TW200914440A - Vinyl-aryl derivatives for inflammation and immune-related uses - Google Patents

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TW200914440A TW097128949A TW97128949A TW200914440A TW 200914440 A TW200914440 A TW 200914440A TW 097128949 A TW097128949 A TW 097128949A TW 97128949 A TW97128949 A TW 97128949A TW 200914440 A TW200914440 A TW 200914440A
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Description

200914440 九、發明說明： 相關申請案 本申請案主張2〇〇7年8月1曰申士主夕盖阳击 ^η/Ω„ 月1曰甲明之杲國專利臨時申 睛案第 60/962,823 缺:έ:福τ 琥之馒先推，其全部教示内 形式併入本文。 ^ U ^ 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種生物活性化學化合物，亦即，可用 ^於免疫抑制或用於治療或預防炎症、過敏性失調與免疫 、調之苯基、吡哄基及吡啶基衍生物。 又 【先前技術】 發炎為哺乳動物防禦病原體入侵之機制。然而，短暫 的發炎雖為哺乳動物防禦感染所需，但未經控制之發炎卻 會導致組織傷害，且為許多疾病之潛在病因。發炎典型係 由抗原與T細胞抗原受體結合所引發。與τ_細胞結合之抗 原會使得詞經由舞離子通道（例如：Ca2+_釋放_活化之匸&2+ (通道（Ca2+-release-activated Ca2+ channels ; CRAC》流入細 胞。流入之鈣離子進而啟動傳訊聯級（31胖&1111§以5(^如）， 導致此等細胞之活化，及以產生細胞激素（cyt〇kine)為特徵 之發炎反應。 >π白素.2(IL-2)為T-細胞因應转離子流入細胞内所分 /必的一種細胞激素。IL-2調節免疫系統中許多細胞之免疫 反應。例如：IL-2為T-細胞增生時所需之強力τ-細胞裂殖 素（potent T cell mitogen)，可促使細胞週期自G1期進展至 S期；IL-2會刺激NK細胞生長；以及IL-2係作為B-細胞 5 94410 200914440 之生長因子，且刺激抗體合成。 江-2雖然有益於免疫反應，但卻可能弓丨起各種問題。 IL-2會傷害血腦障壁及腦血管之内皮細胞。此等效應可能 為江_2治療時所觀察到的神經精神性副作用（例如疲勞、b 定向力障礙及沮喪）之潛在原因。IL_2亦會改變神經元 生理行為。 、电 由於IL-2對T細胞與B細胞均有影響，因此il_2為 免疫反應之重要核心調節子（regulatQr)。江_2在免疫反應、 Μ瘤監視以及造血上扮演重要角色。IL_2亦會影響其他細 胞激素之產生，誘發ILq、TNF_a及TNF_万分泌，以及 刺激周邊白血球中iFN_r之合成。 …、法產生IL-2之T細胞成為不活化（inactive)(無免疫 反應性（anergic))。這使τ細胞對於未來可能接收到之任何 抗原刺激具有潛在惰性。因此，.抑制IL_2產生之製劑可用 於免疫抑制或用於治療或預防發炎及免疫失調。此方法已 由免疫抑制性藥物例如環孢靈（cycl〇sp〇rin)、FK5〇6、與 RS61443於臨床上證實有效。儘f此觀練證實，但抑制 11-2產生之製劑仍距理想甚遠。姑且不論其他問題，單就 效力上之限制及非所欲之副作用（包括劑量依存性腎毒性 及高血壓）即已阻礙其用途。 IL 2以外之其他促炎細胞激素的過量產生亦與許多自 體免疫疾病有關。例如，介白素5(IL_5)為—種可提高嗜 -夂丨生白泉（eosinoPhil)產生之細胞激素，在氣喘病患體内 可見其增加。IL-5.之過度產生與氣喘患者支氣管黏膜中嗜 94410 6 200914440 酸性白血球之翠籍古^ 患氣喘及其他涉及4性=Γ炎症之指標。因此，羅 將因抑制IL-5生產之新:筚：求累積…失調咖 人 座之新穎樂物的開發而受惠。 r、广2 t 4 (IL_4)及介白素13 (IL_13)已確認為炎性腸道 乳％之平滑肌過度收縮的介體（mediator)。目此，罹 、氣而，火f生腸道疾病之患者將因抑制江_4及江…產生 之新痛藥物的開發而受惠。 顆粒球巨嗟細胞-群落刺激因子（gm_csf)為顆粒球與 巨巫、、、田胞系知群成熟之調節子'，應為炎性及自體免疫疾病 之關鍵因子。阻斷抗_GM_CSF抗體已證實可改善自體免疫 疾病。因此，抑制G M -⑽產生之新穎藥物的開發將有利 於罹患炎性或自體免疫疾病之患者。 因此，對於可克服目前用於免疫抑制或用於治療或預 防炎性失調、過敏性失調與自體免疫失調之藥物的一項或 多項缺點之新穎藥物仍有持續性的需求。新穎藥物所需之 特性包括對抗目前無法治療或治療能力差的疾病或失調之 效力、新的作用機制、口服生體利用率及/或減低之副作用。 【發明内容】 本發明提供某些可抑制CRAC離子通道活性及抑制 IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF_a 與 π?Νγ 產生 之乙烯基-苯基衍生物來滿足上述需求。此等化合物特別適 用於免疫抑制及/或治療或預防炎症、過敏性失調與免疫失 調。 94410 7 200914440 一項具體實施例中，本發明係有關結構式⑴之化合物 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥：
其中： X!及X2獨立地為CH或N ; x3或x6中之一者為nr29，且另一者為ch2、chr2 或 c(r2)2 ; L為選自下列各者所組成之群組之聯結基（linker): -nhch2-、-ch2nh-、-nr5-c(o)_、-c(o)-nr5-、-nr5-c(s)-、 -c(s)-nr5-、-nr5-c(nr8)·、-c(nr8)-nr5-、-nr5c(s)nr5-、 -NR5C(NR8)NR5-及-NR5CRaRbNR5-; Y為經取代之苯基，但限制條件為Y未經-nhc(o)r30 取代；
Ri為Η或取代基； R2每次出現時，獨立地為取代基，但限制條件為r2 不為=0 或=C(R28)2 ; R4為取代基；
Ra及Rb每次出現時，獨立地為Η、視需要經取代之 烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需 要經取代之環烧基、視需要經取代之環烯基、視需要經取 8 94410 200914440 代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳 '基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、 氰基、硝基、鹵基、-or5、-sr5、-NR6R7、-c(o)nr6r7、 -NR5C(0)R5、-c(o)r5、-c(o)or5、-oc(o)r5、-c(o)sr5、 -SC(0)R5、-C(S)NR6R7、-NR5C(S)R5、-C(S)R5、-C(S)OR5、 -OC(S)R5、-C(S)SR5、-SC(S)R5、-C(NR8)NR6R7、 -NR5C(NR8)R5、-C(NR8)R5、-C(NR8)OR5、-OC(NR8)R5、 -C(NR8)SR5、-SC(NR8)R5、-oc(o)or5、-0C(0)NR6R7、 -nr5c(o)or5、-nr5c(o)nr6r7、-sc(o)or5、 _SC(0)NR6R7、-sc(o)sr5、-NR5C(0)SR5、-oc(o)sr5、 -OC(S)OR5、-〇6(S)NR6R7、-NR5C(S)OR5、 -NR5C(S)NR6R7、-SC(S)OR5、-SC(S)NR6R7、-SC(S)SR5、 NR5C(S)SR5、-〇C(S)SR5、-OC(NR8)OR5、 -OC(NR8)NR6R7、-NR5C(NR8)OR5、-NR5C(NR8)NR6R7、 -SC(NR8)OR5、-SC(NR8)NR6R7、-SC(NR8)SR5、 -NR5C(NR8)SR5 或-OC(NR8)SR5 ; R5每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之烧基、 視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取 代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜 環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視 需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基； R6及R7每次出現時，獨立地為Η、視需要經取代之 烧基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需 要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取 9 944ΐα 200914440 代之雜環基、視需要經取代之芳基
&與其所附接之氮原子共同為視需 琢基或視需要經取代之雜芳基；
视需要經取代之雜芳 經取代之雜芳烷基； 备視需要經取代之雜 基、視兩要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要 經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代 之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、 祝需要經取代之芳烧基或視需要經取代之雜芳烧基； m為0、1或2 ;及 η為0、1或2。 一態樣中，該式（I)化合物不為： 5-[4-(2,6-二氟-苯甲醯基胺基）_苯基]_4_曱基-2,4-二氫 -2Η-吡啶-1-曱酸乙酯； 3- (4-(2,6-二氟苯曱醯胺基）苯基）-4-曱基-5,6-二氫°比 啶-1(2Η)-甲酸乙酯； 4- (4-(2,6-二氟苯甲醯胺基）苯基）·3-甲基-5,6-二氳°比 啶-1(2Η)-曱酸乙酯； 2,6-二氟-N-[4-(l-曱氧基羰基-4-噻唑-2-基-1，2,5,6-四 氬_〇比啶-3-基）-苯基]-苯曱醯胺； 10 94410 200914440 2.6- 二氟-]^-[4-(1-甲氧基幾基-4-異丙基-1，2,5,6-四氫- ‘ °比啶-3-基）-苯基]苯甲醯胺； 2.6- 二氟-N-[4-(l -甲乳基幾基-4-甲基-1，2,5,6 -四氫·〇比 啶-3-基）-苯基]-苯甲醯胺； 2.6- 二氟-N-[4-(l-烯丙基氧羰基-3-曱基-1，2,5,6-四氫- °比啶_4_基）-苯基]-苯曱醯胺； 2.6- ·—氟-Ν·[4-(1 -本基氧幾基-3-甲基-1，2,5,6·四氫- π比 .啶-4_基）-苯基]•苯曱醯胺； 2.6- 一氟-N-[4-(l-乙醯基-4 -甲基-1,2,5,6 -四氫比π定_3_ 基）-苯基]-苯甲醯胺； 2.6- 二氟-N-[4-(l-環丙基羰基_4_甲基·ι,2,5,6-四氫吡 啶-3-基）-苯基]-苯曱醯胺； 2.6- 一氟-Ν-{4·[1-(π比π定裁基）-環丙烧|炭基甲基 -1,2,5,6-四氫-η比啶-3-基]_苯基卜苯甲醯胺；或 2.6- 二氟_Ν-[4-(1-嘧啶_2-基-4-曱基-1,2,5,6-四氫-吡啶 -3 -基）-苯基]-苯甲醯胺。· 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶 籠化合物或前藥特別適用於抑制免疫細胞（例如：肥大細胞 (mast cell)、Τ-細胞及/或Β_細胞）之活化（例如：因應抗原 而產生細胞激素及/或增生；及/或肥大細胞去顆粒化作用 (degranulation))。特定言之，本發明化合物或其醫藥上可 接X之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥可抑制某些調節 免疫細胞活化之細胞激素的產生。例如，本發明化合物或 其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥可抑 94410 11 200914440 制 IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α、IFN-γ 或 其組合之產生。此外，本發明化合物或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥可調控涉及免疫細胞活 化之一種或多種離子通道（例如：CRAC離子通道）之活性。 於一項具體實施例中，本發明化合物或其醫藥上可接 受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥特別適用於抑制肥 大細胞去粒‘作用。肥大細胞去粒化作用已知與過敏反應 有關。 : 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶 籠化合物或前藥特別適用於免疫抑制，或用於治療或預防 炎症、過敏性失調與免疫失調。 本發明亦包括醫藥組成物，其包含本發明化合物或其 醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥；以及 醫藥上可接受之載劑或媒劑。此等組成物可復包括其他製 劑。此等組成物適用於免疫抑制及治療或預防炎症、過敏 性失調與免疫失調。 V. 本發明復包括治療或預防炎症、過敏性失調與免疫失 調之方法，其包括對有需要之個體投予有效量之本發明化 合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前 藥，或投予有效量之包含本發明化合物或其醫藥上可接受 之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。此等 方法亦可包括對該個體投予額外之製劑，該製劑可與本發 明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物 或前藥分開投藥或是組合成組成物投藥。 12 94410 200914440 本發明進一步包括抑制個體之免疫系統之方法，其包 括對有需要之個體投予有效量之本發明化合物或其醫藥上 可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，或投予有效 量之包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。此等方法亦可包括 對該個體投予額外之製劑，該製劑可與本發明化合物或其 醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥分開投 藥或是組合成組成物投藥。 f 本發明進一步包括於活體内或於活體外抑制免疫細胞 活化（包含抑制T-細胞及/或B-細胞增生）之方法，其包括對 該細胞投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，或投予有效量之包含 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化 合物或前藥之醫藥組成物。 本發明進一步包括於活體内或於活體外抑制細胞產生 細胞激素（例如：IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-a 及/或IFN-γ產生）之方法，其包括對該細胞投予有效量之 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化 合物或前藥，或投予有效量之包含本發明化合物或其醫藥 上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成 物。 本發明尚包括於活體内或於活體外調控離子通道活性 (例如：CRAC活性）之方法，其包括投予有效量之本發明 化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或 13 94410 200914440 m^或技予有效量之包含本發明化合物或其醫藥上可接 又之鹽、洛劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。 本發月所有方法皆可單獨採用本發明化合物而予以實 施f將本發明化合物與其他製劑（例如：其他免疫抑制劑、 消炎劑、治療過敏性失調之製劑或治療免疫失調之製劑） 組合而予以實施。 【實施方式】 定義 除非另行指明，否則本文所使用之下列術語係定義如 下： 夕本文所使用之術語「芳香環」或「芳基」意指單環或 多環之芳香環或包含碳與氫原子之環基。合適之芳基實例 包括（但不限於）：苯基、甲苯基、蒽基、苐基、節基、'奠 基（azulenyl)與萘基，以及與苯稠合之碳環部份，例如： 5,6,7,8-四氫萘基。芳基可未經取代或經—個或多個取代基 取代（該取代基包括（但不限於）：絲（較佳為低級垸基或經 一個或多㈣素取狀料）、㈣、燒氧基(較佳為低級 院乳基）、烧基硫基、氰基、鹵素、胺基舆罐基）。某些且 體實施例中，芳基為單環，其中該環包含6個碳原子—/、 本文所使用之術語「烧基」意指典型具有i至1〇則 原子之飽和直鏈或分支鏈非環狀烴。代表性飽和直鍵烧基 包括：甲&、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、 正庚基、正辛基、正壬基與正癸基；而餘和之分支鏈烧基 包括：異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、里戊基、 94410 14 200914440 2-甲基丁基、3-甲基丁基、2·甲基戊基、3_甲基戊基、‘ 曱基戊基、2-甲基己基、3·甲基己基、4-甲基己基、5_甲基 己基、2,3-二曱基丁基、2,3-二曱基戊基、2,4-二曱基戊基、 2,3-一甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二曱基己基、2,2- 二曱基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基戊基、3,3-二曱 基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基戊基、3_乙基戊基、2_ 乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、 f 2_甲基乙基戊基、2_甲基-4-乙基戊基、2-曱基-2-乙基己 基、2-甲基-3-乙基己基、2-曱基-4-乙基己基、2,2-二乙基 戊基、3,3-一乙基己基、2,2-二乙基己基、3,3-二乙基己基 等。本發明化合物中所包含之烷基可視需要經一個或多個 取代基取代。取代基之實例包括（但不限於）：胺基、烷基 月女基、烧氧基、烧基硫基、侧氧基、鹵素、酿基、瑞基、 羥基、氰基、芳基、烷芳基、芳基氧基、芳基硫基、芳基 胺基、碳環基、碳環基氧基、碳環基硫基、碳環基胺基、 (雜環基、雜環基氧基、雜環基胺基、雜環基硫基等。此外， 烧基片段中的任何碳均可經氧、硫（=幻或氮（=NR22， 其中R22為-Η、烷基、乙醯基或芳烷基）取代。低級烧基典 型較適於本發明化合物。 術語伸烧基意指具有2個可附接於2個部份（moiety) 之附接點的烷基或環烷基（例如：、-{CH2CH2-}、 15 94410 200914440
等，其中，括號意指附 接站）伸院基可未經取代或經一個或多個取代基取代。 芳烷基意指透過伸烷基連接基（linker)而附接至另一 個部份之芳基。芳烧基可未經取代或經—個或多個取代基 取代。 土 本文所使用之術語「烧氧基」意指透過氧原子而連接 至另一個部份之烧基。烧氧基可未經取代或經一個或多個 取代基取代。 本文所使用之術語「烷基硫基」意指透過二價硫原子 而連接至另-個部份之烧基。院基硫基可未經取代或妳一 個或多個取代基取代。 、二 本文所使用之術語「芳基硫基」意指透過二價硫原子 \ 而連接至另-個部份之絲。綠硫基可未絲代或經一 個或多個取代基取代。 一本文所使用之術語「烧基醋」意指如式_c⑼表 不之基團，其中R32為烷基。低級烷基酯為如式_c(0)0R32 表示之基團，其中r32為低級烷基。 32
