JP2010533204A - 薬学的ポリペプチドの乾燥粉末エアロゾル製剤およびその調製方法 - Google Patents

薬学的ポリペプチドの乾燥粉末エアロゾル製剤およびその調製方法 Download PDF

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Abstract

ヒトインターロイキンムテイン（mhIL-4）を含む、吸入に好適な分散性粉末組成物を開示する。

Description

発明の分野
本発明は一般に、喘息などのアレルギー疾患を含む、肺（呼吸器）障害を治療するのに有用な方法および組成物、より具体的には、ヒトIL-4ムテインを含む乾燥粉末エアロゾル組成物に関する。
背景情報
インターロイキン-4（IL-4）およびインターロイキン-13（IL-13）は、いくつかの肺疾患の発病において重要な数個の標的細胞に対して幅広い類似の生物学的作用を有する多機能性サイトカインである。これら2つのサイトカインの結合およびシグナル伝達と関連する効果の重複は、それらが共通の受容体構成成分を共有することにより説明することができる。近年、ある種のアンタゴニスト特性および部分的アンタゴニスト特性が、ヒト突然変異体IL-4（mIL-4）タンパク質で観察されており、これらのタンパク質の中では、野生型の位置120、121、122、123、124、125、126、127、または128のうちの1つまたは複数の位置で天然に生じるアミノ酸が、1つまたは複数の天然アミノ酸と置換されている。したがって、これらのmIL-4タンパク質は、行き過ぎたまたは誤って調節された免疫反応および自己免疫疾患を治療する際の医薬として使用するための有益な治療剤として説明されている。
そのような突然変異体タンパク質の望ましい生理学的効果を十分に達成するために、このタンパク質をその活性形態で投与する製剤および方法が必要とされている。全身性ではあるが、経口的ではない送達が実現可能であるものの、mIL-4タンパク質は半減期が短く、頻回注射を必要とする。これらの突然変異体タンパク質を用いる全身送達は理想的ではないので、肺への薬物送達系を試みるべきである。さらに、薬物を疾患の部位に送達することに選択的優位性があり得る。
概要
本発明の実施形態によれば、薬学的組成物を必要とする患者への長期の吸入投与に好適なmIL-4突然変異体タンパク質を含む薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態において、ヒトインターロイキンムテイン（mhIL-4）を含む、分散性粉末組成物を必要とする患者が吸入するのに好適な分散性粉末組成物を提供し、該組成物のガラス転移温度は、該組成物が保存される保存温度よりも少なくとも50℃高い。該組成物の全保存期間は少なくとも2年であり、該組成物は、3か月間にわたって該保存温度で保存された後に、最初の特異的活性の少なくとも80％を保持する。
本発明のその他の実施形態によれば、mIL-4に加えて、該組成物には、緩衝剤（例えば、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、またはコハク酸塩、マレイン酸塩、または酒石酸塩）、および安定化剤（例えば、糖質（例えば、スクロース、マンニトール、またはトレハロース））も含まれる。該組成物は、賦形剤（例えば、アミノ酸（例えば、ロイシン）またはポリ(アミノ酸)）をさらに任意で含んでもよい。該組成物はまた、マグネシウムの塩（例えば、硫酸マグネシウム）を任意で含んでもよい。
本発明のその他の実施形態によれば、医用薬剤が肺での高い堆積分率を有するように、容易に分散されかつ呼吸に適したサイズである十分な純度の薬学的組成物の生産を可能にする製造方法であって、高いパーセンテージの薬学的活性の維持を可能にする方法が提供される。
本発明のその他の実施形態によれば、該組成物は、該組成物を必要とする患者が使用するためのキットに組み入れてもよく、該キットは、該組成物、患者が吸入するための吸入手段、および該組成物を保存するための保存手段を含む。いくつかの実施形態において、該保存手段は、該吸入手段に嵌まるように適合された一次カプセル、および二次保存容器を含む。該キットは、該保存手段に貼り付けて、患者に使用上の指示を提供するラベルをさらに任意で含む。
（1A）野生型IL-4の核酸およびアミノ酸配列を示す。（1B）突然変異体mIL-4の核酸およびアミノ酸配列を示す。 本発明のいくつかの実施形態による送達キットを模式的に示す。 本発明のいくつかの実施形態による一製剤の高圧液体クロマトグラフィーのクロマトグラムを示す。 本発明のいくつかの実施形態による製剤のための原料溶液および噴霧乾燥粉末のSDS-PAGEゲルを示す。 本発明のいくつかの実施形態による噴霧乾燥されたmIL-4製剤の示差走査熱量測定（DSC）によるサーモグラムを示す。 本発明のいくつかの実施形態による噴霧乾燥されたmIL-4製剤のDSCによるサーモグラムを示す。 本発明のいくつかの実施形態による製剤の粒径分布を示す。 本発明のいくつかの実施形態による粉末製剤を投与するのに使用し得る吸入器装置の分解斜視図である。 該吸入器装置が、その空いた状態で、すなわち、そのカプセル装填位置で示されている、本発明のいくつかの実施形態による粉末製剤を投与するのに使用し得る吸入器装置のさらなる斜視図である。 図9の図と同様であるが、該吸入器装置を使用している間の本発明による吸入器装置を図説している図である。 該吸入器装置が、その中に配置されたカプセルと共にではあるが、穿孔されていない状態で示されている、本発明のいくつかの実施形態による粉末製剤を投与するのに使用し得る吸入器装置の横断立面図である。 図11の図と同様であるが、カプセル穿孔動作中の本発明による吸入器装置を図説する図である。 本発明のいくつかの実施形態による粉末製剤を投与するのに使用し得る吸入器装置の、一部横断面にした、上面平面図である。 IL-4ムテイン乾燥粉末組成物の血漿濃度対時間プロファイルである。
詳細な説明
「肺の」および「呼吸器の」という用語は、肺と関係があることと定義される。「ムテイン」という用語は、当業者によって作製された任意のタンパク質に対する部位特異的アミノ酸置換の結果として生じる任意のタンパク質を指すことと定義される。「グリコシル化」とは、糖タンパク質を形成するようタンパク質にグリコシル基を添加することを指す。そのようなものとして、この用語は、天然のグリコシル化と合成によるグリコシル化（例えば、アスパラギン残基の側鎖への糖質骨格の連結（「N-グリコシル化」）、またはセリン、スレオニン、4-ヒドロキシプロリン、もしくは5-ヒドロキシリジンへの糖、好ましくはN-アセチルガラクトサミン、ガラクトース、もしくはキシロースの結合（O-グリコシル化））の両方を含む。
アゴニストとして機能するヒトIL-4の突然変異体は、当技術分野において公知である。「IL-4ムテイン」、「IL-4突然変異体」、「mIL-4」、「ヒト突然変異体IL-4タンパク質」、「mhIL-4」、「修飾されたヒトIL-4受容体アンタゴニスト」、「IL-4RA」、「IL-4アンタゴニスト」という用語、およびその同義語は互換的に使用されており、本発明の範囲内にある。これらのポリペプチドは、野生型タンパク質の「N」および「C」末端の先に追加の残基を任意で含んでもよい。これらのポリペプチドおよびその機能断片は、野生型ヒトIL-4タンパク質（「wt IL-4」；図1A）に対する特異的なアミノ酸置換がなされているポリペプチドを指す。このようなポリペプチドとしては、例えば、喘息の治療を必要とする対象に投与される、本発明のmhIL-4組成物が挙げられる。特に、本発明の例示的なmhIL-4としては、図1Bに示すような、N末端メチオニンを有する少なくともR121D/Y124D対の置換体（「IL-4RA」または「met-R121D/Y124D」）が挙げられる。
「機能断片」という用語は、本出願の目的のために、より小さいペプチドを含む、IL-4アンタゴニスト活性を有するポリペプチドと定義される。mIL-4の修飾に関するmIL-4のこれらのおよびその他の態様は、米国特許第6,313,272号；および第6,028,176号に記載されており、これらの内容全体は参照により本明細書に組み入れられる。
「野生型IL-4」または「wtIL-4」という用語およびその同義語は、本出願の目的のために互換的に使用されており、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,017,691号に開示されたような、ネイティブなヒトIL-4の129個の通常生じるアミノ酸配列を有する、ネイティブまたは組み換えの、ヒトインターロイキン-4を意味する。さらに、本明細書で記載されたような、修飾されたヒトmIL-4受容体アンタゴニストが結合するコグネート受容体でシグナル伝達を引き起こさない、修飾されたヒトmIL-4受容体アンタゴニストは、様々な挿入および／または欠失および／または非タンパク質ポリマーへの結合を有してもよく、かつwtIL-4に従って番号付けされており、このことは、選定される特定のアミノ酸がwtIL-4で通常生じるのと同じアミノ酸であるということを意味する。したがって、当業者は、例えば、位置121（アルギニン）、124（チロシン）、および／または125（セリン）に通常生じるアミノ酸の位置をムテイン中で変え得るということを理解するであろう。したがって、例えば、アミノ酸位置38、102、および／または104でのシステイン残基の挿入の位置をムテイン上で変え得る。しかしながら、これらの隣接アミノ酸を入念に調べて、それらをwtIL-4のSer、Arg、Tyr、またはCysの隣接アミノ酸と相互に関連させることによって、位置が変わったSer（S）、Arg（R）、Tyr（Y）、または挿入されたCys（C）の位置を決定することができる。
「一次粒径」という用語は、本出願の目的のために、レーザー回折、走査電子顕微鏡法、および沈降などの様々な技術で測定されるような粒子のサイズと定義される。
「空気力学的な」という用語は、本出願の目的のために、測定されているエアロゾル粒子と同じ空気中沈降速度を有する単位密度の球直径と定義される。空気力学的直径は、カスケードインパクターによって測定される。「空気力学的直径質量中央値」または「MMAD」という用語は、空気力学的直径に関する質量の分布の中央値と定義される。空気力学的直径中央値および幾何標準偏差を用いて、粒子の質量およびサイズに基づいて、エアロゾルの粒径分布を説明する。そのような説明によれば、50質量パーセントの粒子は、空気力学的直径中央値よりも小さく、50パーセントの粒子は、空気力学的直径中央値よりも大きい。
さらに、ヒトmIL-4をコードするDNA配列は、シグナル配列をコードするDNA配列を含んでもよくまたは含まなくてもよい。もし存在するならば、そのようなシグナル配列は、mIL-4ムテインの発現用に選ばれた細胞によって認識される配列であるべきである。シグナル配列は、原核性、真核性、またはその2つの組み合わせであってもよい。それはまた、ネイティブなIL-4のシグナル配列であってもよい。シグナル配列の含有は、mIL-4ムテインを、それを作る組み換え細胞から分泌させることが望ましいかどうかによる。選定された細胞が原核性である場合、DNA配列は、シグナル配列をコードするのではなく、発現を導くためのN末端メチオニンを含むことが通常好ましい。選定された細胞が真核性である場合、シグナル配列がコードされることが通常好ましく、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,028,176号に開示されたような、野生型IL-4シグナル配列が使用されることが最も好ましい。
1つの例証となる例において、本発明の突然変異体ヒトmIL-4タンパク質は、第一の修飾が、野生型hIL-4タンパク質の位置121、124、または125に生じるアミノ酸のうちの1つまたは複数の、別の天然アミノ酸との置換であり、さらに任意でN末端メチオニンを含む、修飾を有する野生型hIL-4のアミノ酸配列を含む。別の例において、該突然変異体タンパク質は、
i）その中のC末端の修飾；
ii）その中の潜在的グリコシル化部位の欠失；
iii）該タンパク質の非タンパク質ポリマーへの結合；
iv）位置13、16、81、および89での置換からなる群より選択される少なくとも1つのアミノ酸置換、ならびにその任意の組み合わせ
からなる群より選択される第二の修飾をさらに含み、mIL-4タンパク質が、野生型hIL-4のアンタゴニストであり、さらに任意でN末端メチオニンを含む。
さらに別の例において、該突然変異体タンパク質は、野生型hIL-4に従って番号付けされた置換R121DおよびY124Dを含むタンパク質の第一の修飾を含む。
