的單體具有大於第二可膨脹的單體之膨脹性。在某些實施例中，該水凝膠包含第一可膨脹的單體與第二可膨脹的單體之比率為約99.09:0.01、99.9:0.1、99.5:0.5、98:2、95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:45或50:50之聚合物。在某些實施例中，該水凝膠包含第二可膨脹的單體與第一可膨脹的單體之比率為約99.09:0.01、99.9:0.1、99.5:0.5、98:2、95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:45或50:50之聚合物。
在某些實施例中，該水凝膠包含複數種(例如，兩種或更多種)不同類型之單體，每種單體包含具有不同膨脹度之側基。例如，在某些實施例中，該水凝膠包含由疏水性單體、不可離子化之單體及離子化或不可離子化之單體形成之聚合物。在某些實施例中，該水凝膠包含由一或多個疏水性單體、一或多個不可離子化之單體及一或多個離子化或可離子化之單體形成之聚合物。在某些實施例中，該水凝膠包含由一或多個疏水性單體、一或多個不可離子化之單體及一或多個離子化或不可離子化之單體、或其組合形成之聚合物。不同單體(及最終不同親水性基團之相對貢獻)之比率將取決於材料之膨脹度。以非限制性實例說明之，青光眼分流器可能需要水合後分流器100%膨脹，例如，放置在眼睛中。一般技術者將明瞭，根據利用所揭示的水凝膠製造的裝置之類型，該裝置可能需要不同程度之膨脹。
在某些實施例中，該等水凝膠可包含具有通式之聚合物：
Figure 02_image003
，其中R及R”在每次出現時獨立地為疏水性側基，R’係選自疏水性側基、離子化或可離子化之側基或不可離子化之親水性側基，及R”’係選自離子化或可離子化之側基或不可離子化之親水性側基。
在某些實施例中，R及R”各獨立地包含疏水性基團，R’包含選自疏水性基團、離子化或可離子化之基團或不可離子化之親水性基團之基團，及R”’包含選自離子化或可離子化之基團或不可離子化之親水性基團之基團。
在某些實施例中，R及R”各獨立地包含疏水性端基，R’包含選自疏水性基團、離子化或可離子化之基團或不可離子化之親水性基團之端基，及R”’包含選自離子化或可離子化之基團或不可離子化之親水性基團之端基。
在某些實施例中，R、R’及R”在每次出現時獨立地為疏水性側基，及R”’為離子化或可離子化之基團或不可離子化之親水性基團。
在某些實施例中，R、R’及R”各獨立地包含選自烷基、芳基、鹵素、烷基芳基及烷氧基之疏水性基團及R”’包含選自由羥基、胺基、羧基、硫氫基、羰基、醯胺及酸酐組成之群之親水性基團。
在某些實施例中，R、R’及R”各獨立地包含選自烷基、芳基、鹵素、烷基芳基及烷氧基之疏水性端基及R”’包含選自由羥基、胺基、羧基、硫氫基、羰基、醯胺及酸酐組成之群之親水性端基。
在某些實施例中，R及R”在每次出現時獨立地為疏水性側基及R’及R’”係選自不可離子化之親水性側基及離子化或可離子化之側基。在某些實施例中，R及R”在每次出現時獨立地為疏水性側基，R’為不可離子化之親水性側基，及R”’為離子化或可離子化之側基。在某些實施例中，R”’係選自胺、銨鹽、羧酸及磺酸。
在某些實施例中，R’及R”’為–COOR1 或-CONR1 R2 ，R’係選自烷基、芳基、鹵素、烷基芳基及烷氧基，R1 在每次出現時獨立地選自烷基、芳基及烷基芳基，及R2 係選自氫、烷基、芳基及烷基芳基。
在某些實施例中，m:n之比率為約99.99:0.01至約90:10。在某些實施例中，m:n之比率為約99:1。在某些實施例中，m:n之比率為約98:2。在某些實施例中，m:n之比率為約97:3。在某些實施例中，m:n之比率為約96:4。在某些實施例中，m:n之比率為約95:5。在某些實施例中，m:n之比率為約94:6。在某些實施例中，m:n之比率為約93:7。在某些實施例中，m:n之比率為約92:8。在某些實施例中，m:n之比率為約91:9。在某些實施例中，m:n之比率為約90:10。
在某些實施例中，該聚合物具有式：
Figure 02_image006
，其中n:m之比率為約99:1。在某些實施例中，m:n之比率為約98:2。在某些實施例中，m:n之比率為約97:3。在某些實施例中，m:n之比率為約96:4。在某些實施例中，m:n之比率為約95:5。在某些實施例中，m:n之比率為約94:6。在某些實施例中，m:n之比率為約93:7。在某些實施例中，m:n之比率為約92:8。在某些實施例中，m:n之比率為約91:9。在某些實施例中，m:n之比率為約90:10。
