JP2011001383A - 肺病態の治療および予防 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、肺の炎症前または炎症時の肺組織の破壊を防止するための製薬組成物、ならびにこのような組成物を作製して使用する方法に関する。本発明は、肺の病態を治療し、肺炎の負の効果を軽減するための組成物および方法を提供する。このような組成物および方法は、プロテアーゼ阻害剤および肺表面活性剤の混合物を使用する。前記組成物および方法はまた、リパーゼ阻害剤(例えば、ホスホリパーゼ阻害剤)および抗酸化剤も含むことができる。
【選択図】なし
Description
本発明は、肺の炎症前または炎症時の肺組織の破壊を防止するための製薬組成物、ならびにこのような組成物を作製して使用する方法に関する。
リパーゼおよび蛋白分解酵素などの内因性分解酵素は、侵入生物、抗原−抗体複合体、およびもはや生物に不要な、または有用ではない特定の脂質ならびに蛋白質の分解に寄与する。正常に機能している生物において、このような酵素は、限定された量で産生され、阻害剤の合成によりある程度調節される。
本発明は、概して肺病態を治療するための組成物と方法に関する。前記組成物は、炎症の間に有効な少なくとも1種の肺表面活性剤ポリペプチドおよび少なくとも1種の組織破壊媒介物阻害剤を含む。炎症の間に有効な組織破壊媒介物としては、炎症応答の一部として哺乳動物体により生成され、かつ哺乳動物組織に損傷を与え、破壊し得る化合物、酵素、または他の因子のいずれかが挙げられる。組織破壊のこのような媒介物の例としては、プロテアーゼ類、リパーゼ類、酸化物などが挙げられる。このような媒介物の阻害剤は、例えば、プロテアーゼ阻害剤、抗酸化剤、リパーゼ阻害剤またはホスホリパーゼ阻害剤であり得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
肺表面活性ポリペプチドおよびプロテアーゼ阻害剤を含む肺の炎症の治療、または予防を目的とする液体組成物。
(項目2)
前記プロテアーゼ阻害剤が、トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、カリクレイン、プラスミン、凝固因子XIa、凝固因子IXa、カテプシンG、ヒト白血球エラスターゼまたはヒト分泌白血球プロテアーゼの阻害剤である項目1に記載の液体組成物。
(項目3)
前記プロテアーゼ阻害剤が、ヒト白血球エラスターゼ阻害剤、アルファ1−プロティナーゼ阻害剤、アルファ1−抗トリプシン、アルファ−1−抗キモトリプシン、ビクニン、C−反応性蛋白質またはそれらの組合わせである項目1に記載の液体組成物。
(項目4)
前記プロテアーゼ阻害剤が、エラフィン(elafin)である項目1に記載の液体組成物。
(項目5)
前記プロテアーゼ阻害剤が、ヒト分泌白血球プロテアーゼ阻害剤である項目1に記載の液体組成物。
(項目6)
前記プロテアーゼ阻害剤が、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22または配列番号23を含むポリペプチドを含む項目1に記載の液体組成物。
(項目7)
前記肺表面活性ポリペプチドが、10個から60個の間のアミノ酸残基を有し、かつ式(Z a U b ) c Z d により表される交互の疎水性アミノ酸残基領域および親水性アミノ酸残基領域のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み、式中、
Zは親水性アミノ酸残基であり、Uは疎水性アミノ酸残基であり、aは平均値が1〜5の整数であり、bは平均値が3〜20の整数であり、cは約1から約10の整数であり、およびdは約0から約3の整数である項目1に記載の液体組成物。
(項目8)
Zが、ヒスチジン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、5−ヒドロキシリジン、4−ヒドロキシプロリンまたは3−ヒドロキシプロリンである項目7に記載の液体組成物。
(項目9)
Uが、バリン、イソロイシン、ロイシン、システイン、チロシン、フェニルアラニン、および/またはα−アミノブタン酸、α−アミノペンタン酸、α−アミノ−2−メチルプロパン酸、またはα−アミノヘキサン酸などのα−アミノ脂肪族カルボン酸である項目7に記載の液体組成物。
(項目10)
Uが、α−アミノブタン酸、α−アミノペンタン酸、α−アミノ−2−メチルプロパン酸、またはα−アミノヘキサン酸である項目7に記載の液体組成物。
(項目11)
前記肺表面活性ポリペプチドが、アミノ酸配列:
(項目12)
前記肺表面活性ポリペプチドが、
である項目1に記載の液体組成物。
(項目13)
前記肺表面活性ポリペプチドが、アミノ酸配列の配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28または配列番号29を含む項目1に記載の液体組成物。
(項目14)
前記組成物が、約0.1から10パーセントの前記肺表面活性ポリペプチドを含む項目1に記載の液体組成物。
(項目15)
前記組成物が、約50から約95乾燥重量パーセントのリン脂質をさらに含む項目1に記載の液体組成物。
(項目16)
前記リン脂質が、約4:1から約2:1のモル比でジパルミトイルホスファチジルコリン、およびパルミトイル、オレオイルホスファチジルグリセロールを含む項目15に記載の液体組成物。
(項目17)
前記組成物が、約2から約25乾燥重量パーセントの展着剤を含む項目1に記載の液体組成物。
(項目18)