本文所使用之術語「雜燒基」意指院基鏈中的一個或 ^個碳原子被_0·、_S_或媽7_置換之烧基，其巾心為H 2低級院基。雜燒基可未經取代或經一個或多個取代基取 代。 94410 16 200914440 本文所使用之術語「烷基胺基」意指胺基中附接至氮 之，氫原子被烷基置換。本文所使用之術語「二烷基胺 基^意指胺基中附接至氮之兩個氫原子被烷基置換，其中 °玄等烷基可為相同或不相同。烷基胺基與二烷基胺基可未 經取代或經一個或多個取代基取代。 本文所使用之術語「烯基」意指典型具有2至1〇個礙 原子與至少一個碳_碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴基。代表性直 ^與分支鍵烯基包括：乙烯基、烯丙基、1· 丁稀基、2-丁 烯基、異丁埽基、卜戊烯基、2-戊烯基、3-甲基_1·丁烯基、 甲基-2-丁烯基、2,3·二甲基·2_丁稀基、卜己烯基、2-己 烯基、3=縣、卜庚烯基、2_庚烯基、3_庚稀基、辛缔 基2:辛埽基、辛烯基、^壬稀基、2_壬稀基、壬婦基、 1-癸稀基、2_癸婦基、3_癸婦基等。縣可未經取代或嫉 一個或多個取代基取代。 二 本文所使用之術語「炔基」意指典型具有2至ι〇個碳 原子與至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基。代表性直 鏈與分支鏈块基包括：乙炔基、丙快基、i丁炔基、 炔基、1-戊块基、2_戊块基、3_甲基小丁块基、^块基、 1-己炔基、2_己块基、5_己炔基' r庚絲、2_庚块基、卜 庚炔基、1·辛祕、2_钱基、7_辛块基、^块美 壬炔基、8-壬块基、i•癸炔基、2_癸块基、9·癸块基=。块 基可未經取代或經一個或多個取代基取代。 本文所使用之術語「環烷基」意指典型具有3至Μ 個瑞原子之飽和單環或多環燒基。代表性環燒基包括··環 94410 17 200914440 丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、 基、環癸基、金剛烷基、十氡茏美、 、，土 衣 Τ工L不丞、八虱开環戊二烯美 (〇Ctahydr〇pentaIene)、雙環[u」]戊基等。㈣基二 取代或經一個或多個取代基取代。 '二 本文所使用之術語「環烯基」意指環系中且有至 個碳-碳雙鍵且典型具有5至14個碳原子之環狀非芳香系 細基。代表性環烯基包括環戊烯基、環戍二婦基、環 f、環己二縣、環庚烯基、環庚二烯基、環庚三稀基、 %辛=、環辛二縣、環辛三稀基、環辛四烯基、環壬 2基、環壬二烯基、環癸稀基、環癸二烯基等。環稀基可 未經取代或經一個或多個取代基取代。 ft· κ ^所使用^「雜環基」意指單環或多環雜環(典 .、至14個王衣員）’其可為飽和環或不餘和非芳香變。 ^員雜環可包含至多3個雜原子，以及4至U員雜環可包 31至f8個雜原子。各雜原子係分別獨立地選自：可四 :及化之H以及硫’包括亞石風與颯。雜環基可透過任 可雜原子或碳原子附接。代表性雜環基包括：嗎琳基、硫 ^琳基、岭㈣基(pyr_inGnyl)、料絲、㈣ :、㈣基、乙内醯脲基、戊内醯胺基、氧雜環 :環丁基(―、四氯咬喃基、四氯爾、你二 :四辑基、四氫。密咬基、四氫d塞吩基、四氫硫代啦 :基寻。雜原子可經熟習該項技藝之人士已知的保護基取 =例如’氮上之氫可經第三丁氧基幾基取代。此外，雜 U視f要經―㈣多個取代基取代（該取代基包括（但 94410 18 200914440 不限於）：鹵素、烷基、鹵烷基或芳美 等經取代之雜環基的安定異構物。 疋義僅包括此 本文所使用之術語「雜芳香系」 含石反原子環員與—個或多個雜原子琴員與、土」％、扣包 氧、硫或氮）之單環或多環雜芳香;言’例如： 氧、硫或氣之雜原子。於另—個且2二，員為選自 A 5志6昌严 …、體只施例中，雜芳香環 r 且可包含1至約4個雜原子。於另一個且 體貫施例中，雜芳香環系呈有7 ' 八 ^ LU 予、有7至14個環員且可包合！ 、力7個雜原子。代表性雜芳基包括：_基、㈣美、 噻吩基、吡咯基、噚唑基、咪土 啤丨，甘 弓I啡基、噻唑基、異 亏唑基、吡唑基、異嗟唾基、说 三 — 。开基、嘴啶基、吡畊基、 二/基、吡啶基、噻二唑基、吡畊基 '喹啉基、 ^圭琳基、巧絲、苯并.基、苯并料基、苯并嗟。坐 ㈣基、—并_基、異㈣基、四録、苯并味 「基、苯开.基、苯并㈣基、苯并嗟二絲、苯并曝 :唾基1絲、四氫巧絲、氮㈣絲、㈣并^定 二:喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4] =啶基或苯并（b)噻吩基等。此等雜芳基可視需要經一個或 夕個取代基取代。 ^方烷基意指透過伸烷基連接基而附接至另一個部份 雜芳基。雜芳燒基可經取代或未經取代。 古：^文所使用之術語「含6員芳香環」意指包含一 個或多個氮原子之視需要經取代之6員芳香環。一項具體 94410 19 200914440 實施例中，該環包含一個N原子。另一項具體實施例中， 該環包含2個N原子。 本文所使用之術§吾「_素」或「鹵基（hai〇)」意指、 -Cl、，Br 或-I 〇 本文所使用之術語「鹵烷基」意指烷基中的一個或多 個-H被_基置換。鹵烷基之實例包括_Cf3、_CHF2、、 -CH2CH2Br、-CH2CH (CH2CH2Br)CH3、-CHICH3 等。 、本文所使用之術語「齒烷氧基」意指烷氧基中的一個 或多個-H被鹵基置換。鹵烷氧基之實例包括_〇c鱼 _〇CHF2。 ” 術語「生物電子等排體(bioisostere)」與「生物電子等 排性置換（bioisosteric replacement)」係具有本技術領域所 ，認之定義。生物電子等排體係指周圍層之電子可被視為 只貝上相等的原子、離子或分子。術語生物電子等 常，於指整個分子的一部份而非指整個分子本身。生物電 子等排性置換涉及使用一種生物電子等排體來置換另一種 生物電子等排體，藉以維持或稍微修飾第一種生物電子等 排體之生物活性。在此情況下，生物電子等排體則為且有 類似大小、形狀及電子密度之原子或原子群。醋類、醢胺 類或㈣類之較佳生物電子等排體為含有兩個氯鍵接受位 置之化合物。於一個具體實施例中，該酉旨、醯胺或竣酸生 物電子等《為5-員單環雜芳基環’例如：視需要經取代 f 1H-咪唑基、視需要經取代之噚唑基、ιή_四唑基、[I)， 二哇基或視需要經取代之[1，2,4]噚二唑基。 94410 20 200914440 本文所使用之術語「個體」、「IU 交替使用，且包括(但不限於):乳牛、猴子、物心可 豬、迷你豬、雞、火雞、轉鶉、猶、狗、小气’:士t平、 子、天竺鼠及人類。較佳之個體、患者或動物為人^兔 本文所使用之術語「低級 ^ ^ 、 原子。例如：「低級二美=基團具有至多4個碳 基，「低級烯基」V低=:1至4個碳原子之貌 m低級炔基」則分別指具有2至4個石山 f至子=:r。低級烧氧基或低級院_ 較佳。絲基錢基硫基。典㈣低級取代基 份中基（例如：妓取代基)於—指定結構或部 夕-人4，該取代基之定義在各情況下係分別獨 ’且與該結構或部份中其他出現之取代基可相同或相 、卜於本發明特定具體實施例與例示性化合物中之 各取代基％^佳係與本發明化合物巾其他此等取代基组合， 即使此等個別取代基並未被指明為較佳取代基或未被指明 與其他取代基組合。 …本文中，本發明化合物係以其化學結構及/或化學名稱 定義。若化合物同時出示化學結構及化學名稱而化學結構 與化學名稱相衝突時，則以化學結構決定該化合物。 烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基胺基、二烷基胺基、 伸釔基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、 * 雜务基與雜芳規基之適當取代基包括任何可形成 安疋之本發明化合物之取代基。烷基、烷氧基、烷基硫基、 21 94410 200914440 烧基胺基、二烧基胺基、伸烧基、稀基、块基、環烧基、 '環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基與雜芳烷基之取 9 代基實例包括烧基、烧氧基、烧基硫基、烧基胺基、二烧 基胺基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、 雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵烷基、-c(o)nr23r24、 -NR25C(0)R26、鹵基、-OR25、氰基、硝基、鹵烷氧基、 -C(0)R.25 ' -NR-23-^-24 ' -SR25 ' ~C(0)0R.25 n ~〇C(0)R25 ' "NR.2 5c(o)nr23r24、-oc(o)nr23r24、-nr25c(o)or26、-s(o)pr25 ' 或-S (0)pNR23R24 _’其中R23與R24每次出現時係分別獨立 地為Η、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、 芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或R23及R24與其所 附接之氮共同形成雜環基或雜芳基；以及R25與R26每次 出現時係分別獨立地為Η、烷基、烯基、炔基、環烷基、 環稀基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烧基或雜芳烧基b 此外，烧基、環烧基、伸烧基、雜環基，以及稀基、 ί 環稀基、炔基、芳烧基與雜芳烧基之任何飽和部份，亦可 經=0、=S、=N_R_22 取代。 當雜環基、雜芳基或雜芳烧基包含氮原子時，該氮原 子可經取代或未經取代。當雜芳基之芳香環中的氮原子具 有取代基時，該氮原子可為四級氮。 本發明所欲涵括之取代基與代號的選擇及組合僅包括 彼等可形成安定化合物者。本文所使用之術語「安定」意 指具有足以容許加工製造之安定性且維持化合物之完整性 達充分時間以供本文詳述之目的使用（例如：治療性或預防 22 94410 200914440 性投予至個體）之化合物。典型地，此等化合物在沒有過高 '之濕氣下、於40°C或以下之溫度，係安定達至少一週。此 等選擇及組合為熟習此項技藝之人士所顯見，且不需過度 貫驗即可決定。 除非另行指明，否則含有反應性官能基（例如，但不限 於：羧基、羥基與胺基部份）之本發明化合物亦包括其受保 護之衍生物。「受保護之衍生物」為其反應性部位被一個或 多個保護基封阻之化合物。羧基部份之適當保護基包括苯 曱基、第三丁基等。胺基與醯胺基之適當保護基包括乙醯 基、第三丁氧基羰基、苯曱基氧基羰基等。羥基之適當保 護基包括苯曱基、三曱基矽烷基（TMS)等。其他適當之保 護基係熟習此項技藝之人士所熟知，且包括彼等說明於Τ. W. Greene「有機合成之保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis)」John Wiley & Sons, Inc. 1981 之基 團，其完整教示内容係以引用形式併入本文。 本文所使用之術語「本發明化合物」及類似用語係指 式⑴、（IIA)、（IIB)、（ΠΙΑ)、（IIIB)、（IVA)、（IVB)、（VA) 或（VB)或表1中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽、 溶劑合物、晶籠化合物或前藥，亦包括其受保護之衍生物。 除非另行指明，否則本文所使用之術語「前藥」意指 本發明化合物之衍生物，該衍生物可於生物條件下（於活體 内或活體外）水解、氧化或行其他反應以形成本發明化合 物。前藥僅能在生物條件下經前述反應而呈活性，但其未 反應之形式亦可能具有活性。涵括於本發明之前藥實例包 23 94410 200914440 括（但不限於）：包含生物可水解部份之式（I)、（ΠΑ)、（IIB)、 '(ΠΙΑ)、（IIIB)、（IVA)、（IVB)、（VA)或（VB)或表 1 中任一 4 者之化合物的類似物或衍生物，該生物可水解部份為例 如：生物可水解之醯胺類、生物可水解之酯類、生物可水 解之胺基曱酸酯類、生物可水解之碳酸酯類、生物可水解 之醯腺類（ureide)與生物可水解之填酸酯類似物。其他前藥 實例包括含-NO、-N02、-ΟΝΟ或-0N02部份之式（I)、（IIA)、 (IIB)、（ΠΙΑ)、（IIIB)、（IVA)、（IVB)、（VA)或(VB)或表 1 /. 中任一者之化合物的衍生物。前藥典型可使用習知之方法 製備，如：彼等說明於1 BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed·, 5th ed)之方法，其完整教示 内容係以引用形式併入本文。 除非另行指明，否則本文所使用之術語·「生物可水解 之酸胺」、「生物可水解之酯」、「生物可水解之胺基甲酸 (:酯」、「生物可水解之碳酸酯」、「生物可水解之醯脲」與「生 物可水解之磷酸酯類似物」分別指具有下述特性之醯胺、 酯、胺基曱酸酯、碳酸酯、醢脲或磷酸酯類似物：1)不會 破壞化合物之生物活性且可於活體内提供化合物之有利性 質，如：吸收性、作用之持續時間或作用之起始；或2)其 本身無生物活性，但可於活體内轉化成生物活性化合物。 生物可水解之醯胺類實例包括（但不限於）：低級烷基醯胺 類、α-胺基酸醯胺類、烷氧醯基醯胺類及烷胺基烷基羰基 醯胺類。生物可水解之酯類實例包括（但不限於）：低級烧 24 94410 200914440 基酯類、烷氧醯基氧基酯類、烷基醯胺基烷基酯類、及膽 鹼酯類。生物可水解之胺基〒酸酯類實例包括（但不限 於）··低級烷基胺類、經取代之乙二胺類、胺基酸類、羥烷 基胺類、雜環與雜芳香系胺類、以及聚驗胺類。 樂上可接受之
^±L· I 馮宙式（I) 本文所使用之術 (IIA)、（IIB)、（ΠΙΑ)、（IIIB)、（IVA) ' (IvB)、（VA)或（vb: 或表1中任一者之化合物之酸性及鹼性基團所形成之鹽。 鹽類之實例包括（但不限於）：硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、 草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、 磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸酸鹽、乳酸鹽、水揚酸鹽、酸 式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、㈣鹽、酒 石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽 酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖越酸鹽、葡萄 糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙 磺酸鹽、苯石黃酸鹽、對甲苯續酸鹽、及雙經蔡酸鹽（亦即 亞甲基雙（2-¾基-3-奈甲酸鹽））鹽類。術語「醫藥上 可接受之鹽」亦指由式⑴、（ΙΙΑ)、（ΙΙΒ)、（ιπα)、（ιπΒ)、 (IVA) ' (IVB) > (VA) ^ (VB) 4 ^ ] ύτ j 其n.、， （次表中任一者具有酸性官能 :I .幾酸官能基）之化合物與醫藥上可接受之益機或 二驗:形：之鹽類。合適之驗包括(但不限於):驗金屬 二·納、卸與鐘)之氫氧化物，驗土金屬(例
St物；其他金屬(例如：銘與辞)之氯氧化物；氨： 類’例如：未經取代或經羥基取代之單-、二或 兀土私類，二環己基胺；三丁基胺卜比唆；N-甲基N_ 94410 25 200914440 乙基胺；二乙基胺，二乙基胺，早_、雙-、或爹- (2-輕基-'低級烷基）胺，例如：單-、雙-、或參-(2-羥基乙基）胺、2-羥基-第三丁基胺、或參-(羥基甲基）曱基胺、Ν,Ν-二低級烷 基-Ν-(輕基低級烧基）-胺’例如.Ν，N-二甲基-Ν"- (2 -經基乙 基）胺或參-(2-羥基乙基）胺；N-甲基-D-葡糖胺；以及胺基 酸例如：精胺酸、離胺酸等。術語「醫藥上可接受之鹽」 亦指由具有鹼性官能基（例如：胺基官能基)之式（Ι)、（ΠΑ)、 (ΙΙΒ)、（ΙΙΙΑ)、（ΙΙΙΒ)、（IVA)、（IVB)、（VA)或（VB)或表 1 中任一者之化合物，與醫藥上可接受之無機或有機酸所形 成之鹽類。合適之酸包括（但不限於）：硫酸氫鹽、檸檬酸、 乙酸、草酸、鹽酸、溴化氫、碘化氳、硝酸、磷酸、異菸 酸、乳酸、水揚酸、酒石酸、抗壞血酸、玻轴酸、順丁烯 二酸、苯甲石黃酸（besylic acid)、反丁稀二酸、葡萄糖酸、 葡萄糖醛酸、葡萄糖二酸、曱酸、苯曱酸、麩胺酸、曱磺 酸、乙磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸。 當所揭示之化合物是以結構來命名或描述時，應理解 亦包含該化合物之溶劑合物（例如，水合物）或其醫藥上可 接受之鹽類。「溶劑合物」意指結晶形式，其中溶劑分子 係於結晶期間併入結晶晶格中。溶劑合物可包含水或非水 性溶劑，例如乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺、以 及EtOAc。其中，以水作為溶劑分子以併入結晶晶格中的 溶劑合物典型稱為「水合物」。水合物包括藉由非共價分 子間作用力所鍵結之化學計量水或非化學計量水。 26 94410 200914440 當所揭示之化合物是以結構來命名或描述時，應理解 ’該化合物（包含其溶劑合物）可呈結晶形式、非結晶形式、 或其混合物。該等化合物或溶劑合物也可具有同質異晶性 (polymorphism)(亦即，能夠產生不同結晶形式之能力）。這 些不同結晶形式典型稱為「同質異晶體（polymorph)」。當 所揭示之化合物是以結構來命名或描述時，應理解所揭示 之化合物與溶劑合物（例如，水合物）亦包含其所有同質異 晶體。本文所使用之術語「同質異晶體」意指本發明化合 物之固體結晶形式或是其複合物。相同化合物的不同同質 異晶體可具有不同的物理、化學及/或光譜性質。不同的物 理性質包含（但不限於）：安定性（例如，對光或熱的安定 性）、壓縮性與密度（對於配方與產品製造很重要）、以及溶 解率（會影響生體利用率）。安定性的差異可導因於化學反 •應性的變化（例如，不同的氧化程度使得包含一種同質異晶 體的劑型比包含另一種同質異晶體的劑型更快變色），或機 械特性的變化（例如，因為動力學傾向的同質異晶體會轉變 成熱力學上較穩定同質異晶體，故而使錠劑於貯藏期間破 碎），或兩者（例如，一種同質異晶體的錠劑於高溼度下較 易分解）。同質異晶體的不同物理性質會影響其加工性。舉 例而言，可能由於例如同質異晶體的粒子形狀或大小分 佈，而使得一種同質異晶體比另一種同質異晶體更適於形 成溶劑合物、或更難以過濾、或洗淨雜質。此外，一種同質 異晶體可能於某些條件下轉變成另一種同質異晶體。 當所揭示之化合物是以結構來命名或描述時，應理解 27 94410 200914440 亦包含該化合物之晶籠化合物（「包容化合物（inclusion compound)」），或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或同質 異晶體。.本文所使用之術語“晶籠化合物”意指本發明化合 物或其鹽呈晶格形式，該晶格於所含空間（例如：通道）中 捕捉客分子（例如：溶劑或水）。 本文所使用之術語「氣喘」意指一種肺部疾病、失調 或症狀，其特徵為可逆性呼吸道阻塞、呼吸道發炎以及對 多種刺激之呼吸道反應提高。 「免疫抑制」意指免疫系統之任何成分的損傷，造成 免疫功能下降。此損傷可利用任何習知方式測量，包括淋 巴細胞功能之全血分析法、淋巴細胞增生之檢測與T細胞 表面抗原之表現評估。抗綿羊紅血球細胞（SRBC)—級（IgM) 抗體反應分析法（一般稱為溶斑分析法）為一種專一性方 法。此方法及其他方法係說明於Luster，M.I., Portier, C.， Pait, D.G., White, K.L, Jr., Gennings, C., Munson, A.E., and Rosenthal, G.J. (1992)「免疫毒理學之風險評估I :免 疫試驗之敏感性與可預測性（Risk Assessment in Immunotoxicology I · Sensitivity and Predictability of Immune Tests)」Fundam. Appl. Toxicol·, 18, 200-210。另 一種特別有用之分析法為測量T-細胞依存性免疫原所引 發之免疫反應（Dean, J.H.，House, R.V., and Luster, Μ.Ι. (2001)「免疫毒理學：藥物與化學品之影響及所引發之反 應（Immunotoxicology : Effects of, and Responses to, Drugs and Chemicals)」。其述於第4版毒理學之原理與方法 28 94410 200914440 (Principles and Methods of T〇xic〇1〇gy)(A.w. Hayes 編輯）， ^ PP-1415-1450, Taylor & Francis, Philadelphia,
Pennsylvania)。 本發明化合物可用於治療罹患免疫失調之個體。本文 所使用之術語「免疫失調」與類似術語意指由動物之免疫 系統所引起之疾病、失調或症狀，包括自體免疫失調。免 包括彼等具有免疫成分之疾病、失調或症狀以及彼 等實質上或完全由免疫系統所媒介者。㈣免疫失調為動 物本身之免疫系統錯誤地攻擊自身，因而以動物自體之細 胞、組織及/或器官為目標。例如：自體免疫反應係針對多 發性硬化症之神經系統以及克隆氏症（Cr〇hn，s disease)之 腸部：於其他自體免疫失調例如全身紅斑性狼瘡(狼瘡）
中又〜姜之組織及益官可能隨罹患相同疾病之不同個體 而異。一位狼瘡患者可能是皮膚及關節受到攻擊，而另一 位則可能是皮膚、腎臟與肺臟受到攻擊。最後，免疫系統 對某些組織造成的傷害可能是永久性傷害，如第i型糖尿 病中對胰臟之胰島素產生細胞的破壞。可使用本發明化合 物與方法改善之特定自體免疫失調包括(但不限於)：神、J 系統之自體免疫失調（例如··多發性硬化症、重症肌益力、 自體免疫神經病變例如加蘭·巴瑞症（Guiliain_ 、 體免疫葡萄膜炎）、血液之自體免疫失調（例如：㈣免自 落血性貧血、惡性貧血、輿自體免疫血小板減少症）、免/管 =自=免疫失調（例如：顳動脈炎、抗碟脂症候群、血 1如羊格、的氏肉芽腫(Wegener,s granuJ〇咖。也）、與貝希 94410 29 200914440 特氏症（Behcet’s disease))、皮膚之自體免疫失調（例如：乾 癬、疱疹樣皮膚炎、尋常天疱瘡、與白斑）、胃腸系統之自 體免疫失調（例如：克隆氏症（Crohn’s disease)、潰瘍性会士 知炎、原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis)、與 自體免疫肝炎）、内分泌腺之自體免疫失調（例如：第！型 或免疫媒介型糖尿病、葛雷芙氏症（Grave，s disease)、橋本 氏甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis)、自體免疫卵巢炎與睪 丸炎、及腎上腺之自體免疫失調）；以及多重器官之自體免 疫失調（包括結締組織與肌肉骨骼系統疾病）（例如：類風濕 性關節炎、全身紅斑性狼瘡、硬皮症、多肌炎、皮肌炎、 脊椎關節病變例如僵直性脊椎炎、及索忍氏症候群 (Sjogren’s syndrome))。此外，其他免疫系統所媒介之疾 病，例如：移植物對抗宿主疾病與過敏性失調，亦包含於 本文所定義之免疫失調中。由於多種免疫失調係由發炎所 引起’因此免疫失調與發炎失調之間有些重疊。為達本發 之目的丨出現此等重登失調時，纟可視為 ^炎失調。「免疫失敎治療」在本文中意指將本發明^ =组成物投予至具有免疫失調、此等疾病之症狀或可能 :此等疾病之個體’以供治癒、減輕、改變、影響或預 防自體免疫疾病、其症狀或其患病傾向。 宝板^文所使用之術語「過敏性失調」意指與對抗通常無 二二之過敏^生反應有關之疾病、症狀或失調。此等物質 二存在於環境中(例如:室内空氣污染物與空氣中之過敏 原）或可能不來自於環境（例如：彼等造成皮膚病或食物過 94410 30 200914440 敏者）。過敏原可經由多種途徑進入體内，包括吸入、食入、 與皮膚接觸或注射（包括昆蟲叮咬）。許多過敏性失調與特 異反應性（atope)有關，其具有產生過敏性抗體之傾 向。由於IgE可敏化體内任何部位之肥大細胞，因此特異 性反應之個體經常在一種以上之器官表現疾病。為達本發 明之目的，過敏性失調包括重覆暴露於敏化過敏原時所發 生之過度敏感反應，其進而引起發炎介體之釋放。過敏性 失調包括（但不限於）：過敏性鼻炎（例如：花粉埶）、竇炎、 鼻寶炎、慢性或復發性中耳炎、藥物反應、昆蟲叮咬反應、 礼膠反應、結膜炎、尊麻♦、全身性過敏反應卿^㈣ 與類過敏反應（anaphylact〇id reacti〇n)、異位性皮 膚炎、氣喘與食物過敏。 本孓明化合物可用於預防或治療個體 文所使用之.「發姿奂,立上 ^ 周」思指以身體組織發炎或具有發炎 二身疾病、失調或症狀。此等包括局部發炎反應 此等發炎失調之實例包括：移植物排斥， 。括皮膚私植物排斥；關節之慢性發炎失 類風性濕關節炎、骨關節火 栝關即尺 提高有關之骨路^ I:，骨再吸收 潰瘍性&腸*二 生腸道疾病，例如：迴腸炎、 隆二、:：：卜特氏症候群(B_，S —克 隆氏症，發炎性肺部失調 .“ 厂、見 候群、與慢性阻塞性 .