在某些實施例中，該化合物具有式：
Figure 02_image008
，其中m:n之比率為99.99:0.01。在某些實施例中，m:n之比率為約99.9:0.1。在某些實施例中，m:n之比率為約99.5:0.5。在某些實施例中，m:n之比率為約99:1。在某些實施例中，m:n之比率為約98:2。在某些實施例中，m:n之比率為約97:3。在某些實施例中，m:n之比率為約96:4。在某些實施例中，m:n之比率為約95:5。在某些實施例中，m:n之比率為約94:6。在某些實施例中，m:n之比率為約93:7。在某些實施例中，m:n之比率為約92:8。在某些實施例中，m:n之比率為約91:9。在某些實施例中，m:n之比率為約90:10。製造聚合物之方法
聚合物水凝膠可藉由各種方法形成，包括但不限於自由基聚合及交聯。自由基加成反應包括引發劑、溶劑、交聯劑(如以上所述)及單體(如以上所述)。引發劑可係任何自由基引發劑，諸如熱引發劑、光引發劑、氧化還原引發劑及類似者。熱引發劑可包括(例如)偶氮化合物，諸如2,2'-偶氮雙(異丁腈)(AIBN)有機過氧化物，諸如過氧化苯甲醯(BPO)、苯磺酸酯及烷基鋶鹽。某些氧化還原自由基聚合可在水性條件下或在存在其他溶劑(諸如甘油、乙二醇、脂二醇、甲酸、乙酸、丙酮及類似者)下進行。在此等條件下使用的氧化還原引發劑包括過氧化物、過硫酸鹽、過氧單硫酸鹽、過氧二磷酸鹽，包括(例如)偏亞硫酸氫鈉/過氧二硫酸銨。
在一些實施例中，該等水凝膠係藉由將經氧凈化之自由基引發劑、溶劑及交聯劑之水溶液與具有不同膨脹度之兩個或更多個單體組合，然後允許反應在環境壓力及溫度下，在升高的溫度下，及/或在升高的壓力下或在降低的溫度及壓力下聚合一段時間(例如，過夜)來合成。在一些實施例中，該壓力係被升高至(例如)100 psi。
在某些實施例中，該等聚合物水凝膠係藉由氧化還原自由基加成反應(包括作為氧化還原自由基引發劑之偏亞硫酸氫鈉水溶液/過氧二硫酸銨、作為溶劑或與水之共溶劑之乙二醇、及作為交聯劑之TEGDMA)形成。裝置
在某些實施例中，本文所揭示的水凝膠可用於醫學裝置，其中例如在生物環境中放置時腫脹係期望的。此類裝置包括但不限於眼內裝置，諸如眼內分流器或青光眼分流器。
某些裝置(例如管狀分流器)可在容器(諸如具有同心心軸之管)中聚合，使得在脫模時，被移除的心軸形成管。在一些實施例中，然後，管狀裝置可在溶劑(例如水、異丙醇、四氫呋喃及類似者)中進行萃取。
在某些實施例中，該裝置可藉由在具有心軸之模具中澆鑄來製造。在某些實施例中，由熱固性聚合物形成之水凝膠可用於在具有心軸之模具中澆鑄來製造裝置。在某些實施例中，由熱塑性聚合物形成之水凝膠可用於在具有心軸之模具中澆鑄來製造裝置。在某些實施例中，該裝置可藉由擠出製程來製造。在某些實施例中，由具有低交聯度之熱塑性聚合物形成之水凝膠可用於藉由擠出製程製造裝置。在某些實施例中，該裝置可利用空氣心軸來製造。在某些實施例中，裝置之管腔可利用線進行製造，藉此將聚合物擠出於線上以形成管腔。在某些實施例中，由熱固性交聯聚合物形成之水凝膠可用於藉由擠出製程製造裝置。在某些實施例中，該裝置可使用活塞缸進行製造。在某些實施例中，該裝置可經製造成桿且在桿內同心鑽孔以形成管。
在某些實施例中，該裝置可在存在可為任何生物相容性流體(例如，甘油、乙二醇及類似者)之塑化劑下進行乾燥。在一些實施例中，可添加生物相容性流體塑化劑以防止開裂及易於復水。因此，在一些實施例中，裝置材料進一步包含塑化劑。在某些實施例中，裝置係在90%水(以重量計)中與10%甘油接觸使得甘油將塑化該裝置，且然後可乾燥該裝置以除去水。
在一些實施例中，該裝置具有呈脫水狀態之直徑及呈水合狀態之直徑，其中該在脫水狀態之直徑係小於該呈水合狀態之直徑。在某個實施例中，在裝置水合時，裝置之直徑自脫水狀態增加至水合狀態。在一些實施例中，水合時之直徑自約10%增加至約500%，自約20%增加至約400%、自約10%增加至約300%、自約20%增加至約300%、自約25%增加至約250%、自約20%增加至約100%、自約50%增加至約150%、自約50%增加至約100%、自約75%增加至約100%、自約80%增加至約100%、自約90%增加至約110%、或自約100%增加至約150%。在一些實施例中，水合時之直徑增加約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約100%、約110%、約120%、約130%、約140%、約150%、約160%、約170%、約180%、約190%或約200%。在某些實施例中，水合時之直徑增加約100%。
