JP2011011144A - ナノスフェアの製造方法、ナノスフェア、これを含有する皮膚外用組成物および化粧料 - Google Patents
ナノスフェアの製造方法、ナノスフェア、これを含有する皮膚外用組成物および化粧料 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011011144A JP2011011144A JP2009157496A JP2009157496A JP2011011144A JP 2011011144 A JP2011011144 A JP 2011011144A JP 2009157496 A JP2009157496 A JP 2009157496A JP 2009157496 A JP2009157496 A JP 2009157496A JP 2011011144 A JP2011011144 A JP 2011011144A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- emulsion
- solution
- dissolved
- primary
- polymer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 title claims abstract description 171
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 65
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 title claims description 61
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 228
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 132
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 116
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 111
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 67
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 50
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 44
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims abstract description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 51
- 241000544066 Stevia Species 0.000 claims description 40
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 40
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 40
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 claims description 40
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 34
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 28
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 28
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 28
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229920000229 biodegradable polyester Polymers 0.000 claims description 22
- 239000004622 biodegradable polyester Substances 0.000 claims description 22
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 19
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 19
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 19
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims description 18
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 15
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 15
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 claims description 15
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 15
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 14
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 13
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- -1 dextran sulfate Chemical compound 0.000 claims description 11
- 239000008307 w/o/w-emulsion Substances 0.000 claims description 11
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 7
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 4
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims description 4