本明細書で使用するとき、「対象」または「患者」という用語は、本方法が実施される任意の個体または患者を指す。典型的には、対象はヒトであるが、当業者に理解されるように、対象は動物であってもよい。したがって、非ヒト霊長類（サル、チンパンジー、オランウータン、およびゴリラを含む）が対象の定義内に含まれる。
「投与」または「投与すること」という用語は、本発明の化合物または薬学的組成物を、治療を必要とする対象に提供する行為を含むことと定義される。「治療有効量」または「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、またはその他の臨床医が求めている、組織、システム、動物、もしくはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こす化合物または薬学的組成物の量を意味する。
「粉末」という用語は、本出願の目的のために、寸法が約10マイクロメートルよりも小さい微細に分割された固形粒子として製剤化された固形物質（例えば、寸法が約6マイクロメートルよりも小さい微細に分割された乾燥固形粒子として製剤化された固形物質）と定義される。
「ガラス転移温度」という用語は、本出願の目的のために、物質がある温度まで加熱され、ガラス状態からエラストマー状態への転移を経る時に物質の中で可逆的変化が起こる温度範囲のおおよその中間点と定義される。ガラス転移（Tg）は、示差走査熱量測定法（DSC）を用いて決定される。Tgの定義は常に恣意的であり、現在のところ国際的な慣例はない。
喘息は、気道の慢性炎症性またはアレルギー性障害であり、多くの細胞および細胞成分、特に、肥満細胞、好酸球、Tリンパ球、気道マクロファージ、好中球、および上皮細胞が役割を果たしている。感受性のある個体では、この炎症により、喘鳴、息切れ、胸部の圧迫感、および咳が、特に夜間または早朝に繰り返し起こる。これらの症状の出現は通常、広範囲な、しかし様々な程度の気流閉塞を伴っており、しばしば自然にまたは治療により回復可能である。この炎症により、過度の粘液分泌および多様な刺激に対する既存の気管支過剰応答性の増大の合併も起こる。
本発明の実施形態によれば、湿気および凝集に対する抵抗性を含む、良好な温度および構造安定性を示す薬学的な分散性乾燥粉末組成物が提供される。この組成物として、ヒトインターロイキン-4ムテイン（mIL-4）を含む治療剤が挙げられる。該粉末は、典型的には、約10μm未満（例えば、約2μm〜約6μm（例えば、約2μm〜約4μm））の一次粒径および／または空気力学的直径の平均値を有する粒子によって形成される。粒径分布の幾何標準偏差は、約1〜3（例えば、約1.5〜2.5）である。
通常、多様な実施形態によって、本発明の特色を特徴付け、例証することができる。1つの実施形態において、ヒトインターロイキンムテイン（mhIL-4）を含む治療剤を含む、分散性粉末組成物を必要とする患者が吸引するのに好適な分散性粉末組成物が提供され、該組成物のガラス転移温度は、該組成物が保存される保存温度よりも少なくとも50℃高く、かつ該組成物は、3か月間にわたって該保存温度で保存された後に最初の特異的活性の少なくとも80％を保持する。
別の実施形態によれば、分散性粉末組成物を必要とする患者が吸引するのに好適な分散性粉末組成物が提供され、この組成物は、2つの修飾を有する野生型hIL-4のアミノ酸配列からなる突然変異体ヒトインターロイキン-4（mIL-4）タンパク質を含む治療剤を含み、第一の修飾は、野生型hIL-4タンパク質の位置121、124、または125に生じるアミノ酸のうちの1つまたは複数の、別の天然アミノ酸との置換からなる群より選択され、第二の修飾は、
その中のC末端の修飾；その中の潜在的グリコシル化部位の欠失；および／または該タンパク質の非タンパク質ポリマーへの結合、およびそれらの任意の組み合わせ；位置13、16、81、および89での置換、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つのアミノ酸置換
からなる群より選択される少なくとも1つの修飾であり、mIL-4タンパク質が野生型hIL-4のアンタゴニストであり、さらに任意でN末端メチオニンを含む。そのような組成物は、該組成物が3か月間にわたって該保存温度で保存された後に最初の特異的活性の少なくとも80％を保持する、該組成物が保存される保存温度よりも少なくとも50℃高いガラス転移温度をさらに有してもよい。
いくつかの実施形態において、上記の任意の組成物は、mhIL-4または上記のmIL-4に加えて、緩衝剤（例えば、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、またはマレイン酸塩）、および安定化剤（例えば、糖質（例えば、スクロース、マンニトール、もしくはトレハロース）またはマグネシウム塩（例えば、硫酸マグネシウム））をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態において、任意の組成物は、それが緩衝剤および／または安定化剤を含むものであれ、含まないものであれ、上記のmhIL-4に加えて、アミノ酸（例えば、ロイシン）、またはポリ(アミノ酸)からなる群より選択される賦形剤をさらに含んでもよい。
上で議論した任意の実施形態の組成物は、保存温度（すなわち、該組成物が保存される温度であり、室温またはそれ未満（例えば、約2℃〜8℃）、あるいは、保存期間の第一の部分の間は約2℃〜8℃の保存温度、および保存期間の第二の部分の間は室温であり得る）よりも少なくとも75℃高い（例えば、保存温度よりも少なくとも100℃高い）該組成物のガラス転移温度を有し、少なくとも2年の全保存期間の後、上で議論した任意の実施形態の組成物は、全保存期間の終了後に最初の特異的活性の少なくとも95％を保持する（例えば、最初の特異的活性の少なくとも98％を保持する）。
上で議論した任意の実施形態の組成物は、約10％〜約98％（例えば、約10％〜約75％（例えば、約10％〜約60％））である、治療活性材料の質量濃度を該組成物中に有する。
上で議論した任意の実施形態の組成物は、約1％〜約10％（例えば、約1％〜約5％（例えば、約1％〜約3％））の水分含有量を有する。
上で議論した任意の実施形態の組成物は、少なくとも2年の全保存期間の終了後に約3％以下（例えば、約1％以下、または約0％）の凝集度を有する。
上で議論した任意の実施形態の組成物は、該組成物の全保存期間の終了後に、原薬と比べて、約5％以下の治療活性材料の酸化度を有しており、該全保存期間は少なくとも2年である。例えば、そのような酸化度は、約3％以下、または約2％であってもよい。
上で議論した任意の実施形態の組成物は、約10μm未満（例えば、約2μm〜約6μm（例えば、約2μm〜約4μm））の直径平均値を有する粒子によって形成された粉末である。
上で議論した任意の実施形態の組成物は、約1〜3（例えば、約1.5〜2.5）の粒径の幾何標準偏差を有する粒子を含む。
上で議論した任意の実施形態の組成物は、約70質量％以上（例えば、約80質量％以上（例えば、約90質量％以上））である、患者が吸入した時の該組成物の放出用量を提供する。
上で議論した任意の実施形態の組成物は、患者が吸入した時に、約25〜約60質量％（例えば、約40〜約60質量％（例えば、約50〜約60質量％））である、約5μm以下の直径値を有する粒子の堆積分率を提供する。
上で議論した任意の実施形態の組成物は、約3〜6（例えば、約4〜5）であるpH値を有する。
上で議論した任意の実施形態の組成物は、約0.3〜30mg（例えば、約0.3〜5mg（例えば、約0.5〜3mg））の活性材料の名目用量を有する。
上で議論した任意の実施形態の組成物において、該IL-4ムテインは、修飾を有する野生型hIL-4のアミノ酸配列を含み、第一の修飾は、野生型hIL-4タンパク質の位置121、124、または125に生じるアミノ酸のうちの1つまたは複数の、別の天然アミノ酸との置換であり、さらに任意でN末端メチオニンを含む。さらに、該IL-4ムテインは、その中のC末端の修飾；その中の潜在的グリコシル化部位の欠失；該タンパク質の非タンパク質ポリマーへの結合、位置13、16、81、および89での置換からなる群より選択される少なくとも1つのアミノ酸置換、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される第二の修飾を含んでもよい。該第一の修飾は、野生型hIL-4に従って番号付けされた置換R121DおよびY124D、または野生型hIL-4に従って番号付けされた置換R121DおよびY124DならびにN末端メチオニンを含んでもよい。
上で議論した任意の実施形態の組成物は、フリーズドライ、噴霧乾燥、および噴霧式フリーズドライで調製してもよく、さらに任意で粉砕または粉砕を伴う凍結乾燥を含んでもよい。
治療有効量の、上で議論した任意の実施形態の組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与する工程を含む、疾患の治療方法がさらに提供される。
いくつかの実施形態において、上で議論した任意の実施形態の分散性粉末組成物を含むカプセルをその中に保持するための凹所を画定する吸入器本体と、該カプセルと連絡するノーズピースとを備える吸入器装置が提供され、該吸入器装置は、該吸入器本体と関連付けられ、該ノーズピースを通して吸入させるために、該カプセルを穿孔して、外部空気流を該分散性粉末組成物と混合させるように適合された穿孔手段をさらに含む。そのような装置は、適切に製剤化された乾燥粉末が患者に吸入された時に、該組成物の放出用量が約70質量％以上であることを確実にするよう設計される。いくつかの実施形態において、該吸入器装置の該穿孔手段は、弾性要素の付勢に対して横方向に滑動し、該吸入器本体に固定された当接要素と、対応して作動する押しポタン要素との間で作動するための穿孔針を含み、各々の穿孔針は、カプセルの殻を穿孔しやすくするための、傾斜した先端を含む外形を有する。
さらなる実施形態において、該吸入器装置のノーズピースは、該吸入器本体に対して可動であり、少なくとも2つの動作状態、すなわち、その中に新しいカプセルを係合するかまたはそこから使用済みカプセルを取り出すことができるカプセル用凹所に接近できる開いた状態、および該吸入器ノーズピースがスナップ式にロックされている閉じた使用状態を提供する。該吸入器本体に形成されたラッチ座内部に形成された対応する突起を有する、該ノーズピースのフランジのフック部分を含むスナップ式のロック手段によって、該ノーズピースはその閉位置でさらにロックされてもよい。さらなる実施形態において、該吸入器ノーズピースの該フランジは、該吸入器本体に形成された穴に係合することができるペグを含んでもよい。さらなる実施形態において、該穴は、該ペグの横歯を該スロットに通すことができるように適合された長手方向のスロットを画定してもよく、かつ該穴は、該歯を中で滑動させることができるように適合され、それにより該ペグを該穴に係合することができる底部環状凹所を含む。さらなる実施形態において、ピンは、該穴の中で回転可能であってもよく、該ノーズピースは、該吸入器本体に対して回転可能である。さらなる実施形態において、該装置の該吸入器本体の該カプセル用凹所は、該吸入器ノーズピースの該フランジに設けられた穿孔プレートまたは穿孔グリッドを通して外部と連絡してもよく、1つまたは複数の通気穴を通して外部と連絡する底部を有する該カプセル凹所を該ノーズピースのダクトから隔離するように適合されていてもよい。
いくつかの実施形態において、上で議論した任意の実施形態の分散性粉末組成物と、患者が吸入するための吸入手段と、一次容器および二次保存容器を含む、該組成物を保存するための保存手段とを含み、該保存手段に貼り付けて、患者に使用上の指示をする、中に含まれたラベルを任意でさらに含み、但しさらに、該一次カプセルが該吸入手段に嵌まるように適合されている、キットを提供する。さらなる実施形態において、該キットと共に使用される組成物は、カプセルの形状であり、各カプセルは、約5〜25mgの組成物（例えば、約5〜約20mgの組成物（例えば、約10〜約20mgの組成物））を含む。