在某些實施例中，當裝置呈脫水狀態時，該裝置經組態至適合具有一定直徑之針管腔。如本文所用，針之「規格號(gauge number)」係指伯明翰規格線徑規格系統(Birmingham gauge wire gauge system)，該系統指定皮下針及管產品之厚度及/或直徑。在某些實施例中，在脫水狀態下，該裝置經組態至適合具有20或更大、22或更大、23或更大、24或更大、25或更大、26或更大、27或更大、28或更大、29或更大、或30或更大之規格號之針管腔。在某些實施例中，在脫水狀態下，該裝置經組態至適合23號針管腔，在某些實施例中，在脫水狀態下，該裝置經組態至適合27號針管腔。
在某些實施例中，該裝置包括內徑及外徑。在某些實施例中，該裝置之內徑為管腔直徑。在某些實施例中，該裝置之外徑係裝置之外壁之直徑。
在某些實施例中，當裝置呈脫水狀態時，裝置外徑為約100 µm至約500 µm、約200 µm至約400 µm、約100 µm至約300 µm、約200 µm至約350 µm、約125 µm至約175 µm、約125 µm至約150 µm、約150 µm至約175 µm、約140 µm至約160 µm、或約145 µm至約155 µm。在某些實施例中，當裝置呈脫水狀態時，裝置外徑為約150 μm。在某些實施例中，當裝置呈脫水狀態時，裝置外徑為約200 μm。
在某些實施例中，當裝置呈水合狀態時，裝置外徑為約120 µm至約750 µm、約240 µm至約600 µm、約120 µm至約450 µm、約240 µm至約525 µm、約150 µm至約275 µm、約125 µm至約150 µm、約150 µm至約175 µm、約140 µm至約160 µm、約500 µm至約700 µm、約400 µm至約500 µm、約300 µm至約500 µm、約300 µm至約400 µm、或約145 µm至約155 µm。在某些實施例中，當裝置呈水合狀態時，裝置外徑為約180 μm。在某些實施例中，當裝置呈水合狀態時，裝置外徑為約225 μm。在某些實施例中，當裝置呈水合狀態時，裝置外徑為約240 μm。在某些實施例中，當裝置呈水合狀態時，裝置外徑為約300 μm。
在某些實施例中，當裝置呈脫水狀態時，裝置內徑為約20 µm至約120 µm、約20 µm至約75 µm、約20 µm至約50 µm、約 30 µm至約75 µm、約30 µm至約60 µm、或約40 µm至約50 µm。在某些實施例中，當裝置呈脫水狀態時，裝置內徑為約50 μm。
在某些實施例中，當裝置呈水合狀態時，裝置內徑為約120 µm至約250 µm、150 µm至約250 µm、175 µm至約250 µm、150 µm至約200 µm、175 µm至約225 µm、或175 µm至約200 µm。在某些實施例中，當裝置呈水合狀態時，裝置內徑為約200 μm。
在某些實施例中，該裝置具有呈脫水狀態之長度及呈水合狀態之長度，其中該呈水合狀態之長度係大於該呈脫水狀態之長度。在某些實施例中，該呈脫水狀態之裝置之長度為約3 mm至約10 mm、4 mm至約10 mm、5 mm至約10 mm、5 mm至約8 mm、或4 mm至9 mm。在一些實施例中，該呈脫水狀態裝置之長度為約6 mm。
在某些實施例中，該呈水合狀態之裝置之長度為約3.5 mm至約20 mm、約5 mm至約20 mm、約8 mm至約18 mm、或約10 mm至約20 mm。在某些實施例中，該呈水合狀態裝置之長度為約12 mm。
回到圖式，圖1A顯示呈脫水狀態之眼內管狀分流器100a，其包括沿著管狀分流器100a之長度延伸之管腔120a。在某些實施例中，管狀分流器100a之外徑經組態至適合必要規格之針之管腔。圖1B顯示呈水合狀態之眼內管狀分流器100b，其中管腔120b、管狀分流器100b之長度及外徑係大於描繪於圖1A中之呈脫水狀態之眼內管狀分流器100a。圖2顯示插入至針230之管腔220中之眼內管狀分流器200。要插入至患者之眼睛中，可將眼內管狀分流器200之插入器(未顯示)置於針230中及可將分流器200後的柱塞(未顯示)保持在針230之適當位置中，因為其係藉由組織插入。圖3顯示置於組織310中的呈水合狀態之眼內管狀分流器300。如圖3中所顯示，針(如圖2中所顯示)係用於穿透組織310及脫水管狀分流器(如圖1中所顯示)係跨組織310部署。用於保持分流器在針中之適當位置中之柱塞保持穩態且拔出針頭，留下分流器300在適當位置中。當水合時，針300b之末端可膨脹以鎖定其在適當位置中。類似地，管300a之本體可膨脹以密封針跡線。方法
