JP2010539123A - 変性疾患の処置のための神経内分泌因子 - Google Patents
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Abstract
Description
実施例1:一次ヒト滑膜線維芽細胞の分離
説明と同意および地域の倫理委員会の承認を得た後、RA患者4名とOA患者4名から骨膜切除術および関節形成術の手術(Clinic of Orthopedic Surgery,Schulthess Clinics(スイス国チューリッヒ))から滑膜組織の試料を採取した。臨床基準および放射線学的基準に従って、OAの診断を行った。RA患者のすべては、RA診断のためのAmerican College of Rheumatology 1987基準を満たしていた。OA患者では、関節腔狭小化の最終段階を示している腰関節と膝関節から滑膜組織を採取し、RA患者では、鮮紅色の滑膜炎および/または関節炎破壊を示している関節を有する手関節または近位指節間関節から試料を採取した。滑膜組織を機械的に刻み、無菌リン酸緩衝食塩水(PBS)で十分に洗浄して、150mg/mlのDispase II(Boehringer Mannheim(ドイツ国マンハイム))を用いて、37℃で、連続攪拌下で1時間消化させた。結果として得た細胞験濁液を組織培養皿に播種して、10%ウシ胎仔血清と100μg/mlのストレプトマイシンあたり100U/mlのペニシリンとを含有するダルベッコ変法イーグル培地(DMEM;Gibco Life Technologies(スイス国バセル))で、37℃の加湿雰囲気中に5%CO2を添加して培養した。第3、第5および第10の継代では、付着する線維芽細胞を洗浄し、トリプシン処理して、これをRNAの分離またはアッセイで用いた。対照として、皮膚線維芽細胞を使用した。
変形性関節症患者および関節リウマチ患者に由来する滑膜線維芽細胞の遊走に関する忌避因子の抑制潜在能力を遊走アッセイで分析した。
細胞増殖キットII(Roche)を用いて、供給者の説明書に従って増殖を測定した。それは、4日間行った細胞増殖の非放射性定量化を測定した比色分析(XTT)に基づいている。組換えSLIT3またはNETRIN1を0.1μg/mlの濃度で加えた。細胞増殖アッセイは、OASFの場合約4.5日およびRASFの場合約3.5日の算出倍加時間を明らかにした。SLIT3処置は弱い増殖抑制をもたらし、SLIT3処置後、細胞増殖はOASFおよびRASFの場合約1日間減速した(図3)。細胞増殖の弱い抑制は、NETRIN1の処置後もみられたが、その効果は顕著でなかった。
SLIT3の分化への効果を評価するために、HMSCをペレット培養法で培養して、それぞれSLIT3、TGFβまたはSLIT3/TGFβで処置した。TGFβによる誘導なしでSLIT3は、処置から7日後にアグリカンの発現を増加させ、および処置から21日後にMIAの発現を増加させた(図4)。TGFβ誘導によるコンドロサイトに向かうHMSCの分化は、MIA発現を分析するSLIT3処置によって若干増強された(図4B)。
SLIT3断片も、RA処置のための医薬製品を製造する医薬的活性成分として用いることができるかどうかを分析するために、Mel Im細胞、A375細胞、一次ヒトRASF細胞とOASF細胞、およびHMSCを用いる実施例1〜4ならびに実施例9による機能アッセイで、種々のヒトSLIT3コンストラクトを生成して検査した。コンストラクトのすべては、複数のドナーからのヒトコンドロサイトまたは滑膜線維芽細胞から分離したRNAに由来するcDNAのPCR増殖によって作製した。コンストラクトLRR1〜4(配列番号7)はプライマー5′GAC CAT ATG GCC CCT GCC CCA CCA AGT GTA CC3′および5′GAC CCC GGG ATT GCA TTT GGC CAC AAT G3′を用いて、LRR2(配列番号8)はプライマー5′GAC CAT ATG ATC TCC TGC CCT TCG CCC TGC 3′および5′ GAC CCC GGG GAA GCA CTC GCT GCT GAA CC3′を用いて、LRR2 dNC(配列番号9)はプライマー5′GAC CAT ATG ATC GTC GAA ATA CGC CTA GAA C 3′および5′GAC CCC GGG TGG GTT TTG GGC TAA GTG GAG3′を用いて、ならびにLRR3はプライマー5′GAC CAT ATG GAC CTC GTG TGC CCC GAG AAG3′および5′GAC CCC GGG GCT CAG CTG GCA GCT ACT CTC3′を用いて増殖させた。