JP2011063729A - 多孔質樹脂ビーズおよびそれを用いる核酸の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】第一の芳香族モノビニル化合物−ジビニル化合物−(メタ)アクリロニトリル−第二の芳香族モノビニル化合物系共重合体からなる多孔質樹脂ビーズであって、第二の芳香族モノビニル化合物が、脱水縮合反応によりカルボキシル基と結合し得る基を含有し、かつ膨潤体積が3〜6mL/gであることを特徴とする、多孔質樹脂ビーズ。
【選択図】なし
Description
この合成サイクルを繰り返し、目的の配列を持った核酸が合成される。最終的に合成された核酸は、アンモニアやメチルアミン等により開裂性リンカーを加水分解させることによって、固相合成用担体から切り出される(非特許文献1参照)。
(1)第二の芳香族モノビニル化合物が、脱水縮合反応によりカルボキシル基と結合し得る基を含有し、かつ
(2)アセトニトリル中での膨潤体積が3〜6mL/gである
ことを特徴とする多孔質樹脂ビーズを、固相合成用担体として核酸合成に用いた場合、驚くべきことに得られる核酸の合成量が増大し、かつその純度が向上することを初めて見いだした。
本発明者らはこれらの知見に基づいてさらに鋭意研究を行った結果、本発明を完成するに至った。
[1] 第一の芳香族モノビニル化合物−ジビニル化合物−(メタ)アクリロニトリル−第二の芳香族モノビニル化合物系共重合体からなる多孔質樹脂ビーズであって、第二の芳香族モノビニル化合物が、脱水縮合反応によりカルボキシル基と結合し得る基を含有し、かつアセトニトリル中での膨潤体積が3〜6mL/gであることを特徴とする、多孔質樹脂ビーズ;
[2] 脱水縮合反応によりカルボキシル基と結合し得る基が、アミノ基、アミノアルキル基、ヒドロキシル基、およびヒドロキシアルキル基から選択される基である、[1]に記載の多孔質樹脂ビーズ;
[3] (メタ)アクリロニトリル構造単位の量が1〜6mmol/gであることを特徴とする、[1]または[2]に記載の多孔質樹脂ビーズ;
[4] 単量体合計量に対するジビニル化合物の仕込み量が、2〜10mol%であることを特徴とする、[1]〜[3]のいずれか一に記載の多孔質樹脂ビーズ;
[5] ジビニル化合物がジビニルベンゼンである、[1]〜[4]のいずれか一に記載の多孔質樹脂ビーズ;
[6] [1]〜[5]のいずれか一に記載の多孔質樹脂ビーズに対して開裂性のリンカーを介しヌクレオシドまたはヌクレオチドを順次結合させてオリゴヌクレオチドを得ることを特徴とする、核酸の製造方法;
などに関する。
ヒドロキシスチレン系単量体またはアミノスチレン系単量体の「置換体」としては、「脱水縮合反応によりカルボキシル基と結合しうる官能基」以外の1つ以上の水素原子が、炭素数1〜5のアルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、スルホン酸基、シアノ基、メトキシ基、ニトロ基等で置換された化合物が挙げられる。
第一のモノビニル化合物の構造単位の量がこれよりも少ない場合は、多孔質樹脂ビーズの耐溶剤性、熱安定性および多孔度が十分でなく、核酸の固相合成に用いたときに所望の効果を期待し難い。またその量がこれよりも多い場合は、有機溶剤中での膨潤度が低くなるために核酸の固相合成に用いたときに得られる核酸の合成量が少なくなり、さらに核酸の純度も低下してしまう。
その量がこれよりも少ない場合は、多孔質樹脂ビーズの耐溶剤性、熱安定性および多孔度が十分でなく、核酸の固相合成に用いたときに所望の効果を期待し難い。またその量がこれよりも多い場合は、有機溶剤中での膨潤度が低くなるために、核酸の固相合成に用いたときに得られる核酸の合成量が少なくなり、さらに核酸の純度も低下してしまう。
本発明の多孔質樹脂ビーズをアセトニトリル中に浸漬したときの膨潤体積は、好ましくは3〜6mL/gであり、より好ましくは3.2〜5.5mL/gであり、さらに好ましくは3.4〜5.0mL/gである。また本発明の多孔質樹脂ビーズをトルエン中に浸漬したときの膨潤体積は、好ましくは5〜8mL/gであり、より好ましくは5.2〜7.7mL/gであり、さらに好ましくは5.4〜7.4mL/gである。