本文提供治療眼病(例如青光眼)之方法，該方法包括植入本文所揭示的各種裝置。例如，本文提供治療眼病之方法，該方法包括引入或植入有此需要的個體由本文所揭示的非分解性可膨脹的水凝膠製造的眼內分流器。在某些實施例中，該眼病係青光眼。在某些實施例中，該眼病係眼高壓。
本文提供植入眼裝置至個體之眼睛中之方法。在某些實施例中，該眼裝置係管狀排水裝置，例如，眼內管狀分流器。在某些實施例中，該分流器係一端植入眼睛之前房中。在某些實施例中，該分流器係加載至針(例如在22號針與30號針之間)之管腔中。在某些實施例中，柱塞係插入至裝置近端的管腔中。在某些實施例中，針頭係插入至眼睛之前房中，及在柱塞保持穩態時，拔出針，藉此留下分流器與其遠端(離使用者最遠端)在眼睛前房內部的適當位置中。在某些實施例中，分流器的近端可放置在眼睛之鞏膜與結膜或泰龍氏囊之間。在某些實施例中，眼內分流器可一端放置在前房中及另一端放置在Schlemm管、或脈絡膜上腔或跨結膜腔或跨角膜腔中並排入眼睛外側。在某些實施例中，眼內分流器可用於將玻璃體液自前房分流至任何出口。在某些實施例中，眼內分流器可自前房分流至Schlemm管。在某些實施例中，眼內分流器可自前房分流至脈絡膜上腔。在某些實施例中，眼內分流器可自前房分流至泡體(bleb)。在某些實施例中，眼內分流器可自前房穿過結膜分流。在某些實施例中，眼內分流器可自前房穿過角膜分流。在某些實施例中，眼內分流器可自前房穿過結膜分流至眼睛外側。在某些實施例中，眼內分流器可自前房穿過角膜至眼睛外側。
在某些實施例中，本文提供一種植入眼內分流器至個體之眼睛中之方法，該方法包括將針頭插入至個體之眼睛之前房中，其中該針之管腔包括眼內分流器，及自眼睛取出該針使得該眼內分流器留在眼睛中。在某些實施例中，該針包括與眼內分流器近端的柱塞。在某些實施例中，該柱塞係可移動地耦合至針，例如，於針之管腔內部。在某些實施例中，該眼內分流器可移動地耦合至針，例如，在針之管腔內部中。在某些實施例中，方法包括將分流器加載至針之管腔中。在某些實施例中，意欲植入至眼睛中之分流器係由如本文所揭示的材料製成。
在某些實施例中，本文提供一種治療有此需要的個體之青光眼或眼高壓之方法，該方法包括將由包含聚合物之材料形成之眼內分流器引入至個體眼睛中，該聚合物係由包含第一側基之第一單體、包含第二側基之第二單體；及交聯劑之反應產物形成，其中該第二側基之親水性係大於該第一側基之親水性，及其中該眼內分流器具有呈脫水狀態之第一直徑及呈水合狀態之第二直徑，其中該第二直徑係大於該第一個直徑。
在某些實施例中，本文提供一種眼內分流器於治療青光眼或眼高壓之用途，其中該眼內分流器係由包含聚合物之材料形成，該聚合物係由包含第一側基之第一單體、包含第二側基之第二單體；及交聯劑之反應產物形成，其中該第二側基之親水性係大於該第一側基之親水性，及其中該眼內分流器具有呈脫水狀態之第一直徑及呈水合狀態之第二直徑，其中該第二直徑係大於該第一個直徑。
在某些實施例中，本文提供一種眼內分流器於植入有此需要的個體中之用途，其中該眼內分流器係由包含聚合物之材料形成，該聚合物係由包含第一側基之第一單體、包含第二側基之第二單體；及交聯劑之反應產物形成，其中該第二側基之親水性係大於該第一側基之親水性，及其中該眼內分流器具有呈脫水狀態之第一直徑及呈水合狀態之第二直徑，其中該第二直徑係大於該第一個直徑。
應瞭解，凡本文提供值及範圍，此等值及範圍包涵的所有值及範圍均意欲包含在本申請案之範疇內。此外，本申請案亦涵蓋落在此等範圍中內的所有值以及一系列值之上限或下限。
以下實例進一步說明本申請案之態樣。然而，其等絕不是如本文所述的本申請案之教示或揭示內容之限制。實例
實例 1 ： 聚((2-羥基乙基)甲基丙烯酸酯)/甲基丙烯酸水凝膠之合成。
程序 。所有百分比均以重量計。
溶液A係由含在去離子水中之0.044 M過氧二硫酸銨(2 g/100 mL水)製成；溶液B係由0.0420 M偏亞硫酸氫鈉(4.0 g/100 mL水)製成；溶液A及B係藉由鼓泡氮氣穿過其等10分鐘來淨化氧。
水凝膠係藉由組合：60%純化2-(羥基乙基)甲基丙烯酸酯(HEMA)單體；0.2% TEGDMA；可變量(0%、1%、2%、3%或4%)甲基丙烯酸(MAA)；20%乙二醇；10%溶液A；及10%溶液B製成。
反應混合物之所有組分係經均勻混合。當允許反應混合物在100 psi壓力下聚合過夜時，形成均質凝膠。