乱％、成人啤吸窘迫症 角媒失養症、砂眼、發炎失調’包括 與眼内炎；牙齦之慢性膜炎：交感性眼炎 σ匕括齒報炎與牙周病； 94410 31 200914440 肺結核；痲瘋臟之發炎疾病包括尿毒併發症 性腎炎與腎病；皮膚之發炎失，勺缸 、 ，中杷神硬皮症、乾癬與濕發； :㈣：：統之發炎疾病包括神經系統之慢性髓鞘脫失 ^夕性硬化症、與AIDS相關之神經退化及_海默 =(A⑽_er，s disease)、傳染性腦膜炎、腦脊鑛炎、巴 孟氏症（Parkmson，sdisease)、亨丁頓氏邮贈㈣心 肌萎^性側索硬化症及病毒性或自體免疫性腦 斑免疫複合性血管炎、全身性狼瘡與紅 :病斑性狼瘡(SLE);及心臟之發炎疾病，例“ 以及:種it性,爾、高膽固醇血症、動脈粥樣硬化，· _性肝衰肖S有顯者發炎成分m包括子癇前症； f又！生肝哀竭、腦與脊 全身性p / 仏以及癌症。亦可能有身體的 Γ，貫例為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性休克、出血 或因癌症化療法對促炎細胞激素反應所誘 _,r 例如·與促炎細胞激素有關之休克。此等休岁 二療法所使用之化療劑所誘發。「發炎失調之 發炎將本發明化合物或組成物投予至具* 以供治癒、症狀或可能羅患此等失調之個體， 其患病傾向。。影響或預防發炎失調、其症狀或 化合物3量;：化合物投予至個體時可達到有利結果之 物用量。若用认具有所欲活體内或活體外活性之化合 結果包括：相女發炎失調及自體免疫失調時，有利之臨床 X於未接受治療之個體，可降低與該疾病或 94410 32 200914440 關：症狀的程度或嚴重性，及/或延長個體之壽命及 個體之生活品質。投予至個體之化合物確切用量將 犬之類型與嚴重性及個體之特徵(例如:-般健 、性別、體重及對藥物之耐受性)而定。投予 切用量亦依發炎失調或自體免疫失= 此ΐ枯ί類型或所尋求之免疫抑制程度而定。孰習 旦、技☆之人士將可依此等及其他因素來決定適當之_ :每之有效量範圍典型係介於每天約一 約^==之間，較佳係介於每天約iomg/m2至每天 本發明化合物可含有—個或多個對掌中 幾二:物立體異構物，例如:雙鍵異構物(亦即： 相應化合物之於後里播二^ &明化合物)係涵括所有 口物之鏡像異構物與立體異構物，亦即，m =體異構物型(例如，純幾何異構物、純鏡二 純非鏡像異構物)以及鏡像異構物 象物：：、或 構物之混合物。於某些情況下，某物與幾何異 像異構物或幾何異構物具有較他者構物、非鏡 等鏡像°於彼等情況下，則以本發明化合物之此 、、’：:構:、非鏡像異構物及幾何 及/二：：與類似用語意指在有能力產生 ^ ^ ^ # f-J # ^ (mRNA ^ ^) # ^ 94410 33 200914440 及/或抑制IL-2分泌。同樣地，術語「抑制iL_4、Μ GM-CSF、TNF-α 或 IFN-γ 產峰土 > 13、 ,生」思指在有能力產生及/或 /刀泌^細胞激素之細胞中抑制此等細胞激素之合成（例 如：藉由抑制轉錄或轉譯）及/或抑制此等細胞激素分泌。 如本文所使用，組成物「實質上」包含化合物， 該組成物中之該化合物的含量超過約8〇重量％，更 過約9。重量％ ’甚至更佳為超過約95重量％，最：超超 過約97重量％。 勺冷 f 如本文所使用，組成物「實質上不含」化合物，以 該組成物中之該化合物的含量低於約2〇重量％ :曰 於約10重量％，甚至更佳為低於舌曰 土為低 約3重量%。 更“低於約5重量%，最佳為低於 如本文所使用，反應「實質上已完全」，意指該反應含 有超過約80冑量％之所欲產物，更佳為超過約9(>重4% 之所欲產物’甚至更佳為超過約95重量％之所欲產物，^ 佳為超過約97重量％之所欲產物。 本文所使用之消旋混合物意指相對於分子中所有對掌 中心’其中-種鏡像異構物占約5〇%，而其相應之鏡像昱 構物占約5〇%。本發明涵括式（I)、（ΠΑ) ' (ΠΒ)、（mA) /、 (IIIB)、（IVA)、_)、（VA)或（VB)或表 i _任—者之化合 物之所有純鏡像異構物、富含鏡像異構物者、純非鏡像異 構物、富含非鏡像異構物者及消旋混合物。 鏡像異構物與非鏡像異構物混合物可利用習知方法 (例如：對掌相氣相層析法、對掌相高效液相層析法、使化 94410 34 200914440 合物結晶呈對掌鹽複合物、或使化合物 晶)離析為其組成之鏡像異構物或立體異構物:鏡：::: =象異:Γ:由純非鏡像異構物型或純鏡像異構物 二…：公、觸媒’依習知之不對稱合成法製得。 产予二Lr (例如··供獸醫用途或用於改良家畜而 發明化人物㈣.床用爾予至人類時)，本 月化口物典型王早離形式投藥，或呈單離形式含於醫磁 =物中投藥。本文所使用之「單離」意指將本發明化合 ::列屬分分離··⑷天然來源，例如植物或細胞， 為細菌培養物；或⑻合成之有機化學反應混合物。較 “㈣f知㈣來純化本㈣化合物。本文所使用之「純 化」意指當單離時，卩離物含有以其重量計至少、95%，較 .佳為至少98%之本發明單一化合物。 本發明僅考量彼等能產生安定結構之取代基之選擇與 組合。此等選擇與組合對熟習此項技藝之人士而言為顯而 易見且不需過度實驗即可確定。 乂本發明可藉由參照下列詳細說明與例示性實施例而充 分瞭解，該等說明及實施例係用於舉例說明本發明之非限 制性具體實施例。 明確具體實施例 本發明係有關特別適用於免疫抑制或用於治療或預防 炎症、免疫失調及過敏性失調之化合物與醫藥組成物。 於一項具體實施例中，本發明係有關結構式⑴之化合 物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥： 35 94410 200914440 Ί /L, Υ (R2)n Χ3. (I) 其中：
Xi及Χ2獨立地為CH或Ν ; Χ3或Χ6中之一者為NR29，且另一者為CH2、CHR2 或 C(R2)2 ; L為選自下列各者所組成之群組之聯結基：-NHCH2-、 _CH2NH-、-NR5-C(0)-、-C(0)-NR5-、-NR5-C(S)-、 -C(S)-NR5-、-NR5-C(NR8)-、-C(NR8)-NR5-、-NR5C(S)NR5-、 -NR5C(NR8)NR5-及-NR5CRaRbNR5-; Y為經取代之苯基，但限制條件為Y未經-nhc(o)r30 取代； I為Η[或取代基； 每次出現時，獨立地為取代基，但限制條件為 不為=0 或=C(R28)2 ; R4為取代基；
Ra及Rb每次出現時，獨立地為Η、視需要經取代之 烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需 要經取代之環烧基、視需要經取代之環稀基、視需要經取 代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳 基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、 36 94410 200914440 氰基、硝基、鹵基、-〇R5、-SR5、-NR6R7、-c(o)nr6r7、 ' -NR5C(0)R5、-c(o)r5、-c(o)or5、-oc(o)r5、-c(o)sr5、 -SC(0)R5、-C(S)NR6R7、-NR5C(S)R5、-C(S)R5、-C(S)OR5、 -OC(S)R5、-C(S)SR5、-SC(S)R5、-C(NR8)NR6R7、 -NR5C(NR8)R5、-C(NR8)R5、-C(NR8)OR5、-OC(NR8)R5、 -c(nr8)sr5、-sc(nr8)r5、-oc(o)or5、-0C(0)NR6R7、 -NR5C(0)0R5、-NR5C(0)NR6R7、-sc(o)or5、-SC(0)NR6R7、 -SC(0)SR5、-NR5C(0)SR5、-0C(0)SR5、-OC(S)OR5、 4 -OC(S)NR6R7、-NR5C(S)OR5、-NR5C(S)NR6R7、-SC(S)OR5、 -SC(S)NR6R7、-SC(S)SR5、-NR5C(S)SR5、-OC(S)SR5、 -OC(NR8)OR5、-OC(NR8)NR6R7、-NR5C(NR8)OR5、 -NR5C(NR8)NR6R7、-SC(NR8)OR5、-SC(NR8)NR6R7、 -SC(NR8)SR5、-NR5C(NR8)SR5 或-OC(NR8)SR5 ; R5每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之烷基、 視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取 ί 代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜 V... 環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視 需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基； R6及R7每次出現時，獨立地為Η、視需要經取代之 烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需 要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取 代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳 基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基； 或R6及R7與其所附接之氮原子共同為視需要經取代之雜 37 94410 200914440 環基或視需要經取,代之雜芳基； . 每次出現時，獨立地為-H、鹵基、烷基、-〇R5、 -NR6R7、-C(〇)R5、-C(0)0R5 或 _c(〇)NR6R7 ; R28每次出現時，獨立地為H或取代基； R29為-C(O)R30或含Ν之6員芳香環； R3〇為、-〇R5、-SR5、-NR6R7、視需要經取代之烷 基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要 經取代之環烷基、視需要經取代之瓖烯基、視需要經取代 之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、 視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基； m為0、1或2 ;及 η為0、1或2。 一態樣中，式（I)化合物不為： 5-[4-(2,6-一鼠-本甲酸基胺基）-苯基]-4-.曱基-2,4-二氫 比啶-1-甲酸乙酯； < 3-(4兴2,6-二氟苯甲醯胺基）苯基）·4-曱基-5,6-二氫π比 啶-1(2Η)-曱酸乙酯； 4-(4-(2,6-二氟苯曱醯胺基）苯基）-3-曱基-5,6-二氫吡 啶-1(2Η)-曱酸乙酯； 2.6- 一 氣-Ν-[4-(1-甲氧基幾基-4-〇塞〇坐-2-基-1，2,5,6 -四 氫比啶-3-基）-苯基]-苯曱醯胺； 2.6- 一氟-N-[4-(l-甲氧基裁基-4-異丙基- l,2,5,6-四氫一 吡啶-3-基）-苯基]-苯曱醯胺； 2.6- 二氟1->1-[4-(1-曱氧基裁基-4-曱基-1，2,5,6-四氫_口比 38 94410 200914440 啶-3-基）-苯基]-苯曱醯胺； 2.6- 二氟·Ν-[4-(1_烯丙基氧羰基-3-甲基-1,2,5,6-四氫-«比啶-4-基）-苯基]-苯甲醯胺； 2.6- 二氟-N_[4-(l-苯基氧羰基-3-甲基-1，2,5,6-四氫-η比 σ定-4-基）-苯基]-苯甲醯胺； 2.6- — 氟-N-[4-(l-乙醯基-4 -曱基-1，2,5,6_四氫-0比唆-3-基）-苯基]-苯甲醯胺； 2.6- 二氟->^-[4-(1-環丙基幾基_4-甲基_1,2,5,6-四氫-'1比 °定-3-基）-苯基]-苯曱酸胺； 2.6- 二氟-Ν-{4-[1-(吡啶-3-羰基）_環丙烷羰基_4·甲基 -1，2,5,6-四氫-吡啶_3_基]-苯基卜苯甲醯胺；或 2.6- 二氟-N-[4-(l-嘧啶·2_基_4_甲基丄^心四氫_吡啶 -3-基）-苯基]-苯甲酿胺。 另一項具體實施例中，本發明係有關式（ΠΑ)或（ΠΒ) 所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化 合物或前藥： 39 94410 200914440
(叫 (ΠΑ) ^30 或
其中： R31為鹵基、視需要經取代之烷基、視需要經取代之 烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烧基、視 需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經 取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳 烷基或視需要經取代之雜芳烷基； p 為 1、2、3、4 或 5;及 Ri、R30、L、X!及X2係如式（I)中所定義。 另一項具體實施例中，本發明係有關式（ΠΙΑ)或（IIIB) 所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化 合物或前藥： 40 94410 200914440 R31
X1、 /L
,Xi、 /L Ri Γ 或 R31
Rso . 〇 0ΠΒ) 其中，Ri、R30、L、Xi及X2係如式（I)中所定義，且 R31係如式（IIA)及（IIB)所定義。 另一項具體實施例中，本發明係有關式（IVA)或（IVB) 所示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化 合物或前藥： 41 94410 200914440 (R3l)p
Ri
X2 .Ns (IVA) X9、 少夕X11 xf' 或
其中： X7、X8、X9、Χίο 及 Xii 各獨立地為 CH、CR2 或 N， 但限制條件為X7、X8、X9、X1()或X„中之至少一者為N ; R31為ii基、視需要經取代之烷基、視需要經取代之 烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視 需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經 取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳 烷基或視需要經取代之雜芳烷基； p 為 1、2、3、4 或 5;及 R!、L、Xi及X2係如式（I)中所定義。 42 94410 200914440 另一項具體實施例中，本發明係有關式（VA)或（VB)所 示之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合 Γ 物或前藥：
其中，RrL'Xi* X2係如式（I)中所定義且X7、X8、 X9、又10及Xn係如（IVA)及（IVB)中所定義。 某些式（I)、（IIA)、（ΠΒ)、（IIIA)、（ΙΠΒ)、（IVA)、（IVB)、 (VA)或（VB)所示化合物之具體實施例中，R!為選自下列各 者所組成之群組：i基、視需要經取代之烷基、視需要經 取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷 基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視 需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取 代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基。一態樣中，Rn為 43 94410 200914440 選自下列各者所組成之群組：鹵基或視需要經取代之低碳 '數烷基。一態樣中，心為選自下列各者所組成之群組： -ch2oac、ch3 或 α。 某些式（I)、（ΙΙΑ)、（ΙΙΒ)、（ΙΙΙΑ)、（ΙΙΙΒ)、（IVA)、（IVB)、 (VA)或（VB)所示化合物之具體實施例中，L為-NHCH2-、 -CH2NH-、-NH-C(O)-或-C(0)-NH-。一態樣中，L 為 -NHC(O)·。 某些式（I)、（ΙΙΑ)、（ΙΙΒ)、（ΙΙΙΑ)、（IIIB)、（IVA)、（IVB)、 ((VA)或（VB)所示化合物之具體實施例中，X!&X2均為CH。 某些式（I)、（ΙΙΑ)、（ΙΙΒ)、（IIIA)、（IIIB)、（IVA)、（IVB)、 (VA)或（VB)所示化合物之具體實施例中，X2均為N。 某些式（I)、（ΙΙΑ)、（ΙΙΒ)、（ΙΙΙΑ)、（IIIB)、（IVA)、（IVB)、 (VA)或（VB)所示化合物之具體實施例中，Xi為N且X2為 CH 〇 某些式（I)、（ΙΙΑ)、（ΙΙΒ)、（ΙΙΙΑ)、（IIIB)、（IVA)、（IVB)、 I (VA)或（VB)所示化合物之具體實施例中，X2為n友Xi為 CH 〇 某些式（I)所示化合物之具體實施例中，γ係經1至2 個取代基取代。一態樣中，該1至2個取代基各獨立地為 低碳數烷基或鹵基。另一態樣中，Y為二氟苯基。另一態 樣中，Y為2,6-二氟苯基。 某些式（I)所示化合物之具體實施例中，χ3為CH2且 X6 為 NR29。 某些式⑴所示化合物之具體實施例中，χ6為CH2且 44 94410 200914440 X3 為 NR29。 某些式（I)所示化合物之具體實施例中，m為〇。 某些式（I)所示化合物之具體實施例中，γ為二氣苯 基；L為-NHC(O)- ; R〗為選自下列各者所組成之群組：鹵 基或視需要經取代之低碳數烷基；及m為〇。 某些式（IIA)、（IIB)、（ΠΙΑ)、（IIIB)、(IVA)、（IvB)、 (VA)或（VB)所示化合物之具體實施例中，各r3i獨立地為 低碳數烷基或鹵基。一態樣中，RS1為鹵基。一態樣中， 尺31為F。 某些式（IIA)、（IIB)、（IVA)或（IVB)所示化合物之具體 實施例中’ P為1或2。一態樣中，各r3i獨立地為低碳數 院基或鹵基。一悲樣中’ R31為鹵基。一態樣中，r3 !.為ρ。 某些式（IIIA).、（IIIB)、（VA)或（VB)所示化合物之具體 實施例中’各Rn獨立地為低碳數烷基或鹵基。一態樣中， 各Rm為鹵基。另一態樣中，各R31為F。 某些式（ΠΑ)、（IIB)、（ΠΙΑ)或（ΙΠΒ)所示化合物之具體 貫施例中’ Κ_3〇為選自下列各者所組成之群組：_〇R5、視 需要經取代之烷基、視需要經取代之芳基及視需要經取代 之雜芳基。一態樣中’ R3〇為選自下列各者所組成之群組： -0¾及視需要經取代之雜芳基。另一態樣中，R3〇為_〇R5 且厌5為低碳數烧基。另一態樣中，r30為η比σ定環。 某些式（IVA)、（IVB)、（VA)或（VB)所示化合物之具體 貫施例中，Χ7、Χ8、Χ9、χ10及Χη中之二者為Ν。一態樣 申，又7與Χ„均為Ν。 94410 45 200914440 某些式（IVA)、（IVB)、（VA)或（VB)所示化合物之具體 實施例中，X7、X8、X9、又10及Xu中之一者為N。 某些式（ΠΙΑ)或（IIIB)所示化合物之具體實施例中，各 Rm為鹵基；L為··ΝΗ(3(0)- ; Ri為選自下列各者所組成之 群組：il基或視需要經取代之低碳數烷基；及r3g為選自 下列各者所組成之群組：-OR5及視需要經取代之雜芳基。 一態樣中，各R31為F。一態樣中，X〗及X2均為CH。另 一態樣中’ X!及X2均為N。另一態樣中，X!為n且χ2 為CH。 某些式（VA)或（VB)所示化合物之具體實施例中，各 為鹵基；L為-NHC(O)- ; &為選自下列各者所組成之 群組：齒基或視需要經取代之低碳數烷基；且X7、Xs、 χ9、Χίο及Xu中之二者為Ν。一態樣中，各R31為F。一 態樣中’ X!及X2均為CH。另一態樣中，Xi及χ2均為N。 另一態樣中，Χι為Ν且Χ2為CH。 一項具體實施例中，本發明化合物非為美國專利申請 案第11/699,002號中所揭示之化合物。 另一項具體實施例中，本發明係有關選自下列各者所 組成之群組之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、 晶籠化合物或前藥： 3-(6-(2,6·二敦苯甲酿胺基）吼咬基）_4_甲基·5,6_二氯吼 啶-1(2Η)_甲酸乙酯； 3:(乙驢氧基曱基）·4-(4-(2,6·二氟苯甲隨胺基）苯基）_5,6_二 虱°比°定-1(2Η)-甲酸婦丙醋； 94410 46 200914440 2.6- 二氟-N-(5_(4-曱基-；l-吡啶曱醯基-1，2,5,6-四氫吡啶-3-•基）吡啶-2-基）苯甲醯胺鹽酸鹽； 3- (乙醯氧基曱基）-4-(4-(2,6-二氟苯曱醯胺基）苯基）-5,6-二 氫吡啶-1(2H)-甲酸乙酯；或 4- 氣-3-(4-(2,6-二氟苯曱醯胺基）苯基）-5,6-二氫π比π定 曱酸乙酯。 另一項具體實施例中’本發明係有關2,6-二氟·N_(5_ (4_曱基-1-(嘧咬-2-基）-l，2,5,6-四氫π比α定_3_基）^比0井_2-基） 苯甲醯胺鹽酸鹽，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、曰 籠化合物或前.藥。 另一項具體實施例中，本發明係有關 2.6- 二氟 _Ν-(5-(4-曱基 _1-(吡啶-2_基）_1,2,5,6-四氫咄啶_3_ 基）吡啶-2-基）苯甲醯胺； 2.6- 二氟-：^-(5-(4-曱基-1-(吡啶-2-基）-1，2,5,6-四氫吡啶_3_ 基）吡啶-2-基）苯曱醯胺鹽酸鹽； 2.6- 二氟-Ν-(4-(4-甲基-1-(¾ 啶-2-基）-1，2,5,6-四氫吡啶 _3_ 基）苯基）苯曱醯胺； 2,4-二氟_：^-(4-(4-甲基-1-(吡啶_2-基）_1,2,5,6-四氫吡啶_3一 基）苯基）苯曱醯胺； 2.6- 二氟 _N-(5-(4-甲基-1-(吡 D井-2-基）-1，2,5,6-四氫吡啶 _3_ 基）吡啡-2-基）苯甲醯胺； N-(5-(l-(3-氯吡畊-2-基）-4-甲基_i，2,5,6-四氫吡啶基）吡 啡-2-基）·2,6-二氟苯曱醯胺； 2.6- 二氟-；^-(4-(4-曱基-1-(吡啶-2-基）-1,2,5,6-四氫吡啶_3_ 94410 47 200914440 基）苯基）苯甲醯胺鹽酸鹽； 2-氯_6-鼠1-1^[-(4-(4-曱基-1-(11比'7定_2-基）-1，2,5,6-四鼠11比11定-3-基）苯基）苯甲醯胺鹽酸鹽； N-(5-(l-(3 -氣0比 〇定-2-基）-4甲基-1，2,5,6 -四貞j 0比 〇定-3-基）0比 畊-2-基）-2,6-二氟苯曱醯胺鹽酸鹽； N-(5-(l-(3 -氣°比哄-2-基）-4-甲基-1，2,5,6 -四鼠0比0定-3-基）0fc匕 口井-2-基）-2,4 -二鼠苯曱龜胺， 2,6-二氟-!^-(5-(1-(3-氟咐1啶-2-基）-4-曱基-1,2,5,6-四氳口比 啶-3-基）吡畊-2-基）苯曱醯胺鹽酸鹽； 2,4-二氟-：^-(5-(1-(3-氟°比啶-2-基）-4-曱基-1，2,5,6-四氫口比 啶-3-基）吡畊-2-基）苯曱醯胺鹽酸鹽； ]^-(5-(1-(3-氰基吡啶-2-基）-4-甲基-1，2,5,6-四氫吡啶-3-基） σ比哄-2 -基）-2，6 -二氣本甲酿胺， ]^-(5-(1-(3,5-二氟吡啶-2-基）-4-曱基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基）π比哄-2-基）-2,6 -二氣苯曱驢胺， N-(5-(l-(3,5-二氯吡啶-2-基）_4_ 曱基-1，2,5,6-四氫。