JP2010535218A5

JP2010535218A5 -

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Publication number: JP2010535218A5
Application number: JP2010519949A
Authority: JP
Filing date: 2008-07-31
Publication date: 2012-11-08

Claims

以下の構造式で表される化合物

またはその薬学的に許容される塩であって、式中：
Ｘ_１およびＸ_２は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ_３またはＸ_６のうちの一方はＮＲ_２９であり、他方は、ＣＨ_２、ＣＨＲ_２またはＣ（Ｒ_２）_２であり、
Ｌは、−ＮＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＮＲ_５−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_５−、−ＮＲ_５−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ_５−、−ＮＲ_５−Ｃ（ＮＲ_８）−、−Ｃ（ＮＲ_８）−ＮＲ_５−、−ＮＲ_５Ｃ（Ｓ）ＮＲ_５−、−ＮＲ_５Ｃ（ＮＲ_８）ＮＲ_５−または−ＮＲ_５ＣＲ^ａＲ^ｂＮＲ_５−からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｙは、置換されたフェニルであるが、ただし、Ｙは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_３０では置換されておらず、
Ｒ_１は、Ｈまたは置換基であり、
Ｒ_２は、それぞれの出現について独立して置換基であるが、ただし、Ｒ_２は＝Ｏまたは＝Ｃ（Ｒ_２８）_２ではなく、
Ｒ_４は置換基であり、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれの出現について独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、−ＯＲ_５、−ＳＲ_５、−ＮＲ_６Ｒ_７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ_５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ_５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_６Ｒ_７、−ＮＲ_５Ｃ（Ｓ）Ｒ_５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ_５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ_５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ_５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ_５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ_５、−Ｃ（ＮＲ_８）ＮＲ_６Ｒ_７、−ＮＲ_５Ｃ（ＮＲ_８）Ｒ_５、−Ｃ（ＮＲ_８）Ｒ_５、−Ｃ（ＮＲ_８）ＯＲ_５、−ＯＣ（ＮＲ_８）Ｒ_５、−Ｃ（ＮＲ_８）ＳＲ_５、−ＳＣ（ＮＲ_８）Ｒ_５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ_５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）ＳＲ_５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ_５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ_５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ_６Ｒ_７、−ＮＲ_５Ｃ（Ｓ）ＯＲ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｓ）ＮＲ_６Ｒ_７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ_５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ_６Ｒ_７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｓ）ＳＲ_５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ_５、−ＯＣ（ＮＲ_８）ＯＲ_５、−ＯＣ（ＮＲ_８）ＮＲ_６Ｒ_７、−ＮＲ_５Ｃ（ＮＲ_８）ＯＲ_５、−ＮＲ_５Ｃ（ＮＲ_８）ＮＲ_６Ｒ_７、−ＳＣ（ＮＲ_８）ＯＲ_５、−ＳＣ（ＮＲ_８）ＮＲ_６Ｒ_７、−ＳＣ（ＮＲ_８）ＳＲ_５、−ＮＲ_５Ｃ（ＮＲ_８）ＳＲ_５または−ＯＣ（ＮＲ_８）ＳＲ_５であり、
Ｒ_５は、それぞれの出現について独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルであり、
Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれの出現について独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、またはＲ_６およびＲ_７は、それらが結合する窒素と一緒になって、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ_８は、それぞれの出現について独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ_５、−ＮＲ_６Ｒ_７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７であり、
Ｒ_２８は、それぞれの出現について独立して、Ｈまたは置換基であり、
Ｒ_２９は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３０または任意に置換されたＮ含有６員芳香環であり、
Ｒ_３０は、−Ｈ、−ＯＲ_５、−ＳＲ_５、−ＮＲ_６Ｒ_７、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルであり、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ただし、前記化合物は、
５−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４−メチル−２，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル、
エチル３−（４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、
エチル４−（４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−４−チアゾール−２−イル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−４−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−メトキシカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−アリルオキシカルボニル−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−フェニルオキシカルボニル−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−アセチル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−シクロプロピルカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−シクロプロパンカルボニル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミドまたは
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−ピリミジン−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミドではない、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
（ｉ）Ｙが、各々独立して、低級アルキルまたはハロである１〜２個の置換基で置換されている；
（ｉｉ）Ｙが、ジフルオロフェニルである；または
（ｉｉｉ）Ｙが、２，６−ジフルオロフェニルである、
請求項１に記載の化合物。
（ｉ）Ｌが、−ＮＨＣＨ _２ −、−ＣＨ _２ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である；または
（ｉｉ）Ｌが、−ＮＨＣ（Ｏ）−である、
請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１が、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
（ｉ）Ｘ _３がＣＨ _２であり、Ｘ _６がＮＲ _２９である；

（ｉｉ）Ｘ _６がＣＨ _２であり、Ｘ _３がＮＲ _２９である；
（ｉｉｉ）Ｘ _１およびＸ _２がともにＣＨである；
（ｉｖ）Ｘ _１およびＸ _２がともにＮである；または
（ｖ）Ｘ _１がＮであり、Ｘ _２がＣＨである、
請求項１に記載の化合物。
ｍが０である、請求項１に記載の化合物。
Ｙがジフルオロフェニルであり、
Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
Ｒ_１が、ハロまたは任意に置換された低級アルキルからなる群から選択され、
ｍが０である、請求項１または５に記載の化合物。
化合物が、以下の構造：

のうちの１つで表され、
式中、
Ｒ_３１は、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルであり、
ｐは、１、２、３、４または５である、請求項１に記載の化合物。
化合物が、以下の構造：

のうちの１つで表される、
請求項１に記載の化合物。
ｐが１または２である、請求項８に記載の化合物。
各Ｒ_３１が独立して、低級アルキルまたはハロである、請求項９または１０に記載の化合物。
各Ｒ _３１がハロである、請求項１０に記載の化合物。
各Ｒ _３１がＦである、請求項１２に記載の化合物。
（ｉ）Ｌが、−ＮＨＣＨ _２ −、−ＣＨ _２ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である；または
（ｉｉ）Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−である、
請求項８または９に記載の化合物。
Ｒ_１が、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される、請求項８または９に記載の化合物。
Ｒ_１が、ハロまたは任意に置換された低級アルキルからなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
（ｉ）Ｘ _１およびＸ _２がともにＣＨである；
（ｉｉ）Ｘ _１およびＸ _２がともにＮである；または
（ｉｉｉ）Ｘ _１がＮであり、Ｘ _２がＣＨである、
請求項８または９に記載の化合物。
Ｒ_３０が、−ＯＲ_５、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される、請求項８または９に記載の化合物。
（ｉ）Ｒ _３０が、−ＯＲ _５および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される；
（ｉｉ）Ｒ _３０が−ＯＲ _５であり、Ｒ _５が低級アルキルである；または
（ｉｉｉ）Ｒ _３０がピリジン環である、
請求項１８に記載の化合物。
各Ｒ_３１がハロであり、
Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
Ｒ_１が、ハロまたは任意に置換された低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ_３０が、−ＯＲ_５および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される、請求項９または１７に記載の化合物。
各Ｒ_３１がＦである、請求項２０に記載の化合物。
化合物が以下の構造：

のうちの１つで表され、
式中、
Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９、Ｘ_１０およびＸ_１１は各々独立して、ＣＨ、ＣＲ_２またはＮであり、ただし、Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９、Ｘ_１０またはＸ_１１のうちの少なくとも１つがＮであり、
Ｒ_３１は、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルであり、
ｐは、１、２、３、４または５である、請求項１に記載の化合物。
化合物が以下の構造：

のうちの１つで表される、請求項２２に記載の化合物。
ｐが１または２である、請求項２２に記載の化合物。
各Ｒ_３１が独立して、低級アルキルまたはハロである、請求項２２または２３に記載の化合物。
各Ｒ_３１がハロである、請求項２５に記載の化合物。
各Ｒ_３１がＦである、請求項２６に記載の化合物。
（ｉ）Ｌが、−ＮＨＣＨ _２ −、−ＣＨ _２ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である；または
（ｉｉ）Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−である、
請求項２２または２３に記載の化合物。
Ｒ_１が、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキルまたは任意に置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される、請求項２２または２３に記載の化合物。
（ｉ）Ｘ _１およびＸ _２がともにＣＨである；
（ｉｉ）Ｘ _１およびＸ _２がともにＮである；
（ｉｉｉ）Ｘ _１がＮであり、Ｘ _２がＣＨである；
（ｉｖ）Ｘ _７、Ｘ _８、Ｘ _９、Ｘ _１０およびＸ _１１のうちの２つがＮである；または
（ｖ）Ｘ _７、Ｘ _８、Ｘ _９、Ｘ _１０およびＸ _１１のうちの１つがＮである、」請求項２２または２３に記載の化合物。
各Ｒ_３１がハロであり、
Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
Ｒ_１が、ハロまたは任意に置換された低級アルキルからなる群から選択され、
Ｘ_７、Ｘ_８、Ｘ_９、Ｘ_１０およびＸ_１１のうちの２つがＮである、請求項２３または３０に記載の化合物。
各Ｒ_３１がＦである、請求項３１に記載の化合物。
化合物が、
エチル３−（６−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ピリジン−３−イル）−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、
アリル３−（アセトキシメチル）−４−（４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−ピコリノイル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩、
エチル３−（アセトキシメチル）−４−（４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートまたは
エチル４−クロロ−３−（４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
化合物が、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（ピリミジン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物、ならびに、以下の１種または２種以上：
（ｉ）薬学的に許容されるキャリア；および
（ｉｉ）１種または２種以上の別の治療薬
を含む、医薬組成物。
別の治療薬が、
（ｉ）免疫抑制剤、抗炎症薬、およびこれらの好適な混合物からなる群；または
（ｉｉ）ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮痛剤、およびこれらの好適な混合物からなる群、
から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
（ｉ）免疫細胞の活性化を阻害するための；
（ｉｉ）細胞におけるサイトカイン産生を阻害するための；
（ｉｉｉ）免疫細胞の活性化に関与する、細胞におけるイオンチャネルを調節するための；または
（ｉｖ）抗原に応答したＴ細胞および／またはＢ細胞の増殖を阻害するための；
医薬の製造における、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
サイトカインが、
（ｉ）ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−αおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される；、または、
（ｉｉ）ＩＬ−２である、
請求項３７に記載の使用。
イオンチャネルがＣａ^２＋遊離活性化Ｃａ^２＋チャネル（ＣＲＡＣ）である、請求項３７に記載の使用。
免疫障害の治療または予防が必要な対象において免疫障害を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
障害が、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症などの血管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、１型または免疫介在性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、副腎の自己免疫障害、関節リウマチ、紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎ならびに、強直性脊椎炎およびシェーグレン症候群からなる群から選択される、請求項４０に記載の使用。
炎症状態の治療または予防が必要な対象において炎症状態を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
状態が、移植片拒絶反応、皮膚移植片拒絶反応、関節炎、関節リウマチ、変形性関節炎および骨吸収増大に関連する骨疾患；炎症性腸疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病；喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性気道疾患；角膜変性症、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、眼内炎；歯肉炎、歯周炎；結核；ライ病；尿毒症の合併症、糸球体腎炎、腎症；硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウイルス性または自己免疫性脳炎；自己免疫障害、免疫複合体血管炎、全身性狼瘡およびエリテマトーデス；全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症；慢性肝不全、脳外傷および脊髄外傷、ならびに癌から選択される、請求項４２に記載の使用。
免疫系の抑制が必要な対象の免疫系を抑制するための医薬の製造における、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
アレルギー性障害の治療または予防が必要な対象においてアレルギー性障害を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
障害が、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性中耳炎、再発性中耳炎、薬剤反応、虫さされ反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息または食物アレルギーである、請求項４５に記載の使用。
対象がヒトである、請求項４０〜４６のいずれか一項に記載の使用。