JP2010526042A - リウマチ性関節炎で発生する抗体を検出することが可能なシトルリン化フィブリン−フィラグリンキメラポリペプチド - Google Patents
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Abstract
【解決手段】このペプチドは、少なくとも2つのシトルリン化ペプチドサブユニットである(i)フィブリンのα鎖又はβ鎖由来のものと、(ii)フィラグリン由来のものとを含んでいる。加えて、本発明は、病気の進行時に生成される自己抗体を検出することでリウマチ性関節炎を診断する抗原性組成物、方法及びキットにも関する。
【選択図】なし
Description
44;2485-91)。
a.SEQ ID NO:2(p18)
b.SEQ ID NO:3(p19)
c.SEQ ID NO:4(p22)
(a)本発明のペプチド、本発明のキメラポリペプチド及び本発明の抗原組成物の少なくとも1つと接触状態で生体サンプルを配置するステップ。
(b)従来の利用可能な方法等(例えば、ペプチドマーキング又はサンプルの光学密度を利用、等々)で特定自己抗体と、ステップ(a)の本発明のペプチド、キメラポリペプチド又は抗原組成物との反応を検出するステップ。
本明細書を通じて“由来(得られた)ペプチド又はポリペプチド”とはフィラグリンタンパク質の少なくとも7個のアミノ酸の領域又は断片、あるいはフィブリンのα鎖及びβ鎖の少なくとも7個のアミノ酸の領域又は断片から得られるペプチド類のことである。これら由来ペプチドは修正(例:環状化、デイミネーション、等々)を受けているであろう。この修正の結果、由来先のタンパク質の当初配列との相同性が低減している。これらペプチド類の1例はCCP−1及びCCP−2として知られるペプチド群である。
−非極性中性無極又は疎水性:グリシン(Gly)、アラニン(Ala)、バリン(Val)、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile)、メチオニン(Met)、プロリン(Pro)、フェニルアラニン(Phe)、トリプトファンン(Trp)及びチロシン(Tyr)
−負電荷又は酸:アスパラギン酸(Asp)及びグルタミン酸(Glu)
−正電荷又は塩基:リシン(Lys)、アルギニン(Arg)及びヒスチジン(His)
ペプチド合成
異なる程度のデイミネーションを備えたα鎖及びβ鎖のフィブリンタンパク質に属するペプチドの合成(表1a及び表1b)が、テンタゲルRAM樹脂(ラップポリメレGmbH社、ドイツ)(100mg、0.28meq/g)を使用してペプチド分析法により固相で実施された。この合成は半自動ペプチド合成装置(SAM、マルチシンテック社、ドイツ)を使用して実行され、その結果はC末端カルボキシアミドの形態で得られた。Fmoc/tBut手法に従ってアミノ酸同士の結合反応が、縮合剤1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)及びN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIPCDI)を使用して、前の3倍の濃度で2回実行された。ジメチルホルムアミド(DMF)内のピペリジン(20%)を10分間使用してFmoc保護基の脱保護処理も2回実行された。
その配列は表2で提供されているが、“頭−尾”環状ペプチドp38HTを得るためにアミノ酸の標準保護が使用された。p38HTは表1で示す手法に従って手作業で合成された、C末端の形態であるNovasyn(登録商標)TGA樹脂(スイス国ノババイオケム社)(0.25mmol/g)で得られた。この樹脂はヒドロキシメチルフェノキシ酢酸(HMPA)で官能化されて商業的に供給された。この第1段階は、横鎖を介したFmoc−Asp−ODmabの無水異性体による樹脂のアシル化であった。このペプチド合成は標準Fmoc/tBut手法に従って継続された。このペプチド合成の完了後、Fmoc末端基はDMF内の20%ピペリジンで除去された。Dmab基の除去はDMF内の3%ヒドラジンによる処理と、続くDMF内の20%水での処理によって実行された。
α及びβフィブリン(表4a)から選択されるペプチドの中で3個のグリシン残基を含む直鎖キメラペプチドの合成を実行するために前述の一般手法が実行された。
分析された血清サンプルはバルセロナ病院のリウマチサービスセンターの患者からのものであった。全部で193の血清サンプルが検査され、1987年の米国リウマチ協会(現在、米国リウマチ学大学)の改定基準に従って、そのうち111サンプルがRAであると診断された患者に対応するものであった。これらサンプルはCCP−2抗体のキット(イミュノスキャンRA、“ユーロダイアグノスチカ”、ディアゾリン社提供、スペイン国マドリード市)を使用してELISAによって以前に試験されていた。82の残りの血清サンプルはPsAであると診断された患者(非予備選択)から得られたものであり、陰性対照として使用された。
これらペプチド配列は、前述したように(Perez,T.;Gomez,etal. Lett.Peptide Sci.,2002,9,291-300)ELISA適定プレートに共有結合された。