本発明の多孔質樹脂ビーズは有機溶媒中での膨潤率が大きいので、有機溶媒を用いる核酸合成の反応場を大きくすることができる。そしてこのことによって、核酸合成の反応性を改善することができる。したがって本発明によれば、これまでの核酸合成用多孔質樹脂ビーズと比較して、合成量と合成純度との両方が高い核酸合成を可能にする、固相合成用担体に用いる多孔質樹脂ビーズを得ることができる。
本発明の多孔質樹脂ビーズ体の構造単位の合計量に対する(メタ)アクリロニトリル構造単位の量は1〜6mmol/gであり、好ましくは1.5〜4mmol/g、さらに好ましくは1.8〜3mmol/gである。(メタ)アクリロニトリル構造単位の量がこれよりも少ない場合は望ましい多孔質樹脂ビーズが得られず、核酸の固相合成に用いたときに所望の効果を期待し難い。またその量が上限値よりも多い場合は多孔質樹脂ビーズそのものが形成し難い。加えて、6mmol/gよりも多いとき、複数溶媒の膨潤率の変動が小さいにもかかわらず、核酸合成量は低下する傾向にある。
本発明の多孔質樹脂ビーズ中における(メタ)アクリロニトリル構造単位の量は、全窒素分析により測定される。具体的には、試料を白金パンに入れ、ミクロ天秤で秤量した後、微量全窒素分析装置TN−110(三菱化学)により窒素量を測定し、(メタ)アクリロニトリル構造単位の分子量から計算して求める。
その量がこれよりも少ない場合は効果が得られないからであり、その量がこれよりも多い場合は多孔質樹脂ビーズそのものを形成し難いからである。
「脱水縮合反応によりカルボキシル基と結合しうる官能基」の量がこれよりも少ない場合は、核酸の固相合成用担体として用いた場合、核酸の合成量が少なくなる傾向にある。またその量がこれよりも多い場合は、核酸の固相合成用担体として用いた場合、核酸の純度が低下する傾向にある。
(1)第一の芳香族モノビニル化合物、ジビニル化合物、(メタ)アクリロニトリルおよび脱水縮合反応によりカルボキシル基と結合し得る官能基を含有する第二の芳香族モノビニル化合物を、有機溶媒および水を用いて懸濁共重合させて、多孔質樹脂ビーズを製造する方法
が挙げられる。あるいは、
(2)懸濁共重合等によって多孔質樹脂ビーズを合成した後、第二の芳香族モノビニル化合物の構造単位に、脱水縮合反応によりカルボキシル基と結合し得る官能基を導入して、多孔質樹脂ビーズを製造する方法
などが挙げられる。
この量は、一旦懸濁共重合等によって多孔質樹脂ビーズを合成した後、「脱水縮合反応によりカルボキシル基と結合し得る官能基」を導入して製造する場合の、第二の芳香族モノビニル化合物の基となる芳香族モノビニル化合物であっても同様である。
本発明の多孔質樹脂ビーズの膨潤体積は(メタ)アクリロニトリル構造単位の量に加えて、メジアン粒子径およびメジアン細孔径によっても影響を受けうる。
本発明の多孔質樹脂ビーズのメジアン細孔径は、水銀圧入法により測定される。具体的には、0.2gの多孔質樹脂ビーズを水銀ポロシメーターPoreMaster60−GT(QuantaChrome Co.社製)に投入し、水銀接触角140°、水銀表面張力480dyn/cmの条件における水銀圧入法により測定する。
本発明の多孔質樹脂ビーズの膨潤体積は、メスシリンダーにより測定される。具体的には、1.00gの多孔質樹脂ビーズを10mL−メスシリンダーに容れ、次に過剰量のアセトニトリルまたはトルエンを加えて室温にて24時間静置した後、その見掛けの体積を測定する。
冷却機、撹拌機、窒素導入管を付けた、500mLセパラブルフラスコを恒温水槽に設置し、ポリビニルアルコール(クラレ社製)2.5gおよび蒸留水250gを入れ、300rpmで撹拌してポリビニルアルコールを溶解した。ここにスチレン(和光純薬社製)33g、4−クロロメチルスチレン(東京化成工業社製)8g(5.4mol%)、ジビニルベンゼン(含有量55%、和光純薬社製)7g(5.1mol%)、メタクリロニトリル(和光純薬社製)12g(30.8mol%)、2−エチルヘキサノール(和光純薬社製)60g、イソオクタン(和光純薬社製)30gおよび過酸化ベンゾイル(25%含水、日本油脂社製)1gを混合して溶解した溶液を添加して、窒素気流下、室温にて撹拌(300rpm)した後、80℃に昇温して24時間、懸濁共重合を行った。
重合生成物を、蒸留水およびアセトン(和光純薬社製)を用いて濾過洗浄して、全量が約1Lになるようにアセトン中に分散させた。容器を傾けても沈澱が乱れない程度になるまで放置した後、上清のアセトンを廃棄した。この沈澱に再びアセトンを加えて全量を約1Lにして、静置、アセトン廃棄の操作を繰り返すことにより分級した。この分散液を濾過し、減圧乾燥することにより、スチレン−4−クロロメチルスチレン−ジビニルベンゼン−メタクリロニトリル共重合体からなる多孔質樹脂ビーズを得た。
次いで冷却機および撹拌機を付けた500mLフラスコ中に、上記の共重合体からなる多孔質樹脂ビーズの粉末20g、N,N−ジメチルホルムアミド(和光純薬社製)100gおよびフタルイミドカリウム(和光純薬社製)5gを仕込み、撹拌しながら90℃で6時間反応させた。次いで、この反応生成物を、エタノール(和光純薬社製)を用いて濾過洗浄し、減圧濾過した。得られたビーズ全量にエタノール150gおよびヒドラジン水和物(和光純薬社製)30gを加え、還流下で6時間反応させた。反応終了後、得られた反応混合物を塩酸で中和した後、蒸留水とアセトンを用いて濾過洗浄した。この分散液を濾過し、減圧乾燥することにより、スチレン−4−アミノメチルスチレン−ジビニルベンゼン−メタクリロニトリル共重合体からなる多孔質樹脂ビーズを得た。
冷却機および撹拌機を付けた500mLフラスコ中に、実施例1で得られたスチレン−4−クロロメチルスチレン−ジビニルベンゼン−メタクリロニトリル共重合体からなる多孔質樹脂ビーズの粉末20g、エタノール80g、蒸留水20gおよび水酸化ナトリウム(和光純薬社製)8gを仕込み、撹拌しながら75℃で18時間反応させた。この分散液を濾過し、減圧乾燥することによりスチレン−4−ヒドロキシメチルスチレン−ジビニルベンゼン−メタクリロニトリル共重合体からなる多孔質樹脂ビーズを得た。
実施例1において、単量体として、ススチレン39g、4−アセトキシスチレン(アルドリッチ社製)6g(6.3mol%)、ジビニルベンゼン(含有量55%、和光純薬社製)7g(5.1mol%)、メタクリロニトリル8g(20.4mol%)を用いた以外は実施例1と同様にして、スチレン−4−アセトキシスチレン−ジビニルベンゼン−メタクリロニトリル共重合体からなる多孔質樹脂ビーズを得た。
この重合生成物を、実施例1と同様にして、濾過洗浄し、分級し、そして減圧乾燥した。次いで、冷却機、撹拌機および窒素導入管を付けた500mLフラスコに、上記の共重合体ビーズの粉末20g、エタノール80g、蒸留水50gおよび水酸化ナトリウム2gを仕込み、撹拌しながら75℃で18時間反応させた。この分散液を濾過し、減圧乾燥することによってスチレン−4−ヒドロキシスチレン−ジビニルベンゼン−メタクリロニトリル共重合体からなる多孔質樹脂ビーズを得た。
実施例3において、単量体として、スチレン49g、4−アセトキシスチレン4g、ジビニルベンゼン7g、(メタクリロニトリル0g)を用いるとともに、2−エチルヘキサノール52g、イソオクタン23gを用いた以外は実施例3と同様にして、スチレン−4−ヒドロキシスチレン−ジビニルベンゼン共重合体からなる多孔質樹脂ビーズを得た。
実施例1〜3および比較例1で得られた多孔質樹脂ビーズについて以下の物性測定を行った。
測定試料を50v/v%エタノール液中で超音波分散した。この分散液を、50v/v%エタノール液を分散媒に用いたレーザー回折/散乱式粒度分布装置LA−920(堀場製作所社製)により測定した。
測定試料0.2gを水銀ポロシメーターPoreMaster60−GT(QuantaChrome Co.社製)に投入し、水銀接触角140°、水銀表面張力480dyn/cmの条件における水銀圧入法により測定した。
測定試料0.5〜2gをフラスコに量り取り、アセチル化試薬(無水酢酸25gとピリジンを加えて全量100mLにしたもの)0.5mLとピリジン4.5mLとを正確に加えた。フラスコ中の混合物を95〜100℃にして2時間経過後、室温まで放冷してから蒸留水1mLを加えた。10分間加熱してアセチル化に消費されなかった無水酢酸を分解した。フラスコの全量をビーカーに移し、蒸留水で全量150mLに希釈した後、0.5Nの水酸化カリウム水溶液で滴定した。これとは別に、測定試料を入れずに上記と同様の操作により、ブランク測定を行った。
測定試料の水酸基量は、以下の式(1)により算出した。ただし、A(mmol/g)は測定試料の水酸基量であり、B(mL)はブランク測定における水酸化カリウム水溶液の滴定量であり、C(mL)は測定試料の測定における水酸化カリウム水溶液の滴定量であり、fは水酸化カリウム水溶液のファクターであり、M(g)は量り取った測定試料の重量である。
実施例1で得られたスチレン−4−クロロメチルスチレン−ジビニルベンゼン−メタクリロニトリル共重合体からなる多孔質樹脂ビーズおよび実施例3で得られたスチレン−4−ヒドロキシスチレン−ジビニルベンゼン−メタクリロニトリル共重合体からなる多孔質樹脂ビーズについて、測定試料2〜3mgを白金パンに入れてミクロ天秤で秤量したものについて、全窒素分析装置TN−110(三菱化学社製)にて測定した。得られたN濃度(重量%)から、以下の式(2)を用いてメタクリロニトリル構造単位Dの含有量を算出した。
実施例1で得られたスチレン−4−クロロメチルスチレン−ジビニルベンゼン−メタクリロニトリル共重合体からなる多孔質樹脂ビーズおよびスチレン−4−アミノメチルスチレン−ジビニルベンゼン−メタクリロニトリル共重合体からなる多孔質樹脂ビーズについて、測定試料2〜3mgを白金パンに入れてミクロ天秤で秤量したものについて、全窒素分析装置TN−110(三菱化学社製)にて測定した。
得られたN濃度(重量%)から、以下の式(3)を用いてアミノ基量を算出した。ただし、E(mmol/g)は測定試料のアミノ基量であり、F(重量%)はスチレン−4−アミノメチルスチレン−ジビニルベンゼン−メタクリロニトリル共重合体からなる多孔質樹脂ビーズのN濃度であり、G(重量%)はスチレン−4−クロロメチルスチレン−ジビニルベンゼン−メタクリロニトリル共重合体からなる多孔質樹脂ビーズのN濃度である。
測定資料1.00gを10mL−メスシリンダーに容れ、次に過剰量のアセトニトリルを加えて室温にて24時間静置した後、その見掛けの体積を測定した。
実施例1、実施例3および比較例1で得られた多孔質樹脂ビーズを用いて、以下のようにしてDNAオリゴヌクレオチドを合成し、その評価を行った。
Claims (6)
- 第一の芳香族モノビニル化合物−ジビニル化合物−(メタ)アクリロニトリル−第二の芳香族モノビニル化合物系共重合体からなる多孔質樹脂ビーズであって、第二の芳香族モノビニル化合物が、脱水縮合反応によりカルボキシル基と結合し得る基を含有し、かつアセトニトリル中での膨潤体積が3〜6mL/gであることを特徴とする、多孔質樹脂ビーズ。
- 脱水縮合反応によりカルボキシル基と結合し得る基が、アミノ基、アミノアルキル基、ヒドロキシル基、およびヒドロキシアルキル基から選択される基である、請求項1に記載の多孔質樹脂ビーズ。
- (メタ)アクリロニトリル構造単位の量が1〜6mmol/gであることを特徴とする、請求項1または2に記載の多孔質樹脂ビーズ。
- 単量体合計量に対するジビニル化合物の仕込み量が、2〜10mol%であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の多孔質樹脂ビーズ。
- ジビニル化合物がジビニルベンゼンである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の多孔質樹脂ビーズ。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の多孔質樹脂ビーズに対して開裂性のリンカーを介しヌクレオシドまたはヌクレオチドを順次結合させてオリゴヌクレオチドを得ることを特徴とする、核酸の製造方法。
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