前記展着剤が、少なくとも10個の炭素原子の脂肪族アシル鎖長を有する脂肪酸または脂肪族アルコールである項目17に記載の液体組成物。
(項目19)
前記展着剤が、チロキサポールをさらに含む項目17に記載の液体組成物。
(項目20)
前記組成物が、リパーゼ阻害剤または抗酸化剤をさらに含む項目1に記載の液体組成物。
(項目21)
前記リパーゼ阻害剤が、ホスホリパーゼA 2 阻害剤である項目20に記載の液体組成物。
(項目22)
前記リパーゼ阻害剤が、臭化p−ブロモフェナシル、チエロシン(thielocin)A1ベータ、リポコルチン、アネキシンIまたはガラガラヘビ属ホスホリパーゼA2阻害剤である項目20に記載の液体組成物。
(項目23)
前記リパーゼ阻害剤が、LY11−727である項目20に記載の液体組成物。
(項目24)
前記抗酸化剤が、カタラーゼ、グルタチオン、N−アセチルシステイン、プロシステイン、アルファ−トコフェロール、ローズマリー葉抽出物、2,4−ジアミノピロロ−[2,3−d]ピリミジン、アスコルビン酸、ロイテイン(leutein)、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、ビオラキサンチン、カロテンジオール、ヒドロキシカロテン、ヒドロキシリコペン、アロキサンチン、またはデヒドロクリプトキサンチンである項目20に記載の液体組成物。
(項目25)
前記液体組成物が、気管支肺胞洗浄、経口、静脈内、非経口またはボーラス投与により投与される項目1に記載の液体組成物。
(項目26)
肺表面活性ポリペプチドおよびプロテアーゼ阻害剤を含む肺の炎症の治療または予防を目的とするエアロゾル化組成物。
(項目27)
前記プロテアーゼ阻害剤が、トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、カリクレイン、プラスミン、凝固因子XIa、凝固因子IXa、カテプシンG、ヒト白血球エラスターゼまたはヒト分泌白血球プロテアーゼの阻害剤である項目26に記載のエアロゾル化組成物。
(項目28)
前記プロテアーゼ阻害剤が、ヒト白血球エラスターゼ阻害剤、アルファ1−プロティナーゼ阻害剤、アルファ1−抗トリプシン、アルファ−1−抗キモトリプシン、ビクニン、C−反応性蛋白質またはそれらの組合わせである項目26に記載のエアロゾル化組成物。
(項目29)
前記プロテアーゼ阻害剤が、エラフィンである項目26に記載のエアロゾル化組成物。
(項目30)
前記プロテアーゼ阻害剤が、ヒト分泌白血球プロテアーゼ阻害剤である項目26に記載のエアロゾル化組成物。
(項目31)
前記プロテアーゼ阻害剤が、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22または配列番号23を含むポリペプチドを含む項目26に記載のエアロゾル化組成物。
(項目32)
前記肺表面活性ポリペプチドが、10個から60個の間のアミノ酸残基を有し、かつ式(Z a U b ) c Z d により表される交互の疎水性アミノ酸残基領域および親水性アミノ酸残基領域のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み、式中、
Zは親水性アミノ酸残基であり、Uは疎水性アミノ酸残基であり、aは平均値が1〜5の整数であり、bは平均値が3〜20の整数であり、cは約1から約10の整数であり、およびdは約0から約3の整数である項目26に記載のエアロゾル化組成物。
(項目33)
Zが、ヒスチジン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、5−ヒドロキシリジン、4−ヒドロキシプロリンまたは3−ヒドロキシプロリンである項目32に記載のエアロゾル化組成物。
(項目34)
Uが、バリン、イソロイシン、ロイシン、システイン、チロシン、フェニルアラニン、および/またはα−アミノブタン酸、α−アミノペンタン酸、α−アミノ−2−メチルプロパン酸、またはα−アミノヘキサン酸などのα−アミノ脂肪族カルボン酸である項目32に記載のエアロゾル化組成物。
(項目35)
Uが、α−アミノブタン酸、α−アミノペンタン酸、α−アミノ−2−メチルプロパン酸、またはα−アミノヘキサン酸である項目32に記載のエアロゾル化組成物。
(項目36)
前記組成物が、約0.1から10パーセントの前記肺表面活性ポリペプチドを含む項目26に記載のエアロゾル化組成物。
(項目37)
前記肺表面活性ポリペプチドが、アミノ酸配列:
(項目38)
前記肺表面活性ポリペプチドが、
(項目39)
前記肺表面活性ポリペプチドが、アミノ酸配列の配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28または配列番号29を含む項目26に記載のエアロゾル化組成物。
(項目40)
前記組成物が、約50から約95乾燥重量パーセントのリン脂質をさらに含む項目26に記載のエアロゾル化組成物。
(項目41)
前記リン脂質が、約4:1から約2:1のモル比でジパルミトイルホスファチジルコリン、およびパルミトイル、オレオイルホスファチジルグリセロールを含む項目40に記載のエアロゾル化組成物。
(項目42)
前記組成物が、約2から約25乾燥重量パーセントの展着剤を含む項目26に記載のエアロゾル化組成物。
(項目43)
前記展着剤が、少なくとも10個の炭素原子の脂肪族アシル鎖長を有する脂肪酸または脂肪族アルコールである項目42に記載のエアロゾル化組成物。
(項目44)
前記展着剤が、チロキサポールをさらに含む項目42に記載のエアロゾル化組成物。
(項目45)