比啶-3-基）ntt<哄-2 -基）-2,6 -二鼠苯曱驗胺， ]^-(5-(1-(3-溴吡啶-2-基）-4-曱基-1,2,5,6-四氳吼啶-3-基）吡 口并-2-基）-2,6-二敦苯甲酿胺， N-(4-(l-(3-胺基吼畊-2-基）-4-曱基-1,2,5,6-四氫吼啶-3-基） 苯基）-2,6 -二氣苯甲蕴胺； 4-(1-(3-孰！ σ比 D井-2-基）-4-甲基-1，2,5,6-四鼠 α比 〇定-3_ 基）-Ν-(2,6-二氟苯甲基）苯胺； N-(4-(l-(3-氰基咐哄-2-基）-4-曱基-1，2,5,6-四氫咕啶-3-基） 48 94410 200914440 苯基）-2,6-二氟苯甲醯胺； 2,6二鼠-Ν·(4-(1-(3 -氣 π比哄-2-基）-4-甲基-1，2,5,6 -四鼠 π比 啶-3-基）苯基）苯曱醯胺； N-(4-(l-(3-氯咐畊-2-基）-4-曱基2,5,6-四氳啦啶-3-基）苯 基）-2,6-二氟苯曱醯胺；或 另一項具體實施例中，本發明係有關 2.6- 二鼠-1''[-(5-(4-曱基-1-(口密11定-2-基）_1，2,5,6-四戴10比〇定_3-基）吡畊-2-基）苯甲醯胺鹽酸鹽； 2,6_二氟-：^-(5-(4-曱基-1-(吡啶-2-基）-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基）吡啶-2-基）苯曱醯胺； 2.6- 二氟-14-(5-(4-曱基-1-(吡啶-2_基）_1，2,5,6-四氫吡啶-3-基）吡啶-2-基）苯甲醯胺鹽酸鹽； 2.6- 二氟-N-(4-(4-甲基-1-(吡啶-2-基）-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基）苯基）苯曱醯胺； 2,4-二氟-1^-(4-(4-甲基-1-(吼唆-2-基）-1，2,5,6-四氫啦。定-3-基）苯基）苯甲醯胺； 2.6- 二氟-N-(5-(4-曱基-1-(吡畊-2-基）-1，2,5,6_ 四氫吡啶-3-基）吡畊-2-基）苯曱醯胺； ]^-(5-(1-(3-氯吡哄-2-基）-4-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基）吡 口井-2-基）-2,6-二鼠苯甲酿胺， 2，6-二鼠·Ν"-(4-(4·曱基-1 -(α比 〇定-2-基）-1，2,5,6 -四風 0比 口定-3 基）苯基）苯曱醯胺鹽酸鹽； 2-氯-6-氣-Ν-(4-(4-曱基-1-(σ比0定-2-基）-1，2,5,6-四鼠0比〇定-3_ 基）苯基）苯曱醯胺鹽酸鹽； 49 94410 200914440 N-(5-(l-(3 -氣^比σ定-2-基）-4-曱基-1，2，5，6-四鼠0比σ定-3-基）π比 " 畊-2-基）-2,6-二氟苯甲醯胺鹽酸鹽； N-(5-(l-(3-氯啦畊-2-基）-4-曱基-1，2,5,6-四氫吼啶-3-基）《比 畊-2-基）-2,4-二氟苯曱醯胺； 2.6- 二氟-N-(5-(l-(3-氟吡啶-2-基）-4-甲基-1,2,5,6-四氫吡 啶-3-基）吡哄-2-基）苯甲醯胺鹽酸鹽； 2,4-二氟-]^-(5-(1-(3-氟吡啶-2-基）-4-甲基-1，2,5,6-四氫吡 啶-3-基）吡畊-2-基）苯甲醯胺鹽酸鹽； N-(5-(l-(3-氰基吡啶-2-基）-4•甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基） ntb哄-2-基）-2,6 -二默i苯曱酿胺， Ν-(5-(1-(3,5·二氣 °比 π定-2-基）-4-曱基-1，2,5,6 -四鼠0比 α定-3 基）π比哄-2-基）-2,6-二氣苯曱蕴胺， N-(5-(l-(3,5-二氯吡啶-2-基）-4-曱基-l，2,5,6-四氫吡啶-3-基）ntb哄-2-基）-2,6-二鼠苯曱酸胺， N-(5-(l-(3-溴吡啶-2-基）-4-曱基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基）吡 # 啡-2-基）-2,6 -二氟^苯甲酸胺， N-(4-(l-(3-胺基吼畊-2-基）-4-甲基-1，2,5,6-四氫吼啶-3_基） 本基）-2，6 -二氣苯曱酸胺， 4-(1·(3-氣°比哄·2-基）-4-曱基·1，2,5,6-四鼠〇比。定_3_ 基）-Ν-(2，6-二氣苯曱基）苯胺， Ν·(4·(1-(3·氣基π比哄-2-基）-4·甲基-1，2,5,6 -四鼠σ比口定_3-基） 本基）-2,6 -二氣本甲酿胺， 2.6- 二氟 _Ν-(4·(1·(3-氟。比畊-2-基）-4_ 曱基-1，2,5,6-四氳。比 啶-3-基）苯基）苯曱醯胺； 50 94410 200914440 n-(4-(1_(3_氯吼哄_2_基）_4_曱基…，认四氫心定士幻苯 基）-2,6-二氟苯甲醯胺；及 2,6-二氟_N_(4♦甲基」十比哄_2_基从]，认四氫吼咬士 基）苯基）苯曱ϋ胺； 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前率。 本文所揭示之所有特徵、明確具體實施例與特定取代 基可依任何組合方式組合。本說明書所揭示之各特徵、且 體實施例或取代基可由其他可提供相同、對等或類似目的 =特徵 '具體實施，例或取代基Μ置換。於化學化合物之 貫例中’本文所揭示任何化學式中的代號之特定值（例如： 於士文所揭示之例示性化合物中所示的值）可依任何可產 定，之方式鈕合。此外，於一類型化學結構中的取 土之特疋值（無論較佳與否）可與同類型或不同類型化學 結構中=其他取代基之值（不論較佳與否）組合。因此，除 2另有說明，否則所揭示各特徵、具體實施例或取代基僅 為對等或類似特徵、具體實_或取代基之—般實例。 於部分具體實施例中，本發明係有關醫藥組成物，其 "；Δ f ^ ^ ^ ^ ^ ^ ' (ΠΑ) ^ (IIB) . (ΠΙΑ) . (ΙΠΒ) ^ 殿藥,σ(ΙνΒ)、（VA)或（VB)或表1中任一者之化合物或其 :::可接丈之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，以及 =可接受之载劑或媒劑。該組成物適用於免疫抑制或 用於、療或預防炎症、過敏性症狀或免疫失調。 :部分具體實施例中，本發明係有關對有需要之患者 订疫抑制或治療或預防炎症、免疫失調或過敏性失調 94410 51 200914440 之方法，其包括投予有效量之式（I)、（IIA)、（IIB)、（ΙΙΙΑ)、 '(ΙΠΒ)、（IVA)、（IVB)、（VA)或（VB)或表 1 中任一者所示之 化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或 前藥。 於部分具體實施例中，本發明係有關對有需要之患者 進行免疫抑制或治療或預防炎症、免疫失調或過敏性失調 之方法，其包括投予有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物 包含式(I)、（IIA)、（IIB)、（ΙΙΙΑ)、（IIIB)、（IVA)、（IVB)、 (VA)或（VB)或表1中任一者之化合物或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥。 於部分具體實施例中，式（I)、（IIA)、（ΠΒ)、（IIIA)、 (IIIB)、（IVA)、（IVB)、（VA)或（VB)或表 1 甲任一者之化合 物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥 儀特別適用於抑制免疫細胞（例如：T-細胞及/或B-細胞）活 化（例如：因應於抗原之活化）及/或抑制T細胞及/或B細 胞增生。免疫細胞活化之指標包括由.T細胞分泌IL-2、T 細胞及/或B-細胞之增生等。於一具體實施例中，藉由對 哺乳動物（例如：人類）投予式（I)、（IIA)、（IIB)、（IIIA)、 (IIIB)、（IVA)、（IVB)、（VA)或（VB)或表 1 中任一者之化合 物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥， 可抑制哺乳動物（例如：人類）體内之免疫細胞活化及/或T 細胞及/或B細胞增生。 於部分具體實施例中，式（I)、（IIA)、（IIB)、（IIIA)、 (IIIB)、（I VA)、（I VB)、（VA)或（VB)或表 _1 中任一者之化合 52 94410 200914440 物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥 可抑制某些調節免疫細胞活化之細胞激素的產生。舉例而 言，式（I)、（ΙΙΑ)、(ΙΙΒ)、（ΠΙΑ)、（IIIB)、（IVA)、（IVB)、 (VA)或（VB)或表1中任一者之化合物或其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥可抑制IL-2、IL-4、IL-5、 IL-13、GM-CSF、IFN-r、TNF-α 及其組合之產生。於一 具體實施例中，藉由對哺乳動物（例如：人類）投予式（I)、 (ΙΙΑ)、（ΙΙΒ)、（IIIA)、（IIIB)、（IVA)、（IVB)、（VA)或(VB) 或表1中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物、晶籠化合物或前藥’可抑制哺乳動物（例如：人類）體 内之細胞激素產生。 於部分具體實施例中，式⑴、（ΙΙΑ)、（ΙΙΒ)、（IIIA)、 (IIIB)、（IVA)、（IVB)、（VA)或（VB)或表 1 中任一者之化合 物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑舍物、晶籠化合物或前藥 可調控涉及免疫細胞活化之一種或多種離子通道（例如： CRAC離子通道）之活性。於部分具體實施例中，式（I)、 (ΙΙΑ)、（IIB)、（IIIA)、（IIIB)、（IVA)、（IVB)、（VA)或(VB) 或表1中任一者之化合物可藉由抑制CRAC離子通道之作 用而抑制轉離子流入免疫細胞（例如：T細胞、B細胞及/ 或肥大細胞）。通常，當細胞與.化合物接觸時，ICRAC電流 下降即為化合物抑制CRAC離子通道之一種指標。ICRAC 電流可藉由例如使用膜片箝制技術（patch clamp technique) 測定，該技術係進一步詳述於下文之實施例中。於一項具 體實施例中，式（I)、（ΙΙΑ)、（IIB)、（IIIA)、（IIIB)、（IVA)、 53 94410 200914440 (IVB)、（VA)或（VB)或表1中任一者之化合物可調控哺乳動 '物（例如：人類）之離子通道。於一項具體實施例中，可藉 由對哺乳動物（例如：人類）投予式⑴、（IIA)、（IIB)、（IIIA)、 (IIIB)、（IVA)、（IVB)、（VA)或（VB)或表 1 中任一者之化合 物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥， 而抑制哺乳動物（例如：人類）體内的一種或多種離子通道 之活性。 於部分具體實施例中，式（I)、（IIA)、（IIB)、（IIIA)、 (IIIB)、（IVA)、（IVB)、（VA)或（VB)或表 1 中任一者之化合 物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥 可抑制肥大細胞之去顆粒化作用。肥大細胞去顆粒化作用 之抑制可依本文實驗章節中所說明之方法或熟習此項技藝 之人士習知之任何方法測定。於部分具體實施例中，可藉 由對哺乳動物（例如：人類)投予式（I)、（IIA)、（IIB)、（IIIA)、 (IIIB)、（IVA)、（IVB)、(VA)或（VB)或表 1 中任一者之化合 物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥， 而抑制哺乳動物（例如：人類）體内之肥大細胞去顆粒化作 用。 本發明之例示性化合物 本發明之例示性化合物係描述於下表1中。 54 94410 200914440 表1 化合物 編號 結構 化學名稱 1 日。人。 3-(6-(2,6-二亂苯曱酿胺 基）吼啶-3-基）-4-曱基 -5,6-二氫吡啶-1(2H)-曱 酸乙酯 2 HCI N^N 2,6-二氟-N-(5-(4-甲基 -1 -(。密π定-2-基)-1，2,5，6_ 四氫吼咬-]-基）°比D井-2-基）苯曱醯胺鹽酸鹽 3 o^) Ac。、 F 〇γΝχ^ \ 3-(乙醯氧基甲 基)-4-(4-(2,6-二氟苯甲 酉藍胺基）苯基）-5,6 -二氮 吡啶-1(2H)-曱酸烯丙酯 4 H^Rr9 〇Λ 2,6-二氟-：^-(5-(4-曱基 -1-吡啶甲醯基-1,2,5,6-四鼠ntb σ定-3 基）ϋ比°定_ 2 - 基）苯甲醯胺鹽酸鹽_ 5 ，乂I? 〇γΝ^ 〇Et 3-(乙醯氧基曱基)-4-(4-(2,6-二氟苯甲醯胺基） 苯基）-5,6-二戴jπ比咬 -1(2Η)-曱酸乙酯 55 94410 200914440 6 #99 C02Et 4-氣-3-(4-(2,6-二氣苯 曱醯胺基）苯基)-5,6-二 氫°比0定-1 (2H)-曱酸乙酯 7 6 2,6-二氟-N-(5-(4-甲基 1 -(吼 °定-2·基)-1，2,556_ 四氮nttσ定_ 3 -基）π比σ定_ 2 基）苯曱醯胺 8 y hci 6 2,6-二氟-Ν-(5-(4•曱基 1 _(°比 °定-2-基) 1，2,5,6-四 鼠 ^比 °定 3 _ 基 ） ntb °定 -2 -基）苯曱醯胺鹽酸鹽 9 ό 2,6-二氟-N-(4-(4-甲基 -1 - (π比唆-2 -基）-1，2,5,6 _ 四氫吼啶-3-基）苯基）苯 甲醯胺 10 ά 2,4-二氟巾-(4-(4-曱基 -1 - (π 比 ^定-2 -基）-1，2，5，6 _ 四氫σ比啶-3-基）苯基）苯 甲醯胺 11 y/" r^N 2,6-二氟-：^-(5-(4-曱基 _1 十比畊 _2-基)-1,2,5,6- 四戴10比°定-3 -基）^比哄-2_ 基）苯甲醯胺 56 94410 200914440 12 C^N Cl* N-(5-(l-(3-氯口比畊-2-基）-4-甲基-1，2,5,6-四氫 0比ϋ定 3 -基）σ比哄-2 -基)_ 2,6-二氟苯曱醯胺 13 HCI 6 2,6-二氟-Ν-(4-(4-甲基 -1 - (°比11定-2-基）-1，2,5，6· 四氮^比σ定-3 基）苯基）苯 甲醯胺鹽酸鹽 14 6n h〇 2-氯-6-氟-Ν-(4-(4-甲基 -1-0 匕啶-2-基）-1，2,5,6-四氫^比唆-3 -基）苯基）苯 曱醢胺鹽酸鹽 15 (M:沿 C，V^N kj HCI Ν-(5·-(1_(3-氯吡啶-2-基)-4甲基-1,2,5,6_四氫 口比σ定，3 -基）°比D井-2_ 基)-2,6-二鼠苯曱酸胺 鹽酸鹽 16 % N-(5-(l-(3-氯吼畊-2-基）-4-曱基-1，2.，5,6-四鼠 吡啶-3-基）吡畊-2-基)-2,4-二氟苯曱醯胺 57 94410 200914440 17 fV^n HCI 2,6-二氟-N-(5-(l-(3-氟 °比咬-2-基）_4-甲基 -1，2,5,6-四氮°比^定-3-基） 吡啡-2-基）苯甲醯胺鹽 酸鹽 18 2,4-二氟-N-(5-(l-(3-氟 °比0定-2-基）_4-曱基 -1，2,5,6-四鼠π比咬-3基） 吡畊-2_基）苯甲醯胺鹽 酸鹽 19 nc^n N-(5-(l-(3_ 氰基口比啶-2-基)-4-甲基-1,2,5,6-四氳 吡啶-3-基）吡畊-2-基)-2,6-二亂苯甲蕴胺 20 ναχί9 F N-(5-(l-(3,5-二氟吼啶 -2-基)-4-曱基-1，2,5,6-四氫°比°定-3-基）σ比哄-2-基)-2,6-二氣苯曱酿胺 21 : C'^N Cl N-(5-(l_(3,5-二氯吼啶 -2-基）-4-甲基-1,2,5,6-四鼠。比0定-3·基）u比哄-2-基）_2,6-二鼠苯甲酿胺 58 94410 200914440 22 Br'^y N-(5-(l-(3-溴吡啶-2-基）-4-甲基-1，2,5,6-四氫 吡啶-3-基）吡畊-2-基)-2,6-二氣苯曱驢胺 23 浐99 h^nV^n N-(4-(l-(3-胺基吼畊-2-基）-4-甲基-1,2,5,6-四氳 ϋ比°定-3-基）苯基）-2,6-二 氟苯甲醯胺 24 Ck6 4-(1-(3-氯口比啡-2-基)-4· 曱基-1，2,5,6-四氳α比唆 -3-基)-Ν-(2,6-二鼠苯曱 基）苯胺 25 Xj N-(4-(l-(3-氰基 u 比畊-2-基）-4-甲基-1，2,5,6-四氫 吼啶-3-基）苯基)-2,6-二 氟苯甲醯胺 26 /υσ"τ9 \n〆 4 2,6-二氟-N-(4-(l-(3-氟 吼畊-2-基)-4-曱基 1，2,5,6_四氮°比°定-3·基） 苯基）苯曱醯胺 59 94410 200914440 27 c,%An u Ν-(4-(1-(3-氯《比畊-2-基）_4-甲基-1，2,5,6-四鼠 σ比σ定·3 -基）苯基）-2,6_二 氟苯甲醯胺 28 ό 2,6-二氟-1^-(4-(4-曱基 -1-(吼畊-2-基)-1,2,5,6-四氳吼11定-3-基）苯基）苯 曱醯胺 作用機制 因應抗原之τ-淋巴細胞活化係取決於鈣離子波動 (calcium ion oscillation)。T-淋巴細胞中之妈离隹子波動係透 過刺激T-細胞抗原受體而啟動，且涉及經由鈣池調控 (stored-operated)Ca2+-釋放-活化之 Ca2+(CRAC)通道而使 鈣離子流入。此外，已證明抗原所誘發之肥大細胞去顆粒 化作用係由J弓離子流入而引發。雖然CRAC離子通道之分 子結構尚未被鑑定出，但已知該通道之詳細電生理學性 質。因此，CRAC離子通道之抑制可藉由測量ICRAC電流之 抑制程度來測定。T-細胞中之鈣離子波動與數種轉錄因子 (例如：NFAT、Oct/Oap與NF /c B)之活化有所關聯，而該 等轉錄因子為T-細胞活化之關鍵（Lewis, Biochemical Society Transactions (2003), 37 : 925-929，其全部教示内 容係以引用形式併入本文）。在不希望受到任何理論之限制 60 94410 200914440 下，咸信由於本發明化合物會抑制CRAC離子通道之活 性，因此可抑制免疫細胞之活化。 治療與預防方法 根據本發明，對需要免疫抑制或需要治療或預防炎 症、免疫失調或過敏性失調之患者投予有效量之式（I)、 (IIA) 、（IIB)、（IIIA)、（IIIB)、（IVA)、（IVB)、（VA)或（VB) 或表1中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物、晶籠化合物與前藥，或投予有效量之包含式（Ι)、（ΠΑ)、 (IIB) 、（IIIA)、（IIIB)、（IVA)、（IVB)、（VA)或(VB)或表 1 中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶 籠化合物與前藥之醫藥組成物。此等患者可能未曾接受治 療或對習知療法只有部份反應或沒有反應。 個體對於特定炎症、免疫失調或過敏性失調之免疫抑 制反應可直接測量（例如：在投予本發明化合物後，測量發 炎細胞激素（例如：IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、 ί TNF-α、IFN-r等）的血中濃度），或可依據對疾病病因與 進程之瞭解來推斷。式（I)、（IIA)、（IIB)、（IIIA)、（IIIB)、 (IVA)、（IVB)、（VA)或（VB)或表1中任一者之化合物或其 醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與前藥可在使 用於人類之前，先於活體外或活體内檢測所欲之治療或預 防活性。舉例而言，可使用炎症、免疫失調或過敏性失調 之已知動物模式來證明本發明化合物之安全性與效力。 本發明化合物之製備 硼酸酯之一般偶合製程 61 94410 200914440
<X = i 基或 OTf)
反應圖I 在含 Pd(PhCN)2Cl2(767mg，2mmol)與 1，4-雙（二苯基麟 基）-丁烧（dppb)(1.28g，3mmol)之100 mL甲苯溶液中添加删 酸酯（XXXVII)(22.6mmol)後，添加烯基鹵化物或烯基三氟 甲磺酸酯（XXXVI)(22.6mmol)與碳酸鈉（3.4g，22.6mmol) ’ 然 後添加23 mL水與2 mL曱醇。加熱混合物至1 〇〇°C ’並回 流18小時。使之冷卻至室溫後，加水中止反應，以乙酸乙 酯後處理。有機溶液經矽膠過濾，真空蒸發，產生胺衍生 物（XXXVIII)(參見反應圖I)，其未經進一步純化即用於下 一個步驟。 醢胺偶合反應之一般製程
反應圖π 62 94410 200914440 取胺衍生物（XXXVIII) (19.2 mmol)溶於二氯甲烷，並 冷卻至0°C。添加吡啶（3.87ml, 48 mmol)至反應混合物中 後，添加醯基氯（XXXIX)(19.2 mmol)。使此混合物回溫至 室溫達35分鐘，此時加水，使反應混合物分溶於二氯甲烷 與水層之間。收集有機層，經脫水劑（如：NaS04)脫水後， 濃縮。使用快速層析法純化產物’產生本發明化合物（XL) (參見反應圖II)。 式中L為-NHC(S)-或-C(S)NH-之本發明化合物可使用 勞森試劑（Lawesson’s reagent)處理具有酿胺聯結基之化合 物而製得。 具有-CH2-NH-或-NH-CH2-聯結基之本發明化合物可 藉由使具有-NHC(S)-或-C(S)NH-聯結基之化合物與雷氏鎳 (Raney Ni)接觸而製得。或者，具有-CH2-NH_4-NH-CH2-聯 結基之本發明化合物可藉由以例如氫硼化納分別還原具有 -C(0)-NH-或-NH-C(O)-聯結基之化合物而製得（參見於 2〇〇4年7月22日申請之美國專利申請案第1〇/897,681號， 其揭示内容以引用方式併入本文中）。 具有硫腺聯結基（-NHC(S)NH-)之本發明化合物可藉 由以勞森試劑（Lawesson’s reagent)處理具有脲聯結基之化 合物而製得。 具有醯胺聯結基（其中胺基附接於Y(-C(0)NH-))之本 發明化合物可於吼啶中組合il基-苯曱基氯或鹵基-吼啶羰 基氯（LII)與胺衍生物（XXVII)以形成鹵基-醯胺中間物 (XXVIII)而製得。反應條件係類似上述醯胺偶合反應所說 63 94410 200914440 明者。製備含 Pd(PhCN)2Cl2 (767mg, 2mmol)與 1，4-雙（二苯 基膦基）-丁烧（dppb)(1.28g，3mmol)之 100 mL 甲苯溶液。 添加伸環烷基硼酸酯（XXIX)至溶液中後，接著添加鹵基-醯胺中間物（XXVIII)(22.6 mmol)與碳酸鈉（22.6mmol)，然 後添加23 mL水與2 mL甲醇。加熱此混合物至100°C，並 回流約1 8小時。冷卻至室溫後，加水中止反應，以乙酸乙 酯後處理，形成具有-C(0)NH-聯結基（XXX)之本發明化合 物（參見反應圖VII)。