水凝膠係在10 mL注射器(其中重量放在柱塞上以對注射器之內含物加壓)中進行聚合。溶劑為20%乙二醇及20%水(來自溶液A及B)。將其自注射器取出且水合幾天以將其雜質去除。
結果 。
鹽水中水凝膠之膨脹百分比係存在於反應混合物中之甲基丙烯酸(MAA)的量之函數及因此係存在於所產生的水凝膠中的量。圖4顯示實例1之結果。具體而言，圖4顯示凝膠中具有不同百分率之可離子化之單體甲基丙烯酸(MAA)含量與莫耳百分率之交聯劑(TEGDMA)之凝膠之水含量及膨脹體積。基質聚合物(由不可離子化之單體形成)係聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)。腫脹百分比係藉由在膨脹前及膨脹後稱重聚合物來確定。當1 mL水稱重為1 g時，體積變化與重量變化成正比。
實例 2 ：可膨脹的pHEMA調配物於加壓注射器中澆鑄。
材料 。實例2中使用以下材料：(1)過氧二硫酸銨(Sigma-Aldrich 248614-100 g)；偏亞硫酸氫鈉(Sigma-Aldrich S9000-500 g)；甲基丙烯酸(MAA)(Sigma-Aldrich 155721-500 g)；三乙二醇二甲基丙烯酸酯(TEGDMA)(Sigma-Aldrich 759406-10 mL)；乙二醇(EG)(Sigma-Aldrich 324558)；及甲基丙烯酸2-羥基乙酯(HEMA)(Polyscience 04675-100)。
程序 。過氧二硫酸銨溶液係藉由將2 g過氧二硫酸銨溶解在100 mL去離子水中製得且藉由鼓泡氮氣穿過溶液五(5)分鐘來淨化溶解氧。偏亞硫酸氫鈉溶液係藉由將4 g偏亞硫酸氫鈉溶解在100 mL去離子水中製得且藉由鼓泡氮氣穿過該溶液五(5)分鐘來淨化溶解氧。在10 mL聚丙烯注射器中，將6 mL HEMA、0.24 mL MMA及0.04 mL TEGDMA、及2 mL EG混合且藉由鼓泡氮氣穿過該混合物五(5)分鐘來淨化溶解氧。然後將1 mL之製得的過氧二硫酸銨溶液及1 mL之製得的偏亞硫酸氫鈉溶液添加至10 mL注射器中。然後，振盪該注射器以產生均勻溶液。然後，注射器藉由在室溫下使用注射器泵按下注射器柱塞保持處在壓力下以允許該溶液聚合過夜。然後，自該注射器取出經聚合之pHEMA且切成盤狀物(disk)以用於膨脹測試。
膨脹測試 。在去離子水(DI)、磷酸鹽緩衝鹽水(PBS (pH 7.4))、pH 10溶液及pH 4溶液中培養來自注射器之pHEMA樣品48小時，測量其膨脹重量及然後真空乾燥至恆定重量。重量變化報告於表1中。
   DI水 PBS (pH 7.4) pH 10溶液 pH 4溶液
膨脹(g) 0.975 1.03 1.585 0.845
真空乾燥(g) 0.5 0.3 0.465 0.495
水吸收(%) 95.0 243.3 240.9 70.7
實例 3 ： 藉由澆鑄製備可膨脹的pHEMA管。
來自實例2之相同調配物係用於藉由在具有心軸之模具中澆鑄來製備可膨脹的管。圖5(頂部)顯示在DI水中培養1小時後之管。圖5 (底部)顯示在DI水中培養1小時後且然後真空乾燥至恆定重量之管。
實例 4 ： 藉由擠出製備可膨脹的pHEMA管。
程序 。將0.22 g偶氮雙異丁腈(AIBN)、5.24 g甲基丙烯酸2-羥基乙酯(HEMA)及1.17 g甲基丙烯酸(MA)在20 mL小瓶中進行混合且允許聚合過夜。所生成的pHEMA係可溶於二甲基甲醯胺(DMF)中且可在200℃下壓縮模製。擠壓管穿過柱塞擠出機。
實例 5 ：青光眼分流器之製造。
青光眼分流器係使用以上實例1至4之調配物及方法進行製造。分流器經製造為允許在27號針中使用分流器之尺寸。分流器經製造為約200 µm之脫水外徑、約50 µm之脫水內徑、及約6 µm之脫水長度。分流器係在水中進行培養而得到約300 µm之脫水外徑、約200 µm之脫水內徑及約12 µm之脫水長度。
實例 6 ：青光眼之治療。
將如使用實例1至5之調配物及方法製造的分流器植入至罹患青光眼之患者中。分流器係使用27號針來植入。分流器可有效治療青光眼。與未經治療之患者或經已知裝置治療之患者相比，患者顯示對視神經之壓力降低、眼損傷減少、及/或視力喪失減少，或顯示青光眼症狀之進展減慢。
實例 7 ：眼高壓之治療。
將如使用實例1至5之調配物及方法製造的分流器植入至罹患眼高壓之患者中。分流器係使用27號針來植入。分流器可有效治療眼高壓。流體(例如玻璃體液)經再導引及患者顯示眼壓力降低。與未經治療之患者或經已知裝置治療之患者相比，患者顯示對視神經之壓力降低、眼損傷減少、及/或視力喪失減少。