本発明の乾燥粉末組成物中の活性物質の分量は、名目上、約0.3〜30mg（例えば、約0.3〜5mg（例えば、約0.5〜3mg））である。1つの実施形態において、本発明の乾燥粉末組成物中の活性物質の最小分量は、0.3mgであることができる。その他の実施形態において、そのような最小分量は、約0.5mg、約0.7mg、約0.75mg、約1mg、約1.5mg、または約2mgであることができる。1つの実施形態において、本発明の乾燥粉末組成物中の活性物質の最大分量は、3mgであることができる。その他の実施形態において、そのような最大分量は、約5mg、約7.5mg、約10mg、約12mg、約15mg、または約30mgであることができる。全体的に、組成物中のmIL-4の質量濃度は、約10％〜約98％（例えば、約10％〜約75％（例えば、約10％〜約60％））であることができる。別の実施形態において、組成物中のmIL-4の質量濃度は、約5％〜約98％（例えば、約5％〜約75％（例えば、約5％〜約60％、または約5％〜約50％、または約5％、または約10％、または約15％、または約30％））であることができる。この文脈において、mIL-4化合物の（重量）パーセンテージとは、存在し得る対イオンの重量を除く、遊離化合物の量を指す。
本発明の乾燥粉末組成物は、典型的には、少なくとも1つの生理学的に許容される担体を含むが、必ずしもそうである必要はない。例えば、乾燥粉末組成物は、1つもしくは複数の賦形剤、および／またはmIL-4化合物の有効性を向上させる任意の他の成分を含むことができる。そのような賦形剤は、患者に送達されている粉末中の活性剤濃度を低下させることが望ましい場合は、単に増量剤としての役割を果たし得る。そのような賦形剤は、活性剤のより効率的で再現性のある送達をもたらすために、および活性剤の取り扱い特性（例えば、流動性および硬度）を向上させて製造および粉末の充填をしやすくするために、粉末分散装置内での粉末の分散性を向上させる役割も果たし得る。特に、賦形剤材料は、多くの場合、mIL-4の物理学的および化学的安定性を向上させ、残存水分含有量を最小限に抑えて水分の取り込みを防ぎ、粒径、凝集度、表面特性（例えば、しわの多さ）、吸入のしやすさ、および結果として得られる粒子の肺深部への標的化を強化するように機能することができる。
本発明の実施で有用な薬学的賦形剤および添加剤としては、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質、ポリマー、および糖質（例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、およびオリゴ糖；アルジトール、アルドン酸、エステル化糖などの誘導体化糖；ならびに多糖または糖ポリマーを含む糖）が挙げられるが、これらに限定されず、これらは1つずつまたは組み合わせて存在してもよい。例示的なタンパク質賦形剤としては、ヒト血清アルブミン（HSA）のような血清アルブミン、組み換えヒトアルブミン（rHA）、ゼラチン、およびカゼインが挙げられる。代表的なアミノ酸／ポリペプチド成分としては、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リジン、ロイシン、プロリン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテームが挙げられる。代表的なアミノ酸のポリアミノ酸（例えば、ジロイシンおよびトリロイシン）も、本発明と共に使用するのに好適である。
本発明で使用するのに好適な糖質賦形剤としては、例えば、単糖（例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、D-マンノース、およびソルボース）；二糖（例えば、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオース）；多糖（例えば、ラフィノース、メレチトース、マルトデキストリン、デキストラン、およびスターチ）；ならびにアルジトール（例えば、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、およびミオイノシトール）が挙げられる。
mIL-4乾燥粉末組成物はまた、緩衝剤またはpH調整剤を含んでもよく、典型的には、緩衝剤は、有機酸または有機塩基から調製される塩である。代表的な緩衝剤としては、有機酸塩（例えば、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、カルボン酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、またはフタル酸の塩）；Tris、塩酸トロメタミン、またはリン酸緩衝剤が挙げられる。
さらに、本発明の実施で有用なmIL-4乾燥粉末組成物は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、フィコール（ポリマー糖）、デキストラン、デキストレート（例えば、2-ヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、ヒドロキシエチルスターチ）、ポリエチレングリコール、ペクチン、塩（例えば、塩化ナトリウム）、酸化防止剤、帯電防止剤、サーファクタント（例えば、「TWEEN 20」および「TWEEN 80」などのポリソルベート、レシチン、オレイン酸、塩化ベンザルコニウム、およびソルビタンエステル）、脂質（例えば、リン脂質、脂肪酸）、ステロイド（例えば、コレステロール）、ならびにキレート剤（例えば、EDTA）などのポリマー賦形剤／添加剤を含んでもよい。mIL-4乾燥粉末組成物中で使用するのに好適な薬学的賦形剤および／または添加剤のその他の例は、「Remington: The Science & Practice of Pharmacy」、第19版、Williams & Williams (1995)、および「Physician's Desk Reference」、第52版、Medical Economics、Montvale、N.J.(1998)に列挙されており、これらの開示は参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の乾燥粉末組成物は、緩衝剤、安定化剤、および／または増量賦形剤などの追加の成分をさらに含む。実施例は、これらの薬剤のいくつかの好ましい量および／または組み合わせを提供した。
該緩衝剤は、典型的には、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、および／または酒石酸塩のうちの少なくとも1つより選択される。本発明の実施形態によれば、該安定化剤が、典型的には、少なくとも1つの糖質（例えば、スクロース、マンニトール、および／もしくはトレハロース）を含み、該賦形剤が、アミノ酸（例えば、ロイシン）、もしくはポリ(アミノ酸)であるか、または該安定化剤が、マグネシウムの塩（例えば、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、および酢酸マグネシウム）であってもよい。
好ましい実施形態において、乾燥粉末組成物は、約5％〜約50％のmIL-4を含み、約10％〜約30％がより好ましい。安定化剤は、この実施形態において、約10％〜約85％、好ましくは約15％〜約80％の範囲で存在する。いくつかの実施形態において、安定化剤は、約15％〜約50％の範囲で存在する。好ましくはアミノ酸の形態の増量剤は、この実施形態において、任意である。組み入れられる場合、それは、約10％〜約25％の範囲で含まれる。緩衝剤は、約10％〜約85％の範囲で含まれ、約20％〜約50％が好ましい。緩衝剤対安定化剤の比は、約1：8.5〜約8.5：1であり、より好ましくは約1：8.5〜約4：1である。実施形態は、約1：4〜約4：1、約1：4〜約2：1、約1：2〜約2：1、および約2：3〜約1：1の緩衝剤対安定化剤比を含む。この実施形態において、カプセルまたはブリスターへの好ましい充填範囲は、約5mg〜約25mgの乾燥粉末組成物、より好ましくは約6mg〜約15mgである。この実施形態において、任意の量のマグネシウムイオンを安定化剤として添加してもよい。イオンは、約1mM〜約220mM、より好ましくは約10mM〜約200mMの量で存在してもよい。緩衝剤に対するマグネシウムイオンの化学量論比は、この実施形態において、1、2、4、6、8、または10であってもよい。この実施形態における好ましいmIL-4分子は、図1Bに示した分子である。この実施形態の有効量の組成物の投与は、1日に1回、2回、または3回であってもよい。
本発明の乾燥粉末組成物は、該組成物のガラス転移温度、該組成物を保存することができる温度、保存の持続期間、ならびに保存された後、該組成物が最初の特異的活性およびタンパク質完全性を保持する能力を含む、ある種の特性によって特徴付けられてもよい。
いくつかの実施形態において、本発明の乾燥粉末組成物は、以下に記載するいかなる保存温度であっても、該組成物が保存される保存温度よりも少なくとも50℃高く、好ましくは該保存温度よりも少なくとも75℃高く、さらにより好ましくは該保存温度よりも少なくとも100℃高い、ガラス転移温度を有する。
推奨される保存温度に関して、いくつかの実施形態において、本発明の乾燥粉末組成物の保存温度は、約室温（15〜25℃）またはそれ未満（例えば、約2℃〜8℃）である。いくつかの実施形態において、本発明の乾燥粉末組成物を、保存期間の第一の初めの部分の間は約2℃〜8℃で保存し、その後、保存期間の第二の部分の間は室温で保存してもよい。当業者は、保存期間の第一および第二の部分の持続期間を決定することができる。
本発明の実施形態は、薬物製品の製造日から少なくとも2年の、本発明の乾燥粉末組成物の全保存期間をさらに提供し、その間は、該組成物の保存によって、3か月の間にわたって保存温度で保存された後に最初の特異的活性の少なくとも80％、例えば、少なくとも90％が保持される。いくつかの実施形態において、該組成物は、全保存期間の終了後に最初の特異的活性の少なくとも95％を保持する（例えば、最初の特異的活性の少なくとも98％を保持する）。
本発明の乾燥粉末組成物を特徴付けるいくつかのその他の特性としては、水分含有量、pH値、タンパク質の凝集度、およびタンパク質の酸化度が挙げられる。いくつかの実施形態において、該水分含有量は、約1％〜約10％（例えば、約1％〜約5％（例えば、約1％〜約3％））である。ある実施形態において、該水分含有量は、1％未満である。本発明の乾燥粉末組成物の該pH値は、通常約3〜6（例えば、約4〜5）である。代わりの実施形態において、該pH範囲は約3〜7であってもよく、例えば、該pH範囲が約6〜7であってもよい。該タンパク質の凝集度に関して、該組成物は、典型的には、全保存期間の終了後に約3％以下（例えば、約1％以下（例えば、約1％未満））の凝集を示す。
いくつかの実施形態において、本発明の乾燥粉末組成物中の治療活性材料の酸化度は、原薬と比べて、該組成物の全保存期間の終了後に約10％以下（例えば、約5％以下（例えば、約3％））である。
本発明の乾燥粉末組成物を、任意の好適な方法を用いて調製することができる。好ましい方法は、例えば、mIL-4を含む治療活性材料の水性溶液をフリーズドライ、噴霧乾燥、または噴霧式フリーズドライなどの過程に供することを含み、さらに任意で粉砕または粉砕を伴う凍結乾燥を含むことができる。1つの好ましい手順において、約1〜5％固形物の固形物質量濃度を有する溶液を調製する。固形物の活性成分（すなわち、mIL-4）の画分は上記の通りである。固形物の残りの画分は、場合により、緩衝剤、安定化剤、および／または増量賦形剤などのその他の成分を含む。
その後、溶液を、特定の圧力および温度に設定されたノズルに通して液滴を作らせる。液滴は、指定の温度に定められたチャンバーに入り、乾燥する。特定のサイズ範囲の乾燥粒子をサイクロンの中に回収する。その後、この粉末を一次容器中に指定の充填重量で充填する。該一次容器は、指定の充填重量で保存しかつその中に含まれる材料を吸入器に放出する任意の好適な容器であることができる。一次保存容器の特に好ましい実施形態は、吸入器の中に挿入した後に破裂または破損させることができるカプセルである。当業者は、液滴を形成させるのに使用すべき圧力および温度、ならびに乾燥温度を決定することができる。
当該粉末は、例えば、米国特許出願第2003-0000523号、および対応する欧州特許出願第1270034号に記載されたようなRS01モデル7吸入器から得られる、好適な吸入器装置を用いて吸入されてもよい。該吸入器は、本発明の任意の実施形態による粉末が患者に吸入される時に、該組成物の放出用量が約70質量％以上であることを確実にするよう設計される。該吸入器は、下記のように図8〜13を参照してより詳細に説明し得る。