反應圖VII 醫藥組成物與劑型 本發明之醫藥組成物與劑型包含相對量之一種或多種 活性成分，且係經適當調配以使所得醫藥組成物或劑型可 用於免疫抑制或用於治療或預防炎症、免疫失調或過敏性 失調。較佳醫藥組成物與劑型包含式⑴、（:ΓΙΑ)、（IIB)、 (ΠΙΑ)、（IIIB)、（IVA)、（IVB)、（VA)或（VB)或表 1 中任一 者之化合物或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶劑合物或晶 籠化合物，視需要與一種或多種額外之活性成分組合。 本發明之單一單位劑型係適於經口、黏膜（例如：鼻、 舌下、陰道、頰内或直腸）、非經腸（例如：皮下、靜脈内、 64 94410 200914440 濃溶液輸注（bolus injection)、肌内或動脈内）、或經皮投藥 至患者。劑型之實例包括（但不限於）：錠劑；膜衣錠；膠 囊，如：軟式彈性明膠膠囊；扁囊劑；片劑；菱形錠劑 分散液；栓劑；軟膏；泥敷劑（濕敷藥劑）；糊劑；粉劑； 敷料；乳霜；硬膏劑；溶液；貼片；氣霧劑（例如：鼻喷液 或吸入劑）；凝膠；適於經口或黏膜投藥至患者之液體劑 型，包括懸浮液（例如：水性或非水性液體懸浮液、水包油 乳液或油包水液體乳液）、溶液、與酏劑；適於非經腸式投 藥至患者之液體劑型；以及可再組成以提供適於^經腸^ 投藥至患者之液體劑型的無菌固體（例如，結晶或非晶形固 本發明劑型之組成、形狀與類型，典型係依其用途而 異。例如：適於經黏膜投藥之劑型可能比用於治療相同症 狀之口服劑型含有較少量之活性成分。本發明之此觀 熟習此項技藝之人士所能㈣了解。參見例如：雷氏 學（Remington’s Pharmaceutical ScienCes)(l990)第 18 版术
Mack Publishing, Easton PA ° ’ 典型之醫藥組成物與劑型包含—種或多種賦形劑。^ 當之賦形劑為熟f製藥技#之人士所熟知，且本文提 適當賦形狀祕制性實例。特定之賦㈣是㈣合加/ 醫藥組成物或劑型中，端視此項技藝中已知之多項因素斤 定’包括（但不限於广將劑型投予至患者之方式。舉例而 U = _(諸如，㈣）可包含不適用於非經腸式劑型 94410 65 200914440 特定賦形劑之適用性亦可能取決於劑型中之特定活性 \成分。舉例而言，某些活性成分會因為某些賦形劑（例如·· 乳糖）或因為暴露到水，而加速分解。包含〜級或二級胺之 活性成分（例如：N-去甲基文拉法辛 (N-desmethylvenlafaxine)與N，N-二去曱基文拉法辛）對此 類加速分解作用特別敏感。因此，本發明涵蓋包含少量乳 糖（若存在時）之醫藥組成物與劑型。本文所使用之術語「不 含乳糖」意指乳糖（若存在時）的含量不足以實質上提高活 ‘ 性成分之降解速率。本發明不含乳糖之組成物可包含此項 技藝中已知之賦形劑，其列述於例如：美國藥典（the u s. Pharmocopia)(USP)SP(XXI)/NF(XVI)。通常，不含乳糖之 組成物包含醫藥上可相容且醫藥上可接受量之活性成分、 黏合劑/填料、與潤滑劑。較佳不含乳糖之劑型係包含活性 成分、微晶纖維素、預糊化澱粉、與硬脂酸鎂。 由於水會促進某些化合物之降解，因此本發明進一步 ( 涵蓋包含活性成分之無水醫藥組成物與劑型。舉例而言， 於醫藥技藝中，普遍接受添加水（例如：5%)來模擬長期存 敌之方式，以測定調配物隨時間變化之特性（例如：貨架壽 命或安定性）。參見例如：Jens T. Carstensen(l995)藥物安 定性：原理與操作（Drug Stability : Principles & Practice), 第 2 版.，Marcel Dekker，NY, NY，379-80。事實上，水與熱 岣會加速某些化合物分解。由於調配物在製造、操作、包 裝、保存、運送及使用期間經常遭遇到水份及/或濕氣’因 此，水對調配物之影響相當重要。 66 94410 200914440 本發明之無水醫藥組成物與劑型可使用無水或含低水 份之成分以及低水份或低濕度之條件予以製備。若預期醫 藥組成物與劑型在製造、包裝及/或保存期間會實質上接= 到水分及/或濕氣，則包含乳糖以及含有一級或二級胺之至 少一種活性成分之醫藥組成物與劑型較佳為無水型式。 無水醫藥組成物之製造與保存應維持其無水性^。因 此，無水組成物較佳為使用已知可防止暴露於水之材料包 裝，以使該無水組成物内含於適當之調配套組中。適當包 I之貫例包括（但不限於）：密封箔、塑膠、單位劑量容器（例 如：小瓶）、泡罩包裝（blister pack)與長條包裝。 本發明進一步涵蓋包含可降低活性成分分解速率之一 種或多種化合物之醫藥組成物與劑型。此等化合物在本文 中稱為「安定劑」，包括（但不限於）··抗氧化劑，例如抗壞 企酸、pH緩衝劑、或鹽緩衝劑。 如同賦形劑之用量與類型，劑型中活性成分之用量與 知·疋類型亦會依下列因素而異，例如（但不限於）：投藥至 患者之途徑。然而，於本發明之典型劑型中，式⑴、（HA)、 (IIB)、（IIIA)、(mB)、（IVA)、（IVB)、（VA)或（VB)或表 i 中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶 籠化合物或前藥之含量為約i毫克（mg)至約1〇〇〇毫克，較 佳為約50毫克至約5〇〇毫克，最佳為約75毫克至約35〇 毫克。式(I)、（IIA)、（IIB)、（ΠΙΑ)、（IIIB)、（IVA)、（IVB)、 (VA)或（VB)或表1中任一者之化合物或其醫藥上可接受之 鹽、〉谷劑合物、晶籠化合物或前藥之典型每曰總劑量範圍 94410 67 200914440 可在每天約1毫克至約5000毫克之間，康 主士 ^ ^ ]車乂佳為每天約50 宅克至約1500宅克之間’更佳為每天約 山+ ， 八、Ί 75耄克至約1000 笔克之間。熟習此項技藝之人士即可為牲〜产 θ 馬特疋病患決定適當 劑：!：與劑型。 口服劑型 適於口服投藥之本發明醫藥組成物可呈分立之劑型， 例如(但不限於）：旋劑（例如：口嚼錢）、膜衣錠、膠囊盘液 體(例如：加味糖漿)。此等劑型包含預定量之活性成分， ^可依熟習此項技藝之人士習知之製藥方法製備。通論來 t#(Remington^s Pharmaceutical Sciences)(1990) 弟 18 版，Mack Publishing，EastonPA。 , 本發明之典型口服劑型係根據習知之醫藥合成技 =將活性成分與至少一種賦形劑加以組合而製備。賦形 ^可呈多種形式，端視投藥所欲之製劑形式而定。舉例而 "適用於口服液體或氣霧劑劑型之賦形劑包括（但不限 於）.水、二醇類、油類、醇毅、調味劑、防腐劑與著色劑。 適用於固體π服劑型（例如：粉劑、旋劑、膠囊與膜衣旋）. ^ 例包括（但不限於)：殿粉、糖類、微晶纖維素、 釋劑、製粒齊卜潤滑劑、黏合劑與崩解劑。 # ，由於鍵劑與膠囊易於投藥，因此為最有利之口服單位 ，型的，表，於此情形下，係使用固體賦形劑。若有需要， 可使準水性或非水性技術來塗覆錠劑。此等劑型可依 $:1子方法製備。通常，醫藥組成物與劑型之製法為均 二此σ活性成分與液體载劑、細切之固體載劑、或兩者， 68 94410 200914440 然後若有需要，使產物成形為所欲之外觀。 舉例而言，可利用壓製法或模製法來製備錠劑。壓製 錠劑可藉由將該呈自由流動形式（例如：粉末或顆粗）之活 性成分，視需要與賦形劑混合，於適當機器中壓製成錠而 製備。模製錠劑可藉由將該以惰性液體稀釋劑予以濕化之 粉末狀化合物混合物於合適機器中模製成錠而製造。 可用於本發明口服劑型之賦形劑實例包括（但不限 於）：黏合劑、填料、崩解劑與潤滑劑。適用於醫蔡組成物 與劑型之黏合劑包括（但不限於）：玉米澱粉、馬鈐薯澱粉、 或其他澱粉、明膠、天然與合成膠質諸如阿拉伯膠、藻酸 鈉、藻酸、其他藻酸鹽類、黃耆膠粉末、.關華豆膠、纖維 素與其衍生物（例如：乙基纖維素、纖維素乙酸鹽、羧曱 基纖維素鈣、羧曱基纖維素鈉）、聚乙烯吼咯啶酮、甲基纖 維素、預糊化澱粉、羥丙基曱基纖維素（例如：N〇s. 2208、 2906、2910)、微晶纖維素、及其混合物。 微晶纖維素之適當形式包括（但不限於）以下列名稱販 售之商品：AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105 (來自 FMC Corporation， American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA)、及其混合物。一種特殊的黏合劑為微晶纖維素與羧 曱基纖維素鈉之混合物，其係以AVICEL RC-581為商品名 稱販售。適當之無水或低水分賦形劑或添加物包括 AVICEL-PH-103J 與 Starch 1500 LM。 適用於本文所揭示之醫藥組成物與劑型的填料實例包 69 94410 200914440 旦不限於广滑石、碳_(例如：顆粒或粉末）、微晶纖 、、，f、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑（dextrates)、高嶺土、 =路糖醇、石夕酸、山梨糖醇、殿粉、預糊化殿粉、及其混 :物。本發明醫藥組成物中之黏合劑或填料典型係占該醫 樂組成物或劑型之約50至約99重量％。 本發明組成物中係使用崩解劑以提供暴露於水性環境 即Ϊ崩解线劑。含有太^解劑讀劑可能在保存期間 即朋解’而含有太少崩解劑之錠劑則可能無法依所欲速率 或無法在所欲條件下转。因此，應❹^會太多亦不會 以免負面地影響活性成分釋出之足量崩解劑來形成本 發明之固體π服劑型。崩解劑之用量係依調配物之類型而 異’且為熟習此項技藝之人士所能㈣決定。典型醫藥組 成物包含約0.5至約15重量％之崩解劑，較佳包含約！至 約5重量〇/〇之崩解劑。 可甩於本發明醫藥組成物與劑型之崩解劑包括（但不 限於）：洋菜、藻酸、碳_、微晶纖維素、交賴甲基纖 維素鈉、交聯聚乙烯料咬酮(cr〇sp〇vid〇ne)、㈣甲基丙 稀酸離子交換樹脂（pGlacrilinpc)tassium)、乙醇酸殿粉納、 馬鈴薯或樹薯祕、其㈣粉、翻化澱粉、其他殿粉、 黏土、其他藻膠、其他纖維素、膠質、及其混合物。 可用於本發明醫藥組成物與劑型之潤滑劑包括（但不 限於）：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、 山梨糖醇、甘露糖醇、|乙二醇、其他二醇類、硬脂酸、 月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油（例如：花生油、棉籽油、 94410 70 200914440 葵lb油、芝麻油、橄禮油、玉米油、與大豆油）' 硬脂酸辞、 油酸乙酯、月桂酸乙酯、洋菜、及其混合物。其他潤滑劑 包括例如··二氧化矽消光劑（Syl〇id)矽膠（AEROSIL 200，由 W.R. Grace Co. Baltimore, MD製造），合成石夕石之凝集氣
霧劑（Plano, TX 之 Degussa Co.之上市產品）、CAB-0-SIL (由Cabot Co. Boston，MA販售之熱解二氧化矽產物）、及 其混合物。若於醫藥組成物或劑型中使用潤滑劑時，潤滑 劑之典型.用1係占該醫藥組成物或劑型的約1重量％以 下。 控制釋放劑型 本發明活性成分可利用熟習此項技藝人士習知之控制 釋放方式或輸送裝置投藥。實例包括（但不限於）彼等於美 國專利案案號 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598，123 ; 以及 4,008,719、5,674,533、5,059,595、、 5，120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556 及 5,733,566 中所敘述者，各專利案之教示内容皆以引用形式併入本 文。此種劑型可用於緩釋或控制釋放一種或多種活性成， 分’例如，藉由使用羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、 凝膠、通透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、微脂粒、微 小球或其組合，而提供各種不同比例之所欲釋放性質。由 熟習此項技藝之人士已知的適當控制釋放配方（包括本文 所述者），可輕易地選出適合與本發明活性成分合用者。本 發明因此涵蓋適用於口服投藥之單一單位劑型，例如（但不 限於）.適於控制釋放之錠劑、膠嚢、凝膠錠與膜衣錠。 94410 71 200914440 所有控制釋放醫藥產品之共同目標為改善其未經控制 之對應產品所達到的藥物治療。理想上，醫藥治療中經最 適设計之控制釋放製劑的應用特徵為使用最少量藥物，在 最短時間内治癒或控制症狀。控制釋放調配物之優點包括 延長藥物活性、降低投藥頻率以及提高患者遵醫囑性 (compliance)。此外，控制釋放調配物亦可用於影響作用開 始之時間或其他特性(例如：藥物的血中濃度），因此可影 響副作用（例如：不良副作用）之發生。 、大多數控制釋放調配物被設計成在初始時先釋放可迅 速產生所欲治療效果之藥物（活性成分）量，然後再逐步持 '”貝地釋放其餘量之藥物，以長時間轉此治療或預防效 果。為了在體内維持此Μ之藥物濃度，藥物自劑型釋放 之速度必需可代償被代謝及排出體外之藥物量。活性成分 之控制釋放可受多種不同條件刺激，包括（但不限於）：ρΗ 值、溫度、酵素、水或其他生理條件或化合物。 本發明之特定延長釋放調配物係於球形體（响⑽⑻ L^治療或預防有效量之式(Ι)、（ΙΙΑ)、（πβ)、（祖）、 (hdVA^dVBWVA)或（VB)或表j中任一者之化八 =3藥t接受之鹽、溶劑合物、水合物、晶籠化: 物或刖樂’該球形體中復包含微晶纖維素，且視需要包含 與經丙基曱基纖維素之混合物被覆之經丙基 此等延長釋放調配物可依據美國專_ 併入本文r衣備’該專利案之全部教示内容係以引用形式 94410 72 200914440 本發明之4寸疋控制釋放調配物包含約6重量％至約4 0 重量 ％之式（I)、（ΙΙΑ)、（ΙΙΒ)、（ΙΙΙΑ)、（ΙΙΙΒ)、（IVA)、（IVB)、 (VA)或（VB)或表1中任一者之化合物、約5〇重量％至約 94重量％之微晶纖維素，nf，以及視需要約0.25重量％至 約1重量％之羥丙基甲基纖維素，USP，其中該球形體係 由乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素組成之膜衣組成物所被 覆。 非經腸式劑型 非經腸式劑型可經由多種不同途徑投予至患者，包括 (但不限於）：皮下、靜脈内（包括濃溶液輪注0〇1則 in細㈣）、㈣與動脈内。由於其投藥方式典型係繞過患 者二抗污染物之天然防禦系統，因此非經腸式劑型較佳為 無菌或在投樂至患者之前先殺菌。非經腸式劑型之實例包 括（但不限於）：注射隸液、供溶解或懸浮於醫藥上可接 受之注射用媒财之乾燥產品、注射關浮液、與乳液。 可用於提供本發明非經腸式劑型之適當媒劑為孰習此 項技藝人士所熟知。實職括（但不限於）：注射^、、usp. 水性媒劑例如(但不限於）：氣化納注㈣、林格氏， 醇 油 酯 =注：液、葡萄糖與氯化納注射液、及乳酸化林格 左射液；與水互溶之媒劑例如（但不限於）：乙醇 氏 "、及聚丙二醇；以及非水性媒劑例Μ但不限於 棉籽油、花生油、芝麻油 、” 及苯甲酸苯甲S旨。 ^乙^、肉以酸異丙 本發明非經腸式劑型中亦可添加可提高本文所揭示之 94410 73 200914440 一種或多種活性成分的溶解度之化合物。 經皮、局部與黏膜劑型 本發明之經皮、局部與黏膜劑型包括（但不限於）：眼 用溶液、喷液、氣霧劑、乳霜、洗液、軟膏、凝膠、溶液、 乳液、懸浮液、或熟習此項技藝之人士已知之其他形式。 參見例如：雷氏醫藥學（Remington’s Pharmaceutical
Sciences)(1980 & 1990)第 16 與 18 版，Mack Publishing， Easton PA，與醫藥劑型介紹（introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)(1985)第 4 版，Lea & Febiger，Philadelphia 〇 適用於治療口腔黏膜組織之劑型可調配成漱口水或口内 膠。此外’經皮劑型包括「儲積型（reserv〇jr type)」或Γ母 負型（matrix type)」貼布’其可施用於皮膚與傷口上達一 段特定時間，以使所欲量之活性成分滲入。 可用於提供本發明所涵蓋之經皮、局部與黏膜劑型之 適當賦形劑（例如，載劑與稀釋劑）及其他材料為熟習製藥 技藝之人士所熟知，且係取決於指定之醫藥組成物或劑型 所欲施用之特定組織。謹此，典型賦形劑包括（但不限於）： 用以形成洗液、酊劑、乳霜、乳液、凝膠或軟膏之水、丙 酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁_u_二醇、肉复籍酸異丙 酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油、及其混合物，此等 毒性且為醫藥上可接受者。若需要，亦可於醫=與 劑型中添加濕化劑或濕潤劑。此等附加成分之實例為此項 技藝中所熟知。參見例如：雷氏醫藥學（Remingt〇n，s
Pharmaceutical Sciences)(l980 & 1990)第 16 與 18版 Mack 94410 74 200914440
Publishing，Easton PA。 視欲處理之特定組織而定，附加成分可在以本發明活 性成分處理之前、處理期間、或處理之後使用。例如··可 使用滲透增強劑來協助將活性成分傳送至組織。適當之參 透增強劑包括（但不限於）··丙酮；各種醇類例如：乙醇、 油醇與四氫呋喃醇（tetrahydrofuryl alcohol);烷基亞砜類例 如一甲亞石風’ 一甲基乙酿胺；、二甲基甲酿胺；聚乙__醇· 吡咯啶酮類例如：聚乙烯吼咯啶酮；K〇llid〇n等級（聚維酮 (Povidone)，Polyvidone);尿素；及多種水溶性或水不溶性 糖酯類，例如：Tween8〇 (聚山梨醇酯8〇)與s卿山$ 醇酐單硬脂酸酯）〇 木 —亦可調整醫藥組成物或劑型之pH值，或調整施用該 醫藥組成物或劑型之組織的pH值，以增進—種或多種= 性成分之傳送。同樣地’亦可調整溶劑載劑之極性、其離 -化合物t醫藥組成物或劑型中，而有利地改變 /夕錄成分之親m親脂性，以增進傳送性。 硬脂酸鹽可作為調配物之脂質媒劑、乳化 劑、以及作為傳送增強劑或滲透增強劑。可 :所不同鹽類、水合物或溶劑合物來調 組合療法 治療或預防炎症、過 包括對該投予本發明 對有需要之患者進行免疫抑 敏性失調與免疫失調之方法可進 94410 75 200914440 化合物之患者投予有效量 — -活性劑可包括習知用 〇種其他活性劑。此等 •成生细土 ;免疫抑制或炎症、過敏性 又。。此等其他活性劑亦可為鱼 藥時可提供其他效益者。舉例而5物組合投 不限於）··類固醇、非類 ;’-他治療劑可包括（但 免疫抑制劑及其適當混合物。等 之劑型二藥=1性)。該等製劑可呈單一劑型或呈分開 才又杀，、他治療劑與劑型之有 之人士所熟知。熟習此項技藝之人士咸了解如、二頁:： 治療劑之最财效量_。 解其他 ^本表明之一具體實施例甲，當對個體投予另 ， 於另一項具體實施例中，習知藥劑之有效量 係低於未好本發心合物時之有效量。依此方式有^ 各藥劑與高劑量相關之非所欲副作用減至最低。其他潛在 優點(包括’但不限於：改善給藥法及/或降低藥物成本)传 熟習此項技藝之人士所顯見。 ）糸 在有關自體免疫、過敏與炎症之_具體實施例中，其 他治療劑可為類固醇或非固醇消炎劑。特別適用之非類固 醇消炎劑包括(但不限於)：阿斯匹靈、異丁苯丙酸 (ibuprofen)、雙氣务酸（djcj[〇fenac)、曱氧萘丙酸 (naproxen)、苯噚洛芬（ben〇xapr〇fen)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、非諾洛芬（fen〇pr〇fen)、氟布芬⑴仙^妨）、 94410 76 200914440 酮洛芬（ketoprofen)、吲哚洛芬（indoprofen)、σ比洛芬 (piroprofen)、卡洛芬（carprofen)、曙丙哄（oxaprozin)、普 嗎洛芬（pramoprofen)、慕洛芬（muroprofen)、三氧洛芬 (trioxaprofen)、速洛芬（suprofen)、胺洛芬（aminoprofen)、 嗟洛芬酸（tiaprofenic acid)、氟普洛芬（fluprofen)、布克酸 (bucloxic acid)、吲哚美辛（indomethacin)、舒林酸 (sulindac)、托美、汀（tolmetin)、β坐美皮克（zomepirac)、硫平 酸（tiopinac)、疊氮飼丨酸（zidometacin)、阿西美辛 ' (acemetacin)、芬汀賽（fentiazac)、環氯茚酸（clidanac)、歐 比納克（oxpinac)、甲芬那酸（mefenamic acid)、甲氣滅酸 (meclofenamic acid)、氟滅酸（flufenamic acid)、尼氟滅酸 (niflumic acid)、托芬滅酸（tolfenamic acid)、二氟利 (diflurisal)、氟苯柳（flufenisal)、炎痛喜康（piroxicam)、噻 氧噻畊（sudoxicam)、異索昔康（isoxicam);水揚酸衍生物， 包括阿斯匹靈、水揚酸鈉、膽鹼三水揚酸鎂、水揚醯水揚 ( 酸醋（salsalate)、二氟尼柳（diflunisal)、水揚基水揚酸 (salicylsalicylic acid)、柳氮磺胺嘧啶（sulfasalazine)與奥沙 拉畊（olsalazin);對胺基酚衍生物，包括醋胺酚 (acetaminophen)與乙醯對胺苯乙醚（phenacetin);叫丨哮與茚 乙酸類，包括吲哚美辛（indomethacin)、舒林酸（sulindac) 與抑特拉（etodolac);雜芳基乙酸類，包括托美汀 (tolmetin)、雙氯芬酸（diclofenac)與酮洛酸（ketorolac);胺 茴酸類（芬那酸（fenamate))，包括曱芬那酸（mefenamic acid) 與曱氯滅酸（meclofenamic acid);烯酸類，包括喜康類 77 94410 200914440 (oxicam)(炎痛喜康（piroxicam)、特昔康（tenoxicam))，與0比 唾σ定二嗣類（苯基布塔松（phenylbutazone)、氧吩塔松 (oxyphenthartazone));以及烧酮類，包括萘丁美酮 (nabumetone)與其醫藥上可接受之鹽及其混合物。