残基CysをAlaと交換(Cys85Ala)したLRR2 dNCmut(配列番号21)を、QuickChange Site−Directed Mutagenesisキット(Stratagene(オランダ国アムステルダム)と、プライマー5′CCA ACA AGA TCA ACG CCC TGC GGG TTA ACA CGT TTC AGG3′および5′CCT GAA ACG TGT TAA CCC GCA GGG CGT TGA TCT TGT TGG3′とを用いる部位特異的変異誘導法によってクローニングした。断片を、発現ベクターplVEX2.3−MSCのNdelおよびSmal部位内にクローニングし、挿入配列を配列決定によって確認した。C末端にHISタグを付けたSLIT3タンパク質を、RTS500システム(Roche Molecular Biochemicals)内で発現させた。in vitro転写および翻訳を、製造者の説明書に従って行った。タンパク質発現を、RTS500発現システム(図5)で生成した異なる量(1μl、10μl)のタンパク質を使用してウエスタンブロット解析(SDS PAGE)によって分析した。RTS500システムで生成したタンパク質断片の活性を、a)Mel Im(Jacob,et al.,1995によって説明される)と、b)A375(CRL1619、ATCC)細胞と、c)RTS500システムにより生成したタンパク質1μlを同システムの上段または下段のいずれかのチャンバーに加えたことを除き、実施例2に説明するようにBoyden Chamberアッセイを用いる実施例2に記述のOASF細胞およびRASF細胞とを用いる遊走アッセイで分析した。図6AとB、図7および図8に示すように、SLIT3、LRR2、LRR2 dNCおよびLRR2 dNCmutを用いてすべての株細胞の遊走は抑制された。驚いたことに、SLIT3タンパク質配列のN末端およびC末端の安定化部分を欠くLRR2 dNCタンパク質ならびにLRR2 dNCmut(Cys85Ala変異体)も滑膜線維芽細胞の遊走を抑制した。これは、二次構造の部分を含むこのタンパク質の最小結合ドメインだけがこの抑制効果には十分であることを示している。
滑膜線維芽細胞の遊走および破壊的挙動ならびに本発明の忌避因子の影響を異なる動物モデルで分析することができる。関節リウマチ(RA)の処置のための新規の生物学的製剤を分析するための確立したモデルは、げっ歯類、例えばラットまたはマウスでのコラーゲン誘導関節炎(CIA)がある(Bendele et al.,2000)。フロイント不完全アジュバント中のウシII型コラーゲンを皮内/皮下に注射することによって雌ラットにRAを誘導する。ラットがこの疾患にかかると、この忌避因子を、例えば、リポソームまたは生理食塩水(PBS)媒体の持続送達系で皮下または腹腔内に投与する。処置は、足関節の腫れおよび炎症の程度の決定によってならびに脱灰後の関節の病理組織学的スコアリングによって分析することができる。
変形性関節症の処置のための動物モデルは、ウサギの前十字靭帯を切断したモデルである。全身麻酔および無菌条件下で、正中傍膝蓋骨切開(内側副靭帯と膝蓋靭帯との間)を経てウサギの膝関節にアプローチする。膝蓋骨を側方に動かして、膝蓋骨内の脂肪パッドを移動させ、収縮させて前十字靭帯全体を露出させる。
分子生物学の従来の方法を用いて、遺伝子治療ベクターを構築することができる。滑膜線維芽細胞の非ウイルスおよびウイルス形質導入は、例えばMeinecke et al.,2007に説明されており、これによって参考として援用する。局所関節内の遺伝子治療を、関節リウマチおよび変形性関節症の種々の動物モデル(これらに限定しないが実施例6と7で説明したもの等)で分析することができる。
ヒト軟骨(立方体の辺の長さ5mm、各処置で4つの立方体(50mg))の試料を、OA滑膜線維芽細胞(50,000細胞)を含んでまたは含まずにインキュベートした。OASFを有する試料を、それぞれNETRIN1、mSLIT3またはLRR2 dNCmutのいずれかを用いてさらに処置した。共培養から6日後、上清を採取して、GAG濃度を市販のGAG−ELISA(Euro−Diagnostica(スウェーデン国マルメ);Wieslab sGAG定量キット)を用いて測定した。結果を図9に示す。
Claims (20)
- 軟骨欠損の予防および/または処置のための医薬組成物を製造するための忌避因子の使用。
- 前記忌避因子がSLIT、NETRIN、EphrinおよびSemaphorinからなる群から選択される、請求項1に記載の軟骨欠損の予防および/または処置のための医薬組成物を製造するための忌避因子の使用。
- 前記忌避因子がa)SLIT3(配列番号1)もしくはNETRIN1(配列番号10)のアミノ酸配列と少なくとも85%の相同性を有するか、b)SLIT3もしくはNETRIN1の活性断片であるか、またはc)b)の前記活性断片のアミノ酸配列と少なくとも85%の相同性を有する、請求項1もしくは2に記載の軟骨欠損の予防および/または処置のための医薬組成物を製造するための忌避因子の使用。
