JP2010521536A - インスリン耐性を有する前糖尿病患者における2型糖尿病およびその合併症の予防に有用な組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
−空腹時血糖試験、一晩絶食した後に血糖を測定する。この試験は朝に行うと最も信頼性が高い。100〜125 mg/dLの空腹時血糖値は正常より高いが糖尿病と呼ぶには不十分な高さである。この状態は前糖尿病または空腹時高血糖(IFG)と呼び、患者がおそらくしばらくの間インスリン耐性であったことを示唆している。IFGは前糖尿病状態と考えられ、患者は糖尿病を発症する可能性がより高いが、未だ発症していないことを意味する。126 mg/dL以上の値は糖尿病を通常伴う。
−グルコース負荷試験、一晩絶食し、医師または検査室から与えられた甘い液体を患者が飲んでから2時間後に、血糖を測定する。液体を飲んでから2時間後に患者の血糖が140〜199 mg/dLであれば、患者の糖耐性は正常より高いが糖尿病であるには不十分な高さである。この状態(これも前糖尿病の1形態である)は、耐糖能障害(IGT)と呼ばれ、IFGのように、インスリン耐性の病歴および糖尿病を発症する危険性を示している。200 mg/dL以上の値は糖尿病を通常伴う。
驚くべきことに、具体的な薬理学的作用について既知である物質の特定の組合せが、インスリン耐性を有する前糖尿病の対象における2型糖尿病の発症の予防または遅延を特に示すことを見出した。
本発明による組合せは、医療分野において知られており、臨床診療において既に用いられているものを活性成分として含む。それ故に、長い間市場にあり、ヒトまたは動物投与に適したグレードの製品であるので、調達が非常に容易である。
前糖尿病患者においてインスリン耐性、血圧およびメタボリックシンドロームを予防または処置するための、アセチルL-カルニチンの効果。
朝の空腹時血糖が≦125 mg/dlであり、少なくとも3の以下の基準を有する40人の対象を適格者とみなした:II型糖尿病を有する一等親血縁者を持つ、年齢40〜65才、収縮期血圧または拡張期血圧がそれぞれ≧140または≧90 mmHg、体格指数(BMI)≧25(男性)、≧24(女性)、血清トリグリセリド≧200 mg/dl。
血清クレアチニン≧1.5 mg/dlおよび尿中タンパク質排泄速度≧0.5 g/24時間である者は除外した。さらなる除外基準は以下の通りであった:ステロイド類、抗炎症剤および免疫抑制剤、インスリン感受性および/またはインスリン分泌に直接影響し得るいずれかの薬剤(グリタゾン類および経口糖尿病薬など)の併用処置、研究を開始する前の6ヶ月の先のアセチルL-カルニチンによる処置またはメトホルミンの併用処置、研究の目的/危険性の完全な理解および書面によるインフォームド・コンセントの提供が不可能であること。
ならし(Run-In)期間、6ヶ月の処置期間および2ヶ月の回復期を含む連続的なオフ−オン−オフを経る経時的研究。
臨床的:
収縮期/拡張期血圧;心拍数;体重(SW);
体格指数(BMI);
体内総水分(TBW)[(ヒューム(Hume)とワイアー(Weyer)の式により算出した:
TBW(男性)=(0.2968×体重(kg))+(0.1948×身長(cm))−14.0129;
TBW(女性)=(0.1838×体重(kg))+(0.3446×身長(cm))−35.2701];
除脂肪量(FFM)(計算式:FFM=TBW/0.73);
体脂肪量(FM)(計算式:FM=BW−FFM)。
朝の空腹時血糖;経口グルコース負荷試験;HbAlc、インスリン、レプチン、アディポネクチンレベル;脂質状態:総、LDLおよびHDLコレステロール、トリグリセリド類、アポリポタンパク質AおよびB;炎症マーカー:赤血球沈降速度およびC反応性タンパク質;腎臓、肝臓および血液パラメーター:血清クレアチニン;尿素、ナトリウム、カリウム、尿酸およびクレアチンキナーゼレベル、ヘモグロビン濃度。
インスリン感受性を、正常血糖高インスリンクランプ法を用いて、DE, Fronzo RA, Tobin JA, Andres B. Glucose clamp technique, a method for quantifying insulin secretion and resistance.(グルコースクランプ法技術、インスリン分泌および耐性を定量化する方法)Am J Physiol. 1979;237:214-223に従って評価した。