有關 NSAIDs之更詳細說明可參見Paul A· Insel之“用於治療痛 風之鎭痛-解熱與消炎劑及藥物（Analgesic- Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the treatment of Gout)”，述於 Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff 與 Raymond W. Ruddon 編輯，第 9 版 1996)與 Glen R· Hanson之“鎮痛、解熱與消炎藥物（Analgesic， Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs)”，述於雷氏：藥 理科學及操作（Remington : The Science and Practice of Pharmacy)Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro 編輯，第 19 版 1995)，其完整教示内容係以引用形式併入本文。 與過敏性失調特別相關之其他治療劑可為抗組織胺。 適用之抗組織胺包括（但不限於）：氯雷他定（loratadine)、 西替利哄（cetirizine)、非索芬唆（fexofenadine)、地氯雷他 0定（desloratadine)、苯海拉明（diphenhydramine)、氯苯那敏 (chlorpheniramine)、氯環利哄（chlorcyclizine)、《比拉明 (pyrilamine)、異丙 D井(promethazine)、特非那定 (terfenadine)、多慮平（doxepin)、卡比沙明 (carbinoxamine)、氯馬斯汀（clemastine)、去敏靈 (tripelennamine)、溴苯那敏（brompheniramine)、經基啡 78 94410 200914440 (hydroxyzine)、克利哄（cyclizine)、美其敏（meclizine)、賽 庚咬（cyproheptadine)、苯茚胺（phenindamine)、阿伐斯汀 (acrivastine)、氮卓斯汀（azelastine)、左卡巴汀 (levocabastine)、及其混合物。有關抗組織胺之更詳細說明 可參見Goodman & Gilman之“醫療法之藥學基礎（The Pharmacological Basis of Therapeutics)”（2001) 651-57,第 10 版）。 免疫抑制劑包括糖皮質激素、皮質類固醇（例如：潑尼 松（Prednisone)或索門醇（Solumedrol))、T-細胞阻斷劑（例 如：環孢靈A與FK506)、嗓呤類似物（例如：硫峻°票吟 (azathioprine(lmuran)))、》密咬類似物（例如：胞。密咬阿拉伯 糖苷（cytosine arabinoside))、烧化劑（例如：氮芬、苯基丙 胺酸氮芥、布西凡（buslfan)與環鱗酿胺）、葉酸括抗劑（例 如1胺基蝶呤與胺曱蝶呤）、抗生素（例如：雷帕黴素 (rapamycin)、放線菌素D、絲裂黴素C、普拉黴素（puramycin) 與氯黴素）、人顧IgG、抗淋巴細胞球蛋白（ALG)、及抗體（例 如：抗-CD3(OKT3)、抗-CD4 (OKT4)、抗-CD5、抗-CD7、 抗-IL-2 受體、抗-α /β TCR、抗-ICAM-1、抗-CD20 (Rituxan)、抗-IL-12及對抗免疫毒素之抗體）。 前述及其他適用之組合療法應為熟習此項技藝之人士 所了解及察知。此等組合療法之潛在優點包括：不同之效 力性質（efficacy profile);可使各活性成分之用量減少，以 將毒性副作用降至最低；可加乘改善效力；改善投藥或使 用方便性；及/或降低化合物製備或調配之總成本。 79 94410 200914440 其他具體實施例 本發明化合物可使用作為研究工具（例如：作為評估宜 他潛在CRAC抑制劑、或 TNF- α及/或IFN_ r抑制劑之陽性對照組）。本發明化合物 與組成物之此等及其他用途與具體實施例係熟習此項技藝 之人士所顯見。 本發明係參照詳述本發明化合物製法之下列實施例來 做進一步界定。熟習此項技藝之人士咸了解，許多修飾(包 括材料與方法）均可在不偏離本發明之目的與利益下進 行。提出下述實施例之目的在於幫助瞭解本發明，而不擬 對本文所敘述及請求之本發明構成侷限。本發明之此等變 化，包括在熟習此項技藝者可預見範圍内之目前已知或曰 後才發展出的所有同等物之替代，以及配方之改變或實驗 設計上之些微改變，均被視為.落於本文所揭示之本發明範 圍内。 c實施例 實驗原理闡述 不欲受理論所限制，咸信本發明化合物會抑制CRAc 離子通道，藉以抑制IL_2與涉及發炎、過敏與免疫反應之 其他關鍵性細胞激素之產生。下列實施例係證實此等性質。 材料與一般方法 下文所使用之試劑與溶劑可自商業來源獲得，例如：
Aldrich Chemical Co. (Milwaukee，Wisconsin，USA)。
NMR 與 C-NMR 光譜係記錄於 Varian 300MHz NMR 80 94410 200914440 分光計。顯著波峰係依下述順序列表：5 (ppm):化學位移， 多重性（s’單峰；d，雙重峰；t’三重奪；q’四重峰；m’ '多重峰；brs，寬單峰），偶合常數[單位為赫茲（Hz)]，與質 子數。 膜片箝制實驗係於21至25°C下，以密封之全細胞組 態進行。利用電腦化膜片箝制放大器系統（EPC-9, HEKA， Lambrecht, Germany)取得高解析電流記錄值。在填充標準 細胞内溶液後，膜片吸量管之電阻係介於2至4 Μ Ω之間。 建立全細胞組態後，立即將該跨越-100至+100mV之電壓 範圍且具50至200毫秒之持績時間的電壓斜升（voltage ramps)以0.5Hz之速率傳送，總計歷時300至400秒。當 使用麩胺酸鹽作為細胞内陰離子時，所有電壓均經過校 正，使細胞外溶液與細胞内溶液之間的液界電位（liquid junction potential)為 10 mV。於 2.9 kHz 過濾電流，並以 10/z s間隔數位化。於各電壓斜升之前，使用EPC-9之自 動化電容補償來測定並校正電容電流及串聯電阻。自各斜 升電流（ramp current)記錄值提取-80 mV或+ 80 mV之電流 振幅，以評估膜電流之低解析時間進展。 本發明代表性例示化合物之合成 一般而言，本發明化合物可使用類似於美國專利申請 案序號10/897,681與美國臨時專利申請案序號11/233,224 中敘述之方法予以合成，此等專利申請案之全部教示内容 均以引用形式併入本文。 硼酸醋之一般鈴木偶合（Suzuki Coupling)製程： 81 94410 200914440
Pd(PhCN)2CI2 Na2C〇3, To!, dppb
(XXXVIII) (X=鹵基或OTf) 在含 Pd(PhCN)2Cl2 (767mg，2mmol)與 1,4-雙（二苯基 膦基）-丁烧（dppb) (1.28g, 3mmol)之100 mL曱苯溶液中添 加酸醋（XXXVII) (22.6 mmol)，接著添加烯基鹵化物或 烯基三氟曱磺酸酯（XXXVI) (22·6 mmol)與碳酸鈉（3.4g， 22.6mmol)，再接著添加23 mL水與2 mL曱醇。加熱此混 合物至100°C，並回流18小時。冷卻至室溫後，加水中止 反應，以乙酸乙酯後處理。然後使有機溶液經矽膠過濾， 真空蒸發，產生胺衍生物（XXXVIII)，其未經進一步純化 即用於下一個步驟。 使用醯基氯形成醯胺之一般製程：
取胺衍生物（XXXVIII) (19.2 mmol)溶於二氯曱烷，並 冷卻至〇°C。48 mmol)至反應混合物，接 著添加酸基氯（XXXIX) (19.2 mmol)。使此混合物回溫至室 溫達35分鐘，此時加水，使反應混合物分溶於二氯曱烷與 82 94410 200914440 水層之間。收集有機層’經脫水劑（如：Nas〇3)脫水，然後 濃縮。使用快速層析法純化產物，產生本發明化合物（XL)。 形成吡啶鏽鹽之一般製程
取0比咬（200mg，0.62mmol)溶於二氯甲烷（i.5ml)。添加. 苯甲基溴（3eq) ’於室溫攪拌溶液24小時。濾出固體，以 冷一鼠甲烧洗蘇，產生純0比0定鐵鹽。 還原°比唆鑌鹽之一般製程
取吡啶鑌鹽（粗產物）溶於曱醇，添加氫硼化鈉（113mg， 3eq)。使此溶液回溫至35。〇達5小時，然後冷卻至室溫。 移除甲醇，添加水與二氯甲烷，並萃取。經管柱層析法後， 得到150mg (產率70%)之四氫吡啶。 胺曱酸酯之一般製程
於室温，取苯曱基胺（31mg，〇.〇74mmol)溶於二氣甲烧 (2以）。添加氯甲酸乙酯〇4ul，2eq)至溶液中，授拌3小時。 94410 83 200914440 移除溶劑，使用乙酸乙酯/己烷快速層析純化粗產物混合 物，產生28.4mg (產率97%)之胺曱酸酯。 _脫除四氫吡啶之保護基之一般製程
添加10%鈀/碳（10mg，10%w/w)至胺曱酸苯曱基酯 (109mg, 0.247mmol)之甲醇溶液（1.5ml)中。加裝氫氣球至 燒瓶頂部，充分攪拌1小時。過濾後，回收完全純化之游 離胺（73mg,產率96%)。不需進一步純化。 形成噻唑胺之一般製程
氰（549mg,5.19mmol)。於室溫攪拌此反應1小時，然後經 快速層析法純化。單離出呈白色固體之純氰醯胺（415mg, 產率68%)。 取該氰醯胺（55mg, .01556iiimol)溶於乙醇/氨（2ml, 2M)。通入硫化氫氣體至反應溶液中20分鐘，此時停止通 氣，在反應上加蓋，於室溫攪拌5小時。完成後，移除溶 劑，使硫脲自乙醇中再結晶，以脫除黃色。 84 94410 200914440 取該硫脲溶於無水THF(5ml)，添加溴化物（i4〇mg， 〇.709mmol)，回流5小時。然後使該反應混合物經碳酸氫 鈉溶液中止反應，並以乙酸乙g旨稀釋。經硫_脫水後， 經快速層析法純化該化合物，產生39mg純噻唑產物。然| 後取該化合物溶於乙醇，添加過量之HC1之醚溶液，使鹽 形成。使固體於-4(TC自溶液中析出，並過濾。 魅例1 :3-(4-(2,6_二氟苯甲醯胺基）苯基）-4-曱基-5,6-二 氫°比σ定-1 (2H)-甲酸乙酯
於至溫’取化合物A (3 1 mg, 〇.〇74mmol)溶於二氯曱烧 (2mL)。添加氯甲酸乙g旨（14 μΐ，2 eq)至溶液中，並於微波 爐中加熱至110°C達1小時。移除溶劑，粗產物混合物經 乙酸乙酯/己烧快速層析，產生28.4 mg (產率97%)之化合 物 12。 !H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.65(d, /=8.1Hz, 2H), 7.36-7.48(m, 1H), 7.19(d, /=8.1Hz, 2H), 6.997(t, /=8.1Hz, 1H), 4.00-4.20(m, 3H), 3.59-3.63(m, 1H), 2.17-2.20(m, 3H), 1.63(s, 3H), 1.26(t, J=6.3Hz, 3H) ppm. ESMS 計算值：（C22H22F2N2O3) : 400.2 ;實測值：401.2 (M + H)。 實施例2 ： 3-(4-(2,6-二氟苯曱醯胺基）苯基）-4-(噻唑-2- 94410 85 200914440 基）-5,6-二氫。比唆甲酸甲酯⑻與3_(4_(2,6_二氟苯 甲醯胺基）苯基）-4-異丙基-5,6_二氫吡啶_1(2][1)_甲酸甲醋 (C) /
B
[Γ >)—ZnBr Pd(PPh3)2CI2
^>—MgCI
ZnCI2
么(4-(4-溴°比啶-3-基）茉基）-2,6-二氟笼甲醯脍。於 -78°C，在含4_溴吡啶鹽酸鹽（500 mg, 2.57 mmol)之THF (15 mL)溶液中添加 LDA(2.0 N，2.6 mL，5.2 mmol)。30 分 鐘後，慢慢添加ZnCl2(l Μ醚溶液，3.1 mL，3.1 mmol)之 THF(5 mL)溶液。移開冷卻槽’使溶液回溫至室溫。在此 溶液添加 Pd(PPh3)4(50 mg)與化合物 d(370 mg，1.03 mmol)。溶液於65°C加熱2小時後，以EtOAc(20 mL)與 H2〇 (10 mL)稀釋。收集有機層，脫水與濃縮。經管柱層析 86 94410 200914440 法，產生化合物 e (210 mg，21 %)。4 NMR(300 MHz， (CD3)2SO) δ 10.99(s, 1 H)? 8.52(s, 1 Η), 8.40(d, 5.4 Hz, 1 H), 7.84-7.78(m, 3 H), 7.63-7.57(m, 1 H), 7.47(d, J = 8.7 Hz，2 H)，7.27(t，J = 8.1 Hz, 2 H) ; ESMS 計算值 (C18HuBrF2N20) : 388.0 ;實測值：389.1 (M+H)。 兔施例3 : 2,6-二氟-N-[4-(l-甲氧基羰基-4-噻唑-2-基 -1，2,5,6-四氫比啶_3_基）_苯基]-苯曱醯胺 f: 於微波爐合成儀中，將含化合物e (15 mg, 0.04 mmol)、2-噻唑基鋅溴化物溶液(〇_5 M，0.2 mL，0.1 mmol) 與 Pd(PPh3)2Cl2 (5 mg)之 THF (4 mL)溶液在 150°C 加熱 30 分鐘。濃縮與層析該溶液，產生化合物f (13 mg，83%)。 在含化合物f (13 mg, 0.033 mmol)之MeOH (2 mL)溶液中 添加苯曱基溴（BnBr) (0.05 mL，0.4 mmol)。授拌60分鐘後， 移除溶劑，殘質經EtOAc (5 mL)洗滌以移除BnBr。所得殘 質溶於 MeOH (4 mL)，添加 NaBH4 (10 mg，0.26 mmol)。 i使溶液通過短矽膠管柱。濃縮濾液，溶於DCM (4 mL)。 添加氯甲酸甲酯（0.1 mL)後，攪拌溶液一夜，然後濃縮與 層析’產生化合物 41 (10 mg，67%)。 ipi NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.79-7.62(m, 4 H), 7.52-7.38(m, 1 Η), 7.28-7.18 ^ 2 H), 7.09-6.98(m, 3 H), 4.26-4.18(m, 2 H), 3.74(s, 3 H)，2.95-2.88(m，2 H)，1.14-1.09(m，2 Η) ; ESMS 計算值 (C23H19F2N303S) : 455.1 ;實測值：456.2(M+H)。 2,6-二氟-N-[4-(l-曱氧基羰基-4-異丙基-1，2,5,6-四氧'·π比唆-3-基）-苯基]-笨甲酸胺 87 94410 200914440 於〇°C，在含異丙基鎂氯化物（2 M，0.65 mL, 1.3 mmQl) 之 Et20 (5 mL)溶液中添加 ZnCl2 (1 Μ, 1.5 mL，1.5 mmol)。30分鐘後，添加化合物e (50 mg，0.13 mmol)。於 室溫攪拌溶液2小時後，以ΝΗβΙ (5 mL)中止反應。以 EtOAc稀釋混合物，收集有機相，脫水與濃縮。經管柱層 析，產生化合物g (25 mg，56%)。依化合物41所說明之相 同製程’由化合物g製備化合物42，得到35 %產率。ιΉ NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.64-7.59(m, 3 H), 7.45-7.38(m 1 H), 7.19-7.16(m, 2 H), 7.14-6.97(m, 2 H), 4.06-3.99(m, 2 H), 3.73(s, 3 H), 3.62-3.58(m, 2 H), 2.22-2.18(m, 2 Η), 1.94_1.89(m，1 H)，1.57(s，6 Η) ; ESMS 計算值 (C23H24F2N203) : 414.2 ;實測值：415.3(m+H)。 形成°比°定鏽鹽之一般製程：
取°比唆（200mg，0.62mmol)溶於二氯曱烷（1 5ml)。添加 本甲基溴（3 eq) ’於至溫擾摔溶液24小時。濾出固體，以 冷二氯甲烧洗務，產生純吼π定鏽鹽。 還原*比唆鑌鹽之一般製程：
94410 200914440 取吼咬鏽鹽（粗產物）溶於曱醇，添加氫獨化納⑴㈣ 3叫）。使此溶液回溫至饥達5小時後，冷卻至室溫。’ 移除甲醇，添加水與m，並萃取。經管柱層析法 後，得到150mg(產率70%)之四氫吡啶。 胺甲酸酯之一般製程：
於室溫，取化合物D (31mg，〇.〇74mmol)溶於二氣曱烷 (2ml)。添加氣曱酸乙酯（14ul，2eq)至溶液中，攪拌反應3 小時。移除溶劑’藉由快速層析法以乙酸乙酯/己烷純化粗 產物混合物’產生28.4mg (產率97%)之化合物E。 脫除四氫吡啶之保護基之一般製程：
添加 10% |巴/碳（l〇mg，l〇%w/w)至化合物 F (l〇9mg， 0-247mm〇l)之甲醇溶液（1.5ml)中。加裝氫氣球至燒瓶頂 部’充分攪拌1小時。過濾後，回收完全純化合物G (73mg, 產率96%)。不需進一步純化。 形成嗟唾胺之一般製程： 94410 89 200914440
取化合物D (725mg，1.73mmol)溶於二氯曱烧（5ml)， 添加溴化氰（549mg，5.19mmol)。於室溫擾拌此反應1小 時，然後經快速層析法純化。單離出呈白色固體之純氰驢 胺（415mg,產率 68%)。 取該氰驢胺（55mg, .01556mmol)溶於乙醇/氨（2ml, 2M)。通入硫化氫氣體至反應溶液中20分鐘，此時停止通 氣，在反應上加蓋，於室溫攪拌5小時。完成後，移除溶 劑，使硫脲自乙醇中再結晶，以脫除黃色。 然後取該硫脲溶於無水THF (5ml)，添加溴化物 (140mg, 0.709mmol) ’回流5小時。然後，該回流混合物 經碳酸氳鈉溶液中止反應，並以乙酸乙酯稀釋。經硫酸鎂 脫水後，經快速層析法純化化合物，產生3 9mg之純化合 物Η。該化合物Η之鹽酸鹽的製法為取該化合物Η溶於乙 醇，添加過量之HC1之醚溶液。固體於-40°C自溶液中析 出，並過濾收集，產生鹽酸鹽。 鈀胺偶合法之一般製程：
t-BuONa Pd(BnCN)2a2： dppb Tol/MeOH/H20
200914440 取化合物 J (200mg，〇.642mmol)溶於甲苯/Me0H/H20 (6ml/0.5ml/lml)，接著添加 2_ 溴·吡啶（1〇lrng 〇.77mmol)、 卩(1(2〇1^，10%*~)’加熱至170。〇達1小時。移除溶劑， 洛於一氣曱烧’經快速營柱純化，產生化合物K (2Omg，產 率 8%) 〇 實施例5 : N-[4-(l-吡啶-2-基-4-甲基-l,2,5,6-四氫-吡啶-3- 基）-苯基]-3-氟-異疼驗醯胺 製程：鈀胺偶合法之一般製程。 NMR(300 MHz, CDC13) 68.67(d, /=2.7Hz, 1H), 8.65(dd, J= 1.2, 4.8Hz, 1H), 8.40( d, J=13.8Hz, 1H), 8.21(ddd, /=0.9, 1.8, 4.8Hz, 1H), 8.04(dd, /=4.8, 6.6Hz, 1H), 7.68-7.62(m, 2H), 7.51-7.45(m, 1H), 7.32-7.26(m, 1H), 6.66-6.58(m, 2H), 4.09-4.06(m? 2H), 3.83(t, J=5.7Hz, 2H), 2.33(s, 2H), 1.67(s, 3H)ppm ESMS 計算值：（C23H21FN40) : 388.2 ;實測值：389.2(M + H)。 實施例6 : 3-(6-(2,6-二氟苯甲醯胺基）吡啶-3-基）-4-曱基 -5,6-二氳吡啶-1(2H)-曱酸乙酯
ESMS 計算值：(C21H21F2N303) : 401.2 ;實測值：402.3 (M + H)。 91 94410 200914440 製程：參見胺甲酸@旨之—般製程，以N_(
其 、本 T 基-4-T 丞_〗，2,5,6-四虱咣啶_3_基）吡咬_2_基） 起始物進行。 氣本甲㈣為 氫吡啶-3-基）吡哄_2_基）苯甲醯胺鹽酸鹽 嘧啶基胺合成法：
製程：於微波反應管中，取四H定（25mg，0 076mm〇1)、 2-氣嘧啶（I7.3mg, 〇.152mmol)與二異丙基胺（53/z i， 〇.303mmol)溶於5ml二氣甲烷。將該混合物加熱至i3rc 達1小時。然後填裝二氯曱烷溶液至管柱。雖然化合物未 元全純化，但當添加HC1之醚溶液時，即有純鹽自乙酸乙 酯溶液中析出，單離出4mg，產率13%。 ESMS 計算值：（C2lHl9C1F2N6〇) : 444 1 ;實測值：4〇8 2 (M -Cl) 〇 實施例-1 : 4-(4-(2,6-二氟苯曱醯胺基）苯基）_3_曱基_5,6_二 氫《比啶-1(2Η)-曱酸烯丙酯 94410 92 200914440
ESMS 計算值：（C23H22F2N2〇3) : 412.2 ;實測值：413.2 (Μ + Η)。 製程：使用一般噻唑製程及使用氯曱酸烯丙酯予以合成。 宜施例9 : 2,6-二氣-Ν-(5-(4 -曱基-1-«比0定曱酿基-ΐ，2,5,6-四 氫吡啶-3-基）吡啶-2-基）苯曱醯胺鹽酸鹽
ESMS 計算值：（C24H21C1F2N402) : 470.1;'實測值：435.2 (Μ -C1) 〇 製程：參見以醯基氯/磺醯氯取代胺之實施例 N (5-(4-曱基-l，2,5,6-四氫0比〇定_3-基）〇比淀_2· 與吡啶曱醯基氯為起始物，接著採用製程（取; 酸乙酯 ^ 以2,6-二氟i 四氫吡σ定_3_基）¾啶_2_基）苯甲醯胺 物’接著採用製程（取游離驗溶於乙 < 〇職浴狹，濾出沉澱物，並乾燥）
而形成酸。
苯基）-5,6_二氫比咬](2H)_甲酸乙醋 -二氟苯甲醯胺基) 製程 94410 93 200914440
OEt 1-苯曱基-4-(4-(2,6-二氟苯甲醯胺基）苯基）4,2,5 '氫°比唆_3_曱酸乙酯係依形成嗟fl坐胺之第一個步驟的相同 方式製備’取（200mg, 〇.42mmol)溶於5ml THF。於室溫添 加呈固體之氫化鐘铭（48mg，l .26mmol)，攪拌反應2〇分 鐘。然後加水中止反應，攪拌至固體呈現白色。經硫酸鎮 脫水後，取該烯丙醇溶於二氯曱烷（5ml)。添加吡啶（1〇〇mg， 1.26mmol)與乙酸酐（128.5mg，1.26mmol)至反應中，授拌一 夜。以碳酸氫鈉（飽和）溶液中止反應，經管柱層析法純化。 I單離出50mg純乙酸鹽。然後取乙酸（1_苯甲基_4_(4_(2,6_ 二氟苯甲醯胺基）苯基）-1，2,5,6-四氫吡啶-3-基）甲酯（I5mg， 0.031 mmol)溶於二氯曱烷（5ml) ’添加氣甲酸乙酯。使此反 應回溫至40°C達30分鐘。以碳酸氫鈉溶液中止反應並以 快速層析法純化。單離出5mg(產率36%)之產物。 ESMS 計算值：（C24H24F2N2〇5) : 458.2 ;實測值：459.2(M + Η)。 复差4-氯-3-(4-(2,6-二氟苯甲醯胺基）苯基）_5,6-二氫 咄啶-1(211)-甲酸乙酯 94 94410 200914440
ESMS 計算值：（C21H19C1F2N203): 420.1 ;實測值：421 ·1 (Μ + Η) 〇 製程：參見形成胺曱酸酯之一般製程。 實施例 12 : 2,6_二敗-Ν-(5-(4-曱基-1-(吡哄-2-基）·1，2,5,6- 四氫'1比啶-3-基）吡畊_2_基）苯曱醯胺（化合物η) 製程：
取胺（2g，6.2mmol)溶於二氯曱烷（〇.ιΜ)，並冷卻至 C。添加氣甲遊細丙酉旨（1 32ml，12.4mmol)，授拌45分鐘。 以飽和碳酸氫納溶液中止反應，取二氯甲烷層於矽膠上旋 轉祭發j二决速管柱，產生透明胺曱酸醋，並移除苯甲基 氯。取此固體溶於THF，添加5ml吡咯啶連同w/w肆 (二笨基膦）IE與THF。加熱至回流達3小時。經由装土管 柱，使用二氯曱烷/曱醇純化。單離出1〇9g (產率76%) 之純產物。 94410 95 200914440
使用KF合成芳基胺之一般製程： 添加胺、KF與叫至DMS〇溶液中，於⑽％微波 爐中加熱15分鐘。冷卻後，加水至〇]^8〇溶液中，接著 f添加二氯甲烷。分離有機層，並蒸發。經管柱層析法獲得 經單離之純產物。 吡哄醯胺交換之一般製程： 於室溫’取乙醯胺溶於二氯甲烷，添加二異丙基乙基 胺。然後添加醯基氣，授拌2小時。以飽和碳酸氫鈉溶液 中止反應。分離有機層，移除二氯曱烷。使殘質溶於甲醇， 然後添加碳酸鉀，接著加熱至回流〗分鐘，然後於矽膠上 蒸發，並以快速層析法純化。 (]H NMR(300 MHz, CDC13)9.70(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.27(d, J=1.2Hz, 1H), 8.19(d, J=i.2Hz, 1H), 8.08-8.09(m, 1H), 7.84(d, J=1.8Hz, 1H), 7.45-7.53(m, 1H), 7.05(t, J=6Hz, 2H), 4.37-4.39(m, 2H), 3.88(t, J=4.5Hz, 2H), 2.39-2.41(m, 2H), 1.86(s，3H) ppm ESMS 計算值：（C21H18F2N60) 408.2 ;實測 值：409.2(M+H)。 复施例 13 : 2,6-二氟-N-(5-(4-曱基-1-(吡啶-2-基）-l，2,5,6-四氫吡啶-3-基）吡啶-2-基）苯曱醯胺（化合物7) JH NMR(300 MHz, CDC13) δ 9.01(s, 1H), 8.37(d, J=6.3Hz 96 94410 200914440 1H), 8.22(d, y=2.7Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.65(dd, J=l.5i 6.3Hz, 1H), 7.40-7.52(m, 2H), 7.00(t, 7=6.0Hz, 2H), 6.60-6.66(m, 2H), 4.06(s, 2H), 3.81(t, ./=4.3Ηζ, 2H) 2.34(s, 2H)，1.66(s, 3H) ppm. ESMS 計算值：（C23H2〇F2N40) 406.2 ;實測值：407.2 (M+H)。 製程：313
EtsN 1.CH3CN 2.TC, Pd/d
取胺（179mg，〇.544mmol)溶於乙腈溶液（5ml)中，添加 二乙胺（lml)。於室溫添加苯甲基吡啶鏽鹽（154mg， 蒸發溶劑，添加甲醇連同5〇/0 〇.544mmol)，授拌 1>5 小時。
Pd/C (15mg)，並在頂部加裝氫氣球。攪拌一夜後，移除溶 劑’經由官柱層析法使用乙酸乙醋/己烧純化產物。得到呈 、白色固體之所需產物（18mg)。
94410 97 200914440 °定-3-基）D比哄-2-基）-2,6-二氟苯甲酿胺（化合物12) ESMS 計异值.（C2iH17ClF2N6〇) 442.1 ;實測值：443.2 (Μ+Ή) 〇 參見 2,6-二氟-N-(5-(4-甲基-1-卜比 π井-2-基）-1，2,5,6-四 氫吡啶-3-基）吡畊-2-基）苯曱醯胺之製程。 只把例 16 · 2,6-一 氟_N-(4-(4-甲基- l- (u比 π定_2_基）-1，2,5,6_ 四氫0比0定-3-基）苯基）苯甲醯胺（化合物％ ESMS s十异值.（C24H2iF2N3〇) 405.2 ;實測值：406.2 (M+H) ° 製程：
取胺（200mg，0.916mmol)溶於乙腈溶液（5ml)中，添加 三乙胺（1 ml)。於室溫添加苯甲基吡啶鑌鹽（i 8 8mg， 0.916mm〇l) ’攪拌丨小時。蒸發溶劑，添加 甲醇連同10%
Pd/C (20mg)，在頂部加裴氫氣球。攪摔4小時後，移除溶 劑，經由官柱層析法使用乙酸乙酯與己烷之混合物純化產 物。付到呈漿狀物之芳基胺中間物（187mg)。然後使用一般 EDC偶合製程使該胺與羧酸偶合，以形成醯胺。 汽施例 17_ .2,4-二氟->1-(4-(4-曱基-1_(吼啶_2-基）-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基）苯基）苯甲醯胺（化合物1〇) ESMS 計异值：（C24H21F2N30) 405.2;實測值：406.2 (M+1)。 98 94410 200914440 參見 2,6-二氟-N-(4-(4-甲基-1-(吡啶-2-基）-1，2,5,6-四 '氫吡啶-3-基）苯基）苯甲醯胺之合成法。 •實施例 18 ： 2,6-二氟-N-(4-(4-曱基-1-(吼啶-2-基）-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基）苯基）笨曱醯胺鹽酸鹽（化合物13) ESMS 計算值：（C23H21C13N40) 474.08 ;實測值：439.1 (Μ-Cl)。 2,6-二氣-]^"-(4-(4-甲基-1-(口比0定-2-基）-1，2,5,6-四氯<»比咬_3-基）苯基）苯甲醯胺鹽酸鹽 f 貫施例 19 : 2_氯-6-氟-Ν·(4-(4·曱基-1-(口比咬-2-基）-1，2,5,6-四氫吡啶-3-基）苯基）苯甲醯胺鹽酸鹽（化合物14) ESMS 計算值：（C24H22C12FN30) 457.1 ;實測值：422.1 (M-C1) 2-氯-6-鼠-N-(4-(4-甲基-1_(σ比 σ定-2-基）·1，2,5,6-四氣°比〇定_3_ 基)苯基）苯甲醯胺鹽酸鹽 加例2立· ^"-(5-(1-(3-氯0比口定-2-基）-4 -曱基-1，2,5,6_四氯口比 (...咬-3-基）π比+哄-2-基）-2,6-二敦苯甲酸胺鹽酸鹽.(化合物.15) !H NMR(300 MHz, CDC13) 9.53(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.35(dd，J=〇.9, 5.7Hz, 1H)，8.13(dd，J=0.9, 4.5, 6.9，Hz, 1Hz), 7.53-7.61(m, 1H), 7.26(dd, J=4.5, 5.7Hz, 1H), 7.13(t, J=6Hz, 2H), 4.52(s, 2H), 3.98(t, J=4.2Hz? 2H), 2.63-2.64(m, 2H)，1.95(s，3H) ppm ESMS 計算值：（C22HI9C12F2N50) 477.1 ;實測值：442.i (m-C1)。 t施例 21_ : 2N-(5-(l-(3-氯吡畊-2-基）-4-甲基-1,2,5,6-四氳 °比咬-3-基><»比啡_2_基）_2,4_二氟苯甲醯胺（化合物μ) 99 94410 200914440 lH NMR(300 MHz, CDC13) 9.67(d, J=0.9Hz, 1H), 8.95(d, _ J=10.8Hz, 1H), 8.31(d, J=0.9Hz, 1H), 8.25(dd? J=4.8, 6.9, 13.5Hz, 1Hz), 8.09(d, J=1.8Hz, 1H), 7.85(d, J=1.8Hz, 1H), 7.07-7.12(m, 1H), 6.96-7.01(m, 1H), 4.32-4.34(m, 2H), 3.74(t, J=4.2Hz, 2H), 2.48-2.49(m, 2H), 1.86(s, 3H)ppm ESMS 計算值：（C21H17C1F2N60) 442.1 ;實測值：443.2 (M+H) 〇 實施例22 : 22,6-二氟-N-(5-(l-(3-氟吡啶-2-基）-4-甲基 f -1，2,5,6-四氫吡啶-3-基）吡畊-2-基）苯曱醯胺鹽酸鹽（化合 物17) lR NMR(300 MHz, DMSO d6) 11.70(s, 1H), 9.42(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.02(d, /=3.6Hz, 1H), 7.54-7.63(m 2H), 7.26(t, /=6Hz, 2H), 6.80-6.90(m, 1H), 4.31(s, 2H), 3.60-3.70(m, 2H)，2.38-2.39(m，2H)，1.83(s, 3H) ppm . ESMS 計算值： (C22H19C1F3N50) 461.1 ;實測值：425.2 (M-Cl) i實施例23 : 2,4-二氟-Ν-(5-Π-(3-氟吡畹-2-篡）-4-曱後 -1，2,5,6-四氫咣啶-3-基）吡畊-2-基）苯甲醯.胺鹽酸鹽（化合 物18) ESMS 計算值：（C22H19C1F3N50) 461.1;實測值：425.2(M-C1) 參見2,6-二氟-：^-(5-(4-曱基-1_(吡畊-2-基）-1,2,5,6-四 氫吼啶-3-基）吡畊-2-基）苯曱醯胺之製程。 .實1例24 ： N-(5-(l-(3-氰基吡啶-2-基）-4-甲基-1，2,5,6-四氫 吡啶-3-基）吡畊-2-基）-2,6-二氟苯曱醯胺（化合物19) ]H NMR(300 MHz, CDC13) 9.68(s, 1H), 8.27(s, 1H), 100 94410 200914440 7.34(dd, J=1.5, 3.6Hz, 1H), 8.16-8.17(m, 7H), 7.78(dd, /=1·5, 5·7Ηζ, 1H)，7.43-7.50(m, 7H)，7.03(t, /=6.0Hz，2H)， 6.73(dd, /=3.6, 5.7Hz, 1H), 4.49-4.50(m, 2H), 3.97(t, /=4.2Hz, 2H), 2.49-2.50(m, 2H), 1.82(s, 3H), ppm ESMS tf 算值：（C23H18F2N60) 432.2 ;實測值：433·2(Μ+Η) 參見 2,6-二氣甲基·1-(0 比哄-2-基）·1，2,5,6-四 氫吡啶-3-基）吡畊-2-基）苯甲醯胺之製程 實施例 25 ： Ν-(5-(1·(3,5·二氟吡啶-2-基）-4-曱基-1，2,5,6-四 氫吡啶-3-基）吡哄-2·基）-2,6-二氟苯曱醯胺（化合物20) ]H NMR(300 MHz, CDC13) 9.67(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.23(d, J=1.2Hz, 1H), 7.94(d, /=1.8Ηζ, 1H), 7.45-7.52(m, 1H), 7.13(ddd, /=1.8, 5.7, 9.0Hz, 1H), 7.04(t，/=6.0Hz, 2H), 4.25-4.26(m, 2H), 3.35(t, J=4.2Hz, 2H), 2.4.1-2.50(m, 2H), 1.82(s, 3H), ppm ESMS 計算值：（C22H17F4N50) 443.1 ;實 測值：474.2 (M+H) .；貫施例 26 · N-(5-(l - (3,5--一 氯口比咬-2-基）-4-曱基-1,2,5,6-四 虱π比°定-.3-基）β比哄-2-基）-2,6-二氟苯甲醢胺（化合物21) !H NMR(300 MHz, CDC13) 9.66(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.22(d, J=1.2Hz, 1H), 8.11(d, /=1.8Hz, 1H), 7.60(d, J=1.8Hz, 1H), 7.44-7.51(m, 1H), 7.04(t, J=6.3Hz, 2H), 4.20-4.21(m, 2H), 3.59(t, J=4.2Hz, 2H), 2.45-2.46(m, 2H), 1.83(s, 3H), ppm ESMS 計算值：（C22H17C12F2N50) 475.1 ;實測值：476.2 (M+H) 實施例27: ：^-(5-(1-(3-溴吡啶-2_基）-4-甲基-1,2,5,6-四氫吡 101 94410 200914440 啶-3-基）吡畊-2-基）-2,6-二氟苯甲醯胺（化合物22) lR NMR(300 MHz, CDCl3-MeOD) 9.68(s, 1H), 8.41-8.44(m, 2H), 8.36(d, J=0.9Hz, 1H), 8.22( dd, J=0.9, 5.7Hz, 1H), 7.46-7.53(m, 1H), 7.06(t, J=6.3Hz, 2H), 6.99(dd, J=4.5, 5.7Hz, 1H), 4.78(s, 2H), 4.07(t, /=4.5Hz, 2H), 2.70-2.75(m，2H)，1.91 (s，3H) ppm ESMS 計算值： (C22H18BrF2N50) 485.1 ;實測值：486.2 (M+H)。參見 2,6: 二氟-N-(5-(4-甲基-1-(0比口井-2-基）-l，2,5,6-四氫 0比咬-3-基） / - ' 吡哄-2-基）苯曱醯胺之製程。 貫施例28 : N-(4-( 1-(3-胺基°比啡-2-基）-4-曱基-1，2,5,6-四氫 吡啶-3-基）苯基）-2,6-二氟苯甲醯胺（化合物23) !H NMR(400MHz,CDCl3)5(ppm), 8.32-6.80(m, 9H), 4.63(s, 2H)，3.39(m，2H)，2.35(m，2H), 1.46(s，3H) ; ESMS 計算 值：C23H21F2N50 : 421.2 ;實測值：422.2 (M+H)+。 實施例29 : 4-(1-(3-氯吡畊-2-基）-4-曱基-1,2,5,6-四氫吡啶 ，-3-基）-N-(2,6-二I苯曱基）苯胺（化合物24) V . !H NMR(400MHz,CDCl3)5(ppm), 8.03(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.32-6.60(m,7H), 4.33(s, 2H), 4.05(s,2H), 3.69(m, 2H), 2.36(m，2H)，1.55(s，3H) ; ESMS 計算值：C23H21C1F2N40 : 426.1 ;實測值：427.1 (M+H)+。 實施例30 : N-(4-(l-(3-氰基吡畊-2-基）-4_甲基-1，2,5,6-四氫 吡啶-3-基）苯基>2,6-二氟苯甲醯胺（化合物25) !H NMR(400MHz,CDCl3)5(ppm), 8.36-6.71(m, 9H), 4.36(s, 2H), 3.04(m, 2H)，2.41(s，2H), 1.63(s，3H) ; ESMS 計算 102 94410 200914440 值：C24H19F2N50 : 431.2 ;實測值：432.2 (M+H)+。 '實施例31 ： 2,6-二氟-!^(4-(1-(3-氟吡畊-2-基）-4-甲基 '-1，2,5,6-四氫吡啶-3-基）苯基）苯甲醯胺（化合物26) !H NMR(400MHz,CDC13) δ(ρριη), 7.91-6.82(m, 9H), 4.23(s, 2H)，3.70(m, 2H), 2.34(s, 2H)，1.65(s，3H) ; ESMS 計算 值：C23H19F3N40 : 424.2 ;實測值：425.2 (M+H)+。 實施例32: N-(4-(l-(3-氯吡啡-2-基）-4-曱基-1,2,5,6-四氫吡 啶-3-基）苯基）-2,6-二氟苯甲醯胺（化合物27) ]H NMR(400MHz,CD3OD) 5(ppm), 8.24-7.02(m, 9H), 4.14(s, 2H), 3.63(m, 2H), 2.41(s, 2H), 1.63(s, 3H) ； ESMS 計算值：C23H19C1F2N40 : 440.1 ;實測值：441.1 (m+H)+。 實施例 33 : 2,6-二氟-N_(4-(4-曱基-1-(吡畊 _2-基）_1，2,5,6-四氳0比0定-3-基）苯基）苯甲醯胺（化合物28) lR NMR(400MHz,CD3OD) 5(ppm), 8.34-6.97(m, 9H),
4.22(s, 2H), 3.81(m, 2H), 2.41(s, 2H), 1.65(s, 3H) ； ESMS (計算值：C23H2〇F2N4〇 : 406.2 ;實測值：407.2 (m+H)+。 實施例A : IL-2產生之抑制 將Jurkat細胞置於96孔盤(每孔ο」百萬個細胞，在 1% FBS培養基中）’接著添加不同濃度之本發明試驗化合 物。10分鐘之後，使用PHA(最終濃度2.5 ^/mL)活化該 等細胞，並在37t：、於C〇2下培養20小時。最終體積為 200 pL。培養之後，將該等細胞離心’收集上清液並儲藏 於_70。〇，以供後續分析IL_2產生之用。使用市f eusa 套組（IL-2 ELi_pair, Diacl〇ne Research, Basanc〇n, France) 94410 103 200914440 偵測IL-2之產生，由此獲得劑量反應曲線。相對於未刺激 ’之對照組，計算接受刺激後之最大IL-2產生量受到50%抑 ’制時之濃度，以作為IC5G值。 化合物編號 ic5〇 (nM) 1 30 2 38 3 >1000 4 934 5 >1000 6 66 其他細胞激素（例如：IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、 TNF - α及IFN- 7 )之抑制，可藉由使用各細胞激素專用之 市售ELISA套組，依類似方式檢測。 實施例B :以膜片箝制方法研究RBL細胞、JURKAT細胞 及初代T細胞中的I CRAC 電流之抑制 一般而言，是使用全細胞膜片箝制方法來檢測本發明 化合物對於媒介IcRAC之通道的影響。在此實驗中，為膜 片細胞建立基線量測。接著將待試驗的化合物灌流（或吹喷） 到外部溶液中的細胞，並且量測該化合物對於ICRAC的影 響。調節ICRAC (例如：抑制）的化合物為本發明中可用於供 調節CRAC離子通道活性的化合物。 1) RBL細胞 細胞 取大鼠嗜鹼性白血病細胞（RBL-2H3)置於補充有10% 胎牛血清的DMEM培養基中，於95%空氣/5% C02的氣體 104 94410 200914440 環境中生長。在使用前，將細胞接種於蓋玻片上1至3天。 記錄條件
' 使用膜片箝制技術之全細胞組態，以EPC10 (HEKA
Electronik，Lambrecht，Germany)記錄個別細胞之膜電流。 由棚石夕酸玻璃毛細管（Sutter Instruments，Novato, Ca)形成 電極（電阻2至5 ΜΩ)。在室溫進行記錄。 細胞内吸量管液（pipette solution) 細胞内吸量管液含有Cs-麩胺酸鹽120mM、CsCl 〆 ·. 20mM、CsBAPTA 10mM、CsHEPES 10mM、NaCl 8mM、 MgCl2 ImM、IP3 0.02mM，使用 CsOH 調整為 pH=7.4。在 實驗進行前，使該溶液維持在冰上並且遮光。 細胞外溶液（Extracellular solution) 細胞外溶液含有 NaCl 138mM、NaHEPES 10mM、CsCl 10mM、CaCl2 10 mM、葡萄糖 5.5mM、KCl 5.4 mM、KH2P04 0.4mM、Na2HPO4*H2O 0.3mM，使用 NaOH 調整為 pH=7.4。 化合物處理 取各試驗化合物之10 mM母液，使用DMSO進行一 系列稀釋。最終的DMSO濃度維持在0.1%。 實驗程序 使用50毫秒協定每2秒監控ICRAC電流，其中電壓由 _ 100 mV斜升到+100 mV。在每次試驗斜升之間，將膜電 位維持在0 mV。於典型實驗中，峰值向内電流（peak inward current)係預計在50至100秒的範圍内產生。一旦該lCRAC 電流達穩定，將細胞外溶液中的試驗化合物灌流到該等細 105 94410 200914440 胞。於實驗結束時，使用對照組化合物（SKF96365, 10 μΜ) 測試殘留Icrac電流，以確定該電流仍會受到抑制。 數據分析 - 使用MATLAB於離線分析申量測在-80 mV電壓斜升 時之向内電流振幅，以測定該ICRAC電流大小。各濃度之 Icrac電流抑制作用係使用實驗開始時得自相同細胞之峰 值振幅予以計算。將所有個別的數據點代入單一 Hill方程 式，以評估各化合物的IC5G值及Hill常數。 f 1 結果 本發明化合物預期可於RBL細胞中抑制ICRAC電流。 2) Jurkat 細胞 細胞 使Jurkat T細胞生長於蓋玻片上，移至記錄室並且維 持在具有下列組成之標準改良林格氏溶液中：NaCl 145mM、KC1 2.8mM、CsCl 10mM、CaCl2 10mM、MgCl2 I 2mM、葡萄糖 lOmM、HEPES · NaOH lOmM，pH7.2。 細胞外溶液 細胞外溶液含有10 mM CaNaR、11.5mM葡萄糖及各 種濃度的試驗化合物。 細胞内吸量管液 標準細胞内吸量管液含有：Cs-麵胺酸鹽145 mM、NaCl 8mM、MgCl2 ImM、ATP 0.5mM、GTP 0·3 mM，使用 CsOH 調整至pH 7.2。該溶液補充有10mM Cs-BAPTA與4.3至 5.3mM CaCl2的混合物，以緩衝[Ca2+]i達100至150nM的 106 94410 200914440 恒定濃度。 膜片箝制記錄 ' 膜片箝制實驗係於21至25°C，以密封之全細胞組態 進行。利用電腦化膜片箝制放大器系統（EPC-9, HEKA, Lambrecht, Germany)取得高解析電流記錄值。在填充標準 細胞内溶液後，塗覆Sygard®的膜片吸量管典型地具有介 於2至4 ΜΩ的電阻。建立全細胞組態後，立即將該跨越 -100至+ 100mV之電壓範圍且具50毫秒持續時間的電壓斜 〆 升（voltage ramps)以0.5Hz之速率由維持電位0 mV傳送， 總計歷時300至400秒。所有電壓均經過校正，使外部與 内部溶液之間的液界電位為10 mV。於2.3 kHz過濾電流， 並以100// s間隔數位化。於各電壓斜升之前，使用EPC-9 之自動化電容補償來測定並校正電容電流及串聯電阻。 數據分析 在Icrac活化之前的最初數個斜升（通常為1至3個） 係以2 kHz數位化過濾，匯集並用於所有後續電流記錄之 漏電減除。藉由量測-80 mV或選定電壓下的電流振幅，自 經漏電校正的個別斜升電流記錄，取得向内電流的低解析 時間進展。 本發明化合物預期可於Jurkat細胞中抑制ICRAC電 流。 3)初代T細胞 製備初代τ細胞 添加1 OOpL的Rosette Sep®人類Τ細胞富集混合液 107 94410 200914440 (human T cell enrichment cocktail)至 2 亳升的全血中，自 人類全血樣品獲得初代T細胞。將該混合物於室溫培養2〇 ‘分鐘，接著以等體積之含2%FBS的PBS稀釋。使該混合 物成層堆積於RosetteSep®DM-L密度培養基上，然後於室 溫以1200g離心20分鐘。從血楽：/密度培養基界面回收富 集之T細胞，接著使用含2% FBS的PBS清洗2次，然後 依據前文RBL細胞所敘述之程序將該等富集之τ細胞用於 膜片箝制實驗。 r .