前記組成物が、リパーゼ阻害剤または抗酸化剤をさらに含む項目26に記載のエアロゾル化組成物。
(項目46)
前記リパーゼ阻害剤が、ホスホリパーゼA 2 阻害剤である項目45に記載のエアロゾル化組成物。
(項目47)
前記リパーゼ阻害剤が、臭化p−ブロモフェナシル、チエロシンA1ベータ、リポコルチン、アネキシンIまたはガラガラヘビ属ホスホリパーゼA2阻害剤である項目45に記載のエアロゾル化組成物。
(項目48)
前記リパーゼ阻害剤が、LY11−727である項目45に記載のエアロゾル化組成物。
(項目49)
前記抗酸化剤が、カタラーゼ、グルタチオン、N−アセチルシステイン、プロシステイン、アルファ−トコフェロール、ローズマリー葉抽出物、2,4−ジアミノピロロ−[2,3−d]ピリミジン、アスコルビン酸、ロイテイン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、ビオラキサンチン、カロテンジオール、ヒドロキシカロテン、ヒドロキシリコペン、アロキサンチン、またはデヒドロクリプトキサンチンである項目45に記載のエアロゾル化組成物。
(項目50)
前記組成物が、液体組成物である項目26に記載のエアロゾル化組成物。
(項目51)
前記組成物が、乾燥組成物である項目26に記載のエアロゾル化組成物。
(項目52)
前記組成物が、約1μmから約5μmの空気動力学的径質量中央値を有するエアロゾル粒子を含む項目26に記載のエアロゾル化組成物。
(項目53)
前記組成物が、喘息治療用に製剤化されている項目26に記載のエアロゾル化組成物。
(項目54)
プロテアーゼ阻害剤、リパーゼ阻害剤および抗酸化剤を含む組成物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における肺の炎症を治療する方法。
(項目55)
前記肺の炎症が、肺高血圧症、新生児肺高血圧症、新生児気管支肺形成異常症、慢性閉塞性肺疾患、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、気管支梢炎、気管支拡張症、放射線肺炎、過敏症、間質性肺炎、急性炎症性喘息、急性煙吸入、熱性肺傷害、アレルギー性喘息、医原性喘息、嚢胞性線維症、肺胞蛋白症、アルファ−1−プロテアーゼ欠乏症、肺炎症性疾患、肺炎、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、特発性呼吸窮迫症候群、または特発性肺線維症と関連する項目54に記載の方法。
(項目56)
前記プロテアーゼ阻害剤が、トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、カリクレイン、プラスミン、凝固因子XIa、凝固因子IXa、カテプシンG、ヒト白血球エラスターゼまたはヒト分泌白血球プロテアーゼの阻害剤である項目54に記載の方法。
(項目57)
前記プロテアーゼ阻害剤が、ヒト白血球エラスターゼ阻害剤、アルファ1−プロティナーゼ阻害剤、アルファ1−抗トリプシン、アルファ−1−抗キモトリプシン、ビクニン、C−反応性蛋白質またはそれらの組合わせである項目54に記載の方法。
(項目58)
前記プロテアーゼ阻害剤が、エラフィンである項目54に記載の方法。
(項目59)
前記プロテアーゼ阻害剤が、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22または配列番号23を含むポリペプチドを含む項目54に記載の方法。
(項目60)
前記リパーゼ阻害剤が、ホスホリパーゼA 2 阻害剤である項目54に記載の方法。
(項目61)
前記リパーゼ阻害剤が、臭化p−ブロモフェナシル、チエロシン(thielocin)A1ベータ、リポコルチン、アネキシンIまたはガラガラヘビ属ホスホリパーゼA2阻害剤である項目54に記載の方法。
(項目62)
前記抗酸化剤が、カタラーゼ、グルタチオン、N−アセチルシステイン、プロシステイン、アルファ−トコフェロール、ローズマリー葉抽出物、2,4−ジアミノピロロ−[2,3−d]ピリミジン、アスコルビン酸、ロイテイン(leutein)、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、ビオラキサンチン、カロテンジオール、ヒドロキシカロテン、ヒドロキシリコペン、アロキサンチン、またはデヒドロクリプトキサンチンである項目54に記載の方法。
(項目63)
前記組成物が、非経口的、経口的または静脈内投与される項目54に記載の方法。
(項目64)
前記組成物が、気管支肺胞洗浄、吸入または液体ボーラス投与により肺に投与される項目54に記載の方法。
(項目65)
組成物が、10個から60個の間のアミノ酸残基を有し、かつ式(Z a U b ) c Z d により表される交互の疎水性アミノ酸残基領域および親水性アミノ酸残基領域のアミノ酸配列を含む肺表面活性ポリペプチドをさらに含み、式中、
Zは親水性アミノ酸残基であり、Uは疎水性アミノ酸残基であり、aは平均値が1〜5の整数であり、bは平均値が3〜20の整数であり、cは約1から約10の整数であり、およびdは約0から約3の整数である項目54に記載の方法。
(項目66)
前記組成物が、約0.1から10乾燥重量パーセントの前記肺表面活性ポリペプチドを含む項目65に記載の方法。
(項目67)
Zが、ヒスチジン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、5−ヒドロキシリジン、4−ヒドロキシプロリンまたは3−ヒドロキシプロリンである項目65に記載の方法。
(項目68)