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 claims description 3
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 claims description 3
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 claims description 3
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 claims description 3
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 3
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 claims description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 abstract description 26
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 133
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 65
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 52
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 43
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 28
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 22
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 21
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 21
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 19
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 15
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 15
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 15
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 14
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 13
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 13
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 13
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 13
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 11
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 10
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 10
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 10
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 10
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 9
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 9
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 9
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 6
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- JBFHTYHTHYHCDJ-UHFFFAOYSA-N gamma-caprolactone Chemical compound CCC1CCC(=O)O1 JBFHTYHTHYHCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 6
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 6
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 6
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 4
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 4
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 4
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 4
- OORRCVPWRPVJEK-UHFFFAOYSA-N 2-oxidanylethanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.OCC(O)=O OORRCVPWRPVJEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYGFQAJDFJYPLK-UHFFFAOYSA-N 3-butyloxiran-2-one Chemical compound CCCCC1OC1=O FYGFQAJDFJYPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLGDSNWNOFYURG-UHFFFAOYSA-N 4-propyloxetan-2-one Chemical compound CCCC1CC(=O)O1 VLGDSNWNOFYURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- RZTOWFMDBDPERY-UHFFFAOYSA-N Delta-Hexanolactone Chemical compound CC1CCCC(=O)O1 RZTOWFMDBDPERY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005603 alternating copolymer Polymers 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 3