100a:眼內管狀分流器 100b:眼內管狀分流器 120a:管腔 120b:管腔 200:眼內管狀分流器 220:管腔 230:針 300:眼內管狀分流器 300a:管 310:組織
在結合隨附附圖閱讀時，將更好地瞭解本揭示內容之特定實施例之以下詳細描述。出於說明本揭示內容之目的，特定實施例顯示於附圖中。然而，應瞭解，本揭示內容並不受限於顯示於附圖中之實施例之精確配置及手段。
圖 1A 顯示根據本揭示內容之一個實施例之呈脫水狀態之眼內分流器。
圖 1B 顯示根據本揭示內容之一個實施例之呈水合狀態之眼內分流器。
圖 2 顯示根據本揭示內容之一個實施例之插入至針管腔中之眼內分流器。
圖 3 顯示根據本揭示內容之一個實施例之置於呈水合狀態之組織中之眼內分流器。
圖 4 顯示根據本揭示內容之一個實施例之凝膠之水含量及膨脹體積的圖。
圖 5 顯示根據本揭示內容之一個實施例之呈水合狀態(頂部)及脫水狀態(底部)之pHEMA管。
Figure 109118530-A0101-11-0002-1
100a:眼內管狀分流器
100b:眼內管狀分流器
120a:管腔
120b:管腔

Claims (80)

  1. 一種由包含聚合物之材料形成之眼內分流器，該聚合物係由以下之反應產物形成： 包含第一側基之第一單體； 包含第二側基之第二單體；及 交聯劑； 其中該第二側基之親水性係大於該第一側基之親水性；及 其中該眼內分流器具有呈脫水狀態之第一直徑及呈水合狀態之第二直徑，其中該第二直徑係大於該第一直徑。
  2. 如請求項1之眼內分流器，其中該聚合物包含主鏈，其中該主鏈沿著該聚合物鏈之大部分聚合物鏈接係交替的四級及二級碳原子。
  3. 如請求項1之眼內分流器，其中該聚合物包含主鏈，其中該主鏈沿著該聚合物鏈之約50%至約100%之聚合物鏈接係交替的四級及二級碳原子。
  4. 如請求項1之眼內分流器，其中該聚合物包含主鏈，其中該主鏈沿著該聚合物鏈之約75%至約100%之聚合物鏈接係交替的四級及二級碳原子。
  5. 如請求項1之眼內分流器，其中該聚合物包含主鏈，其中該主鏈沿著該聚合物鏈之約90%至約100%之聚合物鏈接係交替的四級及二級碳原子。
  6. 如請求項1之眼內分流器，其中該第一側基係疏水性基團。
  7. 如請求項6之眼內分流器，其中該疏水性基團係選自由烷基、芳基、鹵素、烷基芳基及烷氧基組成之群。
  8. 如請求項1之眼內分流器，其中該第二側基係親水性基團。
  9. 如請求項1之眼內分流器，其中該親水性基團係選自由羥基、胺基、羧基、硫氫基、羰基、醯胺及酸酐組成之群。
  10. 如請求項1之眼內分流器，其中該第一側基係不可離子化之親水性基團。
  11. 如請求項10之眼內分流器，其中該第二側基係離子化或可離子化之基團。
  12. 如請求項11之眼內分流器，其中該可離子化之側基係選自羧酸、胺及磺酸。
  13. 如請求項1之眼內分流器，其中該第一單體與該第二單體之比率為約99.99:0.01至約90:10。
  14. 如請求項1之眼內分流器，其中該第一單體係丙烯酸酯或丙烯醯胺。
  15. 如請求項1之眼內分流器，其中該第二單體係丙烯酸酯或丙烯醯胺。
  16. 如請求項1之眼內分流器，其中該第一單體係選自由烷基丙烯酸酯、鹵基丙烯酸酯、烷基烷基丙烯酸酯、鹵烷基丙烯酸酯、芳基烷基丙烯酸酯及苯基丙烯酸酯組成之群。
  17. 如請求項16之眼內分流器，其中該第一單體係選自由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸環己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸十六烷酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸十八烷酯及丙烯酸2-乙基苯酯組成之群。
  18. 如請求項1之眼內分流器，其中該第二單體係選自由羥基(C2 -C4 -烷基)甲基丙烯酸酯、羥基(C2 -C4 烷基)丙烯酸酯、羥基(C2 -C4 烷氧基C2 -C4 烷基)甲基丙烯酸酯、羥基(C2 -C4 烷氧基C2 -C4 烷基)丙烯酸酯、烷氧基(C2 -C4 烷氧基C2 -C4 烷基)甲基丙烯酸酯、烷氧基(C2 -C4 烷氧基C2 -C4 烷基)丙烯酸酯、N-(C1 -C4 烷基)丙烯醯胺、N-(C1 -C4 烷基)甲基丙烯醯胺、N,N-二(C1 -C4 烷基)丙烯醯胺、N,N-(二(C1 -C4 烷基))甲基丙烯醯胺、鄰位-環氧基(C1 -C4 烷基)甲基丙烯酸酯、及鄰位-環氧基(C1 -C4 烷基)丙烯酸酯、及(C1 -C4 烷基)丙烯酸酯組成之群。