- 前記忌避因子が配列番号1〜9もしくは21からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、または配列番号1〜9もしくは21のアミノ酸配列のいずれかと少なくとも85%の相同性を有し、および前記アミノ酸配列が成熟SLIT3タンパク質よりも短い、請求項1から3までのいずれか一項に記載の忌避因子の使用。
- 前記忌避因子がSLIT3(配列番号1)の断片である、請求項1から4までのいずれか一項に記載の軟骨欠損の予防および/または処置のための医薬組成物を製造するための忌避因子の使用。
- 前記忌避因子がROBO受容体、DCCもしくはUNC受容体のアゴニストまたはアンタゴニストである、請求項1もしくは2に記載の軟骨欠損の予防および/または処置のための医薬組成物を製造するための忌避因子の使用。
- 関節もしくは非関節軟骨への滑膜線維芽細胞の浸潤もしくは遊走に付随したおよび/またはパンヌス形成に付随した軟骨欠損の予防および/または処置のための医薬組成物を製造するための、請求項1から6までのいずれか一項に記載の忌避因子の使用。
- 関節もしくは非関節軟骨への細胞の接着が低下したことに付随する変性疾患である軟骨欠損の予防および/または処置のための医薬組成物を製造するための、請求項1から7までのいずれか一項に記載の忌避因子の使用。
- 前記疾患が変性椎間板疾患、半月板断裂、前十字靭帯(ACL)損傷、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、肢根型偽性関節炎、リウマチ様多発性関節炎、滑膜炎または絨毛結節性滑膜炎からなる群から選択される、変性疾患である軟骨欠損の予防および/または処置のための医薬組成物を製造するための、請求項1から8までのいずれか一項に記載の忌避因子の使用。
- 前記忌避因子が少なくとも、第2のロイシンに富む反復ドメインまたは相同のロイシンに富む反復ドメイン内でグリコシル化されていない、請求項1から9までのいずれか一項に記載の忌避因子の使用。
- 配列番号1から9または21のアミノ酸配列のいずれかと少なくとも85%のアミノ酸配列相同性を有する単離ポリペプチドであって、前記アミノ酸配列が、軟骨欠損の予防および/または処置のための成熟SLIT3タンパク質よりも短い単離ポリペプチド。
- 軟骨欠損の予防および/または処置のための医薬組成物であって、請求項1から10までのいずれか一項に定義される忌避因子または請求項11に記載のポリペプチドを含む、医薬組成物。
- 前記ポリペプチドが担体、インプラントまたは送達システムと組み合わせられる、請求項12に記載の医薬組成物。
- 請求項1から10までのいずれか一項に定義される忌避因子または請求項11に記載のポリペプチドを含む医薬組成物であって、少なくとも1種類の物質、添加剤または血栓形成活性を有するマトリックスをさらに含む医薬組成物。
- 請求項1から10までのいずれか一項に明らかされたような忌避因子または請求項11に記載のポリペプチドを含む医薬組成物であって、さらに軟骨細胞を含む医薬組成物。
- 前記軟骨細胞がコンドロサイトである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が注射用製剤である、請求項1から10までのいずれか一項に記載の忌避因子の使用または請求項12から16までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が関節内におよび/または滑膜内に投与するための注射用製剤である、請求項17に記載の忌避因子の使用または請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が水性液体剤、固形剤、半固形剤,糊状剤、パテ状剤、リポソーム剤、形状安定材、マトリックス剤、in situ硬化材、または組織接着性バイオマテリアルからなる群から選択される、請求項1から10、17もしくは18のいずれか一項に記載の忌避因子の使用または請求項12から16までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
- コンセンサス配列:C(Y)3CYC(Y)6C(Y)99C(Y)47CYC(Y)20C(Y)20C(Y)20C(Y)13-22Cを含み、その配列中、Cはシステインを示し、ならびにYは1つのアミノ酸を示す、軟骨欠損の予防および/または処置のための単離ポリペプチド。
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