統計プログラムSPSSバージョン12.0を使用した統計解析が実行された。異なる病気での異なるELISAアッセイの感度/特異性を確立するためにROC曲線研究が実行された。比率を比較するため、カイ二乗検定又はフィッシャ検定が実行され、継続的変動要素の二変系分析のために、スチューデントt−検定及び/又はウィルコキソン−マン−ウィットニーアッセイが利用された。複数比較のために変動分析又はクルスカル−ワリス検定が利用された。パラメトリック検定を利用するため、常態対比(コルモゴロフ−スミルノフ)及びホモセダスティシティ検定(レベン検定)が前もって実行されていた。
RAの陽性血清(以降“RA血清”)に対してさらに反応性(活性)であるフィブリンタンパク質のペプチドを検出する目的で、デイミネーション程度の影響が、異なるアルギニン/シトルリン比を有するフィブリンから得られたペプチドの合成によって分析された。このアッセイで使用されるαフィブリン鎖及びβヒブリン鎖の領域の特定はコンピュータで作成された抗原性の予測によって実行された。ジャナン疎通性とウェリング抗原性のホップとウッズ親水性スケールが使用された。さらに、どの領域がベータターンを形成するさらに高い確率を有しており、従って、抗体との反応のためのさらに高い活性を有してタンパク質のさらに外部の区分に存在すべきであるか考察された。これらペプチドは最終的に固相で合成され、それらの配列である質量分析のHPLC及びMALDI−Tによって特徴付けられた。
βフィブリンの環状化ペプチド
βフィブリンの領域43から62由来のペプチドは環状化され、この環状化処理が抗体に対する親和性を増加させたか否かが判定された。よって、βフィブリンの領域43から62由来の環状ペプチドの2形態(表2)が準備された。これら形態の一方であるp38HT(頭−尾)は環状ペプチドp38に対応する。p38はそのペプチドのN末端と、オドマブ基(4[N−[1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソ−シクロヘキシルイデン)−3−メチルブチルアミノ]ベンジルオキシ])(図1)によって保護されたペプチドの配列のC末端に導入されたAsp残基のカルボキシル基との間のアミノ結合の形成によって固相にて得られた。そのペプチドの別形態であるp38SSは、2つのセリン残基を、βフィブリンの領域43から62の2つのシステインで置換することにより得られ、環状化はヨウ素/メタノール溶液の酸化によって実行された(図2)。
βフィブリンの場合と同様に、αフィブリン由来の環状化ペプチドは、さらに高い抗原値p18、p19及びp22を提供していたペプチドから得られた。このように、各ペプチドの2つの環状化形態(表3で示すように長大形態と短小形態)が準備され、RAの110の陽性血清と、PsAの70の陽性血清で検定された。ROC曲線分析は短小環状ペプチドの曲線(AUC)値(p18−sc、p19−sc及びp22−scそれぞれに対して0.829、0.745及び0.703)の下側で、長大環状ペプチドのもの(p18−lc、p19−lc及びp22−lcそれぞれに対して0.738、0.703及び0.685)と較べて大きな領域を示した。図6で示すように、環サイズが相対的に小さいときにはペプチドp22−scに対してさらに高いAUC及び感度値(P=0.008)が得られた。
αフィブリン及びβフィブリン由来のポリペプチドの異なる領域のために得られた特異性及び選択性データから、キメラペプチドが設計され、固相にて合成された(表4)。
フィブリン由来ペプチドに基づいてRA検出法を改善するため、様々に異なるペプチド混合物が準備された。
この分析を実行するため、抗CCP2及びfb/f抗キメラ(p18.p19、p22)抗体の値がELISA技術を活用して利用された。よって、RAの診断のために感度、特異性及び陽性と陰性の予測値を評価するため、リウマチ性関節炎(RA)の患者の血清サンプル(ACR規準、1987年)(n=322)及びクリニコ病院の血液バンクからの対照血清サンプル(n=307)が使用された。このため、ROC曲線分析が実行され、98%の特異性が示された。以下は、異なる抗原に対するカットオフ値を示す。
抗CCP2: 29IU/I
fb/f抗キメラ−p18: 0.241
Fb/f抗キメラ−p19: 0.229
Fb/f抗キメラ−p22: 0.280
後に、RA患者と血液バンクの対照群との間でROC曲線を介して陽性を判定するためのカットオフポイントを使用して、3つの異なる研究における患者の血清が研究された。
1.全身性紅斑性エリテマトーデス(SLE):n=119
2.乾癬性関節炎:(PsA):n=133
3.慢性肝炎C型ウィルス(HCV):n=84
この分析の目的は、RAのヒトフィブリンドメイン由来シトルリン化抗体の予後診断値を分析し、それを次世代商業キット(CCP−2、ユーロダイアグノスチカ社)による臨床検定で決定されたものと比較することであった。以上の本発明の説明で解説したように、さらに大きな感度/特異性バランスを有することを示したペプチドはfb/fキメラp18、p19及びp22である。この理由で、それらペプチドは予後診断の重要性の研究に使用されてきた。
