CN101663030A - 可用于预防患有胰岛素耐受的前驱糖尿病患者的2型糖尿病及其并发症的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及与抗高血压药和他汀类药物组合的乙酰基L－卡尼丁用于制备药物的用途，所述药物用于预防或延迟患有胰岛素耐受的前驱糖尿病患者的2型糖尿病及其并发症的发病。

Description

可用于预防患有胰岛素耐受的前驱糖尿病患者的2型糖尿病及其并发症的组合物

发明领域

本发明涉及与抗高血压药物和/或任选的他汀类药物组合的乙酰基L-卡尼汀用于在前驱糖尿病受试者中预防或延迟2型糖尿病及其临床并发症发病的用途。

发明背景

胰岛素耐受是使发展为2型糖尿病的可能性增加的无症状状态。在胰岛素耐受情况中，肌肉、脂肪、和肝细胞不能适当地利用胰岛素。胰腺试图通过产生更多的胰岛素来满足对胰岛素的需要。体重过重也有助于胰岛素耐受，因为太多的脂肪妨碍肌肉利用胰岛素的能力。缺乏锻炼进一步降低肌肉利用胰岛素的能力。

根据美国糖尿病协会(the American Diabetes Association)，前驱糖尿病可以定义为在人的血糖水平高于正常值但是没有高到足以确诊糖尿病时存在的状态。在Diabetes Prevention Program标准和对照组中的患有前驱糖尿病人中，在平均3年的随访过程中每年有大约11％的人发展为2型糖尿病。其它研究表明，许多患有前驱糖尿病的人在10年中发展为2型糖尿病。

前驱糖尿病以前被称为葡萄糖耐量异常(IGT)并且还被称为边缘性或化学性糖尿病。与前驱糖尿病有关的胰岛素耐受和肥胖症可能是高血压(其是心血管疾病的最重要危险因素之一)的提高的危险因素，其可以导致心脏病发作或中风。如果未经治疗，高血压还可以导致多种其它危及生命的病况，例如肾脏损害和充血性心力衰竭。

因此，患有前驱糖尿病的人具有更高的心血管疾病风险。患有前驱糖尿病的人发生心血管疾病的风险是具有正常血糖的人的1.5倍，而患有糖尿病的人发生心血管疾病的风险增加2-4倍。总是根据美国糖尿病协会，患有前驱糖尿病的人可以延迟或预防2型糖尿病的发病。这可以通过生活方式的改变来进行。

在美国，估计有2000万人患有前驱糖尿病，并且这个数字正在迅速增加。患有前驱糖尿病的人有50％可能发展为2型糖尿病。

早期诊断是重要的。在前驱糖尿病或糖尿病的早年，β-细胞逐渐地被高血糖破坏。通常到确诊糖尿病时，一半β-细胞都是不起作用的。这不可能逆转到β-细胞重产生胰岛素。然而，在进行了前驱糖尿病的早期诊断时，将近100％的β-细胞是有作用的。如果进行了生活方式改变并且立刻使用了一些糖尿病药物，许多β-细胞会保持健康并且使得血糖控制更容易。

可以使用以下测试之一来检测和区别地诊断糖尿病或前驱糖尿病：

-禁食葡萄糖试验，其测量在整夜未进食之后的血糖。这个试验在早晨进行时最可靠。100-125mg/dL的禁食葡萄糖水平是高于正常值，但是没有足够高到被称为糖尿病。这种情况被称为前驱糖尿病或禁食葡萄糖异常(IFG)，并且提示患者可能已经患胰岛素耐受有一段时间。IFG被认为是前驱糖尿病状态，意味着该患者很可能发展为糖尿病但是尚未患有糖尿病。等于或高于126mg/dL的水平通常与糖尿病有关。

-葡萄糖耐量试验，其测量在整夜禁食并且在患者饮用由医生或实验室提供的甜的液体之后2小时的血糖。如果在饮用该液体2小时之后患者血糖落入140-199mg/dL，则患者的葡糖耐量大于正常值，但是尚未足够高到糖尿病的水平。这种情况也是前驱糖尿病的一种形式，被称为葡萄糖耐量异常(IGT)，与IFG一样，其指出了具有胰岛素耐受的历史和发展为糖尿病的危险。