  19. 如請求項18之眼內分流器，其中該第二單體係選自由(羥基乙基)甲基丙烯酸酯(HEMA)、甲基丙烯酸四氫呋喃基酯、N,N-二甲基丙烯醯胺、(2-羥基丙基)甲基丙烯酸酯(HPMA)、甲基丙烯醯胺、N-甲基吡咯啶酮及甲基丙烯酸(MAA)組成之群。
  20. 如請求項1之眼內分流器，其中該第一單體係甲基丙烯酸2-羥基乙酯(HEMA)。
  21. 如請求項1之眼內分流器，其中該第二單體係甲基丙烯酸(MAA)。
  22. 如請求項1之眼內分流器，其中該第一單體係HEMA及該第二單體係MAA。
  23. 如請求項1之眼內分流器，其中該交聯劑為選自由羥基(C2 -C4 -烷基)甲基丙烯酸酯、羥基(C2 -C4 烷基)丙烯酸酯、羥基(C2 -C4 烷氧基C2 -C4 烷基)甲基丙烯酸酯、羥基(C2 -C4 烷氧基C2 -C4 烷基)丙烯酸酯、烷氧基(C2 -C4 烷氧基C2 -C4 烷基)甲基丙烯酸酯、烷氧基(C2 -C4 烷氧基C2 -C4 烷基)丙烯酸酯、N-(C1 -C4 烷基)丙烯醯胺、N-(C1 -C4 烷基)甲基丙烯醯胺、N,N-二(C1 -C4 烷基)丙烯醯胺、N,N-(二(C1 -C4 烷基))甲基丙烯醯胺、鄰位-環氧基(C1 -C4 烷基)甲基丙烯酸酯及鄰位-環氧基(C1 -C4 烷基)丙烯酸酯組成之群之單體之二聚物。
  24. 如請求項23之眼內分流器，其中該交聯劑係四乙二醇二甲基丙烯酸酯(TEGDMA)。
  25. 如請求項1之眼內分流器，其中該第一單體係HEMA，該第二單體係MAA，及該交聯劑係TEGDMA。
  26. 如請求項1之眼內分流器，其中該聚合物係水凝膠。
  27. 如請求項26之眼內分流器，其中該水凝膠進一步包含塑化劑。
  28. 如請求項27之眼內分流器，其中該塑化劑係選自甘油及乙二醇。
  29. 如請求項1之眼內分流器，其中該第二直徑係比該第一直徑大約20%至約200%。
  30. 如請求項1之眼內分流器，其中該第二直徑係比該第一直徑大約50%至約150%。
  31. 如請求項1之眼內分流器，其中該第二直徑係比該第一直徑大約100%。
  32. 如請求項1之眼內分流器，其中當呈脫水狀態時，該分流器係經組態至適合具有23或更大之規格號之針管腔。
  33. 如請求項1之眼內分流器，其中當呈脫水狀態時，該分流器係經組態至適合23號針管腔。
  34. 如請求項1之眼內分流器，其中當呈脫水狀態時，該分流器係經組態至適合27號針管腔。
  35. 如請求項1之眼內分流器，其中該第一直徑係該分流器之內徑，其中該分流器之內徑為約20 µm至約120 µm。
  36. 如請求項1之眼內分流器，其中該第一直徑係該分流器之內徑，其中該分流器之內徑為約30 µm至約75 µm。
  37. 如請求項1之眼內分流器，其中該第一直徑係該分流器之內徑，其中該分流器之內徑為約50 µm。
  38. 如請求項1之眼內分流器，其中該第二直徑係該分流器之內徑，其中該分流器之內徑為約120 µm至約250 µm。
  39. 如請求項1之眼內分流器，其中該第二直徑係該分流器之內徑，其中該分流器之內徑為約150 µm至約250 µm。
  40. 如請求項1之眼內分流器，其中該第二直徑係該分流器之內徑，其中該分流器之內徑為約200 µm。
  41. 如請求項1之眼內分流器，其中該分流器具有呈脫水狀態之第一長度及呈水合狀態之第二長度，其中該第二長度係大於該第一長度。
  42. 如請求項41之眼內分流器，其中該第一長度為約3 mm至約10 mm。
  43. 如請求項41之眼內分流器，其中該第一長度為約4 mm至約10 mm。
  44. 如請求項41之眼內分流器，其中該第二長度為約3.5 mm至約20 mm。
  45. 如請求項41之眼內分流器，其中該第二長度為約5 mm至約20 mm。
  46. 一種由包含非分解性可膨脹的聚合物之材料形成之眼內分流器，該聚合物包含： 包含疏水性基團或不可離子化之親水性基團之第一側基；及 包含可離子化之基團或不可離子化之親水性基團之第二側基； 其中該第二側基之親水性係大於該第一側基之親水性；及 其中該眼內分流器之直徑會隨眼內分流器從脫水狀態至水合狀態之水合作用而增加。
  47. 如請求項46之眼內分流器，其中該第一側基與該第二基團之比率為約99.99:0.01至約90:10。
  48. 如請求項46之眼內分流器，其中該疏水性基團係選自由烷基、芳基、鹵素、烷基芳基及烷氧基組成之群。