- 229940022769 d- lactic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000012653 anionic ring-opening polymerization Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 229920000359 diblock copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- IJJSYKQZFFGIEE-UHFFFAOYSA-N naphthalene;potassium Chemical compound [K].C1=CC=CC2=CC=CC=C21 IJJSYKQZFFGIEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 2
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 2
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000167880 Hirundinidae Species 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 229920000469 amphiphilic block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000004332 deodorization Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000037308 hair color Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125702 ophthalmic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCO GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L tin(ii) 2-ethylhexanoate Chemical compound [Sn+2].CCCCC(CC)C([O-])=O.CCCCC(CC)C([O-])=O KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/11—Encapsulated compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/90—Block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5192—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/41—Particular ingredients further characterized by their size
- A61K2800/412—Microsized, i.e. having sizes between 0.1 and 100 microns
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Birds (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Abstract
【解決手段】 本発明のナノスフェアの製造方法は、親水性物質もしくは疎水性物質のいずれか一方または両方を溶解した溶媒と、両親媒性ポリマーを溶解した水非混和性有機溶媒と、疎水性ポリマーを溶解した水非混和性有機溶媒とを混合し、1次溶液に超音波を照射して1次エマルションを生成し、1次エマルションに、親水性ポリマーを溶解した水系溶媒を添加し、2次溶液を生成し、2次溶液に超音波を照射して2次エマルションを生成する。
【選択図】 図1
Description
図1は、実施形態にかかるナノスフェアの製造方法を説明するための説明図である。
内包する物質を溶解した溶媒と、両親媒性ポリマーを溶解した水非混和性有機溶媒と、疎水性ポリマーを溶解した水非混和性有機溶媒とを混合し、1次溶液を生成する。
1次溶液生成ステップS100における両親媒性ポリマーは、親水性セグメントと疎水性セグメントとで構成される共重合体であり、親水性セグメントは、電荷を有するアミノ酸を3個以上有するポリペプチドまたは数平均分子量500〜100000であるポリエチレングリコールを含み、疎水性セグメントは生分解性ポリエステルを含んで構成される。
ポリペプチドを含む両親媒性ポリマーまたはポリエチレングリコールを含む両親媒性ポリマーの重合形態は、好ましくは、電荷を有するアミノ酸を3個以上有するポリペプチドまたは数平均分子量500〜100000であるポリエチレングリコールと、生分解性ポリエステルとの、ランダム共重合体、交互共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体であり、より好ましくは、ブロック共重合体またはグラフト共重合体であり、さらに好ましくは、ブロック共重合体である。
両親媒性ポリマーを構成するポリペプチドは、正電荷または負電荷を有していればよく、かかるポリペプチドを構成するアミノ酸は、好ましくは、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸の群から選択される1または複数のアミノ酸であればよく、より好ましくは、リジン、アルギニンまたはヒスチジンの群から選択される1または複数のアミノ酸であり、さらに好ましくはリジンである。
両親媒性ポリマーを構成するポリエチレングリコールの数平均分子量は、特に限定されないが、好ましくは、数平均分子量500〜100000であり、より好ましくは、数平均分子量1000〜50000であり、さらに好ましくは数平均分子量2000〜20000である。