Uが、バリン、イソロイシン、ロイシン、システイン、チロシン、フェニルアラニン、および/またはα−アミノブタン酸、α−アミノペンタン酸、α−アミノ−2−メチルプロパン酸、またはα−アミノヘキサン酸などのα−アミノ脂肪族カルボン酸である項目65に記載の方法。
(項目69)
Uが、α−アミノブタン酸、α−アミノペンタン酸、α−アミノ−2−メチルプロパン酸、またはα−アミノヘキサン酸である項目65に記載の方法。
(項目70)
前記肺表面活性ポリペプチドが、アミノ酸配列:
(項目71)
前記肺表面活性ポリペプチドが、
(項目72)
前記肺表面活性ポリペプチドが、アミノ酸配列の配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28または配列番号29を含む項目65に記載の方法。
(項目73)
前記組成物が、約50から約95乾燥重量パーセントのリン脂質をさらに含む項目65に記載の方法。
(項目74)
前記リン脂質が、約4:1から約2:1のモル比でジパルミトイルホスファチジルコリン、およびパルミトイル、オレオイルホスファチジルグリセロールを含む項目73に記載の方法。
(項目75)
前記組成物が、約2から約25乾燥重量パーセントの展着剤をさらに含む項目65に記載の方法。
(項目76)
前記展着剤が、少なくとも10個の炭素原子の脂肪族アシル鎖長を有する脂肪酸または脂肪族アルコールである項目75に記載の方法。
(項目77)
前記展着剤が、チロキサポールをさらに含む項目75に記載の方法。
(項目78)
前記リパーゼ阻害剤が、LY11−727である項目54に記載の方法。
(項目79)
前記プロテアーゼ阻害剤が、ヒト分泌白血球プロテアーゼ阻害剤である項目54に記載の方法。
本発明のこれらの他の目的および特徴は、付随する図面と関連させて本発明の以下の詳細な説明を読むことで、より十分に明らかになるであろう。
本発明は、肺表面活性剤ポリペプチド(単数または複数)と、炎症の間に生じる組織破壊過程に対する種々のタイプの阻害剤との組合わせを含む組成物に関する。肺内における組成物の送達および分散を促進させるために、他の成分、例えば、リン脂質および展着剤を含むことができる。
以下の用語は、他に指定されない限り、以下の意味を有する。
本発明の表面活性剤の担体は、肺または病態を治療する目的で活性剤の範囲を投与するために使用できる。このような病態としては、肺高血圧症、新生児肺高血圧症、新生児気管支肺形成異常症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、気管支梢炎、気管支拡張症、放射線肺炎、過敏症、間質性肺炎、急性炎症性喘息、急性煙吸入、熱性肺傷害、アレルギー性喘息、医原性喘息、嚢胞性線維症、肺胞蛋白症、アルファ−1−プロテアーゼ欠乏症、肺炎症性疾患、肺炎、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、特発性呼吸窮迫症候群、および、特発性肺線維症が挙げられる。前記活性剤は、肺組織、または肺組織内の病原性生物に直接作用できる。
表面活性剤ポリペプチドは、交互の荷電アミノ酸残基領域および非荷電アミノ酸残基領域を有するアミノ酸残基配列を含んでいるポリペプチド類である。交互に疎水性アミノ酸残基領域および親水性アミノ酸残基領域を有するアミノ酸残基配列を含むポリペプチド類もまた、本発明によれば好ましい。これらの編成のうち特に好ましい表面活性剤ポリペプチド類は、少なくとも約4つ、より好ましくは少なくとも約8つ、さらにより好ましくは少なくとも約10のアミノ酸残基を有するものとしてさらに特徴付けられ、一般に長さが約60以下のアミノ酸残基であるが、さらにより長い完全長自生肺表面活性物質たんぱく質も考慮されている。
「非極性アミノ酸」とは、極性ではなく、一般に水溶液により撥水され、生理的pHで非荷電である側鎖を有するアミノ酸を称す。遺伝子的にコードされた疎水性アミノ酸の例としては、アラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンが挙げられる。幾つかの実施形態において、システインは、非極性アミノ酸である。遺伝子的にコードされていない非極性アミノ酸の例としては、t−BuA、Cha、ノルロイシン、および/またはα−アミノブタン酸、α−アミノペンタン酸、α−アミノ−2−メチルプロパン酸、またはα−アミノヘキサン酸などのα−アミノ脂肪族カルボン酸が挙げられる。
1つの好ましい実施形態において、KL4は、リン脂質ジパルミトイルホスファチジルコリンとパルミトイル−オレオイルホスファチジルグリセロール(3:1)とパルミチン酸とで組合わせて、そのリン脂質−ペプチド水性分散物は、「KL4−表面活性剤」と命名されており、一般にそのような様式で本明細書に称される。KL4−表面活性剤は、名称モデル表面活性剤混合物で市販されている。種々の実験および臨床試験におけるKL4−表面活性剤の有効性は、以前に報告されており、例えば、Cochraneら、Science、254巻:p.566−568(1991);Vincentら、Biochemistry、30巻:p.8395−8401(1991);Cochraneら、Am J Resp & Crit Care Med、152巻:p.404−410(1996);およびRevakら、Ped.Res.、39巻:p.715−724(1996)を参照されたい。