朝の空腹時血糖経口グルコース負荷試験、総コレステロール、LDLおよびHDLコレステロール、トリグリセリド類、アポリポタンパク質AおよびB;赤血球沈降速度、クレアチニン、尿素;ナトリウム、カリウム、尿酸、クレアチンキナーゼおよびヘモグロビンを中心的にBeckman Syncron Cx5装置およびcoulter Maxm(Beckman Coulter)によって評価し、グリコシル化ヘモグロビン(HbAlc)をイオン交換高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。
分析はすべてWindows(登録商標)のSPSS 13.0を用いて計算した。選択した対象の臨床的特徴を、平均(medias)値、標準偏差、ならびに連続型変数およびカテゴリ変数においては百分率をそれぞれ用いて記載した。
研究対象
合計40人の対象が研究に参加し、4人の対象を除外した。よって、36人の対象が参加し、処置期間を全うした。処置期間を全うした36人の患者の臨床的特徴を表1に示す。
7.89 mg/kg/分の平均(median)値より低いベースラインISI(インスリン感受性指数)を有する患者(18人の患者)について考察した(これらの患者は、より重度のインスリン耐性を有する前糖尿病患者であった)。
処置期間を全うした36人の患者において、積極的処置により収縮期血圧に対して統計的に有意な(p=0.003)効果が表れた(表V)。多重比較のためのボンフェローニ(Bonferroni)の調整による対比較を用いて、処置期間の各時点におけるデータをベースラインのデータと個々に比較すると、処置には、処置の3ヶ月目から処置期間の終わりまで、収縮期血圧の有意な低下(p<0.05)が伴った。収縮期血圧と一貫して、脈圧も処置期間中に有意に低下した(p=0.008)。この低下は、5ヶ月目から処置期間の終わりまで統計的に有意であった(p<0.05)(表V)。
Claims (19)
- インスリン耐性を有する前糖尿病の対象において、2型糖尿病およびその臨床的合併症の発症を予防するまたは遅延させるための、血圧降下薬および所望によりまたはスタチンと組み合わせたアセチルL-カルニチン。
- 重度のインスリン耐性を有する前糖尿病の対象において、2型糖尿病およびその臨床的合併症の発症を予防するまたは遅延させるための、血圧降下薬および所望によりまたはスタチンと組み合わせたアセチルL-カルニチン。
- 血圧降下薬により既に処置しているインスリン耐性を有する前糖尿病の対象において、2型糖尿病およびその臨床的合併症の発症を予防するまたは遅延させるための、アセチルL-カルニチンおよび所望によりスタチン。
- 血圧降下薬により既に処置している前糖尿病の対象において、高血圧を処置するための、アセチルL-カルニチンおよび所望によりスタチン。
- 血圧降下薬により既に処置している前糖尿病の対象において、収縮期血圧を低下させるための、アセチルL-カルニチンおよび所望によりスタチン。
- 血圧降下薬により既に処置している前糖尿病の対象において、脈圧を低下させるための、アセチルL-カルニチンおよび所望によりスタチン。
- インスリン耐性を有する前糖尿病の対象において2型糖尿病およびその臨床的合併症の発症を予防するまたは遅延させるための医薬の調製のための、血圧降下薬および所望によりまたはスタチンと組み合わせたアセチルL-カルニチンまたはその医薬上許容される塩の使用。
- 血圧降下薬により既に処置しているインスリン耐性を有する前糖尿病の対象において2型糖尿病およびその臨床的合併症の発症を予防するまたは遅延させるための医薬の調製のための、アセチルL-カルニチンまたはその医薬上許容される塩および所望によりスタチンの使用。
- 血圧降下薬により既に処置している前糖尿病の対象において収縮期血圧を低下させるための医薬の調製のための、アセチルL-カルニチンおよび所望によりスタチンの使用。
- 血圧降下薬により既に処置している前糖尿病の対象において脈圧を低下させるための医薬の調製のための、アセチルL-カルニチンおよび所望によりスタチンの使用。