生分解性ポリエステルの構成単位は、重合した場合に生分解性ポリエステルとなるものであり、上記ポリペプチドまたはポリエチレングリコールと共重合体を構成できるものであればよく、好ましくは、乳酸(L−乳酸、D−乳酸、DL−乳酸)、グリコール酸(ヒドロキシ酢酸)、アミノ酸、カプロラクトン(α−カプロラクトン、β−カプロラクトン、γ−カプロラクトン、δ−カプロラクトン、ε−カプロラクトン等)、コハク酸とエチレングリコールの混合物、コハク酸とブタンジオール(1,2−ブタンジオール、1,3−ブタンジオール、1,4−ブタンジオール、2,3−ブタンジオール等)の混合物、からなる群のうち、1または複数、またはこれらのオリゴマーであればよく、より好ましくは、乳酸、グリコール酸およびアミノ酸、の群から選択される1または複数であり、さらに好ましくはL−乳酸である。
また、1次溶液生成ステップS100における両親媒性ポリマーは、親水性セグメントと疎水性セグメントとで構成される共重合体であり、親水性セグメントは、多糖を含み、疎水性セグメントは生分解性ポリエステルを含んで構成されてもよい。
多糖を含む両親媒性ポリマーの重合形態は、多糖と、生分解性ポリエステルとの、ランダム共重合体、交互共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体であればよく、好ましくは、グラフト共重合体またはブロック共重合体であり、より好ましくは、グラフト共重合体である。また、両親媒性ポリマーは、さらに好ましくは、多糖を主鎖とし、生分解性ポリエステルを側鎖としたグラフト共重合体である。
また、両親媒性ポリマーを構成する多糖の含有量は、特に限定されないが、1〜50質量%であればよく、好ましくは、1〜30質量%であり、さらに好ましくは、4〜25質量%である。
両親媒性ポリマーを構成する多糖は、生体内で安定であればよく、好ましくは、ヒアルロン酸、アミロース、プルラン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、デキストラン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、キチン、キトサンおよびβグルカンの群から選択される1または複数であり、より好ましくは、デキストラン、プルランおよびヒアルロン酸の群から選択される1または複数であり、さらに好ましくは、デキストランである。
生分解性ポリエステルの構成単位は、重合した場合に、生分解性ポリエステルとなるものであり、上記多糖と共重合体を構成できるものであればよく、好ましくは、乳酸(L−乳酸、D−乳酸、DL−乳酸)、グリコール酸(ヒドロキシ酢酸)、アミノ酸、カプロラクトン(α−カプロラクトン、β−カプロラクトン、γ−カプロラクトン、δ−カプロラクトン、ε−カプロラクトン等)、コハク酸とエチレングリコールの混合物、コハク酸とブタンジオール(1,2−ブタンジオール、1,3−ブタンジオール、1,4−ブタンジオール、2,3−ブタンジオール等)の混合物、からなる群のうち、1または複数、またはこれらのオリゴマーであり、より好ましくは、乳酸、グリコール酸およびアミノ酸、の群から選択される1または複数であり、さらに好ましくはL−乳酸である。
疎水性ポリマーの重合形態は、ランダム共重合体、交互共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体であってもよい。
1次溶液生成ステップS100における内包する物質は、親水性物質もしくは疎水性物質のいずれか一方または両方であってもよく、親水性物質もしくは疎水性物質のいずれか一方または両方としてステビア発酵エキスまたは両親媒性物質であってもよい。また両親媒性物質として、例えば、スフィンゴミエリンを用いることができる。
1次溶液生成ステップS100における水系溶媒は、水または無機塩類、糖類、有機塩類、アミノ酸等を含む水溶液であり、親水性物質または両親媒性物質の親水セグメントが溶解できれば足りる。
1次溶液生成ステップS100における水非混和性有機溶媒は、疎水性ポリマー、両親媒性ポリマーの疎水性セグメント、疎水性物質、または両親媒性物質の疎水性セグメントが可溶であり、かつ両親媒性ポリマーの親水性セグメントが難溶または不溶であるとよいが、両親媒性ポリマーの疎水性セグメントおよび親水性セグメントの両者が難溶または可溶であってもよい。かかる水非混和性有機溶媒の水への溶解度は、10g(水非混和性有機溶媒)/100ml(水)以下であり、好ましくは、1g(水非混和性有機溶媒)/100ml(水)以下であり、さらに好ましくは、0.1g(水非混和性有機溶媒)/100ml(水)以下である。水非混和性有機溶媒は、特に限定されないが、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、塩化メチレン(ジクロロメタン)、クロロホルム等を好適に利用できる。
上記水系溶媒に対する水非混和性有機溶媒の比は、1:1000〜1:1であってもよく、好ましくは、1:100〜1:3、より好ましくは、1:50〜1:10である。ここで、水非混和性有機溶媒の量は、ポリペプチドを含む両親媒性ポリマーまたはポリエチレングリコールを含む両親媒性ポリマーを用いる場合、これらの両親媒性ポリマーを溶解する水非混和性有機溶媒と疎水性ポリマーを溶解する水非混和性有機溶媒の合計の量とし、多糖を含む両親媒性ポリマーを用いる場合、多糖を含む両親媒性ポリマーを溶解する水非混和性有機溶媒の量とする。
生成した1次溶液に超音波を照射し、逆相エマルション(W/Oエマルション)である1次エマルションを生成する。
1次エマルションに、親水性ポリマーを溶解した水系溶媒を添加し、2次溶液を生成する。
親水性ポリマーは、上述した両親媒性ポリマーの疎水性セグメントまたは疎水性ポリマーと、化学結合し、または物理的に吸着するものであるとよい。また、親水性ポリマーは、溶媒中における1次エマルションの凝集を防止したり、凝集を遅延させたりするものであるとよい。なお、親水性ポリマーは、2次溶液生成ステップS104において、両親媒性ポリマーの疎水性セグメントまたは疎水性ポリマーと、化学結合し、または物理的に吸着するものであってもよく、後述する有機溶媒除去ステップS108における、溶媒除去時に両親媒性ポリマーの疎水性セグメントまたは疎水性ポリマーと、化学結合し、または物理的に吸着するものであってもよい。
2次溶液生成ステップS100における水系溶媒は、親水性ポリマーを溶解できればよく、例えば、水または無機塩類、糖類、有機塩類、アミノ酸等を含む水溶液である。
生成した2次溶液に超音波を照射して2次エマルションを生成する。
2次エマルションから水非混和性有機溶媒を除去する。
本実施例では、両親媒性ポリマーとしてポリリジンとL−乳酸のジブロック共重合体(以下、単に、PLys+−b−PLLAと称する)を、疎水性ポリマーとして、PLGAを、親水性ポリマーとしてポリビニルアルコール(以下、単に、PVAと称する)を、内包する親水性物質としてBSAを用いた。