図8で示すように、該吸入器装置1は、フランジ4を含む吸入器ノーズピース3を含む。このフランジは、吸入器本体2に形成された対応穴6に係合することができるペグ5を有する。図9で示すように、該穴6には、該ペグ5の横歯8を係合することができる長手方向のスロットと、該歯8が滑動することができる底部環状凹所（図示せず）とが設けられている。したがって、該歯8を該長手方向のスロットに通すことによって、該ペグ5を該穴6に係合することが可能であり、底部に達した時に、該ペグ5をその穴6の中で全回転させ、それにより該吸入器ノーズピース3を該吸入器本体2に対して回転させることも可能である。
該吸入器ノーズピース3は、図8〜13でさらに示すように、該吸入器本体2に画定されたラッチ凹所19（図8）内部に形成された対応突起20（図8）を係合するための、小突起（図示せず）を有する該フランジ4のフック部分18（図10）を含む、スナップタイプのロック手段によって、その閉じた状態でロックすることができる。該吸入器本体2には、カプセル用凹所がさらに設けられている。この凹所は、上に向かって開いており、かつ該フランジ4で該吸入器ノーズピース3に含まれ、該カプセル凹所9（図9）を該ノーズピース3のダクト12（図9）から隔離するよう設計された穿孔プレートまたは穿孔グリッド11（図11〜13）を通して外部と連絡している。
カプセル13（図12）を該凹所9に係合させることができる。このカプセルは、公知の種類であり、穿孔して、その中に収容された薬物の内容物を容易に利用することができるように適合されており、穿孔動作は任意の好適な穿孔手段によって行なわれる。図示した吸入器1において、該穿孔手段は、1対の穿孔針14（図8および図11〜13）を含む。この穿孔針は、この実施形態では、該穿孔針14と同軸でありかつ該吸入器本体2に固定されたそれぞれの当接要素16（図11〜13）と中空押しボタン要素17（図8〜13）との間で作動するコイルばね15（図8および図11〜13）を含む弾性要素が対向する時に横方向に滑動することができる。該穿孔針14は、皮下注射針に類似しており、該穿孔針14が該カプセル13の殻を穿孔しやすくするための傾斜した先端を有する。
該吸入器装置1の動作を下記のようにさらに説明し得る。開いた状態で、図9に示すように、カプセルは該カプセル凹所9に係合し、該ノーズピース3は該吸入器本体2にスナップ式に閉じられる。該押しボタン要素17を押すことにより、該穿孔針14は該カプセル13を穿孔することを強いられ、その結果その内容物（例えば、本発明の乾燥粉末）が該カプセル凹所と連絡する。該ノーズピース3上で吸引を行なうことにより、空気流が発生する。この空気流は、外部から穴10を通って、該カプセル凹所に侵入し、その結果カプセル内容物と混ざり、グリッド11およびダクト12を通過して、製品が吸入されるのを可能にする。
望ましい場合、吸入器装置1は、皮下注射針を穿孔針14として利用してもよい。この種の針は、穿孔に対する非常に小さい抵抗および非常に正確な動作を示すので、カプセルを損傷することなく、比較的大きい直径を有する針を使用し、それにより非常に簡単に穿孔操作することが可能である。少数（例えば、たった2本）の穿孔針を使用することにより、穿孔横断面は同じであるものの、針とカプセルの間の接触表面を減らし、以前の吸入器に影響を与えた摩擦や困難な事態を結果的に減らすことができる。
本発明の乾燥粉末は、吸入投与によって、それを必要とする患者、例えば、喘息、またはその他の閉塞性肺疾患（例えば、気管支炎、気腫、気管支拡張症、および嚢胞性線維症）；線維性肺疾患（例えば、間質性肺線維症およびその他の原因不明の間質性肺線維症）；サルコイドーシスならびに種々の気道状態（例えば、鼻ポリープおよび肺好酸球増加症および好酸球性肉芽腫）に苦しむ患者に投与される。投与の効率は、患者に吸入された時の組成物の放出用量、および特定のサイズを有する粒子の堆積分率によって特徴付けることができる。本発明の実施形態によれば、本発明の乾燥粉末組成物がそのように吸入される時、該組成物の放出用量は、約70質量％以上（例えば、約80質量％以上（例えば、約90質量％以上））である。実際的制限のために、放出用量は、典型的には、90質量％または95質量％以下である。本発明の実施形態によれば、本発明の乾燥粉末組成物がそのように吸入される時、肺に侵入し、約5μm以下の直径値を有する粒子の堆積分率は、約25〜約60質量％（例えば、約40〜約60質量％（例えば、約50〜約60質量％））である。1つの実施形態において、約5μm以下の直径値を有する粒子の最小堆積分率は、約25質量％であることができる。その他の実施形態において、そのような最小堆積分率は、約40質量％または約50質量％であることができる。1つの実施形態において、約5μm以下の直径値を有する粒子の最大堆積分率は、約60質量％であることができる。その他の実施形態において、そのような最大堆積分率は、約70質量％または約80質量％であることができる。さらなる指針を提供するために、本発明の乾燥粉末組成物を製作するいくつかの方法を下記の本出願の「実施例」部分に記載する。
本発明の乾燥粉末組成物を、様々な障害（アレルギー性障害を含む）、疾患、および病状を治療および／または予防するために、それを必要とする患者に投与する。そのような障害の好ましい例は、喘息である。その他の障害の例としては、その他の閉塞性肺疾患（例えば、気管支炎、気腫、気管支拡張症、および嚢胞性線維症）；線維性肺疾患（例えば、間質性肺線維症およびその他の原因不明の間質性肺線維症）；サルコイドーシスならびに種々の気道状態（例えば、鼻ポリープおよび肺好酸球増加症および好酸球性肉芽腫）が挙げられる。使用すべき送達の種類は、吸入である。
本発明により様々な投薬が記載されるが、治療を必要とする任意の特定の対象についての特定の用量レベルおよび投薬の頻度は、様々に変更することができ、様々な因子に左右されるということが当業者によって理解されよう。これらの因子としては、特定のポリペプチドまたはその機能断片の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与の様式および時間、排泄の速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重篤度、ならびに宿主が受けている治療が挙げられる。
しかしながら、一般に、mIL-4の典型的な投薬量は、約0.005〜1mg/kgである。例えば、mIL-4の投与について、エアロゾル吸入によるおおよその名目投薬量は、約0.3mg〜60 mg、例えば、約0.3mg〜約0.7mg、または約0.6mg〜約1.1mg、または約0.9mg〜約1.6mg、または約1.4mg〜約1.9mg、または約1.8mg〜約2.3mg、または約2.2mg〜約2.8mg、または約2.7mg〜約3.2mg、または約3.1mg〜約4.2mg、または約4.1mg〜約5.2mg、または約5.1mg〜約7.7mg、または約7.4mg〜約10.2mg、または約10.1mg〜約15.2mg、または約15.1mg〜約20.2mg、または約20.1mg〜約25.2mg、または約25.1mg〜約30.2mg、または約30.1mg〜約35.2mg、または約35.1mg〜約40.2mg、または約40.1mg〜約45.2mg、または約45.1mg〜約50.2mg、または約50.1mg〜約55.2mg、または約55.1mg〜約60mgである。
対象者へのおおよその投薬量としては、約0.3mg、約0.5mg、約1.0mg、約1.5mg、約2mg、約2.5mg、約3.0mg、約4mg、約5mg、約7.5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg 、約30mg、約35mg 、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mgが挙げられるが、これらに限定されない。投薬物は、1日3回、1日2回、毎日、2日に1回、3日に1回、1週間に2回、毎週、または必要に応じて投与することができる。mIL-4の投与による治療は、数日、数週、数年に及んでもよく、または症状が持続する間は、無期限に継続してもよい。
本発明の組成物の効率的な投与のために、図2に模式的に示した送達キットを使用することができる。このキット100は、患者が吸入するための吸入要素および乾燥粉末組成物を保存するための保存容器を含む。保存容器は、一次カプセルおよび二次保存容器をさらに含み、患者に使用上の指示を提供するために保存容器に貼付けられた任意のラベルを含む。一次カプセルは、吸入要素に嵌まるように構成されている。
図2に示したキット100において、本発明の乾燥粉末組成物は、図示していないが、カプセルの形状であることができる。各カプセルは、名目的に約5〜25mgの充填重量の組成物（例えば、約5〜約20mg（例えば、約10〜約20mgの組成物））を含む。
様々なサイズおよび材料を薬物製品用の一次包装として使用することができる。キット100において、好ましい容器は、#3サイズのカプセルである。しかしながら、その他のサイズのカプセル（例えば、サイズ1、2、および4のカプセル）を使用することもできる。任意のカプセルを様々な材料、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）またはゼラチンから作ることができる。さらに、その他の形状の一次包装（例えば、ブリスターパックなど）を使用することができる。ブリスターパック配置は、ブリスターと共に形成されるベースホイルが、実質的に凹凸のないリッドホイルに接続して医用薬剤をブリスターの中に含むタイプの、一つ一つ開けることができるブリスターの混合物から構成されている。
吸入装置の選択も、粉末の解剖学的堆積、乾燥粉末製剤の送達の安定性および効率にとって、ならびにこの装置を使用する時の患者の服薬遵守を確保するために、極めて重要な意味を持つ。好ましい実施形態は、上記のRS01モデル7吸入器である。しかしながら、異なる特徴を生み出すであろう様々なその他の吸入装置を使用することができる。
RS01のような、カプセルを用いる単一用量装置（例えば、Aventis Eclipse（登録商標）、Boehringer Ingelheim Aerohaler（登録商標）、またはHandiHaler（登録商標））を利用してもよい。さらに、ブリスターパック装置（例えば、Vectura Aspirair（登録商標）、またはGSK DiskHaler（登録商標）もしくはDiskus）を代用にすることができる。さらに、リザーバー装置（例えば、Orion Pharma Easyhaler（登録商標）、Inovata Biomed Clickhaler（登録商標）、またはSofotec Novalizer（登録商標））は、複数用量のmIL-4を収めることができる。全ての吸入装置について、患者の誤用を最小限に抑え、患者への費用負担を減らし、医用薬剤の安定性および安全な使用を維持するために、約30日分のサプライが販売される。
以下の実施例は、本発明の範囲をさらに例証することを意図するのであって、本発明の範囲を限定することを意図するのではない。
実施例1．製剤の調製
表1に示すように、各々有効成分mIL-4を含む4つの製剤を、これらの構成成分を溶液中に入れることによって調製する。以下に続く実施例で議論されるその後の試験および評価では、表1に示すように、それらを製剤1〜4と表す。
（表１）mIL-4を含む製剤のまとめ
Figure 2010533204
実施例2．乾燥粉末を作製する方法
製剤1〜4を製造するために使用した噴霧乾燥パラメータを表2にまとめた。
（表２）mIL-4製剤を噴霧乾燥するのに使用したパラメータ
Figure 2010533204
実施例3．組成物の活性成分の質量およびタンパク質の凝集の検討
RP-HPLCアッセイ法で、各製剤の粉末約20mgを分析することにより、各々の含有量と純度を決定した。各粉末について3回の測定を行ない、重量パーセントを計算した。表3は、各製剤についてのアッセイ結果を示す。これらの結果は理論値と一致している。
（表３）mIL-4製剤について得られたアッセイデータのまとめ
Figure 2010533204
1約2％のmIL-4固形成分含有量から調製された水性溶液に基づく
2部位1でのHPLC分析による（測定n = 3）
3部位2でのHPLC分析による（測定n = 3）
最大偏差は、製剤4で観察された。この製剤では、測定濃度が期待濃度よりも約8％低かった。逆相HPLC分解法を用いて、分解プロファイルを特徴付けた。製剤4以外の噴霧乾燥粉末については、分解の顕著な徴候は観察されなかった。製剤4は、約7.6分に凝集を示す追加のピークを示した。得られたクロマトグラムを図1に示す。
SDS-PAGE（タンパク質の凝集）