女性(%) 82.2
年齢(歳)±S.D. 53.8±15
病気期間(月)X±S.D. 10±6.7
EAV痛み(mm)X±S.D. 50.6±21
VGPatient(mm)X±S.D. 57.6±15.8
VGMedium(mm)X±S.D. 55.7±14
NAD28、X±S.D. 9.8±5.5
NAI28、X±S.D. 8.1±4.2
DAS28、X±S.D. 5.7±0.9
DAS28>5.1(%) 75.4
mHAQ、X±S.D. 0.9±0.5
VSG(mm/h)X±S.D. 39.7±24.4
CRP(mm/dL)X±S.D. 2.8±2.3
ヘモグロビン(mg/dL)X±S.D. 12.7±1.4
陽性リウマチ因子(>25U) 73.7
陽性抗CCP−2(>50U)(%) 69.7
リウマチエピトープ(%) 72.5
ホモ接合リウマチエピトープ(%) 19.3
HLA−DRB1−04(%) 44.5
表16で、異なるDRB04及びDRB03対立遺伝子の頻度並びにシトルリン化ペプチドに対する特定抗体を有した患者のリウマチエピトープを観察することができる。
Claims (18)
- 共有結合された少なくとも2種のシトルリン化ペプチドサブユニット(a)と(b)を含んだキメラポリペプチドであって、サブユニット(a)はαフィブリンタンパク質又はβフィブリンタンパク質の少なくとも7個のアミノ酸の断片と少なくとも85%の相同性を有しており、サブユニット(b)は環状化されており、フィラグリンタンパク質の少なくとも7個のアミノ酸の断片と少なくとも85%の相同性を有していることを特徴とするポリペプチド。
- サブユニット(b)は両者間にジスルフィド架橋を形成する少なくとも2個のシステインアミノ酸を含んでいることを特徴とする請求項1記載のポリペプチド。
- 配列SEQ ID NO:7の部位306と324との間にフィラグリンタンパク質断片を含んでいることを特徴とする請求項1又は2記載のキメラポリペプチド。
- サブユニット(b)は配列SEQ ID NO:1を含んでいることを特徴とする請求項3記載のキメラポリペプチド。
- 配列SEQ ID NO:8の部位617と631との間にαフィブリンタンパク質の断片を含んでいることを特徴とする請求項1又は2記載のキメラポリペプチド。
- βフィブリンタンパク質の断片は配列SEQ ID NO:9の部位43と62との間に含まれていることを特徴とする請求項1又は2記載のキメラポリペプチド。
- サブユニット(a)は、配列(a)SEQ ID NO:2(p18)、配列(b)SEQ ID NO:3(p19)及び配列(c)SEQ ID NO:4(p22)で成る群から選択される配列を含んでいることを特徴とする請求項1から4のいずれかに記載のキメラポリペプチド。
- サブユニット(a)は、配列SEQ ID NO:5を含んでいることを特徴とする請求項1から4のいずれかに記載のキメラポリペプチド。
- 配列はSEQ ID NO:6であることを特徴とする請求項1又は2記載のキメラポリペプチド。
- 少なくとも1個の輸送分子でマーキングされ、あるいは共役されていることを特徴とする請求項1から9のいずれかに記載のキメラポリペプチド。
- 請求項1から10のいずれかに記載のキメラポリペプチド又はそれらの組み合わせであるキメラポリペプチドを含んでいることを特徴とする組成物。
- ポリペプチドCCP−2をさらに含んでいることを特徴とする請求項11記載の組成物。
- 生体サンプル内でリウマチ性関節炎の特定自己抗体を検出する方法であって、
前記生体サンプルを、請求項1から10に記載のキメラポリペプチドの少なくとも1種又は請求項11に記載の抗原性組成物と接触状態に維持するステップと、
前記特定自己抗体と、前記キメラポリペプチド又は前記抗原性組成物との間の反応を検出するステップと、
を含んでいることを特徴とする方法。 - 生体サンプルを、請求項1から10に記載のキメラポリペプチドの少なくとも1種又は請求項11に記載の抗原性組成物と接触状態に維持するステップに加えて、ポリペプチドCCP−2又は請求項12に記載の抗原性組成物を使用することを特徴とする請求項13記載の方法。
- 生体サンプルは遺伝子型HLADRBを有する患者のものであることを特徴とする請求項13又は14記載の方法。
- リウマチ性関節炎を病気診断又は予後診断のためのキットであって、請求項1から10に記載のキメラポリペプチドの少なくとも1種又は請求項11又は12に記載の抗原性組成物又はそれらの組み合わせと、そのような抗体−抗原複合体を形成させるのに必要な試薬及び/又は緩衝剤とを含んでいることを特徴とするキット。
- キメラポリペプチドCCP−2をさらに含んでいることを特徴とする請求項16記載のキット。
- キメラポリペプチドは配列SEQ ID NO:6であることを特徴とする請求項16又は17記載の予後診断キット。
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