呼吸器系の多くの病態および疾患が肺表面活性物質性能の低下および炎症の原因となる。本明細書で用いられる用語、「呼吸器病態および疾患」は、肺胞ならびに肺胞への空気通路に関与する病態および疾患を包含する。このような病態および疾患としては、肺高血圧症、新生児肺高血圧症、新生児気管支肺形成異常症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、気管支梢炎、気管支拡張症、放射線肺炎、過敏症、間質性肺炎、急性炎症性喘息、急性煙吸入、熱性肺傷害、アレルギー性喘息、医原性喘息、嚢胞性線維症、肺胞蛋白症、アルファ−1−プロテアーゼ欠乏症、肺炎症性疾患、肺炎、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、特発性呼吸窮迫症候群、および特発性肺線維症が挙げられる。活性剤は、肺組織に直接作用し得るか、肺組織内の病原性生物に作用し得る。
a) ベンチレータによりガス呼気終末陽圧(PEEP)を調節圧力、好ましくは約4cm水から20cm水で哺乳動物の肺区域内へ適用する;
b) 製薬的に許容できる水性媒体中の希釈表面活性剤を含有する洗浄組成物を前記肺の1つ以上の葉または区域に点滴注入する;および
c) 短い間隔で気管−気管支吸引を用い、好ましくは、約20mmから100mm水銀の陰圧を用いて、肺から生じた肺流体を除去する。
本節では、肺における薬剤の分布と取り込みの改善に寄与する、上記の表面活性製剤により提供された因子を記載する。薬剤分布の改善は、(i)肺表面における薬剤の展着および散剤の改善、実際には薬剤が肺内へおよび肺を通って移行する有効表面積の増大、および(ii)肺表面における脂質単層を安定化し、したがって肺表面における有利な薬剤移行界面の維持などの因子の組合わせによるものと思われる。
所与のサイズの所与の量の脂質粒子によって覆うことのできる総面積は、粒子脂質により表される単層総面積に関して算出できる。一例として、表面活性剤製剤の1μmサイズの粒子10mgの算出面積は、60cm2であり、すなわち、肺の表面積の0.00125パーセントである。粒子中のリン脂質が単層形態にて分散される展着が存在すると、前記製剤(脂質中に分散した活性剤を含むと考えられる)によって覆われた総面積は肺の表面積の34%と算出される。このように、展着によって、肺の中へ、または肺のいたるところへの薬剤移行のために利用できる肺の総表面積は少なくとも略4桁のオーダーで増加する。
プロテアーゼ阻害剤、リパーゼ阻害剤、抗酸化剤および本発明の表面活性剤混合物は、種々の許容できる組成物へと製剤化できる。このような医薬品組成物は、選択された投与経路、すなわち、洗浄、経口、または非経口、静脈内、筋肉内、肺または吸入経路に適合させた種々の形態でヒト患者などの哺乳動物宿主へ投与できる。
a) ベンチレータによるガス呼気終末陽圧(PEEP)を、調節圧、好ましくは約4から20cm水で哺乳動物の肺区域に適用すること;
b) 製薬的に許容できる水性媒体中の希釈表面活性剤を含有する洗浄組成物を肺の1つ以上の葉または区域に点滴注入すること;および
c) 短い間隔の気道気管支吸引、好ましくは約20から100mm水銀陰圧を用いて、生じた肺液体を肺から除去すること。
本節は、表面活性剤製剤を被験者の肺表面に投与するための乾燥粉剤または液滴エアロゾルを製造するための方法および装置を考慮している。
本発明の表面活性ポリペプチド、例えば、KL4の合成は、種々の公知の合成法に従って実施できる。以下の方法を例示として記載する。
t−Doc−L−リジン(C1−Z)PAM−樹脂(t−Bcc−L−Lys(C1−Z)(Applied Biosystems、カリフォルニア州フォスターシティー);
a−Boc−ε−(2−クロロ−CBZ)−L−リジン(Bachem、カ リフォルニア州サンディエゴ);
N−Boc−L−ロイシン−H2O(N−Boc−Leu;Bachem);
ジクロロメタン(DCM;EM Science、ニュージャージー州ギッブスタウン、またはFisher、ペンシルバニア州ピッツバーグ);
トリフルオロ酢酸(TFA;Halocarbon);
ジイソプロピルエチルアミン(DIEA;Aldrich、ミシガン州アルドリッチ);
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF;EM Science、ニュージャージー州ギッブスタウン);
ジメチルスルホキシド(DMSO;Aldrich);
N−メチルピロリドン(NMP;Burdick Jackson、ミシガン州ムスケゴン);
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt;Aldrich);
1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC;Aldrich);
無水酢酸(Ac2O:Mallinckrodt、ミズーリ州セントルイス);
フッ化水素(HF;Air Products、ペンシルバニア州、アレン タウン)。
材料。1,2−ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、1−パルミトイル,2−オレオイルホスファチジルグリセロール(POPG)、およびパルミチン酸(PA)を、Avanyi Polar Lipids社(アラバマ州バーミンガム)から入手した。アミノ酸配列
PLT=総リン脂質=DPPC+POPG
3DPPC:1POPG
1PLT:0.15PA:0.027KL4ペプチド
に基づく組成物と共に40mg/mlの総リン脂質を含有するように製剤化した。
表5
成分 1mL当たりの量
トロメタミン、USP 2.42mg
氷酢酸、USP トロメタミン緩衝液をpH7.7に
またはNaOH、NF 調整するのに十分な量
NaCl、USP 7.6mg