試料をアニオン性界面活性剤のドデシル硫酸ナトリウムと共にインキュベートした。タンパク質を、非還元条件下、規定の孔径のポリアクリルアミドゲル（例えば、ExcelGel SDS、15％ポリアクリルアミドゲル、Pharmacia）中で分離した。分離はタンパク質の分子量に比例する。クマシーブルーで染色した後、ゲルをスキャンし（例えば、Scanner JX-330、Sharp）、個々のバンドの数を決定した。タンパク質のSDS-PAGE評価を4つの製剤全てについて行なった。得られた結果を図2に示す。微かなバンドが噴霧乾燥製剤4で観察され、ある最小限のタンパク質分解を示唆した。
水分含有量
各製剤の水分含有量をKarl Fisher滴定法を用いて測定した。約10mgの各製剤を10mLのKarl Fisher試薬に溶かした。電量測定セルに1mLの試料溶液を注入することによって、試料を分析した。典型的には、各製剤について3つの試料を分析し、それぞれの試料溶液を3回注入した。Karl Fisher試薬からなるブランクを使用した。
表4は、各製剤の水分含有量に関するデータを示す。
（表４）mIL-4製剤の水分含有量
Figure 2010533204
実施例4．TF1の機能性バイオアッセイによる生物学的活性の評価
IL-4またはIL-13に対するTF-1細胞の増殖応答を用いて、mIL-4の機能的アンタゴニスト活性を評価した。TF-1株は非接着性の赤白血病から派生した。この細胞は、IL-4およびIL-13を含む多くの炎症性サイトカインに応答して増殖するので、モデル系として広く用いられている。TF-1細胞を、IL-4、IL-13、およびmIL-4と共に、ならびにそれらを含めないで培養した。平均の相対蛍光単位に対するmIL-4の濃度（lognM）をプロットし、データを抽出して、50％のアンタゴニスト効果を決定する。IL-4およびIL-13に対するmIL-4のEC50（50％阻害効果）を平均として報告し、95％信頼区間を報告する。
TF1の機能性バイオアッセイの結果を表5に示す。この結果は、噴霧乾燥が原因で噴霧乾燥粉末試料の活性が損なわれなかったこと示している。
（表５）噴霧乾燥粉末についてのTF1データのまとめ
Figure 2010533204
実施例5．ガラス転移温度測定
ガラス転移温度を示差走査熱量測定（DSC）の方法を用いて測定した。この方法は、10℃／分のN2流速を用いたTA Instruments DSC2920装置を用いて実施した。
4つの製剤および凍結乾燥した出発原料についてのDSC熱分析データを図3および4に示す。約75℃〜125℃の範囲で、（保存温度よりも50℃高い）ガラス転移温度を示す熱流の変化がある。
図4からさらに観察することができるように、25℃〜300℃の範囲でサーモグラムが得られた。この結果により、スクロースを含む製剤では、ベースラインの変化が約140℃で観察されるので、製剤1および2は、熱挙動が異なるということが示される(図3)。
実施例6．レーザー回折による一次粒径分布の測定
噴霧乾燥製剤の幾何学的粒径分布を、湿式分散レーザー回折法を用いて測定した。Malvern Mastersizer2000をHydro2000Sウェットセルと組み合わせて使用した。
約10〜25mgの製剤を20mLのガラスバイアルに量り入れることによって試料を調製した。10ミリリットルの分散剤を加えて、懸濁液を生成した。プローブソニケーターを10％振幅（40ワット）で2分間用いて試料を超音波処理し、粒子分散を促進させた。各製剤について3つの試料を調製した。
その後、表6に示す設定でMalvern Mastersizer2000を用いて試料を解析した。
（表６）幾何学的粒径分布の測定に用いたパラメータ
Figure 2010533204
製剤1〜4について、測定結果を表7にまとめる。製剤組成が異なるにも関わらず、わずかな粒径分布の違いしか観察されなかった。中央値直径の範囲は、2.3〜2.8μmであった。平均のD90値の範囲は、4.4〜4.9μmであった。平均のSPAN値（粒子分布の幅の測定値）は、1.4以下であり、粒子が比較的単分散であることを示した。
（表７）製剤1〜4についての平均（％RSD）Malvern結果
Figure 2010533204
n―オクタン中0.1％（v/v）のレシチンを分散剤として用いて調製した製剤2（mIL-4／クエン酸塩／スクロース）の結果を図5で示す。ここでは、試料をウェットセルに送達した直後に、レーザー回折で測定を行なった。3つの測定結果を重ね合わせたものを図5に示す。
実施例7．Next Generation Impactorによる空気力学的粒径分布の測定
各製剤の空気力学的性能を、Next Generation Impactor（NGI）を用いて決定した。製剤のエアロゾル化のために、Plastiape RS01モデル7（低抵抗カプセル装置）を用いた。製剤をShinogi製のサイズ3のヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）カプセル中に充填した。
名目上、約5mgの製剤を各カプセルに量り入れた。カプセルの充填および計量を、調整されたグローブボックス（相対湿度5％未満、温度15〜25℃）内で行なった。調製後すぐに、カプセルを装置に装填し、穴を開け、標本抽出してNGIにかけた。
4kPaの圧力降下に相当する流速を、容積式流量計を用いて測定した。吸入器をUSP IPに接続する改良されたアダプターによって、圧力降下を直接測定することができた。プレセパレーターなしでNGIをセットした。試験の間この装置を通して4リットルの空気を引き込むように、Copley Critical Flow Controllerをセットした。RP-HPLCアッセイ法を用いて、NGI試料を分析した。この吸入装置全体に4kPaの圧力降下を生み出すのに、約100L/分の空気流速を必要とした。この流速を全てのNGI試験で用いた。
これらの実験について算出された性能パラメータを表8に列挙する。mIL-4濃度が製剤間で異なるために、平均微粒子用量（FPD）は様々に変化した。微粒子率（FPF）として標準化した場合、製剤2が96％で最大のFPFを有し、次いで製剤1および製剤3のFPFが、それぞれ、85％および83％であった。平均MMADは、Malvernで測定されたD50値に近似した（表7参照）。これらの結果は、製剤1、2、および4が、吸入器装置と組み合わせて、吸入送達に適していることを示す。
（表８）製剤1、2、および4についてのNGI結果のまとめ
Figure 2010533204
aカプセル充填重量×製剤当たりのmIL-4濃度として決定された理論的質量
実施例8．放出および微粒子用量の測定
2つの異なる一次粒径（バッチ1の平均粒径4.8μm、バッチ2の平均粒径3.3μm）で製造された製剤1に対して異なる充填重量を用いた放出質量および微粒子用量（堆積）についてのデータ結果を表9にまとめる。2つの異なる一次粒径（バッチ1の平均粒径2.9μm、バッチ2の平均粒径4.2μm）で製造された製剤2に対して異なる充填重量を用いた放出質量および微粒子用量（堆積）についてのデータ結果を表10にまとめる。これらの結果に見られるように、充填重量は、放出質量および微粒子率の両方に影響を及ぼす。
（表９）異なる充填重量についての堆積結果（製剤1のバッチ）
Figure 2010533204
（表１０）異なる充填重量についての堆積結果（製剤2のバッチ）
Figure 2010533204
実施例9．保存条件および安定性の検討
同様の条件下で噴霧乾燥した後の4つの製剤の物理的および化学的特性を評価した。レーザー回折で測定した場合、全製剤が幾何学的粒径分布を有し、吸入送達にとって申し分のないものであった。平均粒径直径（D50）値の範囲は2.3〜2.8μmであり、平均90パーセンタイル直径（D90）値の範囲は4.4〜4.9μmであった。全製剤の水分含有量は、2質量％未満であった。しかしながら、製剤3の水分吸収プロファイルは、結晶化を示す30〜40％相対湿度（RH）で明らかな重量損失を示した。製剤3をさらなる試験から除外した。
製剤1、2、および4の空気力学的性能は、吸入送達に好適であるように見えた。しかしながら、製剤4の化学分析により、RP-HPLCによる未知のピークの存在が示された。したがって、製剤1および2について、温度5℃および30℃／相対湿度65％での3か月安定性試験を検討した。
表11の安定性データの結果は、製剤2（すなわち、75％mIL-4、15％スクロースおよび10％クエン酸塩、pH5.0）と同様の新しいバッチの乾燥粉末に関するものである。
（表１１）mIL-4バルク吸入乾燥粉末：安定性の結果
Figure 2010533204
Figure 2010533204
NT- 未試験
Figure 2010533204
実施例10．キットの内容物および包装
噴霧乾燥材料に対して動的蒸気収着（DVS）を行ない、水分取り込みを評価した。dM/dT値0.001％で、RHを0から90％へ傾斜させ、SMS DVS 2000システムを用いて、試料を分析した。参照のため、凍結乾燥したmIL-4の特徴も分析した。IL-4の4つの噴霧乾燥製剤の動的蒸気収着（DVS）の検討により、製剤1、2、および4の水分取り込み特性が互いにかつmIL-4凍結乾燥ケーキと一致することが示された。これらにより、相対湿度の増加に伴って水分が増加すること、およびその他に水分によって誘導された事象がないことが示される。
製剤3は、RH 30〜40％で明らかな重量損失事象を示す。この事象は、この製剤の結晶化および潜在的不安定性が原因である可能性がある。表12および13は、DVSのデータをまとめたものである。
（表１２）mIL-4噴霧乾燥製剤のDVS特性の比較
Figure 2010533204
（表１３）吸湿性データのまとめ
Figure 2010533204
これらの製剤の水分取り込みにより、使用される包装形態が製品への水分侵入を最小限に抑える必要があるということが要求される。表14および15に見られるように、これらの乾燥粉末の不適切な包装および水分侵入は、結果として不安定性をもたらした。
表14および15は、ホイルオーバーラップで包装し、5℃、25℃/60％RH、および40℃/75％RHで12週間保存した製剤1および2のバルク粉末および充填カプセルの安定性データを提供する。また、各製剤について、1組のカプセル試料をガラスバイアル中に保存したが、8週間、25℃および60％相対湿度にさらした（オーバーラップなし、乾燥剤なし）。両製剤において、12週間にわたってホイルオーバーラップ中で保存されたバルク粉末およびカプセルは、水分の実質的増加を示し、ホイルオーバーラップが薬物製品を水分侵入から保護しなかったことを示している。RP-HPLCおよびSDS-PAGEについて示された結果は、水分によって誘導された分解の特徴を示している。8週間保護されずに保存されたカプセル試料は、最大の水分増加および顕著な分解を示した。表11に見られるように包装を改善すると、加速された保存条件（30℃/65％RH）下、同じ時間枠を通して、水分増加の証拠はどこにもなく、タンパク質分解もなかった。
（表１４）製剤1：タンパク質の完全性に対する不適切な包装の影響
Figure 2010533204
（表１５）製剤2：タンパク質の完全性に対する不適切な包装の影響
Figure 2010533204
実施例11．乾燥粉末製剤を用いた喘息患者の治療
IL-4/IL-13アンタゴニスト乾燥粉末組成物の薬物動態（PK）および吸入の局所耐性を臨床研究から決定した。方法：軽度から中等度の喘息を持つ10人の対象（予想FEV1％ 73〜105％、サルブタモールによる可逆性10％以上）に、図10の吸入器を介して単一用量のIL-4ムテイン乾燥粉末組成物10mgを投与した。この乾燥粉末組成物は、75％薬物量の図1BのmIL-4、15％スクロース、および10％クエン酸塩（クエン酸ナトリウム：クエン酸のおおよその比が7:3として）を構成した。PKおよび肺機能（FEV1）の連続測定結果を投薬後24時間にわたって回収した。結果：血中濃度が最大になる時間は2時間であった。血中半減期（3〜4時間）は、製剤および投与レベルによって影響されなかった。トータルの全身曝露（AUC 0〜∞；範囲12〜39 ng・hr/mL）および対象間の変動性（AUC 0〜∞に関する幾何学的CV 48％）は、インビトロでの粉末および装置の特徴分析に基づく予想と一致する。24時間のFEV1の典型的な変化は、10％以下であり、薬物の吸入送達後の肺機能変化に関する以前の報告（Wilkinson, J. et al. BMJ 1992; 305:931-932）と一致する。乾燥粉末組成物は、喘息の対象において良好な耐容性があり、局所刺激の証拠もなかった。吸入された粉末乾燥組成物についての平均（±SD）IL-4ムテイン血漿濃度対時間プロファイルを図14に示す。