本發明化合物預期可於人類初代τ細胞中抑制iCRAC 電流。 實施例C :初代人類PBMCs中多種細胞激素之抑制 在各種濃度之本發明化合物或環孢靈A (CsA，一種已 知的細胞激素產生抑制劑）存在下，使用植物血球凝集素 (phytohemagglutinin，PHA)刺激週邊血液單核細胞 (PBMCs)。使用市售可得之人類ELISA分析套組（來自Cell I Science股份有限公司），依照廠商的使用說明來量測細胞 激素產生量。 本發明化合物為IL-2之有效抑制劑，且預期為初代人 類 PBM 細胞中之 IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、INF- α 及 TNF_r的有效抑制劑。此外，預期本發明化合物不會抑制 抗發炎性細胞激素IL-10。 實施例D:本發明化合物為抑制RBL細胞去顆粒化作用之 有效抑制物 程序： 108 94410 200914440 在進行分析之前一日，將RBL細胞（已經在96孔盤中 生長至匯合（confluence))在37°C培養至少2小時。以含有 二2 // Lg/mL抗-DNP IgE的100// L新鮮培養基更換各孔中的 培養基。
於次曰，使用PRS (2.6 mM葡萄糖及0.Ϊ% BSA)清洗 該等細胞一次，並將160 // L的PRS加至各孔。將試驗化 合物之10X預期濃度的20//L溶液加至孔内，並在37°C 培養20至40分鐘。添加20/z L的10X小鼠抗-IgE (10# L r . 4 /mL)。在使用SFK 96365作為陽性對照組。通常在添加抗 -IgE後之15至40分鐘之間，發生最大的去顆粒化現象。 結果：預期本發明化合物可抑制RBL細胞之去顆粒化作 用。 實施例E:本發明化合物為T細胞之趨化性的有效抑制劑 T-細胞之早離. 取經肝素處理之全血（2份來自豬，1份來自人類）在
Ficoll Hypaque上施以密度梯度離心。將該代表含有淋巴 \ . 細胞與單核細胞之週邊血液單核細胞（PBMCs)的血沉棕黃 層（buffy coat layer)洗蘇一次，並再懸浮於12 ml之不完全 RPMI 1640中，接著再於37°C置於經明膠塗覆的T75培養 瓶内1小時。將該代表無單核細胞之週邊血液淋巴細胞 (PBLs)白令未黏附細月包再懸浮於完全RPMI培養基中，且放 置在已使用溫熱培養基平衡過之疏鬆填充活化尼龍絨毛管 柱内。於37°C歷經1小時之後，使用額外培養基洗滌管柱 以溶析出未黏附的T細胞群。將該T細胞群製備物離心， 109 94410 200914440 再懸浮於5 ml不完全RPMI中，並使用血球計數器計數。 細胞遷移分析： 使用Calcien AM (TefLabs)，將各個等份分裝之T細 胞製備物予以標記，並以2.4xl06/ml的濃度懸浮於含有 1.83 mM CaCl2 與 0.8 mM MgCl2 且 pH 值為 7.4 的 HEPES-經緩衝Hank’s平衡鹽溶液（HHBSS)中。然後加入等體積之 含有 0、20 nM、200 nM、或 2000 nM 化合物 1 或 20 nM EDTA 的HHBSS，且於37°C培養該等細胞30分鐘。將該筝以50 产 . // L等份分裝之細胞懸浮液（60,000個細胞）放置在 Neuroprobe ChemoTx 96孔趨化性單元的膜（孔徑5 /z m) 上，該膜係固定在裝有含10 ng/mLMIP-1 α之HHBSS的 孔上。使該等T細胞於37°C遷移2小時，之後將位於該膜 之頂部表面上的細胞拭淨。然後將該趨化性單元放置在 CytoFlour 4000 (PerSeptive BioSystems)中，並量測各孑 L 的 螢光（激發波長與發射波長分別為450奈米（nm)與530奈 米）。測量在固定該膜之前放置在該趨化性單元之下孔内經 V t 連續兩倍稀釋的標記細胞所具有之螢光，由其產生標準曲 線，再自該標準曲線測定各孔内遷移細胞的數目。 結采：預期本發明化合物會抑制豬T細胞與人類T細 胞之趨化性反應。 本文引用之所有文獻、專利申請案、專利、與其他文 件的全部内容均以引用形式併入本文。於發生抵觸之情況 下，將以本發明說明書（包括定義部分）作為對照。此外， 材料、方法、及實施例僅供說明之用，而非意指任何形式 110 94410 200914440 之侷限。 由前述之說明顯見，對+又尸/r迹 < 發％進〜 修飾。此等具體實施利亦涵蓋於後附申請專利範二 内。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無
111 94410

Claims (1)

  1. 200914440 十、申請專利範圍： 1. 一種下列結構式所示之化合物或其醫藥上可接受之
    (I) 其中： X!及X2獨立地為CH或N ; X3或X6中之一者為NR29,且另一者為CH2、CHR2 或 C(R2)2 ; L為選自下列各者所組成之群組之聯結基： -NHCH2- ' -CH2NH- ' -NR5-C(0)- ' -G(0)-NR5- ' -NR5-C(S)-、-C(S)-NR5-、-NR5-C(NR8)_、-C(NR8)_NR5-、 _NR5C(S)NR5-、-NR5C(NR8)NR5-及-NR5CRaRbNR5-; i, Y為經取代之苯基，但限制條件為Y未經 -nhc(o)r3〇 取代； Ri為H或取代基； R2每次出現時，獨立地為取代基，但限制條件為 不為=〇 或=C(R28)2 ; R4為取代基； Ra及Rb每次出現時，獨立地為Η、視需要經取 代之烧基、視需要經取代之稀基、視需要經取代之炔 112 94410 200914440 基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、 視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需 要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要 經取代之雜芳烷基、氰基、硝基、鹵基、-OR5、-SR5、 -NR6R7、-C(0)NR6R7、_NR5C(0)R5、-c(o)r5、 -c(o)or5、-oc(o)r5、-c(o)sr5、-sc(o)r5、 -C(S)NR6R7、-NR5C(S)R5、-C(S)R5、-C(S)OR5、 -OC(S)R5、-C(S)SR5、-SC(S)R5、-C(NR8)NR6R7、 -NR5C(NR8)R5、-C(NR8)R5、-C(NR8)OR5、-OC(NR8)R5、 _C(NR8)SR5、-SC(NR8)R5、_oc(o)or5、-0C(0)NR6R7、 _NR5C(0)0R5、-NR5C(0)NR6R7、-sc(o)or5、 -SC(0)NR6R7、-sc(o)sr5、-NR5C(0)SR5、-oc(o)sr5、 -OC(S)OR5、-OC(S)NR6R7、-NR5C(S)OR5、 -NR5C(S)NR6R7、-SC(S)OR5、-SC(S)NR6R7、-SC(S)SR5、 -NR5C(S)SR5、-OC(S)SR5、-OC(NR8)OR5、 -OC(NR8)NR6R7' -NR5C(NR8)OR5 > -NR5C(NR8)NR6R7 > -SC(NR8)OR5、-SC(NR8)NR6R7、-SC(NR8)SR5、 -NR5C(NR8)SR5 或-OC(NR8)SR5 ; R5每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之烷 基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視 需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需 要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經 取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經取 代之雜芳烷基； 113 94410 200914440 R6及R7每次出現時，獨立地為Η、視需要經取 代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔 基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、 視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需 要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要 經取代之雜芳烷基；或R6及R7與其所附接之氮原子 共同為視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳 基； Rg母次出現時’獨立地為、齒基、炫t基、-OR5、 -NR6R7、-c(o)r5、-c(o)or5 或-C(0)NR6R7 ; R28每次出現時，獨立地為H或取代基； R29為-C(0)R3〇或視需要經取代之含Ν之6員芳 香環； R30 為、-OR5、_SR_5+、-NR6R7、視需要經取代 之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、 視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視 需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要 經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基或視需要經 取代之雜芳烷基； m為0、1或2 ; η為0、1或2 ;且 限制條件為該化合物不為· 5-[4-(2,6-二鼠-苯曱1藍基胺基）-苯基]-4-曱基-2,4_ 二氫-2Η-吡啶-1-曱酸乙酯； 114 94410 200914440 3- (4-(2,6-二氟苯甲醯胺基）苯基）-4-甲基-5,6-二 氩Π比α定-1(2H)-甲酸乙酉旨； 4- (4-(2,6-二氟苯甲醯胺基）苯基）-3-曱基-5,6-二 氫η比咬-1(2H)_甲酸乙酉旨； 2.6- 二氟-N-[4-(l-曱氧基羰基-4-噻唑-2-基 -1,2,5,6-四氫·吡啶-3-基）-苯基]-苯甲醯胺； 2.6- 二氟-；^-[4-(1-曱氧基羰基-4-異丙基-1，2,5,6-四氳-0比〇定-3 -基）-苯基]-苯甲醯胺； 2.6- 二氟-N-[4_(l-甲氧基羰基_4_甲基-1，2,5,6·四 氫-15比淀-3-基）-苯基]-苯甲酸胺； 2.6- 二氟-：^-[4-(1-烯丙基氧羰基_3-曱基-1,2,5,6-四氫-0比咬-4-基）-苯基]-苯曱酿胺； 2.6- 二氟-Ν-[4·(1-苯基氧羰基-3-甲基-l，2,5,6-四 氫-吡啶-4-基）-苯基]-苯曱醯胺； 2.6- 一亂-N-[4-(l -乙醯基-4-甲基- l，2,5,6-四氫-口比 啶-3-基）-苯基]-苯曱醯胺； 2.6- 二氟-N-[4-(l-環丙基羰基_4_曱基_ι，2,5,6-四 氫比0定-3-基）-苯基]-苯曱醯胺； 2.6- 二氟-Ν-{4-[1-(吡啶-3-羰基）-環丙烷羰基_4_ 曱基-1，2,5,6-四氫-吼啶-3-基]-苯基卜苯甲醯胺；或 2.6- 二氟-N-[4-(l-嘧啶-2-基-4-甲基-l，2,5,6-四氫 _ 〇比σ定-3 -基）-苯基]-苯甲酿胺。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中，Υ係經1至2個取代基取代。 94410 115 200914440 _ 3.如申請專利範圍第2項之化合物或其醫藥上可接受之 , 其中，該1至2個取代基各獨立地為低碳數烷基 或鹵基。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽’其中，Y為二氟苯基。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽’其中’ Y為2,6-二氟苯基。 r 6·如申凊專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中，L 為-NHCH2-、-CH2NH-、-NH-C(0)_ 或-C(0)-NH-。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中，L為-NHC(O)-。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中，R!為選自下列各者所組成之群組：鹵基、 視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要 、經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取 代之環稀基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代 之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳 院基及視需要經取代之雜芳烷基。 9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中，Rl為選自下 列各者所级成之群組：鹵基及視需要經取代之低破數 烷基。 1 〇.如申請專利範圍第丨項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中’ X3為CH2且x6為NR29。 116 94410 200914440 .U.如中請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽’其中’ x6為ch2且x3為nr29。 九 12.如申請專利範圍第」項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽’其中，\及X2均為CH。 13·如申請專利範圍» 1項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽’其中，X!及χ2均為N。 14. 如申請專利範圍第丨項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中，&為Ν且Χ2為CH。 15. 如申請專利範圍第i項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中，m為〇。 16. 如申請專利範圍第1、1〇、u、12、13或14項之化合 物或其醫藥上可接受之鹽，其中， Y為二氟苯基； L· 為-NHC(O)-; R!為選自下列各者所組成之群組：鹵基及視需要 經取代之低碳數烷基；及 m為0。 17. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中，該化合物係如下列結構之一者所示： 94410 117 200914440
    其中， Κ·31為鹵基、視需要經取代之烷基、視需要經取 代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環 烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環 基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、 視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基； 及 ρ 為 1、2、3、4 或 5。 18. 如申請專利範圍第17項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，：Ρ為1或2。 19. 如申請專利範圍第18項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，各R3i獨立地為低碳數烷基或鹵基。 20. 如申請專利範圍第17項之化合物或其醫藥上可接受 118 94410 200914440 之鹽，其中，L 為-NHCH2-、-CH2NH-、-NH-C(O)-或-C(0)-NH·。 21. 如申請專利範圍第20項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，L為-：NHC(O)-。 22. 如申請專利範圍第17項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，R〗為選自下列各者所組成之群組：鹵基、 視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要 經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取 代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代 之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳 烷基及視需要經取代之雜芳烷基。 23. 如申請專利範圍第22項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，Ri為選自下列各者所組成之群組：鹵基 及視需要經取代之低碳數烷基。 ·· 24. 如申請專利範圍第17項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，Xi及X2均為CH。 25. 如申請專利範圍第17項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，X!及X2均為N。 26. 如申請專利範圍第17項之化合物或其醫藥上可接受 .之鹽，其中，Xi為N且X2為CH。 27. 如申請專利範圍第17項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，R3〇為選自下列各者所組成之群組：-OR5、 視需要經取代之烷基、視需要經取代之芳基及視需要 經取代之雜芳基。 119 94410 200914440 28. 如申請專利範圍第27項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，R3〇為選自下列各者所組成之群組：-OR5 及視需要經取代之雜芳基。 29. 如申請專利範圍第28項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽’其中’尺30為-〇R5且尺5為低碳數烧基。 30. 如申請專利範圍第28項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，R3〇為吡啶環。 31. 如申請專利範圍第17項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，該化合物係如下列結構之一者所示·· R31 -Xiv /L (ΠΙΑ) 或 R31 32. 如申請專利範圍第31項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，各R31獨立地為低碳數烷基或齒基。 33. 如申請專利範圍第32項之化合物或其醫藥上可接受 120 94410 200914440 之鹽’其中’各R31為鹵基。 34·如申請專利範圍第33項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，各R31為F。. . 35·如申請專利範圍第31項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，L 為 _NHCH2_、_CH2贿…_nh_c(〇)_ 或-C(0)-NH-。 36. 如申明專利範圍第35項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，L為-NHC(0)_。 37. 如申明專利範圍第31項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，R〗為選自下列各者所組成之群組：鹵基、 視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要 經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取 代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代 之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳 燒基及視需要經取代之雜芳烷基。 38. 如申請專利範圍第37項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽’其中，&為選自下列各者所組成之群組··鹵基 及視需要經取代之低碳數烧基。 39. 如申請專利範圍第31項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，Xl及χ2均為CH。 4〇·如申請專利範圍第31項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，1及Χ2均為Ν。 41·如申請專利範圍第31項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽’其中，Χι為]Si且Χ2為CH。 121 94410 200914440 42. 如申請專利範圍第31項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽’其中’ Rw為選自下列各者所組成之群組、〇尺5、 視需要經取代之烷基、視需要經取代之芳基及視需要 經取代之雜芳基。 43. 如申請專利範圍第42項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽’其中’ Rm為選自下列各者所組成之群組：_〇R5 及視需要經取代之雜芳基。 44. 如申請專利範圍第43項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽’其中’ R3〇為_〇尺5且r5為低碳數烷基。 45·如申請專利範圍第43項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，R30為咣啶環。 46. 如申請專利範圍第31、39、40或41項之化合物或其 醫藥上可接受之鹽，其中： ’、 各反31為鹵基； 1^為_丽。(0)-; Ri為選自下列各者所組成之群組：鹵基及視需要 經取代之低碳數烷基；及 Rm為選自下列各者所組成之群組：_〇R5及視需 要經取代之雜芳基。 47. 如申請專利範圍第46項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽’其中’各R31為F。 48. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽’其中’該化合物係如下列結梅之一者所示： 94410 122 200914440
    L\/^z(R3i)p 或
    其中， X7、Xg、X9、Χίο 及 Χιι 各獨立地為 CH、CR_2 或 N，但限制條件為X7、X8、X9、X10或Xn中之至少一 者為N ; R31為鹵基、視需要經取代之炫基、視需要經取 代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環 烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環 基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、 視需要經取代之芳烷基或視需要經取代之雜芳烷基； 及 p 為 1、2、3、4 或 5。 123 94410 200914440 49.如申請專利範圍第48項之化合物或其醫藥上可接受 ' 之鹽，其中，p為1或2。 • 50.如申請專利範圍第49項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，各R31獨立地為低碳數烷基或鹵基。 51. 如申請專利範圍第48項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，L 為-NHCH2-、-CH2NH-、-NH-C(O)-或-C(0)-NH-。 52. 如申請專利範圍第51項之化合物或其醫藥上可接受 ( 之鹽，其中，L為-NHC(O)-。 53. 如申請專利範圍第48項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，Ri為選自下列各者所組成之群組：鹵基、 視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要 經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取 代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代 之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳 烷基及視需要經取代之雜芳烷基。 \ . 54. 如申請專利範圍第53項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，1為選自下列各者所組成之群組：鹵基 及視需要經取代之低碳數炫基。 55. 如申請專利範圍第48項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，X!及X2均為CH。 56. 如申請專利範圍第48項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，X!及X2均為N。 57. 如申請專利範圍第48項之化合物或其醫藥上可接受 124 94410 200914440 之鹽，其中，Xi為N且X2為CH。 —58.如申請專利範圍第48項之化合物或其醫藥上可接受 • 之鹽，其中，X7、x8、x9、x10及Xu中之二者為N。 59. 如申請專利範圍第48項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，X7、X8、X9 ' X10及Xn中之一者為N。 60. 如申請專利範圍第48項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，該化合物係如下列結構之一者所示： R31 • Μ、 (VA) 或 Χίο Rst ,Χκ /、 Ri i (VB) I if1 冷\ /^Xio 61. 如申請專利範圍第60項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，各R31獨立地為低碳數烷基或_基。 62. 如申請專利範圍第61項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽’其中’各R3I為鹵基。 125 94410 200914440 63.如申請專利範圍第62項之化合物或其醫藥上可接受 ― 之鹽，其中，各R31為F。 • 64.如申請專利範圍第60項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，L 為-NHCH2-、-CH2NH-、-NH_C(0)-或-C(0)-NH-。 65. 如申請專利範圍第64項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，L為-NHC(O)-。 66. 如申請專利範圍第60項之化合物或其醫藥上可接受 ' 之鹽，其中，Ri為選自下列各者所組成之群組：鹵基、 視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要 經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取 代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代 之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳 烷基及視需要經取代之雜芳烷基。 67. 如申請專利範圍第66項之化合物或其醫藥上可接受 / 之鹽，其中，I為選自下列各者所組成之群組：鹵基 及視需要經取代之低竣數烷基。 68. 如申請專利範圍第60項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，Xi及X2均為CH。 69. 如申請專利範圍第60項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，Xi及X2均為N。 70. 如申請專利範圍第60項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，X!為N且X2為CH。 71. 如申請專利範圍第60項之化合物或其醫藥上可接受 126 94410 200914440 之鹽，其中，\7、又8、又9、又1〇及又11中之二者為1^。 72. 如申請專利範圍第6〇項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽’其中’ χ7、Χ8、χ9、Χι〇及Χιι中之一者為N。 73. 如申請專利範圍第6〇、68、69或7〇項之化合物或其 醫樂上可接受之鹽，其中： 各R31為鹵基； 乙為_丽。(0)'; Ri為選自下列各者所組成之群組：鹵基及視需要 經取代之低碳數烷基；及 、X8、X9、Χίο 及 Xn 中之二者為 n。 74. 如申請專利範圍第73項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，其中，各R31為F。 75. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽’其中，該化合物係選自下列各者所組成之群組： 3-(6-(2,6-二氟苯甲醯胺基）吡啶-3-基）-4-甲基-5,6-二 氫吡啶-1(2H)-甲酸乙酯； 3-(乙醯氧基曱基）-4-(4-(2,6-二氟苯甲醯胺基）苯 基）-5,6_二氫吡啶-1(2H)-曱酸烯丙酯； 2,6-二氟-N-(5-(4-曱基-1-吡啶甲醯基· 12,5,6-四氫吡 啶-3-基）吡啶-2-基）苯曱醯胺鹽酸鹽； 3-(乙醯氧基甲基）-4-(4-(2,6-二氟苯曱酸胺基）苯 基）-5,6-二氫吡啶-1(2H)-曱酸乙酯或 4 -氯-3-(4-(2,6 - 一氣本曱酸胺基）笨基）-5,6 -二氫"比咬 -1(2H)-甲酸乙酯。 94410 127 200914440 76.如申請專利範㈣！項之化合物或其醫藥上可接受之 ,|其尹，該化合物為2,6-二氟_N-(5-(4m十密咬 _2_基）-1，2,5,6-四氫吡啶·3_基）吡畊_2_基）苯甲醯胺蜂 酸鹽。 I 77· -種醫藥組成物’其包含醫藥上可接受之載劑及 專利範圍第1至76項令任一項之化合物或其醫藥上可 接受之鹽。 78. 如申請專利範圍第77項之醫藥組成物，復包含一種或 多種額外的治療劑。 79. 如申請專利範圍第78項之醫藥組成物，其中，該額外 的治療劑係選自下列各者所組成之群組：免疫抑制 劑、消炎劑及其適當的混合物。 80. 如申請專利範圍第79項之醫藥組成物，其中，該額外 的治療劑係選自下列各者所組成之群組：類固醇、非 類固醇消炎劑、抗組識胺、止痛劑及其適當的混合物。 81. —種抑制免疫細胞活化之方法，其包括對該細胞投予 申請專利範圍第1至76項中任一項之化合物或其醫藥 上可接受之鹽。 2.如申明專利範圍第81項之方法，其中，係藉由對個體 投予該化合物或其醫藥上可接受之鹽而抑制個體之免 疫細胞活化。 83. 如申請專利範圍第82項之方法，其中，該個體為人類。 84. —種抑制細胞產生細胞激素之方法，其包括對該細胞 才又予申請專利範圍第1至76項中任一項之化合物或其 94410 128 200914440 醫藥上可接受之鹽。 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. :申請專利範圍第84項之方法，其中，係藉由對個體 投予該化合物或其醫藥上可接受之鹽而抑制該個體 細胞激素產生。 如申請專利範圍第85項之方法，其中，該個體為人類。 如申請專利範圍f 85項之方法，其中，該細胞激素為 選自下列各者所組成之群組：IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、 GM-CSF、IFN-r、TNF-α 及其組合。 如申請專利範圍» 87項之方法，其中，該細胞激素為 :種調控細胞中之離子通道之方法，其中，該離子通 道涉及免疫細胞的活化，該方法包括對該—細胞投予 請專利範圍第1至76項中任一項之化合物或其醫 可接受之鹽。 ” 如申請專利範圍第89項之方法，其中，該離子通道係 位於個體體内，且其係藉由投予該化合物或其醫藥上' 可接受之鹽至該個體而調控該離子通道。 如申請專利範圍第90項之方法，其中，該個體為人類 如申請專利範圍第90項之方法，其中，該離子通道為 Ca2+-釋放-活化之ca2+通道（crac)。 ' 一種抑制T-細胞及/或B_細胞因應抗原而增生之方 法’其包括對該細胞投予申請專利範圍第j至％項中 任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 ' 如申請專利範圍第93項之方法，其中，係藉由對個體 94410 129 200914440 投予該化合物或其醫藥上可接受之鹽而抑制該 T-細胞及/或B_細胞增生。 之 ^ 95. 96. 97. 98. =申請專利範圍第94項之方法，其中，該個體為人類。 —種治療或預防有需要之個體之免疫失調之方法，: 方法包括對該個體投付效量之中請專利範圍第= %項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 如申請專利範圍第96項之方法，其中，該個體為人類。 如申請專利範圍第96項之方法，其中，該失調係選自 下^各者所Μ叙群組：多發性硬化症、重症肌無力、 加蘭-巴瑞症（GUillain-；Barr0)、自體免疫葡萄膜炎、自 體免疫溶血性貧血、惡性貧血、自體免疫血小板減少 症^顳動脈炎、抗磷脂症候群、血管炎如··韋格納氏 肉芽腫（Wegener’s granulomatosis)、貝希特氏症 (Behcet’s diSease).、乾癬、疱疹樣皮膚炎、尋常天疱 瘡白斑、克隆氏症（Cr〇hn,s disease)、潰瘍性結腸炎、 原發性膽汁性肝硬化、自體免疫肝炎、第1型或免疫 媒"之糖尿病、葛雷芙氏症（Grave’s disease)、橋本氏 甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis)、自體免疫印巢炎與 睪丸炎、腎上腺之自體免疫失調、類風濕性關節炎、 全身紅斑性狼瘡、 硬皮症、多肌炎、皮肌炎、僵直性 脊椎λ及索忍氏症候群（Sj〇gren，s syndr〇me)。 "*種治療或預防有需要之個體之炎症之方法，該方法 包括對該個體投予有效量之申請專利範圍第i至76 項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 130 94410 200914440 如申請專利範圍第99項之方法，其中，該個體為人 1 〇 1.如申請專利節圍笛q ’、、 貝 項之方法，其中，該病症係選自 斥w:組成之群組：移植物排斥、皮膚移植物排 "p火、類風性濕關節炎、骨關節炎及與骨再吸 收提高有關之骨路疾病；發炎性腸道疾病、迴腸炎、 潰瘍性結腸炎、巴料氏症料(B_tt，s sjndrome)、克隆氏症；氣喘、成人呼吸碧迫症候群、 慢性阻塞性呼吸道疾病；角膜失養症、砂眼、罐尾絲 **病葡萄膜义、父感性眼炎、眼内炎；齒齦炎、牙 2病；肺結核，·痲瘋；尿毒併發症、腎小球性腎炎、 腎病；硬皮症、乾癬、濕療；神經系統之慢性鑛勒脫 失症^發I1生硬化症 '與aids相關之神經退化、阿 兹海默氏症（Alzheimer’S disease)、傳染性腦膜炎、腦 脊髓炎、巴金森氏症（ParkinSOn，s disease)、亨.·丁頓氏 症（Huntington’s disease)、肌萎縮性側索硬化症、病毒 ^或自體免疫性腦炎；自體免疫失調、免疫複合性血 官炎、全身性狼瘡與紅斑；全身紅斑性狼瘡（sle);心 肌病變、缺血性心臟病、高膽固醇血症、動脈粥樣硬 化、子癇前症；慢性肝衰竭、腦與脊柱創傷、以及癌 症。 102. —種於有需要之個體抑制免疫系統之方法，該方法包 括對該個體投予有效量之申請專利範圍第〗至76項中 任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 103. 如申請專利範圍第102項之方法，其中，該個體為人 94410 131 200914440 · 類。 :m. 一種治療或預防有需要之個 該方法包括對該個體投予有效量之方法 至％項中任一項之化合物或之申明專利乾圍第 105. 如申往哀南卜心 ㈣其醫樂上可接受之鹽。 π r明旱利乾圍第104項之方 類。 法，其中，該個體為人 106. 如申請專利範圍第104項 .敏性富X “ 去’其中’該失調為過 * M火、冗竇火、慢性中耳炎、復發性中耳 :藥物反應、昆蟲叮咬反應、乳膠反應、結膜炎、 =麻療、全身性過敏反應、類過敏反應、異位性皮膚 κ、氣喘、或食物過敏。 94410 132 200914440 七、指定代表圖：本案無圖式 (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I)
    4 94410
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