  49. 如請求項46之眼內分流器，其中該可離子化之基團係選自由羧酸、胺及磺酸組成之群。
  50. 如請求項46之眼內分流器，其中該聚合物包含主鏈，其中該主鏈沿著該聚合物鏈之大部分聚合物鏈接係交替的四級及二級碳原子。
  51. 如請求項46之眼內分流器，其中該聚合物包含主鏈，其中該主鏈沿著該聚合物鏈之約50%至約100%之聚合物鏈接係交替的四級及二級碳原子。
  52. 如請求項46之眼內分流器，其中該聚合物包含主鏈，其中該主鏈沿著該聚合物鏈之約75%至約100%之聚合物鏈接係交替的四級及二級碳原子。
  53. 如請求項46之眼內分流器，其中該聚合物包含主鏈，其中該主鏈沿著該聚合物鏈之約90%至約100%之聚合物鏈接係交替的四級及二級碳原子。
  54. 如請求項46之眼內分流器，其中當水合時，該直徑自約20%增加至約200%。
  55. 如請求項54之眼內分流器，其中當水合時，該直徑自約50%增加至約100%。
  56. 如請求項55之眼內分流器，其中在水合時，該直徑增加約100%。
  57. 如請求項46之眼內分流器，其中該聚合物係(羥基乙基)甲基丙烯酸酯(HEMA)及甲基丙烯酸(MAA)之共聚物。
  58. 如請求項57之眼內分流器，其中該聚合物進一步包含交聯劑。
  59. 如請求項58之眼內分流器，其中該交聯劑為四乙二醇二甲基丙烯酸酯(TEGDMA)。
  60. 如請求項46之眼內分流器，其中當呈脫水狀態時，該分流器係經組態至適合具有23或更大之規格號之針管腔。
  61. 如請求項46之眼內分流器，其中當呈脫水狀態中時，該分流器係經組態至適合23號針管腔。
  62. 如請求項46之眼內分流器，其中當呈脫水狀態中時，該分流器係經組態至適合27號針管腔。
  63. 如請求項46之眼內分流器，其中該第一直徑為約20 µm至約120 µm。
  64. 如請求項46之眼內分流器，其中該第一直徑為約30 µm至約75 µm。
  65. 如請求項46之眼內分流器，其中該第一直徑為約50 μm。
  66. 如請求項46之眼內分流器，其中該第二直徑為約120 µm至約250 µm。
  67. 如請求項46之眼內分流器，其中該第二直徑為約150 µm至約250 µm。
  68. 如請求項46之眼內分流器，其中該第二直徑為約200 μm。
  69. 如請求項46之眼內分流器，其中該分流器具有呈脫水狀態之第一長度及呈水合狀態之第二長度，其中該第二長度係大於該第一長度。
  70. 如請求項69之眼內分流器，其中該第一長度為約3 mm至約10 mm。
  71. 如請求項69之眼內分流器，其中該第一長度為約4 mm至約10 mm。
  72. 如請求項69之眼內分流器，其中該第二長度為約3.5 mm至約20 mm。
  73. 如請求項69之眼內分流器，其中該第二長度為約5 mm至約20 mm。
  74. 一種由包含非分解性可膨脹的聚合物之材料形成之眼內分流器，該聚合物具有式：
    Figure 03_image003
    其中: R、R’及R”各包含末端烷基、芳基、鹵素、烷基芳基或烷氧基；及 R’’’為胺、銨鹽、羧酸或磺酸；及 m:n之比率為約99.99:0.01至約90:10； 其中該眼內分流器具有呈脫水狀態之第一直徑及呈水合狀態之第二直徑，其中該第二直徑係大於第一個直徑。
  75. 如請求項74之眼內分流器，其中: R及R”為烷基； R’為-COOR1 或-CONR1 R2 ； R1 係選自烷基、芳基及烷基芳基；及 R2 係選自氫、烷基、芳基及烷基芳基。
  76. 如請求項75之眼內分流器，其中： R及R”為甲基； R’為-COOR1 ； R1 為烷基；及 R’’’為羧酸。
  77. 如請求項75之眼內分流器，其中當水合時，該直徑自約20%增加至約200%。
  78. 如請求項77之眼內分流器，其中當水合時，該直徑自約50%增加至約100%。
  79. 如請求項78之眼內分流器，其中當水合時，該直徑增加約100%。
  80. 一種治療有此需要的個體之青光眼或眼高壓之方法，該方法包括： 將由包含聚合物之材料形成之眼內分流器引入至該個體眼睛中，該聚合物係由以下之反應產物形成： 包含第一側基之第一單體； 包含第二側基之第二單體；及 交聯劑； 其中該第二側基之親水性係大於該第一側基之親水性；及 其中該眼內分流器具有呈脫水狀態之第一直徑及呈水合狀態之第二直徑，其中該第二直徑係大於第一個直徑。
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