- アセチルL-カルニチンの医薬上許容される塩が以下からなる群から選択される請求項7または8に記載の使用:塩化物、臭化物、オロト酸塩、アスパラギン酸塩、酸アスパラギン酸塩、酸クエン酸塩、マグネシウムクエン酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、フマル酸塩および酸フマル酸塩、マグネシウムフマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩および酸マレイン酸塩、シュウ酸塩、酸シュウ酸塩、パモ酸塩、酸パモ酸塩、硫酸塩、酸硫酸塩、グルコースリン酸塩、酒石酸塩および酸酒石酸塩、グリセロリン酸塩、ムケート、マグネシウム酒石酸塩、2-アミノエタンスルホン酸塩、マグネシウム2-アミノエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、コリン酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩。
- 糖尿病の合併症が以下からなる群から選択される、請求項7または8に記載の使用:微小血管性合併症、例えば糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパチーおよび糖尿病性腎症;大血管性合併症、例えばアテローム性動脈硬化症、末梢血管障害;肥満;高血圧;心筋梗塞;卒中;多嚢胞性卵巣症候群;およびシンドロームX。
- 血圧降下薬が以下からなる群から選択される、請求項7または8に記載の使用:アルファ1アドレナリン拮抗剤、例えばプラゾシン;ベータアドレナリン拮抗剤、例えばプロプラノロール、ナドロール、チモロール、メトプロロール、ピンドロール;ウアバイン拮抗剤、例えばロスタフロキシン;アルファ/ベータアドレナリン共通拮抗剤、例えばラベタロール;アドレナリン作動性神経遮断剤、例えばグアネチジン、レセルピン;CNS作用性血圧降下剤、例えばクロニジン、メチルドパおよびグアナベンズ;アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、例えばスピラプリル、エナラプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、インドラプリル、リシノプリル、キナプリル、ペントプリル、シラザプリル、カプトプリル、ゾフェノプリル、ピバロプリルおよびホシノプリル;アンギオテンシンII受容体拮抗剤、例えばロサルタン;カルシウムチャネル遮断剤、例えばニカルジピン、ニモジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン;利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、フロセミド、トリアムテレン;血管拡張剤、例えばヒドララジン、ミノキシジル、ニトロプルシド、ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノキシジル、ベラパミル。
- 好ましいカルシウムチャネル遮断剤がジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、ニカルジピンまたはニモジピンである、請求項13に記載の使用。
- スタチンが、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチンおよびロスバスタチンからなる群から選択される、請求項7または8に記載の使用。
- スタチンがシンバスタチンである、請求項15に記載の使用。
- 前記合併症が、微小血管性合併症、例えば糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパチーおよび糖尿病性腎症;または大血管性合併症、例えばアテローム性動脈硬化症、末梢血管障害、肥満、高血圧、心筋梗塞、卒中、多嚢胞性卵巣症候群およびシンドロームXである、請求項7または8に記載の使用。
- 前記医薬が、錠剤、サシェ、カプセルまたはバイアルの形態おける経口または非経口投与に適する固体または液体形態である、請求項7または8に記載の使用。
- 前記医薬が単一の医薬形態である、または連続投与のために別個の容器中に存在する、請求項7または8に記載の使用。
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