BSAを内包する生分解性ナノスフェアの形状および粒径を、走査型電子顕微鏡(SEM:Scanning Electron Microscope)を用いて検討した。走査型電子顕微鏡試料台にカーボン両面テープを貼り付け、その上に凍結乾燥後のBSAを内包する生分解性ナノスフェアを載置し、200Åの金蒸着を行うことにより、走査型電子顕微鏡の試料を作成した。BSAを内包する生分解性ナノスフェア粒径は無作為に選択したBSAを内包する生分解性ナノスフェアの粒径を測定することにより求めた。
本実施例では、両親媒性ポリマーとして数平均分子量3000のポリエチレングリコールとL−乳酸のジブロック共重合体(以下、単に、PEG3K−b−PLLAと称する)を、疎水性ポリマーとして、PLGAを、親水性ポリマーとしてPVAを、内包する物質は、親水性物質および疎水性物質の機能を備える両親媒性物質としてスフィンゴミエリンを用いた。
スフィンゴミエリンを内包する生分解性ナノスフェアの形状および粒径を、走査型電子顕微鏡を用いて検討した。走査型電子顕微鏡の試料の作成方法は、上述した実施例1の作成方法と同一であるため説明を省略する。
本実施例では、両親媒性ポリマーとしてDex−g−PLLAを、親水性ポリマーとしてPVAを、内包する物質は、親水性物質および疎水性物質の混合物としてステビア発酵エキス(stevia ferment extract)を用い、疎水性ポリマーは使用しなかった。
ステビア発酵エキスを内包する生分解性ナノスフェアの形状および粒径を、走査型電子顕微鏡を用いて検討した。走査型電子顕微鏡の試料の作成方法は、上述した実施例1の作成方法と同一であるため説明を省略する。
本実施例では、両親媒性ポリマーとしてDex−g−PLLAを、疎水性ポリマーとしてEtO−PLLAを、親水性ポリマーとしてPVAを、内包する親水性物質としてBSAを用いた。
BSAを内包する生分解性ナノスフェアの形状および粒径を、走査型電子顕微鏡を用いて検討した。走査型電子顕微鏡の試料の作成方法は、上述した実施例1の作成方法と同一であるため説明を省略する。
S102 …1次エマルション生成ステップ
S104 …2次溶液生成ステップ
S106 …2次エマルション生成ステップ
S108 …有機溶媒除去ステップ
Claims (17)
- W/O/Wエマルション法を用いた、ナノスフェアの製造方法であって、
親水性物質を溶解した水系溶媒と、両親媒性ポリマーを溶解した水非混和性有機溶媒と、疎水性ポリマーを溶解した水非混和性有機溶媒とを混合し、1次溶液を生成する1次溶液生成ステップと、
前記1次溶液に超音波を照射して1次エマルションを生成する1次エマルション生成ステップと、
前記1次エマルションに、親水性ポリマーを溶解した水系溶媒を添加し、2次溶液を生成する2次溶液生成ステップと、
前記2次溶液に超音波を照射して2次エマルションを生成する2次エマルション生成ステップと、
を含み、
前記ナノスフェアは、親水性物質を内包するナノスフェアの製造方法。 - W/O/Wエマルション法を用いた、ナノスフェアの製造方法であって、
親水性物質を溶解した水系溶媒と、両親媒性ポリマーを溶解した水非混和性有機溶媒とを混合し、1次溶液を生成する1次溶液生成ステップと、
前記1次溶液に超音波を照射して1次エマルションを生成する1次エマルション生成ステップと、
前記1次エマルションに、親水性ポリマーを溶解した水系溶媒を添加し、2次溶液を生成する2次溶液生成ステップと、
前記2次溶液に超音波を照射して2次エマルションを生成する2次エマルション生成ステップと、
を含み、
前記ナノスフェアは、親水性物質を内包するナノスフェアの製造方法。 - O/Wエマルション法を用いた、ナノスフェアの製造方法であって、
疎水性物質を溶解した水非混和性有機溶媒と、両親媒性ポリマーを溶解した水非混和性有機溶媒と、疎水性ポリマーを溶解した水非混和性有機溶媒とを混合し、1次溶液を生成する1次溶液生成ステップと、
前記1次溶液に、親水性ポリマーを溶解した水系溶媒を添加し、2次溶液を生成する2次溶液生成ステップと、
前記2次溶液に超音波を照射してエマルションを生成するエマルション生成ステップと、
を含み、
前記ナノスフェアは、疎水性物質を内包するナノスフェアの製造方法。 - O/Wエマルション法を用いた、ナノスフェアの製造方法であって、
疎水性物質を溶解した水非混和性有機溶媒と、両親媒性ポリマーを溶解した水非混和性有機溶媒とを混合し、1次溶液を生成する1次溶液生成ステップと、
前記1次溶液に、親水性ポリマーを溶解した水系溶媒を添加し、2次溶液を生成する2次溶液生成ステップと、
前記2次溶液に超音波を照射してエマルションを生成するエマルション生成ステップと、
を含み、
前記ナノスフェアは、疎水性物質を内包するナノスフェアの製造方法。 - W/O/Wエマルション法を用いた、ナノスフェアの製造方法であって、
親水性物質を溶解した水系溶媒と、疎水性物質を溶解した水非混和性有機溶媒と、両親媒性ポリマーを溶解した水非混和性有機溶媒と、疎水性ポリマーを溶解した水非混和性有機溶媒とを混合し、1次溶液を生成する1次溶液生成ステップと、
前記1次溶液に超音波を照射して1次エマルションを生成する1次エマルション生成ステップと、
前記1次エマルションに、親水性ポリマーを溶解した水系溶媒を添加し、2次溶液を生成する2次溶液生成ステップと、
前記2次溶液に超音波を照射して2次エマルションを生成する2次エマルション生成ステップと、
を含み、
前記ナノスフェアは、親水性物質および疎水性物質を内包するナノスフェアの製造方法。 - W/O/Wエマルション法を用いた、ナノスフェアの製造方法であって、
親水性物質を溶解した水系溶媒と、疎水性物質を溶解した水非混和性有機溶媒と、両親媒性ポリマーを溶解した水非混和性有機溶媒とを混合し、1次溶液を生成する1次溶液生成ステップと、
前記1次溶液に超音波を照射して1次エマルションを生成する1次エマルション生成ステップと、
前記1次エマルションに、親水性ポリマーを溶解した水系溶媒を添加し、2次溶液を生成する2次溶液生成ステップと、
前記2次溶液に超音波を照射して2次エマルションを生成する2次エマルション生成ステップと、
を含み、
前記ナノスフェアは、親水性物質および疎水性物質を内包するナノスフェアの製造方法。 - 前記両親媒性ポリマーは、親水性セグメントと疎水性セグメントとで構成される共重合体であり、
前記親水性セグメントは、電荷を有するアミノ酸を3個以上有するポリペプチド、数平均分子量500〜100000であるポリエチレングリコール、および、多糖、の群から選択される1または複数を含み、
前記疎水性セグメントは、生分解性ポリエステルを含む請求項1から6のいずれか1項に記載の方法。 - 前記アミノ酸は、正電荷を有するアミノ酸であるリジン、アルギニンおよびヒスチジンの群および負電荷を有するアミノ酸であるアスパラギン酸およびグルタミン酸の群から選択される1または複数のアミノ酸である請求項7に記載の方法。