等于或高于200mg/dL的水平通常与糖尿病有关。

如果常规的测试表明患者患有IFG或IGT，则医生可以建议饮食方面的改变和锻炼，以便降低发展为糖尿病的风险。

胰岛素耐受是难以捉摸的，可能更容易鉴定而不容易测量。代谢性综合症的WHO分类包括胰岛素耐受，但是只有在高胰岛素-正常葡萄糖钳夹(hyperinsulinaemi ceuglycaemic clamp)(胰岛素灵敏度评价试验，Insulin Sensitivity Evaluation test)中测量时才包括。使用这种测试，只有具有最低的四分位数(lowest quartile)的人才被定义为患有胰岛素耐受。所述钳夹需要双侧的套管插入术、动脉化血液流动到静脉和2小时的测量。在钳夹的最后30分钟过程中葡萄糖输注平均速率被看作是胰岛素灵敏度指数(ISI)。糖尿病是在全世界广泛分布的疾病并且与包括微血管并发症和大血管并发症在内的主要的临床并发症有关，微血管并发症例如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变和肾病，大血管并发症例如动脉粥样硬化、外周血管病变、肥胖症、高血压、心肌梗塞、中风、多囊卵巢综合症和X综合症(J.Am.Osteopath.Assoc，2000Oct.，100(10)：621-34；Jama，2002 Nov.，27；288(20)：2579-88)。

所述并发症对个体的生命和健康构成严重的威胁。

已经开始进行预防2型糖尿病发病的尝试。由美国糖尿病和消化疾病和肾脏疾病学会(the National Institute of Diabetes andDigestive and Kidney Diseases)赞助的研究人员进行了糖尿病预防计划(DPP)，以寻找用于预防2型糖尿病或延迟2型糖尿病发病的最有效方式。从已知处于IGT和2型糖尿病特高风险的团体中征募志愿者。研究设计为比较生活方式改变(通过锻炼和饮食来降低体重)与药物疗法(二甲双胍)的之间的有效性。对照组接受安慰剂和关于饮食和锻炼的信息。被指定接受强化生活方式干预的参与者在3年时间内使发生2型糖尿病的风险降低58％。

用二甲双胍治疗的参与者使其风险降低31％。

市场上可用于治疗2型糖尿病的药物包括已经使用多年的药物，例如双胍类和磺酰脲类药物。这其中有许多(诸如例如，二甲双胍)产生胃肠机能紊乱，在肾、心脏、肝脏、肺机能不全等情况中引起酸中毒的危险的副作用。磺酰脲类具有低血糖的急性发作的可能副作用。新近引入市场的药物是噻唑烷啉酮类(thiazolidonides)，其具有使人担心的副作用，例如肝脏毒性、LDL胆固醇升高、体重增加和水肿。

在WO 99/01126中描述了他汀类和烷酰基L-卡尼丁的组合，可用于治疗由于脂类代谢改变引起的疾病。

在WO0074675中描述了卡尼汀用于降低由于给予他汀类药物引起的毒性的用途。

在Clin.Ter.1992 Jan，140(1 Pt 2)：17-22中描述了L-卡尼丁与辛伐他汀联合在肾衰竭患者中的降甘油三酯作用(hypotriglyceridemic action)。

在Atherosclerosis 188，2006，455-461中描述了L-卡尼丁与辛伐他汀联合在2型糖尿病患者中降低脂蛋白(a)的效力。

在Minerva Medica，Vol.80，N°3中描述了L-卡尼丁用于治疗2型糖尿病患者的高血压的用途。

WO 98/01128公开了乙酰基L-卡尼丁、异戊酰基L-卡尼丁、丙酰基L-卡尼丁用于提高IGF-1水平的用途。糖尿病也被包括在WO98/01128中所报道的可治疗的病理学的长的列表中。

WO 98/41113描述了用于糖尿病患者的治疗用营养组合物，其包括γ亚油酸、乙酰基L-卡尼丁、无机盐和维生素。

US 4362719描述了L-卡尼丁和酰基L-卡尼丁用于治疗青少年发病的糖尿病的用途。

US 5430065描述了L-卡尼丁和酰基L-卡尼丁用于非胰岛素依赖性糖尿病患者的长期治疗的用途。

在Journal of Cellular Physiology 203；2005；439-446中报导了向培养基中添加乙酰基L-卡尼丁显著影响心肌细胞响应胰岛素治疗的能力。