注射用水、USP 1.0mLまで十分量
このサム(Tham)緩衝液系は、本質的に以下のとおり調製された。酢酸(AR Select、ACS、Mallinckrodt、ケンタッキー州パリス)を用いてpH7.2±0.5に調整されたpHを有する0.37mlのサム(Tham)溶液(トロメタミン注射液、NDC0074−1593−04、Abbott Laboratories、イリノイ州ノースシカゴ)を、0.33ml生理食塩水(0.9%塩化ナトリウム注射液、USP、Abbott Laboratories)と0.30ml水(注射液用滅菌水、USP、Abbott Laboratories)とに混合した。この溶液は滅菌ろ過した。
次の配列MeO−Suc−Ala−Ala−Pro−Val−pNA(配列番号24)を有するペプチドは、エラステターゼ基質として使用された。配列番号24のペプチド基質の100μLの0.425mM溶液を一連のミクロ滴定プレートウェルに入れた。種々の量のヒト好中球エラスターゼ(HNE)をミクロ滴定プレートウェルに入れた。410nM(OD410)での光学密度を用いてエラスターゼ活性を測定し、観測された光学密度を、検量線を作り出すために加えたHNE量に対してプロットした。
セリンエラスターゼ阻害剤がヒト好中球エラスターゼ(HNE)を阻害する能力を試験するために、標準量の0.125μgHNEを、増加する量のセリンエラスターゼ阻害剤と混合してから実施例3に記載されたエラスターゼ基質を添加した。図5Aにプロットされる阻害曲線は、阻害剤対数量と生じたOD410との間の直線応答を示している。
気管支肺胞洗浄(BAL)液を急性呼吸窮迫症候群(ARDS)のヒトから回収した。エラスターゼ活性に関する比色アッセイを、BAL液の種々の量を用いて実施した。サンプルに添加されたBAL量とOD410との間の用量−応答曲線は、図5Bにプロットされている。
6匹のウサギを3mg抗BSA/kg(ウサギ6098および6099)で処理するか、または5mg抗BSA/kg(ウサギ6100〜6103)を気管内滴下し、呼吸窮迫を誘導するために10mgのBSAを静脈内投与(6098〜6101)した。気管支肺胞洗浄(BAL)液を、処理6時間後にこれらウサギの肺から取り、エラスターゼ活性の比色アッセイを、これらのBAL液に対して実施した。エラスターゼ活性を、410nmにおける対応するODを与えるHNEの濃度として表される。
6匹のウサギは、細菌性リポ多糖(LPS)と抗BSAとを気管内に与えて呼吸窮迫を誘導した。動物6317および6318に3時間目に10mg/kgのBSAをさらに与えた。BAL液は、最初の抗BSA投与後3時間目にウサギ6315および6316から取り、6時間目にウサギ6313、6314、6317および6318から取った。BAL液を、単独(交差平行線)または1μg/ml HNEの添加後(中空)試験した。これらの結果は、グラフとして図6Bに表している。有意の遊離エラスターゼが動物6317に存在し;他の全ては、エラスターゼ阻害剤の存在を示した。
材料:
LPS:Minn(List Biological)。5mgバイアル。動物を、8ml/kg中120μg/kgを残す定量的洗浄液により処理した。
20匹のNZWウサギを、各4匹の動物による5つの処理群に分けた。肺損傷を、2つの生理食塩中のLPS洗浄液および洗浄液により投与3時間目に1つのPMA処理により誘導する。セリンエラスターゼ阻害剤とモデル表面活性剤混合物とを別々に、また一緒に試験をして、これらの因子が炎症の症状を減じ得る程度を確認した。異なる群により受けた処理は以下のとおりである:
1群:動物は、生理食塩中の2つのLPS洗浄液および洗浄液により投与3時間目に1つのPMA処理を受けた。125I−BSAを5.5時間目に静脈内に投与され、6時間目に動物を殺処理した。
ウサギにおけるLPSおよびPMA損傷は、実施例8に示され、蛋白質の遊離および蛋白分解断片を生じる。SDSポリアクリルアミドゲル上で電気泳動分離後、ウェスタンブロット分析を、試験ウサギの最終洗浄液に存在する蛋白質に対して実施した。基底膜マトリックス蛋白質に対してモルモットで産生した抗体を用いて、洗浄液中の基底膜蛋白質の存在を可視化して確認した。
最終洗浄液に現れる出血または赤血球(RBCs)の量は、動物における損傷の他の指標である。洗浄液中の増加蛋白質の存在は、基底膜マトリックスに対する損傷の程度を示すことができるが、RBCsの存在は、血球細胞全体がマトリックスに生じた孔を通過できる、さらに大きな程度の損傷を示している。
0.02μgのヒト好中球エラスターゼ(HNE)を、2mg/mlのモデル表面活性剤混合物、100μg/mlのセリンエラスターゼ阻害剤またはモデル表面活性剤混合物とセリンエラスターゼ阻害剤の双方と共に温置した。残っているHNE活性を、上記の比色アッセイを用いてアッセイした。その結果を図8にグラフとして例示している。
上記実施例8から10に示されたデータは、LPSおよびPMAによる損傷後6時間でウサギ肺に生じる基底膜マトリックス損傷は、セリンエラスターゼ阻害剤および/またはモデル表面活性剤混合物によりインビボで防止し得ることを示唆した。最終洗浄液(実施例8の記載どおりに調製)中のエラスターゼ阻害剤(単数または複数)(または残存している活性)の存在を調べた。
材料と方法