本発明を上記の実施例に関して説明したが、修正および変更が、本発明の精神および範囲内に包含されるということが理解されよう。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。

Claims (178)

  1. ヒトインターロイキンムテイン（mhIL-4）を含む治療剤を含む、分散性粉末組成物を必要とする患者が吸入するのに好適な分散性粉末組成物であって、
    前記組成物のガラス転移温度が、前記組成物が保存される保存温度よりも少なくとも50℃高く、かつ
    前記組成物が、3か月間にわたって前記保存温度で保存された後に最初の特異的活性の少なくとも80％を保持する、組成物。
  2. 緩衝剤および安定化剤をさらに含む、請求項1記載の組成物。
  3. 前記緩衝剤がクエン酸塩である、請求項2記載の組成物。
  4. 前記緩衝剤が酢酸塩である、請求項2記載の組成物。
  5. 前記緩衝剤が乳酸塩である、請求項2記載の組成物。
  6. 前記緩衝剤が酒石酸塩である、請求項2記載の組成物。
  7. 前記安定化剤が糖質からなる群より選択される、請求項2〜6のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記安定化剤がスクロースである、請求項2〜7のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 前記安定化剤がマンニトールである、請求項2〜7のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 前記安定化剤がトレハロースである、請求項2〜7のいずれか一項に記載の組成物。
  11. アミノ酸またはポリ(アミノ酸)からなる群より選択される賦形剤をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記アミノ酸がロイシンである、請求項11記載の組成物。
  13. 前記組成物の前記ガラス転移温度が前記保存温度よりも少なくとも75℃高い、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 前記組成物の前記ガラス転移温度が前記保存温度よりも少なくとも100℃高い、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 前記組成物が、全保存期間の終了後に、前記最初の特異的活性の少なくとも95％を保持し、前記全保存期間が少なくとも2年である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 前記組成物が、前記最初の特異的活性の少なくとも98％を保持する、請求項15記載の組成物。
  17. 前記組成物中の治療活性材料の質量濃度が約10％〜約98％である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 前記組成物中の治療活性材料の質量濃度が約10％〜約75％である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  19. 前記組成物中の治療活性材料の質量濃度が約10％〜約60％である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  20. 前記組成物が水分を含み、水分含有量が約1％〜約10％である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  21. 前記組成物中の前記水分含有量が約1％〜約5％である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  22. 前記組成物中の前記水分含有量が約1％〜約3％である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  23. 前記組成物が、全保存期間の終了後に、約3％以下の凝集度を有し、前記全保存期間が少なくとも2年である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  24. 前記凝集度が約1％以下である、請求項23記載の組成物。
  25. 前記組成物の前記凝集度が約0％である、請求項23または24のいずれか一項に記載の組成物。
  26. 前記保存温度が室温またはそれ未満である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  27. 前記保存温度が室温である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  28. 前記保存温度が約2℃〜約8℃である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の組成物。
  29. 前記保存温度が、前記保存期間の第一の部分の間は約2℃〜8℃であり、前記保存期間の第二の部分の間は室温である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の組成物。
  30. 原薬と比べた、前記組成物の全保存期間の終了後の治療活性材料の酸化度が、約5％以下であり、前記保存期間が少なくとも2年である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  31. 前記酸化度が約3％以下である、請求項30記載の組成物。
  32. 前記酸化度が約2％である、請求項30または31のいずれか一項に記載の組成物。
  33. 粉末が、約10μm未満の直径平均値を有する粒子によって形成される、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  34. 前記直径平均値が約2μm〜約6μmである、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  35. 前記直径平均値が約2μm〜約4μmである、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  36. 粒径の幾何標準偏差が約1〜3である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  37. 前記幾何標準偏差が約1.5〜2.5である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  38. 患者に吸入された時の前記組成物の放出用量が、約70質量％以上である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  39. 前記組成物の前記放出用量が約80質量％以上である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  40. 前記組成物の前記放出用量が約90質量％以上である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  41. 前記組成物が患者に吸入された時、約5μm以下の直径値を有する粒子の堆積分率が、約25〜約60質量％である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  42. 前記堆積分率が約40〜約60質量％である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  43. 前記堆積分率が約50〜約60質量％である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  44. 前記組成物のpH値が約3〜6である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  45. 前記組成物のpH値が約4〜5である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
  46. 前記請求項のいずれか一項に記載の分散性粉末組成物と、患者が吸入するための吸入手段と、一次カプセルおよび二次保存容器を含む、前記組成物を保存するための保存手段とを含み、前記保存手段に貼り付けて、患者に使用上の指示を提供するラベルをさらに含み、但しさらに、前記一次カプセルが前記吸入手段に嵌まるように適合されている、キット。
  47. 前記組成物が、各々約5〜25mgの前記組成物を含むカプセルの形状にある、請求項46記載のキット。
  48. 各カプセルが約5〜約20mgの前記組成物を含む、請求項46または47のいずれか一項に記載のキット。
  49. 各カプセルが約10〜約20mgの前記組成物を含む、請求項46〜48のいずれか一項に記載のキット。
  50. 請求項1〜45のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法であって、治療活性材料の水性溶液を、フリーズドライ、噴霧乾燥、および噴霧式フリーズドライからなる群より選択される過程に供する工程を含む、方法。
  51. 粉砕する工程をさらに含む、請求項50記載の方法。
  52. 前記過程が噴霧乾燥である、請求項50または請求項51のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記治療活性材料が活性物質を含み、前記活性物質の名目用量が約0.3〜30mgである、請求項1〜45のいずれか一項に記載の組成物。
  54. 前記名目用量が約0.3〜5mgである、請求項1〜45または53のいずれか一項に記載の組成物。
  55. 前記名目用量が約0.5〜3mgである、請求項1〜45、53または54のいずれか一項に記載の組成物。
  56. IL-4ムテインが、修飾を有する野生型hIL-4のアミノ酸配列を含み、第一の修飾が、前記野生型hIL-4タンパク質の位置121、124、または125に生じるアミノ酸のうちの1つまたは複数の、別の天然アミノ酸との置換であり、さらに任意でN末端メチオニンを含む、請求項1〜46、または53〜554のいずれか一項に記載の組成物。
  57. 前記IL-4ムテインが、
    （i）その中のC末端の修飾；
    （ii）その中の潜在的グリコシル化部位の欠失；
    （iii）前記タンパク質の非タンパク質ポリマーへの結合；
    （iv）位置13、16、81、および89ならびにその任意の組み合わせの位置での置換からなる群より選択される少なくとも1つのアミノ酸置換
    からなる群より選択される第二の修飾をさらに含む、請求項56記載の組成物。
  58. 前記第一の修飾が、前記野生型hIL-4に従って番号付けされた置換R121DおよびY124Dを含む、請求項56または請求項57のいずれか一項に記載の組成物。
  59. 前記第一の修飾が、前記野生型hIL-4に従って番号付けされた置換R121DおよびY124DならびにN末端メチオニンを含む、請求項56〜58のいずれか一項に記載の組成物。
  60. 2つの修飾を有する野生型hIL-4のアミノ酸配列からなる突然変異体ヒトインターロイキン-4（mIL-4）タンパク質を含む治療剤を含む、分散性粉末組成物を必要とする患者が吸入するのに好適な分散性粉末組成物であって、第一の修飾が、前記野生型hIL-4タンパク質の位置121、124、または125に生じるアミノ酸のうちの1つまたは複数の、別の天然アミノ酸との置換からなる群より選択され、第二の修飾が、
    （i）その中のC末端の修飾；
    （ii）その中の潜在的グリコシル化部位の欠失；ならびに／または
    （iii）前記タンパク質の非タンパク質ポリマーへの結合；
    （iv）位置13、16、81、および89ならびにその任意の組み合わせの位置での置換からなる群より選択される少なくとも1つのアミノ酸置換
    からなる群より選択される少なくとも1つの修飾であり、mIL-4タンパク質が野生型hIL-4のアンタゴニストであり、さらに任意でN末端メチオニンを含み、
    前記組成物のガラス転移温度が、前記組成物が保存される保存温度よりも少なくとも50℃高く、
    前記組成物が、前記組成物が3か月間にわたって前記保存温度で保存された後に最初の特異的活性の少なくとも80％を保持する、組成物。