- 前記多糖は、ヒアルロン酸、アミロース、プルラン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、デキストラン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、キチン、キトサン、および、βグルカン、の群から選択される1または複数である請求項7に記載の方法。
- 前記両親媒性ポリマーにおける前記多糖の含有量が1〜50質量%である請求項7または5に記載の方法。
- 前記生分解性ポリエステルの構成単位は、乳酸、グリコール酸、および、アミノ酸、の群から選択される1または複数である請求項7に記載の方法。
- 請求項1から11のいずれか1項に記載のナノスフェアの製造方法を用いて製造されたナノスフェア。
- 前記親水性物質もしくは疎水性物質のいずれか一方または両方として、ステビア発酵エキスまたはスフィンゴミエリンを内包する請求項12に記載のナノスフェア。
- 請求項1から11いずれか1項に記載のナノスフェアの製造方法を用いて製造されたナノスフェアを含有する皮膚外用組成物。
- 前記親水性物質もしくは疎水性物質のいずれか一方または両方として、ステビア発酵エキスまたはスフィンゴミエリンを含有する請求項14に記載の皮膚外用組成物。
- 請求項1から11いずれか1項に記載のナノスフェアの製造方法を用いて製造されたナノスフェアを含有する化粧料。
- 前記親水性物質もしくは疎水性物質のいずれか一方または両方として、ステビア発酵エキスまたはスフィンゴミエリンを含有する請求項16に記載の化粧料。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009157496A JP5031001B2 (ja) | 2009-07-02 | 2009-07-02 | ナノスフェアの製造方法、ナノスフェア、これを含有する皮膚外用組成物および化粧料 |
PCT/JP2010/060630 WO2011001869A1 (ja) | 2009-07-02 | 2010-06-23 | ナノスフェアの製造方法、ナノスフェア、これを含有する皮膚外用組成物および化粧料 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009157496A JP5031001B2 (ja) | 2009-07-02 | 2009-07-02 | ナノスフェアの製造方法、ナノスフェア、これを含有する皮膚外用組成物および化粧料 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011011144A true JP2011011144A (ja) | 2011-01-20 |
JP2011011144A5 JP2011011144A5 (ja) | 2012-03-01 |
JP5031001B2 JP5031001B2 (ja) | 2012-09-19 |
Family
ID=43410944
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009157496A Active JP5031001B2 (ja) | 2009-07-02 | 2009-07-02 | ナノスフェアの製造方法、ナノスフェア、これを含有する皮膚外用組成物および化粧料 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP5031001B2 (ja) |
WO (1) | WO2011001869A1 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014051464A (ja) * | 2012-09-07 | 2014-03-20 | Panasonic Corp | 生体活性分子封入粒子、生体活性用薬剤、生体活性分子封入粒子の生体内への浸透方法、並びに生体活性分子封入粒子放散装置及び空気清浄装置 |
JP2019147878A (ja) * | 2018-02-27 | 2019-09-05 | 国立大学法人 鹿児島大学 | Oil/Water液中乾燥法による着色樹脂微粒子およびその製造方法 |
JP2019163341A (ja) * | 2014-06-24 | 2019-09-26 | ザ・トラスティーズ・オブ・プリンストン・ユニバーシティThe Trustees Of Princeton University | 可溶性生物製剤、治療薬およびイメージング剤をカプセル化するためのプロセス |
KR102182794B1 (ko) * | 2019-09-04 | 2020-11-25 | (주)코스메디션 | 초음파유화 및 고압가스분사를 이용한 레스베라트롤 및 페룰산 균질유화 조성물 제조 방법 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109046194A (zh) * | 2018-08-21 | 2018-12-21 | 武汉佰玛生物科技有限公司 | 一种柠檬烯乳化制备壳聚糖微球的方法 |
GB202103120D0 (en) * | 2021-03-05 | 2021-04-21 | Uea Enterprises Ltd | Functionalised biodegradable polyester polymers |
CN115645545B (zh) * | 2022-09-13 | 2024-01-30 | 浙江大学 | 一种cRGD多肽修饰的红细胞膜包裹头发纳米颗粒的制备方法及应用 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001226294A (ja) * | 2000-02-09 | 2001-08-21 | Nano Career Kk | 薬物が封入されたポリマーミセルの製造方法および該ポリマーミセル組成物 |
JP2003026812A (ja) * | 2001-07-13 | 2003-01-29 | Nano Career Kk | 薬物含有高分子ミセルの製造方法 |
JP2004285026A (ja) * | 2003-03-25 | 2004-10-14 | Kao Corp | 水中油型多相乳化組成物 |
WO2006057429A1 (ja) * | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Nanocarrier Co., Ltd. | ブロックコポリマーのモーフォロジ-の変化方法 |