BSAに対して向けられた部分的精製抗体(抗BSA抗体)の気管内投与により開始された肺損傷を受けているウサギから最終洗浄液を採取した。洗浄液中のPLA2活性を検出するための基質として、パルミトイル、オレオイルホスホチジルグリセロール(POPG、Avanti Polar Lipid)を洗浄液中に添加した。POPG基質の添加前に、前記混合物を10mM CaCl2、100mM KClおよび25mM トリス−Cl、pH8.5の最終濃度に調整した。この混合物を37℃で温置した。経時的に一定分割量を取り、POPG基質から遊離したオレイン酸の量を高圧液体クロマトグラフィ(HPLC)により測定した。遊離したオレイン酸量は、C−18HPLCカラムからの溶出時間4.59分でのピーク高さを207nmにおける吸光度で測定して定量した。
図10は、ウサギ6015の洗浄液によるPOPGからのオレイン酸遊離速度を図示している。図示されているように、オレイン酸は使用条件下で約40分間、速やかに遊離する。POPGからのこのようなオレイン酸遊離はPLA2が洗浄液中に存在していることを示した。
材料と方法
BSAを、6匹のウサギに静脈内投与した。ウサギを16ml/kg生理食塩水で1度洗浄し、次いで以下のように抗BSA抗体量を変えて気管内滴下を実施した:
ウサギ6011および6012−2.5mg/kg抗BSA抗体
ウサギ6013および6014−5.0mg/kg抗BSA抗体
ウサギ6015および6016−12.5mg/kg抗BSA抗体
最終洗浄液を集め、前の実施例に記載された最終洗浄液で生じたオレイン酸の検出によりPLA2活性に関して評価した。
図11は、ウサギ6011、6012、6013、6014、6015および6016から得られた洗浄液と温置30分後POPGからのオレイン酸の遊離を示している。オレイン酸の遊離量が示されるように、PLA2活性度は、動物の気管内に投与された抗BSA抗体製剤量に直接比例している。言い換えれば、2.5mg/kgだけの抗BSA抗体を投与されたウサギは、5.0または12.5mg/kgの抗BSA抗体を投与されたウサギよりもPLA2活性のレベルが低かった。したがって、PLA2活性度は、肺損傷のレベルが増えると増加する。
材料と方法
BSAと抗BSA抗体とをウサギ6015に投与し、洗浄液を前の実施例に記載されたとおり、ウサギ6015から得た。化合物3−[3−(2−オキソエチル)−2エチル−1−(フェニルメチル)−1H−インドール−5−イル]オキシ]プロピルリン酸(LY311727、Eli Lilly社、イリノイ州インディアナポリス)を、PLA2阻害剤として用いて、洗浄液中の脂肪酸の出現が、PLA2活性のためで、肺の炎症に有効な治療開発を促進することをさらに確認した。LY311727阻害剤がPLA2活性を調節する能力を、1.2mM CaCl2およびトリス緩衝液、pH8.5の存在下で6015ウサギからの一定の洗浄液量に対して前記阻害剤量を増やしながら添加して試験した。この混合物を37℃で15分間温置してからPOPG基質を加えた。PLA2活性を、前の実施例で記載したとおり、溶出オレイン酸のHPLCピークの高さを用いて測定した。
図13は、ウサギ6015から得られた洗浄液と温置30分後POPGからのオレイン酸の遊離が、LY311727阻害剤の量に間接的に比例していることを示している。言い換えれば、前記阻害剤の添加量が増すとPLA2活性量が減少することが見られた。
材料と方法
用いられた方法は、前述の実施例において用いられたものと同様であった。生理食塩水中5μg/mlの細菌LPSを20ml/kgの投与量を用いて気管支肺胞洗浄(BAL)によって、ウサギ(1.0〜1.5kg)の肺損傷を誘導した。LPS投与2.5時間後に、前記ウサギは、気管支肺胞洗浄により20ml/kgのフォルボールミリステートアセテート(PMA)を投与された。表6および7に示すように、ウサギを各群2匹から6匹の4つの治療群に分けた。LPS投与2.5時間後、1群のウサギは気管内に抗酸化剤カタラーゼを投与した。2群のウサギは、気管内および静脈内にカタラーゼを投与した。3群のウサギは、気管内および静脈内にカタラーゼを投与し、ならびに5mg/mlのモデル表面活性剤混合物(KL4)を気管内投与した。4群のウサギはさらなる治療を受けなかった。(対照)。前記ウサギを、PIPI PEEP 3cmH2O圧で換気した。この試験は6時間で終了した。表6および7の値は、平均±平均値の標準誤差(SEM)である。
結果は表6および7に示している。表面活性剤プラスカタラーゼを投与された動物数が非常に少ないため、決定的な結論は下せないが、幾つかの因子により示されるようにカタラーゼの投与により、肺の機能は著しく改善した。
表6および7のデータに示されるように、抗酸化剤カタラーゼによる治療は、炎症の破壊的作用から肺組織を防御する。特にカタラーゼの投与は、一般に血中ガスを改善した(一般に、非治療動物よりも治療動物の方がPaO2が高く、またPaCO2が低い)。さらに、治療動物の最終洗浄液中のアルブミン量および赤血球細胞量および湿った肺から乾燥肺の重量は、非治療動物で観察されたものよりも少なかった。最後に、治療動物の肉眼的病理および組織学的病理学は、概して非治療動物よりも良好であった。したがって、肺組織炎症時の抗酸化剤の使用は、炎症に関連する肺組織に対して傷害を制限するか、または減少し得る。
Claims (25)
- 以下のアミノ酸配列:
ヒト白血球エラスターゼ阻害剤、アルファ1−抗トリプシン、アルファ−1−抗キモトリプシン、ビクニン、C−反応性蛋白質、エラフィン、ヒトプロテアーゼ阻害剤3、bトラッピン−2、ヒト分泌白血球プロテアーゼ阻害剤、またはそれらの組合わせから選択される少なくとも1つのプロテアーゼ阻害剤、
を含む、肺の炎症の治療または予防のための液体組成物またはエアロゾル化組成物であって、ただし、該肺表面活性ポリペプチドが、配列番号1で示されるものである場合、該プロテアーゼ阻害剤はエラフィンではない、液体組成物またはエアロゾル化組成物。 - 前記プロテアーゼ阻害剤が、エラフィン(elafin)である、請求項1に記載の液体組成物またはエアロゾル化組成物。
- 前記プロテアーゼ阻害剤が、ヒト分泌白血球プロテアーゼ阻害剤である、請求項1に記載の液体組成物またはエアロゾル化組成物。
- 前記プロテアーゼ阻害剤が、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、または配列番号23からなるポリペプチドを含む、請求項1に記載の液体組成物またはエアロゾル化組成物。
- 前記肺表面活性ポリペプチドが、
である、請求項1に記載の液体組成物またはエアロゾル化組成物。 - 前記組成物が、0.1から10パーセントの前記肺表面活性ポリペプチドを含む、請求項1に記載の液体組成物またはエアロゾル化組成物。
- 前記組成物は、少なくとも1種のリン脂質をさらに含む、請求項1に記載の液体組成物またはエアロゾル化組成物。
- 前記リン脂質は、前記組成物の50から95乾燥重量パーセントを構成する、請求項7に記載の液体組成物またはエアロゾル化組成物。
- 前記リン脂質が、4:1から2:1のモル比でジパルミトイルホスファチジルコリン、およびパルミトイル、オレオイルホスファチジルグリセロールを含む、請求項7または8に記載の液体組成物またはエアロゾル化組成物。
- 前記組成物は、展着剤をさらに含む、請求項1に記載の液体組成物またはエアロゾル化組成物。
- 前記展着剤が、前記組成物の2から25乾燥重量パーセントを構成する、請求項1に記載の液体組成物またはエアロゾル化組成物。
- 前記展着剤が、少なくとも10個の炭素原子の脂肪族アシル鎖長を有する脂肪酸または脂肪族アルコールである、請求項10または11に記載の液体組成物またはエアロゾル化組成物。
- 前記展着剤が、チロキサポールをさらに含む、請求項10または11に記載の液体組成物またはエアロゾル化組成物。
- 前記組成物が、液体組成物であり、該液体組成物は、気管支肺胞洗浄、経口、静脈内、非経口またはボーラス投与により投与されることを特徴とする、請求項1に記載の液体組成物またはエアロゾル化組成物。
- 前記組成物が、液体組成物であり、該液体組成物は、肺の炎症の治療または予防のために投与される、請求項1に記載の液体組成物またはエアロゾル化組成物。
- 前記肺の炎症が、肺高血圧症、新生児肺高血圧症、新生児気管支肺形成異常症、慢性閉塞性肺疾患、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、気管支梢炎、気管支拡張症、放射線肺炎、過敏症、間質性肺炎、急性炎症性喘息、急性煙吸入、熱性肺傷害、アレルギー性喘息、医原性喘息、嚢胞性線維症、肺胞蛋白症、アルファ−1−プロテアーゼ欠乏症、肺炎症性疾患、肺炎、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、特発性呼吸窮迫症候群、または特発性肺線維症と関連する、請求項15に記載の液体組成物またはエアロゾル化組成物。
- 前記液体組成物が、エアロゾル化組成物であり、該エアロゾル化組成物は、液体組成物である、請求項1に記載の液体組成物またはエアロゾル化組成物。
- 前記液体組成物が、エアロゾル化組成物であり、該エアロゾル化組成物は、乾燥組成物である、請求項1に記載の液体組成物またはエアロゾル化組成物。
- 前記液体組成物が、エアロゾル化組成物であり、該エアロゾル化組成物は、1μmから5μmの質量中央空気動力学的径を有するエアロゾル粒子を含む、請求項1に記載の液体組成物またはエアロゾル化組成物。
- 前記液体組成物が、エアロゾル化組成物であり、該エアロゾル化組成物は、喘息治療用に製剤化されている、請求項1に記載の液体組成物またはエアロゾル化組成物。
- 以下のアミノ酸配列:
ヒト白血球エラスターゼ阻害剤、アルファ1−抗トリプシン、アルファ−1−抗キモトリプシン、ビクニン、C−反応性蛋白質、エラフィン、ヒトプロテアーゼ阻害剤3、bトラッピン−2、ヒト分泌白血球プロテアーゼ阻害剤、またはそれらの組合わせから選択される少なくとも1つのプロテアーゼ阻害剤、
の治療有効量を含む、哺乳動物における肺の炎症を治療するための組成物であって、ただし、該肺表面活性ポリペプチドが、配列番号1で示されるものである場合、該プロテアーゼ阻害剤はエラフィンではない、組成物。 - 前記肺の炎症が、肺高血圧症、新生児肺高血圧症、新生児気管支肺形成異常症、慢性閉塞性肺疾患、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、気管支梢炎、気管支拡張症、放射線肺炎、過敏症、間質性肺炎、急性炎症性喘息、急性煙吸入、熱性肺傷害、アレルギー性喘息、医原性喘息、嚢胞性線維症、肺胞蛋白症、アルファ−1−プロテアーゼ欠乏症、肺炎症性疾患、肺炎、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、特発性呼吸窮迫症候群、または特発性肺線維症と関連する、請求項21に記載の組成物。
- 前記プロテアーゼ阻害剤が、エラフィンである、請求項21に記載の組成物。
- 前記プロテアーゼ阻害剤が、ヒト分泌白血球プロテアーゼ阻害剤である、請求項21に記載の組成物。
- 前記プロテアーゼ阻害剤が、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、または、配列番号23からなるポリペプチドを含む、請求項21に記載の組成物。
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