在这些文献中，从未提及乙酰基L-卡尼丁与抗高血压药组合用于预防或延迟前驱糖尿病受试者的2型糖尿病及其临床并发症的发病的用途。

越来越多的关注正在致力于被看作是这些疾病的基础的所谓危险因素，对于能够作用于这些病理性情况的各种来源、并且同时不涉及严重副作用的药物仍有明显的需要，所述副作用甚至可能需要中止治疗，例如在某些抗糖尿病药的情况中。

发明内容

现在令人惊讶地发现了已知具有特定药理作用的物质的某种组合特别地适合用于预防或延迟患有胰岛素耐受的前驱糖尿病受试者的2型糖尿病的发病。

根据本发明，胰岛素耐受是使用上述的高胰岛素-正常葡萄糖钳夹测试来评价的。使用这种测试，只有具有最低的四分位数的人才被定义为患有胰岛素耐受。在钳夹的最后30分钟过程中葡萄糖输注平均速率被看作是胰岛素灵敏度指数(ISI)。评价了ISI的平均值并且考虑ISI低于平均值的患者(患有更严重的胰岛素耐受的前驱糖尿病患者)。高胰岛素-正常葡萄糖钳夹测试在下文中更好地描述。

根据本发明，前驱糖尿病患者是葡萄糖水平高于正常值但是没有足够高到用抗糖尿病药治疗的患者(禁食早晨血糖为100-125mg/dl)。

本发明的组合物已经证明能够增加对胰岛素的敏感性(特别是对于基线ISI低于平均值的患者)和在呈现以下因素中三个以上的可能发展为糖尿病的受试者中预防或减少高血压：过重或肥胖症；糖尿病家族史；已经患有妊娠糖尿病的妇女；类固醇诱导的血糖过高；高血压或脂质异常。

本发明的组合物包括乙酰基L-卡尼丁或其药学可接受的盐与抗高血压药、和/或任选的他汀类药物的组合。

乙酰基L-卡尼丁的药学可接受的盐是指乙酰基L-卡尼丁与不引起毒性或副作用的酸产生的任何盐。

这些酸为药理学家和药剂学领域的技术人员所公知的。这种盐的非限制性实例为：氯化物、溴化物、乳清酸盐、天冬氨酸盐、酸式天冬氨酸盐、酸式柠檬酸盐、柠檬酸镁盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、富马酸盐和酸式富马酸盐、富马酸镁盐、乳酸盐、马来酸盐和酸式马来酸盐、草酸盐、酸式草酸盐、双羟萘酸盐、酸式双羟萘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、葡萄糖磷酸盐、酒石酸盐和酸式酒石酸盐、甘油磷酸盐、粘酸盐(mucate)、酒石酸镁盐、2-氨基-乙磺酸盐、2-氨基-乙磺酸镁盐、甲磺酸盐、胆碱酒石酸盐、三氯乙酸盐、和三氟乙酸盐。

乙酰基L-卡尼丁的药学可接受的盐还表示由FDA批准并且列举在出版物Int.J.of Pharm.33(1986)，201-217中的盐，所述出版物被并入本文作为参考。

本发明的组合物可用于减少胰岛素耐受和降低血压，特别是在已经用抗高血压药治疗的患有胰岛素耐受的前驱糖尿病患者中；显然，减少胰岛素耐受和降低血压可用于预防或延迟2型糖尿病及其并发症的发病。

因此，本发明的一个目的是与抗高血压药和/或任选的他汀类药物组合的乙酰基L-卡尼丁用于在前驱糖尿病受试者中预防或延迟2型糖尿病及其临床并发症发病的用途。

本发明的另一个目的是与抗高血压药和/或任选的他汀类药物组合的乙酰基L-卡尼丁用于在患有胰岛素耐受的前驱糖尿病受试者中预防或延迟2型糖尿病及其临床并发症发病的用途。

本发明的另一个目的是与抗高血压药和/或任选的他汀类药物组合的乙酰基L-卡尼丁用于在患有严重胰岛素耐受的前驱糖尿病受试者中预防或延迟2型糖尿病及其临床并发症发病的用途。

根据本发明，糖尿病的临床并发症包括：微血管并发症，例如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变和糖尿病性肾病；大血管并发症，例如动脉粥样硬化、外周血管病；肥胖症；高血压；心肌梗塞；中风；多囊卵巢综合症；X综合症。

本发明的另一个目的是乙酰基L-卡尼丁和任选的他汀类药物用于在“已经使用抗高血压药治疗的”患有胰岛素耐受的前驱糖尿病受试者中预防或延迟2型糖尿病及其临床并发症发病的用途。