  61. 分散性粉末組成物を必要とする患者が吸入するのに好適な分散性粉末組成物であって、ヒトインターロイキンムテイン（mhIL-4）、緩衝剤、および安定化剤を含む治療剤を含む、組成物。
  62. 前記緩衝剤がクエン酸塩である、請求項61記載の組成物。
  63. 前記緩衝剤が酢酸塩である、請求項61記載の組成物。
  64. 前記緩衝剤が乳酸塩である、請求項61記載の組成物。
  65. 前記緩衝剤が酒石酸塩である、請求項61記載の組成物。
  66. 前記安定化剤が糖質からなる群より選択される、請求項61〜65のいずれか一項に記載の組成物。
  67. 前記安定化剤がスクロースである、請求項61〜66のいずれか一項に記載の組成物。
  68. 前記安定化剤がマンニトールである、請求項61〜66のいずれか一項に記載の組成物。
  69. 前記安定化剤がトレハロースである、請求項61〜66のいずれか一項に記載の組成物。
  70. アミノ酸またはポリ(アミノ酸)からなる群より選択される賦形剤をさらに含む、請求項61〜69のいずれか一項に記載の組成物。
  71. 前記アミノ酸がロイシンである、請求項70記載の組成物。
  72. 前記組成物の前記ガラス転移温度が前記保存温度よりも少なくとも75℃高い、請求項61〜71のいずれか一項に記載の組成物。
  73. 前記組成物の前記ガラス転移温度が前記保存温度よりも少なくとも100℃高い、請求項61〜72のいずれか一項に記載の組成物。
  74. 前記組成物が、全保存期間の終了後に、最初の特異的活性の少なくとも95％を保持し、前記全保存期間が少なくとも2年である、請求項61〜73のいずれか一項に記載の組成物。
  75. 前記組成物が前記最初の特異的活性の少なくとも98％を保持する、請求項74記載の組成物。
  76. 前記組成物中の治療活性材料の質量濃度が約10％〜約98％である、請求項61〜75のいずれか一項に記載の組成物。
  77. 前記組成物中の治療活性材料の質量濃度が約10％〜約75％である、請求項61〜76のいずれか一項に記載の組成物。
  78. 前記組成物中の治療活性材料の質量濃度が約10％〜約60％である、請求項61〜77のいずれか一項に記載の組成物。
  79. 前記組成物が水分を含み、水分含有量が約1％〜約10％である、請求項61〜78のいずれか一項に記載の組成物。
  80. 前記組成物中の前記水分含有量が約1％〜約5％である、請求項61〜79のいずれか一項に記載の組成物。
  81. 前記組成物中の前記水分含有量が約1％〜約3％である、請求項61〜80のいずれか一項に記載の組成物。
  82. 前記組成物が、全保存期間の終了後に、約3％以下の凝集度を有し、前記全保存期間が少なくとも2年である、請求項61〜81のいずれか一項に記載の組成物。
  83. 前記凝集度が約1％以下である、請求項82記載の組成物。
  84. 前記組成物の前記凝集度が約0％である、請求項82または83のいずれか一項に記載の組成物。
  85. 前記保存温度が室温またはそれ未満である、請求項61〜84のいずれか一項に記載の組成物。
  86. 前記保存温度が室温である、請求項61〜85のいずれか一項に記載の組成物。
  87. 前記保存温度が約2℃〜約8℃である、請求項61〜85のいずれか一項に記載の組成物。
  88. 前記保存温度が、前記保存期間の第一の部分の間は約2℃〜8℃であり、前記保存期間の第二の部分の間は室温である、請求項61〜85のいずれか一項に記載の組成物。
  89. 原薬と比べた、前記組成物の全保存期間の終了後の治療活性材料の酸化度が、約5％以下であり、前記保存期間が少なくとも2年である、請求項61〜88のいずれか一項に記載の組成物。
  90. 前記酸化度が約3％以下である、請求項89記載の組成物。
  91. 前記酸化度が約2％である、請求項89または90のいずれか一項に記載の組成物。
  92. 粉末が、約10μm未満の直径平均値を有する粒子によって形成される、請求項61〜91のいずれか一項に記載の組成物。
  93. 前記直径平均値が約2μm〜約6μmである、請求項61〜92のいずれか一項に記載の組成物。
  94. 前記直径平均値が約2μm〜約4μmである、請求項61〜93のいずれか一項に記載の組成物。
  95. 粒径の幾何標準偏差が約1〜3である、請求項61〜94のいずれか一項に記載の組成物。
  96. 前記幾何標準偏差が約1.5〜2.5である、請求項61〜95のいずれか一項に記載の組成物。
  97. 患者に吸入された時の前記組成物の放出用量が、約70質量％以上である、請求項61〜96のいずれか一項に記載の組成物。
  98. 前記組成物の前記放出用量が約80質量％以上である、請求項61〜97のいずれか一項に記載の組成物。
  99. 前記組成物の前記放出用量が約90質量％以上である、請求項61〜98のいずれか一項に記載の組成物。
  100. 前記組成物が患者に吸入された時、約5μm以下の直径値を有する粒子の堆積分率が、約25〜約60質量％である、請求項61〜99のいずれか一項に記載の組成物。
  101. 前記堆積分率が約40〜約60質量％である、請求項61〜100のいずれか一項に記載の組成物。
  102. 前記堆積分率が約50〜約60質量％である、請求項61〜101のいずれか一項に記載の組成物。
  103. 前記組成物のpH値が約3〜6である、請求項61〜102のいずれか一項に記載の組成物。
  104. 前記組成物のpH値が約4〜5である、請求項61〜103のいずれか一項に記載の組成物。
  105. 請求項61〜104のいずれか一項に記載の分散性粉末組成物と、患者が吸入するための吸入手段と、一次容器および二次保存容器を含む、前記組成物を保存するための保存手段とを含み、前記保存手段の中に含まれたまたは前記保存手段に貼り付けられた、患者への使用上の指示をさらに任意で含み、但しさらに、前記一次カプセルが前記吸入手段に嵌まるように適合されている、キット。
  106. 各々約5〜25mgの前記組成物を含む前記一次容器を、吸入手段で破壊することができる、請求項105記載のキット。
  107. 前記一次容器が約5〜約20mgの前記組成物を含むカプセルである、請求項105または請求項106のいずれか一項に記載のキット。
  108. 各一次容器が約10〜約20mgの前記組成物を含む、請求項105〜107のいずれか一項に記載のキット。
  109. 請求項61〜104のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法であって、治療活性材料の水性溶液を、フリーズドライ、噴霧乾燥、および噴霧式フリーズドライからなる群より選択される過程に供する工程を含む、方法。
  110. 粉砕する工程をさらに含む、請求項109記載の方法。
  111. 前記過程が噴霧乾燥である、請求項109または請求項110のいずれか一項に記載の方法。
  112. 前記治療活性材料が活性物質を含み、前記活性物質の名目用量が約0.3〜30mgである、請求項61〜104のいずれか一項に記載の組成物。
  113. 前記名目用量が約0.3〜5mgである、請求項61〜104または112のいずれか一項に記載の組成物。
  114. 前記名目用量が約0.5〜3mgである、請求項61〜104、112または113のいずれか一項に記載の組成物。
  115. IL-4ムテインが、修飾を有する野生型hIL-4のアミノ酸配列を含み、第一の修飾が、前記野生型hIL-4タンパク質の位置121、124、または125に生じるアミノ酸のうちの1つまたは複数の、別の天然アミノ酸との置換であり、さらに任意でN末端メチオニンを含む、請求項61〜104、または112〜114のいずれか一項に記載の組成物。
  116. 前記IL-4ムテインが、
    （i）その中のC末端の修飾；
    （ii）その中の潜在的グリコシル化部位の欠失；
    （iii）前記タンパク質の非タンパク質ポリマーへの結合；
    （iv）位置13、16、81、および89ならびにその任意の組み合わせの位置での置換からなる群より選択される少なくとも1つのアミノ酸置換
    からなる群より選択される第二の修飾をさらに含む、請求項115記載の組成物。
  117. 前記第一の修飾が、前記野生型hIL-4に従って番号付けされた置換R121DおよびY124Dを含む、請求項115または請求項116のいずれか一項に記載の組成物。
  118. 前記第一の修飾が、前記野生型hIL-4に従って番号付けされた置換R121DおよびY124D、ならびにN末端メチオニンを含む、請求項115〜117のいずれか一項に記載の組成物。
  119. 突然変異体ヒトインターロイキン-4（mIL-4）タンパク質、緩衝剤、および安定化剤を含む治療剤を含む、分散性粉末組成物を必要とする患者が吸入するのに好適な分散性粉末組成物であって、前記mIL-4タンパク質が、2つの修飾を有する野生型hIL-4のアミノ酸配列からなり、前記第一の修飾が、前記野生型hIL-4タンパク質の位置121、124、または125に生じるアミノ酸のうちの1つまたは複数の、別の天然アミノ酸との置換からなる群より選択され、第二の修飾が、
    （i）その中のC末端の修飾；
    （ii）その中の潜在的グリコシル化部位の欠失；ならびに／または
    （iii）前記タンパク質の非タンパク質ポリマーへの結合；
    （iv）位置13、16、81、および89ならびにその任意の組み合わせの位置での置換からなる群より選択される少なくとも1つのアミノ酸置換
    からなる群より選択される少なくとも1つの修飾であり、mIL-4タンパク質が野生型hIL-4のアンタゴニストであり、さらに任意でN末端メチオニンを含む、組成物。
  120. 分散性粉末組成物を必要とする患者が吸入するのに好適な分散性粉末組成物であって、ヒトインターロイキンムテイン（mhIL-4）を含む治療剤を含み、患者に吸入された時の前記組成物の放出用量が、約70質量％以上である、組成物。
  121. 前記組成物の前記放出用量が約80質量％以上である、請求項120記載の組成物。
  122. 前記組成物の前記放出用量が約90質量％以上である、請求項120または請求項121のいずれか一項に記載の組成物。
  123. 前記組成物が患者に吸入された時、約5μm以下の直径値を有する粒子の堆積分率が、約25〜約60質量％である、請求項120〜122のいずれか一項に記載の組成物。
  124. 前記堆積分率が約40〜約60質量％である、請求項120〜123のいずれか一項に記載の組成物。
  125. 前記堆積分率が約50〜約60質量％である、請求項120〜124のいずれか一項に記載の組成物。
  126. 請求項119〜124のいずれか一項に記載の分散性粉末組成物と、患者が吸入するための吸入手段と、一次容器および二次保存容器を含む、前記組成物を保存するための保存手段とを含み、前記保存手段に貼り付けて、患者に使用上の指示を提供する、中に含まれるラベルをさらに任意で含み、但しさらに、前記一次カプセルが前記吸入手段に嵌まるように適合されている、キット。
  127. 前記組成物が、各々約5〜25mgの前記組成物を含むカプセルの形状にある、請求項126記載のキット。
  128. 各カプセルが約5〜約20mgの前記組成物を含む、請求項126または請求項127のいずれか一項に記載のキット。
  129. 各カプセルが約10〜約20mgの前記組成物を含む、請求項126〜128のいずれか一項に記載のキット。
  130. 請求項120〜125のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法であって、治療活性材料の水性溶液を、フリーズドライ、噴霧乾燥、および噴霧式フリーズドライからなる群より選択される過程に供する工程を含む、方法。
  131. 粉砕する工程をさらに含む、請求項130記載の方法。
  132. 前記過程が噴霧乾燥である、請求項130または請求項131のいずれか一項に記載の方法。
  133. 前記治療活性材料が活性物質を含み、前記活性物質の名目用量が約0.3〜30mgである、請求項120〜125のいずれか一項に記載の組成物。
  134. 前記名目用量が約0.3〜5mgである、請求項120〜125または133のいずれか一項に記載の組成物。
  135. 前記名目用量が約0.5〜3mgである、請求項120〜125、133または134のいずれか一項に記載の組成物。
  136. IL-4ムテインが、修飾を有する野生型hIL-4のアミノ酸配列を含み、第一の修飾が、前記野生型hIL-4タンパク質の位置121、124、または125に生じるアミノ酸のうちの1つまたは複数の、別の天然アミノ酸との置換であり、さらに任意でN末端メチオニンを含む、請求項120〜125、または133〜135のいずれか一項に記載の組成物。
  137. 前記IL-4ムテインが、
    （i）その中のC末端の修飾；
    （ii）その中の潜在的グリコシル化部位の欠失；
    （iii）前記タンパク質の非タンパク質ポリマーへの結合；
    （iv）位置13、16、81、および89ならびにその任意の組み合わせの位置での置換からなる群より選択される少なくとも1つのアミノ酸置換
    からなる群より選択される第二の修飾をさらに含む、請求項136記載の組成物。
  138. 前記第一の修飾が、前記野生型hIL-4に従って番号付けされた置換R121DおよびY124Dを含む、請求項136または請求項137のいずれか一項に記載の組成物。
  139. 前記第一の修飾が、前記野生型hIL-4に従って番号付けされた置換R121DおよびY124D、ならびにN末端メチオニンを含む、請求項136〜138のいずれか一項に記載の組成物。
  140. 2つの修飾を有する野生型hIL-4のアミノ酸配列からなる突然変異体ヒトインターロイキン-4（mIL-4）タンパク質を含む治療剤を含む、分散性粉末組成物を必要とする患者が吸入するのに好適な分散性粉末組成物であって、前記第一の修飾が、前記野生型hIL-4タンパク質の位置121、124、または125に生じるアミノ酸のうちの1つまたは複数の、別の天然アミノ酸との置換からなる群より選択され、第二の修飾が、
    （i）その中のC末端の修飾；
    （ii）その中の潜在的グリコシル化部位の欠失；ならびに／または
    （iii）前記タンパク質の非タンパク質ポリマーへの結合；
    （iv）位置13、16、81、および89ならびにその任意の組み合わせの位置での置換からなる群より選択される少なくとも1つのアミノ酸置換
    からなる群より選択される少なくとも1つの修飾であり、mIL-4タンパク質が野生型hIL-4のアンタゴニストであり、さらに任意でN末端メチオニンを含み、
    患者に吸入された時の前記組成物の放出用量が、約70質量％以上である、組成物。
  141. 分散性粉末組成物を必要とする患者が吸入するのに好適な分散性粉末組成物であって、ヒトインターロイキンムテイン（mhIL-4）を含む治療剤を含み、前記組成物が患者に吸入された時に、約5μm以下の直径値を有する粒子の堆積分率が、約25〜約60質量％である、組成物。
  142. 前記堆積分率が約40〜約60質量％である、請求項141記載の組成物。
  143. 前記堆積分率が約50〜約60質量％である、請求項141または142のいずれか一項に記載の組成物。
  144. 請求項141〜143のいずれか一項に記載の分散性粉末組成物と、患者が吸入するための吸入手段と、一次カプセルおよび二次保存容器を含む、前記組成物を保存するための保存手段とを含み、前記保存手段に貼り付けて、患者に使用上の指示を提供するラベルをさらに含み、但しさらに、前記一次カプセルが前記吸入手段に嵌まるように適合されている、キット。
  145. 前記組成物が、各々約5〜25mgの前記組成物を含むカプセルの形状にある、請求項144記載のキット。
  146. 各カプセルが約5〜約20mgの前記組成物を含む、請求項144または請求項145のいずれか一項に記載のキット。
  147. 各カプセルが約10〜約20mgの前記組成物を含む、請求項143〜145のいずれか一項に記載のキット。
  148. 請求項141〜143のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法であって、治療活性材料の水性溶液を、フリーズドライ、噴霧乾燥、および噴霧式フリーズドライからなる群より選択される過程に供する工程を含む、方法。
  149. 粉砕する工程をさらに含む、請求項149記載の方法。
  150. 前記過程が噴霧乾燥である、請求項149または請求項150のいずれか一項に記載の方法。
  151. 前記治療活性材料が活性物質を含み、前記活性物質の名目用量が約0.3〜30mgである、請求項141〜143のいずれか一項に記載の組成物。
  152. 前記名目用量が約0.3〜5mgである、請求項141〜143または152のいずれか一項に記載の組成物。
  153. 前記名目用量が約0.5〜3mgである、請求項141〜143、152または153のいずれか一項に記載の組成物。
  154. IL-4ムテインが、修飾を有する野生型hIL-4のアミノ酸配列を含み、第一の修飾が、前記野生型hIL-4タンパク質の位置121、124、または125に生じるアミノ酸のうちの1つまたは複数の、別の天然アミノ酸との置換であり、さらに任意でN末端メチオニンを含む、請求項141〜143、または152〜154のいずれか一項に記載の組成物。
  155. 前記IL-4ムテインが、
    （i）その中のC末端の修飾；
    （ii）その中の潜在的グリコシル化部位の欠失；
    （iii）前記タンパク質の非タンパク質ポリマーへの結合；
    （iv）位置13、16、81、および89ならびにその任意の組み合わせの位置での置換からなる群より選択される少なくとも1つのアミノ酸置換
    からなる群より選択される第二の修飾をさらに含む、請求項155記載の組成物。
  156. 前記第一の修飾が、前記野生型hIL-4に従って番号付けされた置換R121DおよびY124Dを含む、請求項155または請求項156のいずれか一項に記載の組成物。
  157. 前記第一の修飾が、前記野生型hIL-4に従って番号付けされた置換R121DおよびY124DならびにN末端メチオニンを含む、請求項155〜157のいずれか一項に記載の組成物。
  158. 2つの修飾を有する野生型hIL-4のアミノ酸配列からなる突然変異体ヒトインターロイキン-4（mIL-4）タンパク質を含む治療剤を含む、分散性粉末組成物を必要とする患者が吸入するのに好適な分散性粉末組成物であって、前記第一の修飾が、前記野生型hIL-4タンパク質の位置121、124、または125に生じるアミノ酸のうちの1つまたは複数の、別の天然アミノ酸との置換からなる群より選択され、第二の修飾が、
    （i）その中のC末端の修飾；
    （ii）その中の潜在的グリコシル化部位の欠失；ならびに／または
    （iii）前記タンパク質の非タンパク質ポリマーへの結合；
    （iv）位置13、16、81、および89ならびにその任意の組み合わせの位置での置換からなる群より選択される少なくとも1つのアミノ酸置換
    からなる群より選択される少なくとも1つの修飾であり、mIL-4タンパク質が野生型hIL-4のアンタゴニストであり、さらに任意でN末端メチオニンを含み、
    前記組成物が患者に吸入された時に、約5μm以下の直径値を有する粒子の堆積分率が、約25〜約60質量％である、組成物。
  159. 疾患の治療を必要とする患者に、治療有効量の、請求項1〜45、53〜104、112〜125、133〜143、および152〜159のいずれか一項に記載の組成物を投与し、それにより前記疾患を治療する工程を含む、疾患の治療方法。
  160. 前記疾患が喘息である、請求項160に記載の方法。
  161. 前記投与する工程が吸入によるものである、請求項160または請求項161のいずれか一項に記載の方法。
  162. 疾患の治療を必要とする患者に、治療有効量の、請求項46〜49、105〜108、126〜129、および144〜147のいずれか一項に記載のキットに含まれる組成物を投与し、それにより前記疾患を治療する工程を含む、疾患の治療方法。
  163. 請求項1〜45、53〜104、112〜125、133〜143、および152〜159のいずれか一項に記載の分散性粉末組成物を含むカプセルを吸入器本体の中に保持するための凹所を画定する吸入器本体と、前記カプセルと連絡するノーズピースとを含む、吸入器装置であって、
    前記吸入器本体と関連付けられ、かつ前記ノーズピースを通して吸入させるために、前記カプセルを穿孔して、外部空気流を前記分散性粉末組成物と混合させるように適合された穿孔手段をさらに含み、
    患者に吸入される時の前記組成物の放出用量が約70質量％以上である、吸入器装置。
  164. 前記穿孔手段が、弾性要素の付勢に対して横方向に滑動し、前記吸入器本体に固定された当接要素と、対応して作動する押しポタン要素との間で作動するための穿孔針を含み、各々の穿孔針が、前記カプセルの殻を穿孔しやすくするための、傾斜した先端を含む外形を有する、請求項164記載の吸入器装置。
  165. 前記ノーズピースが、少なくとも2つの動作状態を提供するように前記吸入器本体に対して可動であり、前記2つの動作状態が、その中に新しいカプセルを係合するかまたはそこから使用済みカプセルを取り出すことができる前記カプセル用凹所に接近できる開いた状態と、前記吸入器ノーズピースがスナップ式にロックされている閉じた使用状態とを含む、請求項164記載の吸入器装置。
  166. 前記吸入器ノーズピースが、前記吸入器本体に形成されたラッチ座内部に形成された対応する突起を有する、前記ノーズピースのフランジのフック部分を含むスナップ式のロック手段によって、前記ノーズピースの閉位置でさらにロックされる、請求項166記載の吸入器装置。
  167. 前記吸入器ノーズピースの前記フランジが、前記吸入器本体に形成された穴に係合することができるペグを含む、請求項167記載の吸入器装置。
  168. 前記穴が、前記ペグの横歯をスロットに通すことができるように適合された長手方向のスロットを画定し、前記穴が、前記歯を中で滑動させることができるように適合され、それにより前記ペグを前記穴に係合することができる底部環状凹所を含む、請求項168記載の吸入器装置。
  169. ピンが、前記穴の中で回転可能であり、前記ノーズピースが、前記吸入器本体に対して回転可能である、請求項169記載の吸入器装置。
  170. 前記吸入器本体の前記カプセル用凹所が、前記吸入器ノーズピースの前記フランジに設けられた穿孔プレートまたは穿孔グリッドを通して外部と連絡し、1つまたは複数の通気穴を通して外部と連絡する底部を有する前記カプセル凹所を前記ノーズピースのダクトから隔離するように適合されている、請求項164記載の吸入器装置。
  171. 有効量のmIL-4、安定化剤、および緩衝剤を含む、乾燥粉末薬学的組成物。
  172. 約5％〜50％のmIL-4、約10％〜85％の安定化剤、および約10％〜85％の緩衝剤を含む、請求項172記載の薬学的組成物。
  173. 緩衝剤対安定化剤の比が約1：8.5〜約8.5：1である、請求項172または請求項173記載の薬学的組成物。
  174. 前記安定化剤がマグネシウムイオンの源をさらに含む、請求項172または請求項173記載の薬学的組成物。
  175. 前記マグネシウムイオンの源が、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、および酢酸マグネシウムからなる群より選択される、請求項175記載の薬学的組成物。
  176. mIL-4が2つの修飾を有する野生型hIL-4のアミノ酸配列からなり、第一の修飾が、前記野生型hIL-4タンパク質の位置121、124、または125に生じるアミノ酸のうちの1つまたは複数の、別の天然アミノ酸との置換からなる群より選択され、第二の修飾が、
    （i）その中のC末端の修飾；
    （ii）その中の潜在的グリコシル化部位の欠失；ならびに／または
    （iii）前記タンパク質の非タンパク質ポリマーへの結合；
    （iv）位置13、16、81、および89ならびにその任意の組み合わせの位置での置換からなる群より選択される少なくとも1つのアミノ酸置換
    からなる群より選択される少なくとも1つの修飾であり、mIL-4タンパク質が野生型hIL-4のアンタゴニストであり、さらに任意でN末端メチオニンを含む、請求項172〜176のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  177. 前記mIL-4が図1Bの配列によるmIL-4である、請求項172〜177のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  178. 約5mg〜約25mgの、請求項172〜177のいずれか一項に記載の薬学的組成物を含むカプセルまたはブリスターを含む、キット。
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