JP2006321763A (ja) * | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk | 生体適合性ナノ粒子及びその製造方法 |
JP2007099631A (ja) * | 2005-09-30 | 2007-04-19 | Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk | アニオン性薬物封入ナノ粒子の製造方法及びそれを用いた医薬製剤 |
WO2007145276A1 (ja) * | 2006-06-14 | 2007-12-21 | Shalom Co., Ltd. | 化粧料及びその製造方法 |
WO2008126638A1 (ja) * | 2007-04-06 | 2008-10-23 | Shalom Co., Ltd. | 抗ヒスタミン物質およびその製造方法 |
JP2009107941A (ja) * | 2007-10-26 | 2009-05-21 | Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk | 頭皮用育毛剤 |
-
2009
- 2009-07-02 JP JP2009157496A patent/JP5031001B2/ja active Active
-
2010
- 2010-06-23 WO PCT/JP2010/060630 patent/WO2011001869A1/ja active Application Filing
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001226294A (ja) * | 2000-02-09 | 2001-08-21 | Nano Career Kk | 薬物が封入されたポリマーミセルの製造方法および該ポリマーミセル組成物 |
JP2003026812A (ja) * | 2001-07-13 | 2003-01-29 | Nano Career Kk | 薬物含有高分子ミセルの製造方法 |
JP2004285026A (ja) * | 2003-03-25 | 2004-10-14 | Kao Corp | 水中油型多相乳化組成物 |
WO2006057429A1 (ja) * | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Nanocarrier Co., Ltd. | ブロックコポリマーのモーフォロジ-の変化方法 |
JP2006321763A (ja) * | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk | 生体適合性ナノ粒子及びその製造方法 |
JP2007099631A (ja) * | 2005-09-30 | 2007-04-19 | Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk | アニオン性薬物封入ナノ粒子の製造方法及びそれを用いた医薬製剤 |
WO2007145276A1 (ja) * | 2006-06-14 | 2007-12-21 | Shalom Co., Ltd. | 化粧料及びその製造方法 |
WO2008126638A1 (ja) * | 2007-04-06 | 2008-10-23 | Shalom Co., Ltd. | 抗ヒスタミン物質およびその製造方法 |
JP2009107941A (ja) * | 2007-10-26 | 2009-05-21 | Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk | 頭皮用育毛剤 |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014051464A (ja) * | 2012-09-07 | 2014-03-20 | Panasonic Corp | 生体活性分子封入粒子、生体活性用薬剤、生体活性分子封入粒子の生体内への浸透方法、並びに生体活性分子封入粒子放散装置及び空気清浄装置 |
JP2019163341A (ja) * | 2014-06-24 | 2019-09-26 | ザ・トラスティーズ・オブ・プリンストン・ユニバーシティThe Trustees Of Princeton University | 可溶性生物製剤、治療薬およびイメージング剤をカプセル化するためのプロセス |
JP7019195B2 (ja) | 2014-06-24 | 2022-02-15 | ザ・トラスティーズ・オブ・プリンストン・ユニバーシティ | 可溶性生物製剤、治療薬およびイメージング剤をカプセル化するためのプロセス |
JP2019147878A (ja) * | 2018-02-27 | 2019-09-05 | 国立大学法人 鹿児島大学 | Oil/Water液中乾燥法による着色樹脂微粒子およびその製造方法 |
JP7097566B2 (ja) | 2018-02-27 | 2022-07-08 | 国立大学法人 鹿児島大学 | 着色樹脂微粒子の製造方法 |
KR102182794B1 (ko) * | 2019-09-04 | 2020-11-25 | (주)코스메디션 | 초음파유화 및 고압가스분사를 이용한 레스베라트롤 및 페룰산 균질유화 조성물 제조 방법 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP5031001B2 (ja) | 2012-09-19 |
WO2011001869A1 (ja) | 2011-01-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Afshar et al. | Preparation and characterization of sodium alginate/polyvinyl alcohol hydrogel containing drug-loaded chitosan nanoparticles as a drug delivery system | |
JP5031001B2 (ja) | ナノスフェアの製造方法、ナノスフェア、これを含有する皮膚外用組成物および化粧料 | |
US11517538B2 (en) | Shear-thinning self-healing networks | |
Seo et al. | Injectable polymeric nanoparticle hydrogel system for long-term anti-inflammatory effect to treat osteoarthritis | |