根据本发明，“已经使用抗高血压药治疗的”是指用抗高血压药进行的治疗在用乙酰基L-卡尼丁治疗之前开始并且在用乙酰基L-卡尼丁治疗过程中保持。

本发明的另一个目的是乙酰基L-卡尼丁和任选的他汀类药物用于治疗已经使用抗高血压药治疗的前驱糖尿病受试者的高血压。

本发明的另一个目的是乙酰基L-卡尼丁和任选的他汀类药物用于在已经使用抗高血压药治疗的前驱糖尿病受试者中降低收缩压。

本发明的另一个目的是乙酰基L-卡尼丁和任选的他汀类药物用于在已经使用抗高血压药治疗的前驱糖尿病受试者中降低脉压。

本发明的另一个目的是乙酰基L-卡尼丁或其药学可接受的盐与抗高血压药和/或任选的他汀类药物的组合用于制备药物，所述药物用于在患有胰岛素耐受的前驱糖尿病患者中预防或延迟2型糖尿病及其临床并发症的发病，其中所述抗高血压药选自：α1-肾上腺素能拮抗剂例如哌唑嗪；β-肾上腺素能拮抗剂例如普萘洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔、吲哚洛尔；毒毛花苷G拮抗剂例如rostafuroxin；合并的α/β-肾上腺素能拮抗剂例如拉贝洛尔；肾上腺素能神经元阻滞剂例如胍乙啶、利舍平；作用于CNS的抗高血压药例如可乐定、甲基多巴、和胍那苄；血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂例如螺普利、依那普利、雷米普利、培哚普利、吲哚普利、赖诺普利、喹那普利、喷托普利、西拉普利、卡托普利、佐芬普利、匹伏普利、和福辛普利；血管紧张素-II受体拮抗剂例如氯沙坦；钙通道阻滞剂例如尼卡地平、尼莫地平、维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平；利尿药例如氢氯噻嗪、氯噻酮、呋塞米、氨苯蝶啶。血管扩张剂例如肼屈嗪、米诺地尔、硝普盐、二氮嗪、肼屈嗪、米诺地尔、维拉帕米；所述他汀类药物选自辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、和瑞舒伐他汀，优选辛伐他汀。

本发明的另一个目的是与抗高血压药和/或任选的他汀类药物组合的乙酰基L-卡尼丁用于制备药物的用途，所述药物用于治疗患有胰岛素耐受的前驱糖尿病受试者的高血压。

本发明的另一个目的是与抗高血压药和/或任选的他汀类药物组合的乙酰基L-卡尼丁用于制备药物的用途，所述药物用于降低患有胰岛素耐受的前驱糖尿病受试者的收缩压。

本发明的另一个目的是与抗高血压药和/或任选的他汀类药物组合的乙酰基L-卡尼丁用于制备药物的用途，所述药物用于降低患有胰岛素耐受的前驱糖尿病受试者的脉压。

本发明的另一个目的是乙酰基L-卡尼丁和任选的他汀类药物用于制备药物的用途，所述药物用于在“已经使用抗高血压药治疗的”患有胰岛素耐受的前驱糖尿病受试者中预防或延迟2型糖尿病及其临床并发症发病。

本发明的另一个目的是乙酰基L-卡尼丁和/或任选的他汀类药物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗已经使用抗高血压药治疗的前驱糖尿病受试者的高血压。

本发明的另一个目的是乙酰基L-卡尼丁和/或任选的他汀类药物用于制备药物的用途，所述药物用于在已经使用抗高血压药治疗的前驱糖尿病受试者中降低收缩压。

本发明的另一个目的是乙酰基L-卡尼丁和/或任选的他汀类药物用于制备药物的用途，所述药物用于在已经使用抗高血压药治疗的前驱糖尿病受试者中降低脉压。

本发明的组合物还可以包括其它有用的成分，但是其不能显著损害所述活性。

本发明的组合物还可以配制为食品增补剂，其构成了本发明的另一个目的。

本发明的药物可用于预防个体的疾病状态或延迟所述个体的疾病状态的发病，或者用于预防包括上述一个或多个治疗方面的复杂的病理性实况。例如，具有降低高血压、预防或延迟2型糖尿病的发病并对心血管系统具有抗脂血和保护作用的联合作用的药物，特别是在患有前驱糖尿病、胰岛素耐受和肥胖症的患者中。

发明详述

本发明的组合物包括在医疗领域已知并且已经用于临床实践的活性成分。因此，它们非常容易得到，因为是已经上市有一段时间的产品并且是适合于人或动物给药的等级。

他汀类药物是用于降低胆固醇水平的已知的药物类别。他汀类药物可以购得或者可以根据在文献中描述的已知方法来制备。乙酰基L-卡尼丁是已知的化合物，其制备方法描述在US 4,254,053中。

抗高血压药是公知的并且广泛用于医疗领域。

各组分的剂量和比例可以由本领域技术人员通过常规的临床前和临床试验或者与配制使用饮食产品有关的常规考虑来决定。

用于制备人用药物组合物的建议的各化合物用量如下。

辛伐他汀：5mg-80mg/天，优选15-40mg/天，最优选20mg/天。

乙酰基L-卡尼丁：0.5-5g/天，优选1.5-3g/天，最优选2g/天。

抗高血压药的日剂量，根据主要护理医生的判断，在这个问题上取决于受试者的体重、年龄、患者的一般状况、和所用抗高血压药的类型。

所述药物组合物可以具有单一的形式，其中活性成分作为单一的药物形式存在(片剂、药袋、胶囊、小瓶)，或者可以将活性成分以协调的顺序方式给药。在后一种情况中，可以配制药物组合物，在单独的容器中提供各组分，并备有用于将它们顺序给药的说明。

本发明的组合物完全是常规的并且通过制药工业常规实践的方法得到。根据所选的给药途径，组合物可以是适合于口服、非肠道或静脉内给药的固体或液体形式。本发明的组合物包含与活性成分在一起的至少一种药学可接受的媒介物或赋形剂。特别有用的可能是制剂助剂，诸如例如，增溶剂、分散剂、悬浮剂和乳化剂。一般参考文献是Remington′s Pharmaceutical Sciences Handbook，最新版本。

以下实施例进一步举例说明本发明。

具体实施方案

实施例1

乙酰基L-卡尼丁用于预防或治疗前驱糖尿病患者的胰岛素耐受、高血压和代谢性综合症的效果。

录入标准

禁食早晨血糖≥125mg/dl并且满足以下标准中的至少三项的四十名受试者被认为是合格的：II型糖尿病患者的第一级亲属，年龄40-65岁，收缩压或舒张压分别为≥140或≥90mmHg，体重指数(BMI)男性≥25、女性≥24，血清甘油三酯≥200mg/dl。

排除标准

排除血清肌酸酐≥1.5mg/dl和尿蛋白排泄率≥0.5g/24小时的那些受试者。另外的排除标准是：用甾体、抗炎药和免疫抑制剂、有可能直接地影响胰岛素敏感性和/或胰岛素分泌的任何药物(包括格列酮类和口服抗糖尿病药)并存治疗，在开始研究之前6个月用乙酰基L-卡尼丁进行过先前治疗或用二甲双胍并存治疗，不能完全了解研究的目的/风险并提供书面知情同意书的患者。

研究设计

带有试用阶段的连续的空闲-试验-空闲的纵向研究，6个月的治疗期间和2个月的恢复时间。

基线评价包括以下参数：

临床方面：

收缩压/舒张压；心率；体重(SW)；体重指数(BMI)；

全身水含量(TBW)[通过Hume和Weyers′公式计算：

男性的TBW＝(0.2968x以kg计的体重)+(0.1948x以cm计的身高)-14.0129；

女性的TBW＝(0.1838x以kg计的体重)+(0.3446x以cm计的身高)-35.2701]；

不含脂肪物质(FFM)(计算：FFM＝TBW/0.73)；

脂肪质量(FM)(计算：FM＝BW-FFM)。

代谢方面：

禁食早晨血糖；口服葡萄糖耐量试验；HbAlc、胰岛素、瘦素、脂连蛋白水平；脂质特征：总脂质、LDL和HDL胆固醇、甘油三酯、载脂蛋白A和B；炎症标记物：红细胞沉降速度和C反应蛋白；肾、肝脏和血液学参数：血清肌酸酐；尿素、钠、钾、尿酸、和肌氨酸激酶水平、血红蛋白浓度。

仪器方面：心电图。

对于满足录入/排除标准的患者，通过正葡萄糖高胰岛素钳夹(通过Hume和Weyers′公式计算；Diabetologia Volume 33，Number 4；April，1990；228-236)评价胰岛素灵敏度指数(ISI)，然后进入六个月的治疗期间，在整个研究期间引入乙酰基L-卡尼丁2g/天口服途径和抗高血压药(利尿药、ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、二氢和非二氢的钙通道阻断剂))和/或他汀类。

在治疗期间和2个月的时间过程中每月评价临床、代谢、脂质、炎症、肾、肝脏和血液学参数。

胰岛素敏感性评价(正葡萄糖高胰岛素钳夹)

根据DE，Fronzo RA，Tobin JA，Andres B.Glucose clamptechnique，a method for quantifying insulin secretion andresistance.Am J Physiol.1979；237：214-223借助正葡萄糖高胰岛素钳夹评价胰岛素敏感性。这个测试在整夜禁食之后在早晨进行。为保持仰卧的患者插2个插管。一个在肘前静脉，用于输注胰岛素和葡萄糖，另一个插入到对侧静脉，用于采血。在启动钳夹之前，采取血样以测定葡萄糖、胰岛素、肌酸酐、脂质和HbAlc的血浆水平。

胰岛素输注的前10分钟以4.0mU/kg/min的浓度开始，随后在测试过程的其余时间以2.0mU/kg/min的浓度进行。前10分钟以伴随25.2ml/h输注48ml等渗盐水中的胰岛素，随后以12.6ml/h的速度进行。为了防止胰岛素对注射器壁的粘着，向溶液添加2ml的血液。从第一个葡萄糖输注完成后开始，输注胰岛素120分钟。平行地，500ml的20％葡萄糖溶液补充20mEq的钾，以防止低血钾。葡萄糖溶液的输注在葡萄糖浓度已经达到大约95mg/dl的数值时开始。每5分钟监控葡萄糖水平，以至少2次测定的平均值为准。调节葡萄糖液输注的速率，直到达到90+/-5mg/dl的稳态血糖水平。在钳夹的最后30分钟过程中的葡萄糖输注平均速率被考虑为胰岛素灵敏度指数(ISI)或M值。

实验室和仪器参数

通过Backman Syncron Cx5仪器和coulter Maxm(Beckman Coulter)中心评价禁食早晨血糖、口服葡萄糖耐量试验、总胆固醇、LDL和HDL胆固醇、甘油三酯、载脂蛋白A和B；红细胞沉降速度、肌酸酐、尿素；钠、钾、尿酸、肌氨酸激酶、和血红蛋白，并且使用离子交换高效液相色谱法测量糖基化的血红蛋白(HbAlc)。

统计分析

所有的分析使用用于Windows的SPSS 13.0完成。使用分别用于连续变量和绝对变量的中值(medias)、标准偏差、和百分比来描述所选的受试者的临床特征。进行了重复测量的方差分析(ANOVA)来考查治疗对胰岛素灵敏度指数的影响；还进行了收缩压/舒张压/平均血压/脉压和其它临床、代谢、脂质、炎症、肾、肝脏和和血液学参数的测量。在基线和治疗期结束时基于世界卫生组织(the World HealthOrganization)分类评价代谢综合症.

结果

研究受试者

总共40名受试者参与该项研究，有四名受试者退出。因此，有36名受试者参与并完成了治疗过程。完成治疗过程的36名患者的临床特征提供在表1中。

表1

研究受试者的基线临床特征

特征	测量位置和分布*(n＝36)
		年龄(岁)	44.17+9.07
性别男性女性	23(64％)13(36％)
		高血压历史	17(47％)

吸烟历史目前以前无	9(25％)7(19％)20(56％)
		1型糖尿病家族史(第一级和/或第二级亲属)	8(22％)
2型糖尿病家族史(第一级和/或第二级亲属)	36(100％)
		高血压家族史	32(89％)
CHD家族史	19(53％)
		CKD家族史	11(31％)
CBV家族史	12(33％)
		神经病家族史	5(14％)
收缩压mmHg	137.43±14.48
		舒张压mmHg	83.84±10.15
体重指数(kg/m)	31.653±3.93
		禁食葡萄糖mg％	96.13±14.51
总胆固醇mg/dl	217.07±33.15
		HDL胆固醇mg/dl	50.89±10.49
LDL胆固醇mg/dl	148.72±27.40
		甘油三酯mg/dl	143.00±130.55

CHD：冠心病，CKD：慢性肾病；

CBV：脑血管疾病；

ACEI/ARB：血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂。

*数据作为平均±SD或数字(百分比)提供。

如所示，大部分的对象是青年男性，具有心血管疾病和糖尿病的危险因素的高发病率。

参与者在接受抗高血压药治疗(参见表2)和/或接受用他汀类药物进行的降脂质治疗。

表2.

抗高血压的并存治疗

抗高血压药
	利尿药
ACEI
	ARB(血管紧张素受体阻断剂)
β-阻断剂
	α肾上腺素能阻断剂

治疗胰岛素耐受和代谢综合症的影响

考虑了基线ISI(胰岛素灵敏度指数)低于7.89mg/kg/min的平均值的患者(18名患者)(这些患者为患有更严重的胰岛素耐受的前驱糖尿病患者)。

用乙酰基L-卡尼丁进行的治疗涉及ISI的统计上显著的增加(p＝0.044)，参见表3。一致地，与基线相比，在治疗期结束时，患者患有代谢综合症的频率显著降低(p＝0.021)，参见表4。

表3

乙酰基L-卡尼丁治疗对胰岛素灵敏度指数(ISI)的影响

治疗(18名患者)	ISI(平均±SD)	P5
			之前	4.79±1.4	-
之后	6.72±3.12	0.044

表4

乙酰基L-卡尼丁对代谢综合症(WHO分类)的影响

*McNemar测试.利用了二项式分布。

上述报告的结果表明，用乙酰基L-卡尼丁治疗6个月之后显著地改善了患有更严重的胰岛素耐受的患者的胰岛素敏感性。

对胰岛素敏感性的影响涉及在治疗期结束时，与基线相比，患有代谢综合症(WHO标准)的患者的比例显著降低。

治疗对动脉血压的影响

在完成治疗过程的36名患者中，积极治疗对于收缩压Bp有统计上显著的(p＝0.003)影响(表V)。在借助用于多重比较的Bonferroni校正进行的成对比较将治疗期间的每个时间点的数据分别地与基线数据相比较时，从治疗的第三个月开始直到治疗期结束，治疗涉及收缩压的显著降低(p＜0.05)。与收缩压一致，在治疗期间，脉压也显著地降低(p＝0.008)。所述降低从第五个月开始直到治疗期结束时是统计上显著的(p＜0.05)(表V)。

表V

在完成治疗过程的36名患者中的乙酰基L-卡尼丁治疗对血压的影响

	收缩压(平均±SD)	脉压(平均±SD)
			基线	137.43±14.48	53.58±8.81
1周	132.56±12.75	47.96±8.37

		P＜0.05
			1个月	132.67±12.57	50.43±9.13
2个月	132.53±13.28	50.52±11.02
			3个月	131.24±13.09P＜0.05	50.50±8.12
4个月	131.50±13.89P＜0.05	49.83±10.09
			5个月	129.33±15.65P＜0.05	47.06±10.09P＜0.05
6个月	129.52±11.09P＜0.05	48.55±6.43P＜0.05

这些数据表明，用乙酰基L-卡尼丁治疗涉及收缩压和脉压的统计上显著的降低。这些结果在减少心血管疾病方面具有临床上相关的显著性。

用乙酰基L-卡尼丁治疗没有对其它代谢、脂类、炎症、肾、肝脏和血液学参数产生任何影响。

用乙酰基L-卡尼丁治疗6个月显著地改善了在参与时患有更严重的胰岛素耐受的患者组的胰岛素敏感性。对胰岛素敏感性的影响涉及在治疗期结束时，与基线相比，患有代谢综合症(WHO标准)的患者的比例显著降低。

另外，用乙酰基L-卡尼丁治疗涉及显著的和临床上相关的收缩压和脉压降低。

在整个研究期间没有观察到不利的事件。

Claims (19)

1.与抗高血压药物和/或任选的他汀类药物组合的乙酰基L-卡尼丁，用于在患有胰岛素耐受的前驱糖尿病受试者中预防或延迟2型糖尿病及其临床并发症发病。

2.与抗高血压药物和/或任选的他汀类药物组合的乙酰基L-卡尼丁，用于在患有严重胰岛素耐受的前驱糖尿病受试者中预防或延迟2型糖尿病及其临床并发症发病。

3.乙酰基L-卡尼丁和任选的他汀类药物，用于在已经用抗高血压药治疗的患有胰岛素耐受的前驱糖尿病受试者中预防或延迟2型糖尿病及其临床并发症的发病。

4.乙酰基L-卡尼丁和任选的他汀类药物，用于治疗已经使用抗高血压药治疗的前驱糖尿病受试者的高血压。

5.乙酰基L-卡尼丁和任选的他汀类药物，用于降低已经使用抗高血压药治疗的前驱糖尿病受试者的收缩压。

6.乙酰基L-卡尼丁和任选的他汀类药物，用于降低已经使用抗高血压药治疗的前驱糖尿病受试者的脉压。

7.与抗高血压药和/或任选的他汀类药物组合的乙酰基L-卡尼丁或其药学可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防或延迟患有胰岛素耐受的前驱糖尿病受试者的2型糖尿病及其临床并发症的发病。

8.乙酰基L-卡尼丁或其药学可接受的盐和任选的他汀类用于制备药物的用途，所述药物用于在已经使用抗高血压药治疗的患有胰岛素耐受的前驱糖尿病受试者中预防或延迟2型糖尿病及其临床并发症的发病。

9.乙酰基L-卡尼丁和任选的他汀类药物用于制备药物的用途，所述药物用于在已经使用抗高血压药治疗的前驱糖尿病受试者中降低收缩压。

10.乙酰基L-卡尼丁和任选的他汀类药物用于制备药物的用途，所述药物用于在已经使用抗高血压药治疗的前驱糖尿病受试者中降低脉压。

11.权利要求7或8的用途，其中L-卡尼丁的药学可接受的盐选自：氯化物、溴化物、乳清酸盐、天冬氨酸盐、酸式天冬氨酸盐、酸式柠檬酸盐、柠檬酸镁盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、富马酸盐和酸式富马酸盐、富马酸镁盐、乳酸盐、马来酸盐和酸式马来酸盐、草酸盐、酸式草酸盐、双羟萘酸盐、酸式双羟萘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、葡萄糖磷酸盐、酒石酸盐和酸式酒石酸盐、甘油磷酸盐、粘酸盐、酒石酸镁盐、2-氨基-乙磺酸盐、2-氨基-乙磺酸镁盐、甲磺酸盐、胆碱酒石酸盐、三氯乙酸盐、和三氟乙酸盐。

12.权利要求7或8的用途，其中糖尿病并发症选自：微血管并发症，例如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变和糖尿病性肾病；大血管并发症，例如动脉粥样硬化、外周血管病；肥胖症；高血压；心肌梗塞；中风；多囊卵巢综合症；和X综合症。

13.权利要求7或8的用途，其中所述抗高血压药选自：α1-肾上腺素能拮抗剂，例如哌唑嗪；β-肾上腺素能拮抗剂，例如普萘洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔、吲哚洛尔；毒毛花苷G拮抗剂例如rostafuroxin；合并的α/β-肾上腺素能拮抗剂，例如拉贝洛尔；肾上腺素能神经元阻滞剂，例如胍乙啶、利舍平；作用于CNS的抗高血压药，例如可乐定、甲基多巴、和胍那苄；血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂，例如螺普利、依那普利、雷米普利、培哚普利、吲哚普利、赖诺普利、喹那普利、喷托普利、西拉普利、卡托普利、佐芬普利、匹伏普利、和福辛普利；血管紧张素-II受体拮抗剂，例如氯沙坦；钙通道阻滞剂，例如尼卡地平、尼莫地平、维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平；利尿药，例如氢氯噻嗪、氯噻酮、呋塞米、氨苯蝶啶；血管扩张剂，例如肼屈嗪、米诺地尔、硝普盐、二氮嗪、肼屈嗪、米诺地尔、维拉帕米。

14.权利要求13的用途，其中优选的钙通道阻断剂是地尔硫卓、硝苯地平、维拉帕米、尼卡地平或尼莫地平。

15.权利要求7或8的用途，其中所述他汀类药物选自辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀和瑞舒伐他汀。

16.权利要求15的用途，其中所述他汀类药物是辛伐他汀。

17.权利要求7或8的用途，其中所述并发症为：微血管并发症，例如糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变和糖尿病性肾病；或大血管并发症，例如动脉粥样硬化、外周血管病、肥胖症、高血压、心肌梗塞、中风、多囊卵巢综合症和X综合症。

18.权利要求7或8的用途，其中所述药物为适合于口服或非肠道给药的固体或液体形式，为片剂、药袋、胶囊或小瓶的形式。

19.权利要求7或8的用途，其中所述药物为单一的药物形式或者是处于用于相继给药的分开的容器中。