Dhanka et al. | Methotrexate loaded gellan gum microparticles for drug delivery | |
Zarekar et al. | Nanogel as a novel platform for smart drug delivery system | |
Dhanka et al. | Injectable methotrexate loaded polycaprolactone microspheres: physicochemical characterization, biocompatibility, and hemocompatibility evaluation | |
Cavallaro et al. | PHEA–PLA biocompatible nanoparticles by technique of solvent evaporation from multiple emulsions | |
Zhang et al. | In vivo inducing collagen regeneration of biodegradable polymer microspheres | |
KR101399341B1 (ko) | 피부흡수 촉진용 양친매성 트리블록 공중합체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 화장료 조성물 | |
WO2019139380A1 (ko) | 비타민 c가 함유된 폴리카프로락톤 미립구 필러 및 그 제조방법 | |
Bos et al. | Tissue reactions of in situ formed dextran hydrogels crosslinked by stereocomplex formation after subcutaneous implantation in rats | |
Kulkarni et al. | Synthesis of polymeric nanomaterials for biomedical applications | |
CN111298195A (zh) | 一种复合微米材料、皮肤填充剂及其制备方法和应用 | |
SG190009A1 (en) | Method for encapsulating particles | |
CN104262638A (zh) | 透明质酸-胱胺-聚乳酸-羟基乙酸接枝聚合物及其制备方法 | |
Bertram et al. | Functionalized poly (lactic-co-glycolic acid) enhances drug delivery and provides chemical moieties for surface engineering while preserving biocompatibility | |
Zarrin et al. | Thermosensitive chitosan/poly (N-isopropyl acrylamide) nanoparticles embedded in aniline pentamer/silk fibroin/polyacrylamide as an electroactive injectable hydrogel for healing critical-sized calvarial bone defect in aging rat model | |
Sharma et al. | Hydrogels: from simple networks to smart materials—advances and applications | |
Soni et al. | Biodegradable block copolymers and their applications for drug delivery | |
Papaneophytou et al. | Polyhydroxyalkanoates applications in drug carriers | |
Lee et al. | A biodegradable and biocompatible drug-delivery system based on polyoxalate microparticles | |
Shrestha et al. | Versatile use of nanosponge in the pharmaceutical arena: a mini-review | |
Snežana et al. | Polymeric matrix systems for drug delivery | |
Kumar et al. | Polymeric (PLGA-based) nanocomposites for application in drug delivery: Current state of the art and forthcoming perspectives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120112 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120112 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20120112 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20120301 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120309 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120403 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120523 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120601 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120618 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120626 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5031001 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150706 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |