JP2010520198A - 8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン化合物の結晶形態 - Google Patents
8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン化合物の結晶形態 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明の化合物、組成物、および方法の説明では、特に明記しない限り、下記の用語は以下の意味を有する。
(a)疾患、障害、または医学的状態の発生の予防、すなわち、患者の予防的治療、
(b)疾患、障害、または医学的状態の改善、すなわち、患者の疾患、障害、または医学的状態の解消または軽減(他の治療薬の影響を抑えることを含む)、
(c)疾患、障害、または医学的状態の抑制、すなわち、患者の疾患、障害、または医学的状態の進行の遅延または阻止、または
(d)患者の疾患、障害、または医学的状態の症状の緩和。
本塩形態、すなわち、化合物1中の活性剤は、3−endo−(8−{2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ]エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドと示す。代替的には、AutoNomソフトウェア((MDL Information Systems,GmbH,Frankfurt,Germany))で実行するIUPAC命名法を用いて、上記化合物を、3−((1R,3R,5S)−8−{2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドと示す。それゆえ、本明細書で用いる名称はIUPAC表記法に対応しており、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン基に対する置換フェニル基のendo配向が明示されている。さらに他の一般的な命名法では、上記分子の「((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ」部分は、((S)−2,3−ジヒドロキシ−1−オキソプロピル)アミノ、または((S)−2,3−ジヒドロキシプロパンアミド)として様々な名称で示される。
1つの局面では、本発明は、結晶性3−endo−(8−{2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ]エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミド硫酸塩を提供する。
活性剤(3−endo−(8−{2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ]エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミド)は、下記の実施例に記載の手順を用いるか、または本願の背景技術に示す同一出願人による米国出願に記載の手順を用いて、容易に入手可能な出発原料から調製することできる。
本発明の結晶硫酸塩形態は、典型的には、医薬組成物または製剤の形態で患者に投与される。そのような医薬組成物は、経口、直腸、膣内、鼻腔内、吸入、局所(経皮を含む)、および非経口投与方式を含むがこれらに限定されないあらゆる許容可能な投与経路で患者に投与してもよい。
本発明の塩(20mg)、でんぷん(89mg)、微結晶性セルロース(89mg)、およびステアリン酸マグネシウム(2mg)を完全にブレンドした後、米国規格45メッシュの篩にかける。この結果得られた組成物を硬ゼラチンカプセルに充填する(カプセル1個あたり組成物200mg)。
本発明の塩(10mg)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(50mg)、およびでんぷん粉末(250mg)を完全にブレンドした後、ゼラチンカプセルに充填する(カプセル1個あたり組成物310mg)。
本発明の塩(5mg)、でんぷん(50mg)、およびマイクロス結晶セルロース(35mg)を米国規格45メッシュの篩にかけ、完全に混合する。ポリビニルピロリドン溶液(水中10wt%、4mg)をこの結果得られた粉末と混合した後、この混合物を米国規格14メッシュの篩にかける。そのようにして作成した顆粒を50〜60ECで乾燥させ、米国規格18メッシュの篩にかける。次いで、予め米国規格60メッシュの篩にかけたでんぷんグリコール酸ナトリウム(4.5mg)、ステアリン酸マグネシウム(0.5mg)、およびタルク(1mg)をこの顆粒に加える。混合した後、その混合物を錠剤機で圧縮して、100mgの重さの錠剤を得る。
本発明の塩(25mg)、微結晶性セルロース(400mg)、ヒュームド二酸化ケイ素(10mg)、およびステアリン酸(5mg)を完全にブレンドした後、圧縮して錠剤を形成する(錠剤1個あたり組成物440mg)。
本発明の塩(15mg)、トウモロコシでんぷん(50mg)、クロスカルメロースナトリウム(25mg)、ラクトース(120mg)、およびステアリン酸マグネシウム(5mg)を完全にブレンドした後、圧縮して1割線錠剤を形成するする(錠剤1個あたり組成物215mg)。
以下の成分を完全に混合して、懸濁液10mLあたり活性成分100mgを含有する経口投与用懸濁液を形成する:
本発明の塩(0.1g)を0.1Mクエン酸ナトリウム緩衝剤溶液(15mL)とブレンドする。この結果得られた溶液のpHを、1N含水塩酸または1N水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH6に調節する。次いで、クエン酸塩緩衝剤中の滅菌生理食塩水を加えて全容積を20mLにする。
本活性剤(3−endo−(8−{2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ]エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミド硫酸塩)は、μオピオイド受容体のアンタゴニストであるため、本発明の塩は、μオピオイド受容体によって媒介されるか、またはμオピオイド受容体活性に関連する医学的状態、すなわち、μオピオイド受容体アンタゴニストを用いた治療により改善される医学的状態の治療に有用であることが期待される。特に、本発明の塩は、オピオイド鎮痛薬の使用に関連する副作用、すなわち、オピオイド誘発性腸管機能不全と総称される便秘、胃排出能低下、腹痛、膨満感、吐き気、および胃食道逆流等の症状の治療に有用であることが期待される。本塩形態はまた、術後腸閉塞、腹部または他の手術後に発生する消化管の運動性低下障害の治療に有用であることが期待される。さらに、オピオイド誘発性吐き気および嘔吐に対して化合物1等のμオピオイド受容体アンタゴニスト化合物が使用可能であることが示唆されている。
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
MeTHF=2−メチルテトラヒドロフラン
MTBE=tert−ブチルメチルエーテル
NaHMDS=ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム
PyBop=ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノ−六フッ化リン酸ホスホニウム
psi=ポンド/平方インチ
Rt=保持時間
THF=テトラヒドロフラン 。
カラム:Zorbax SB−Aq、5μm.4.6×250mm
カラム温度:40℃
流量:1.0mL/分
移動相:A=水/ACN(98:2)+0.1%TFA
B=水/ACN(10:90)+0.1%TFA,
注入量:10μL
検出器波長:214nm
HPLC法1
粗化合物を水/ACN(50:50)に約1mg/mLで溶解し、以下の勾配を用いて20分かけて分析した(時間(分)/%B):0/10、2.5/20、9/75、15/90、17/90、18/10、20/10。
化合物を水/ACN(90:10)に約1mg/mLで溶解し、以下の勾配を用いて30分かけて分析した(時間(分)/%B):0/10、13/10、23/65、28/90、29/90、30/10。
化合物を水/ACN(90:10)に約1mg/mLで溶解し、以下の勾配を用いて55分かけて分析した(時間(分)/%B):0/10、10/20、46/75、47/90、50/10、55/10。
a.N−シクロヘキシルメチル−(2,2−ジエトキシエチル)アミンの調製
2,2−ジエトキシエチルアミン(209mL、1.43mol)とMeTHF(1050L)の混合物にシクロへキサンカルバルデヒド(107mL、0.89mol)を加えた。この反応混合物を30分間室温で撹拌し、0℃まで冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(378g、1.79mol)を40分かけて加え、その反応混合物を2時間撹拌し、0℃まで冷却した。1MのNaOH(1L)を加えた。その有機層を塩水(1:1、2×1L)で洗浄し、その容積を〜20%まで減少させた。MeTHF(1L)を加え、その容積を〜20%まで減少させた。粗表題中間体の溶液をそのまま次の工程で用いた。
前工程の生成物(〜213g、〜0.9mol)にMeTHF(2L)およびDIPEA(233mL、1.34mol)を加えた。この反応混合物を0℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル(140mL、0.98mol)を滴下した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌し、0℃から室温になるまで2時間撹拌し、次いで、室温で1時間撹拌した。水(1.6L)を加え、その反応混合物を10分間撹拌した。それらの相を分離し、その有機層を重炭酸ナトリウム(1.6L)および水(1.6L)で洗浄した。これらの層を分離し、その有機層を〜約20%に減少させた。MeTHF(1L)を加え、その容積を〜20%に減少させ。粗表題中間体の溶液をそのまま次の工程で用いた。
前工程の生成物(〜302g、〜0.62mol)およびアセトニトリル(2L)に1MのHCl(2L)を加え、その反応混合物を30℃で7時間撹拌した。酢酸エチル(2L)を加え、その反応混合物を10分間撹拌した。それらの相を分離し、その有機層を1MのHCl(1.5L)で洗浄し、それらの相を再度分離し、その有機層を0.5MのHCl(1L)で洗浄した。亜硫酸水素ナトリウム(71.4g、0.69mol)を加え、その反応混合物を一晩撹拌した後、ろ過した。その反応炉およびろ過ケーキを酢酸エチル(1L)で洗浄した。この結果得られた溶液を2時間かけて風乾し、一晩真空下に置き、表題化合物を白色固体(199g、HPLC面積純度>99%)として得た。そのろ液を同一の手順で処理し、表題化合物の第2ロット(30g)を得た。
a.8−ベンジル−3−エキソ−(3−メトキシフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オールの調製
3Lフラスコに塩化セリウム粉末(194g、0.79mol)を加えた。このフラスコを窒素で洗い流し、THF(800mL)を加えた。この反応混合物を25℃で1時間撹拌した。この混合物に〜1Mの3−メトキシフェニル臭化マグネシウムTHF溶液(800mL、0.87mol)を滴下した。この結果得られたスラリーを3℃で1.5時間撹拌した。次いで、内部温度を−5℃に維持しながら、8−ベンジル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン(120.4g、0.56mol)のTHF溶液(200mL)を滴下した。この結果得られた溶液を15分間撹拌した。6NのHCl(800mL)を入れ、温度を10℃に維持したフラスコにこの反応混合物を加えた。回転蒸発により溶媒を除去した後、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。それらの固体をろ過により単離し、6NのHCL(70mL)およびアセトニトリル(3×70mL)で洗浄し、乾燥させて表題中間体のHCl塩をオフホワイトの固体(161g)として得た。
3Lフラスコに8−ベンジル−3−エキソ−(3−メトキシフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール塩酸塩(383.9g、1.06mol)、6MのHCl(800mL)、およびMeTHF(200mL)を加えた。この結果得られたスラリーを70℃で2.5時間、窒素雰囲気下で加熱した。この反応混合物を12L反応炉に移し、10℃まで冷却した。その反応フラスコを、12L反応炉に加えたMeTHF(1L)で洗浄した。NaOH(水中で50wt%、200mL)を加え、pHが〜13に達するまで、さらなるNaOH(50wt%、150mL)数部を加えた。これらの相を分離し、その水層をMeTHF(1L)で抽出し、結合MeTHF層を塩水(1L)で洗浄した。溶媒を30〜40℃で回転蒸発により還元し、表題中間体(360g)を濃油として生じた。EtOH(1.5L)を加え、その容積を〜500mLまで減少させた後、1.8Lに調節した。
前工程で調製した8−ベンジル−3−(3−メトキシフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン(EtOH中、95%、400mL、0.20mol)に、6MのHCl(45mL)を加えた後、MeTHF(50mL)を加えた。この反応混合物を窒素でパージし、40℃まで加熱し、パラジウム炭素(10重量%、8g)を加えた。この反応炉を水素で加圧し(3×20psi)、その後、20psi、40℃で18時間かけて水素化した。この反応混合物をセライトでろ過し、濃縮し、MeTHF(2×100mL)で洗浄し、粗ガラスフィルタでろ過し、MeTHF(10mL)で洗浄し、フィルタ上で乾燥させて、表題中間体のHCl塩を白色固体として得た(31g、単一異性体、(エキソ異性体はHPLCで検出不可))。さらなる5.2gの生成物を母液から回収した。
500mLフラスコに3−endo−(3−メトキシフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(115g、0.45mol)および臭化水素酸(水中で48重量%、100mL、0.88mol)を加えた。この混合物を120℃まで加熱し、その温度のまま24時間撹拌した。さらなる臭化水素酸溶液(25mL)を加え、その反応混合物を撹拌しながら6時間加熱した後、70℃まで冷却した。アセトニトリル(200mL)を加え、この結果得られたスラリーを10℃まで冷却した後、ろ過し、そのろ過ケーキをアセトニトリル(50mL)で洗浄し、表題中間体のHBr塩を白色粒状固体として生じた(99g、純度>99%)。
3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−フェノール臭化水素酸塩(54.4g、0.19mol)、トルエン(210mL)、およびトリエチルアミン(40mL、0.29mol)の溶液にトリフルオロ酢酸無水物(54mL、0.38mol)を20分かけて加えた。この反応混合物を40℃で2時間撹拌した。酢酸エチル(370mL)および塩水(1:1、265mL)を加えた。この反応混合物を15分間撹拌し、それらの相を分離した。この有機層に飽和重炭酸ナトリウム(300mL)を加え、その混合物を一晩激しく撹拌した。それらの相を分離し、その有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させた塩水(1:1、265mL)で洗浄し、その溶媒の大部分を回転蒸発により除去した。トルエン(100mL)を加え、その溶媒を回転蒸発により除去して粗表題中間体を得た。
500mLフラスコに前工程の中間体(32.8g、0.11mol)とトリエチルアミン(23mL.0.17mol)の酢酸エチル溶液(220mL)を加えた。この溶液を5℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホニルクロリド(14mL、0.13mol)を滴下した。この混合物を25℃まで暖めて、その温度のまま1時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム(200mL)を加え、それらの層を分離し、その有機層に塩水(150mL)を加え、それらの層を再度分離し、溶媒を有機層から除去して粗表題中間体を得た。
100mLフラスコにトリフルオロメタンスルホン酸3−endo−[8−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]フェニルエステル(25.3g、58.7mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.81g、0.9mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.01g、1.8mmol)、およびシアン化亜鉛(4.2g、35.8mmol)を加えた。フラスコを5分かけて窒素でパージした後、家庭用吸引機で5分かけて真空を引くことを3回行なった。このフラスコにDMF(150mL)および蒸留水(2.5mL)を加えた。この溶液を撹拌しながら10分かけて窒素でパージし、120℃に加熱し、120℃の窒素雰囲気下で4時間かけて撹拌した。この反応が終了すると、前回のロットから同一の手順で調整した20gの生成物を加え、20分間撹拌した。
3−endo−[8−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−ベンゾニトリル(10g、32mmol)の硫酸(96%、12mL)溶液を撹拌しながら50℃まで加熱し、その温度のまま2時間撹拌した。この反応混合物を22℃まで冷却し、5NのNaOH(90mL)およびメタノール(100mL)を入れ、10℃に冷却した500mLフラスコにゆっくりと加えた。塩沈殿物をろ過し、そのろ液を22℃で1時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物にMeTHF(150mL)を加え、その反応混合物を22℃で5分間撹拌した。それらの層を分離し、MeTHF(100mL)をその水層に加えた。これらの層を分離し、塩水(150mL)をその結合有機層に加えた。これらの層を分離し、その有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、ろ過し、その溶媒を除去した。EtOH(25mL)と濃縮HCl(2.6mL)の混合物を撹拌しながら残留物に加えた後、MTBE(25mL)を加え、その溶液を22℃で撹拌した。沈殿固体をろ過し、風乾して表題化合物のHCl塩を白色固体として得た(8g、HPLC純度97%)。
a.トリフルオロ−メタンスルホン酸8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イルエステルの調製
500mLフラスコに8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン塩酸塩(50.4g、200mmol)、EtOAc(160mL)、および4NのNaOH(50mL)を加えた。この反応混合物を30℃まで加熱し、その温度で1時間撹拌した。これらの層を分離し、その水層を廃棄した。その有機層の容積を回転蒸発により〜40mLまで減少させ、THF(270mL)を加えた。
前記工程の粗生成物にTHF(420mL)を加え、その溶液を5分かけて窒素でパージした。2Lフラスコに3−カルバモイルフェニルボロン酸(98%、33.0g、200mmol)、酢酸パラジウム(II)(98%.0.46g、2mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(97%、1.1g、2mmol)、およびフッ化カリウム(34.9g、600mmol)を加えた後、トリフルオロ−メタンスルホン酸8−ベンジル−8−アザ−\ビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イルエステルのTHF溶液を加えた。この結果得られた混合物を5分かけて窒素でパージし、窒素雰囲気下で加熱還流(67℃)し、2時間撹拌した。この反応混合物を30℃まで冷却した後、EtOAc(500mL)および1NのNaOH(500mL)を加え、その混合物を22℃で10分間撹拌した。これらの層を分離し、その水層を廃棄した。その有機層を塩水(250mL)と水(250mL)の混合物で洗浄し、5分間撹拌した。それらの層を分離し、その水層を廃棄した。この有機層をNa2SO4上で短時間乾燥させ、ろ過し、溶媒を部分的に除去した。溶媒除去時に生成物が淡黄色固体として沈殿した。この結果得られたスラリー(約200mL)をろ過し、その固体を冷EtOAc(0℃、100mL)で洗浄し、25℃の高真空下で乾燥させて表題中間体(42.5g)を淡黄色固体として得た。
1L水添器に3−(8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−2−エン−3−イル)ベンズアミド(40g、125mmol)、EtOH(800mL)、6MのHCl(42mL)、および水(80mL)を加え、完全な溶解が観察されるまで、その混合物を22℃で撹拌した。その反応混合物を5分かけて窒素でパージしながら、5分かけて30℃まで加熱した。この混合物に10wt%のPd/C(水中で50%、4g)を加えた。この混合物を5〜10分かけて大気圧下において水素でパージしながら加熱した。この混合物を<5psi(<0.34気圧)の水素流中で50℃で5時間かけて撹拌し、HPLC分析で>99%転化率の反応物を生じた。この溶液を30℃まで冷却し、セライトを介してろ過して、表題化合物の粗HCl塩の溶液を得た(HPLC法2でendo:exo比が〜93:7、endo Rt=10.97、exo Rt=12.67。
結晶3−endo−(8−{2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ]エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミド硫酸塩の合成
a.N−シクロヘキシルメチル−(2−オキソエチル)−カルバミン酸ベンジルエステルの調製
100mLフラスコにN−シクロヘキシルメチル−(2−オキソエチル)−カルバミン酸ベンジルエステル重亜硫酸付加物(3.94g、1mmol)およびMeTHF(35mL)を加えた後、水(25mL)を加えた。この結果得られたスラリーを室温で5分間撹拌し、1MのNaOH(8mL)を加えた。この反応混合物を室温で45分間撹拌した。これらの層を分離し、その有機層の容積を〜8mLまで減少させて粗表題中間体を得た。
前工程の生成物にDMF(15mL)を加えた後、3−endo−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−ベンズアミド塩酸塩(2.67g、1mmol)を加えて、さらにDMF(10mL)を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌し、10℃まで冷却した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(4.25g、2mmol)を加えた。この反応混合物を室温で90分間撹拌した後、10℃まで冷却した。酢酸イソプロピル(100mL)を加えた後、1MのNaOH(50mL)を加えた。この混合物を15分間撹拌し、それらの相を分離した。この有機層を塩水(1:1、2×50mL)で洗浄し、その有機層の容積を〜10mLまで減少させて粗表題中間体を得た。
前工程の生成物にEtOH(30mL)および濃縮HCl(1.5mL)を加えた。この溶液を窒素でパージし、10%パラジウム炭素(470mg)を加え、その混合物を5分かけて窒素でパージした後、30psiで一晩かけて水素化した。2分かけて窒素でパージした後、その溶液をセライトを介してろ過し、溶媒を除去して〜10mLにした。酢酸イソプロピル(40mL)および1MのNaOH(20mL)を加えた。これらの層を分離し、その有機層を塩水(20mL)で洗浄し、それらの相を分離し、有機溶媒を除去して5〜10mLにした。酢酸イソプロピル(20mL)を加え、その容積を〜8mLまで減少させ、酢酸イソプロピル(20mL)を加えた。この結果得られたスラリーを室温で2時間撹拌した。その生成物をろ過により単離し、その反応フラスコおよびろ過ケーキを酢酸イソプロピル(10mL)で洗浄し、表題中間体(2.4g、純度98%)をオフホワイトの固体として生じた。
500mLフラスコに3−endo−{8−[2−(シクロヘキシルメチルアミノ)エチル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}ベンズアミド(31g、83.9mmol)およびDMF(150mL)を加えた。その混合物を10分間撹拌した後、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)−ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェート(56.8g、109mmol)およびリチウム(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボキシレート(15.6g、92.3mmol)を加え、その混合物を室温で2時間撹拌した。酢酸エチル(600mL)および0.5MのNaOH(300mL)を加え、それらの相を分離した。その有機層は、単離されなかった粗(S)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−カルボン酸{2−[3−(3−カルバモイル−フェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]エチル}シクロヘキシルメチル−アミド(〜84mmol)を含有していた。
100mLフラスコに3−endo−(8−{2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ]エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミド硫酸塩水和物形態(2g)およびMeOH(40mL)を加えた。この結果得られたスラリーを窒素雰囲気下で20分かけて65℃まで加熱し、完全に溶解した。この溶液を撹拌しながら室温まで冷却した。約20mLの溶媒をわずかに減圧しながら除去し、この結果得られたスラリーを室温で一晩撹拌した。この生成物をろ過により単離し、そのフラスコおよびろ過ケーキをアセトニトリル(2×5mL)で洗浄した。そのろ過ケーキを2時間風乾した後、室温で一晩真空下において表題化合物(1.71g、HPLC純度>99%、収率〜85%)を白色粉末として得た。
結晶3−endo−(8−{2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ]エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミド硫酸塩の合成
a.3−endo−(8−{2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ]エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミド硫酸塩の調製
3−endo−{8−[2−(シクロヘキシルメチルアミノ)エチル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}ベンズアミド(100g、270.6mmol)とDMF(480mL)の混合物を10分間撹拌した後、0℃まで冷却した。ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)六フッ化リン酸ホスホニウム(183g、352mmol)およびリチウム(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボキシレート(49.3g、324mmol)を0℃で一部加えた。この反応混合物を室温で6時間撹拌した。酢酸イソプロピル(2.0L)および1MのNaOH(1.0L)を加え、その反応混合物を15分間撹拌し、それらの相を分離した。この有機層を塩水(1:1、2×1.0L)で洗浄し、それらの相を分離した。この有機層を容積の4分の1(〜500mL)まで減少させ、アセトニトリル(500mL)を加え、その反応混合物を均質になるまで撹拌して、酢酸イソプロピルおよびアセトニトリル中の中間体(S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボン酸2−[3−endo−(3−カルバモイル−フェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−エチル−シクロヘキシルメチル−アミド溶液を得た。
前工程と同様に調製した3−endo−(8−2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)−アミノ]−エチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−ベンズアミド硫酸塩中間グレード(154.0g、277.1mmol)とメタノール/10%水(616mL)の混合物を65℃で45分間撹拌しながら加熱した。この反応混合物を55℃まで冷却し、表題生成物の種晶(120mg)を加え、その反応混合物を55℃で1時間撹拌し、その温度を10℃/時間の割合で20℃まで下げた後、そのまま8時間保持した。その反応混合物を5℃まで冷却し、そのまま30時間保ち、ろ過した。そのろ過ケーキをメタノール(2×25mL)で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて表題化合物を生じた(126.3g、純度99.9%)。
3−endo−(8−{2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ]エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミド硫酸塩(水和物形態)の再結晶化
化合物1の硫酸塩(水和物形態)(920mg)をアセトニトリル(5mL)中に懸濁し、65℃まで加熱した。次いで、完全に溶解するまで水(2.4mL)を滴下した。この結果得られた溶液を20分かけて周囲温度まで冷却した。およそ35℃で核生成が観察された。これらの固体を真空ろ過により単離し、アセトニトリル(5mL)で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。
3−endo−(8−{2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ]エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミド硫酸塩の結晶化
化合物1の硫酸塩(水和物形態)(50mg)を水(10%)とメタノール(90%)溶媒の混合液(0.83mL)中に分散させ、撹拌しながら60℃まで加熱した。この結果得られた溶液を2時間かけて周囲温度まで冷却した。この結果得られた固体を真空ろ過により単離して表題化合物(8mg)を得た。
3−endo−(8−{2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ]エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミド硫酸塩の結晶化
化合物1の硫酸塩(水和物形態)(42mg)を水(25%)とメタノール(75%)溶媒の混合液(0.42mL)中に分散させ、撹拌しながら60℃まで加熱した。この結果得られた溶液を周囲温度まで冷却した。この容積を回転蒸発により50%減少させ、その溶液を周囲温度で一晩放置した。この結果得られた固体を真空ろ過により単離して表題化合物(8mg)を得た。
3−endo−(8−{2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ]エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミド硫酸塩の結晶化
化合物1(11mg)をトルエン(22%)とアセトニトリル(78%)溶媒の混合液(0.2mL)中に溶解した。アセトニトリル(0.15mL)を加えた後、0.04Mの硫酸アセトニトリル溶液(0.59mL)を加えた。酸の添加時に固体沈殿物が形成された。この反応混合物を周囲温度で12時間放置した。この結果得られた固体をろ過により単離して表題化合物を得た。
3−endo−(8−{2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ]エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミド硫酸塩の液晶化
化合物1(38mg)をジクロロメタン(0.5mL)中に溶解した。この溶液に0.04Mの硫酸アセトニトリル溶液(1.91mL)を加えた。酸の添加時に固体沈殿物が形成された。この反応混合物を周囲温度で12時間放置した。この結果得られた固体をろ過により単離して表題化合物を得た。
3−endo−(8−{2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ]エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミド硫酸塩の結晶化
化合物1(22mg)をトルエン(23%)とアセトニトリル(77%)溶媒の混合液(0.41mL)中に溶解した。この溶液に0.04Mの硫酸アセトニトリル溶液(1.20mL)を加えた。酸の添加時に固体沈殿物が形成された。水(0.16mL)をこの反応混合物に加えて沈殿物を溶解した。2時間後に核生成が観察された。この結果得られた固体を真空ろ過により単離して表題化合物を得た。
3−endo−(8−{2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ]エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミド硫酸塩(水和物形態)の結晶化
結晶化合物1の硫酸塩(7.1g)を水(42mL)とアセトニトリル(25mL)の溶媒混合液に溶解した。この溶液を凍結乾燥して無定形硫酸塩を産生した。この無定形塩(6.6g)をアセトニトリル(75%)と水(25%)の溶媒混合液(34.6mL)中に分散させ、撹拌しながら10分かけて65℃まで加熱し、周囲温度に達するまで撹拌しながら冷却した。12時間後、この結果得られた固体を真空ろ過により単離して表題化合物を得た(5.4g)。
本発明の塩形態の特性
実施例1Aと同様に調製した3−endo−(8−{2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ]エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミド(化合物1)の結晶硫酸塩のサンプルおよび実施例2と同様に調製した化合物1の硫酸塩の結晶水和物のサンプルをX線粉末回折(XPRD)、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)赤外線分光法(IR)、およびイオンクロマトグラフィにより分析した。
X線粉末回折
Rigaku回折装置によりCu−Kα(30.0kV、15.0mA)線を用いて図1および図4のX線粉末回折パターンを得た。この分析は、ゴニオメータを3°/分の連続走査モードで動作させ、ステップ幅を2〜40°の範囲で0.03°にして行った。石英製試料ホルダー上でサンプルを粉末原料の薄層として調製した。シリコン標準を用いて器具を較正した。
熱分析
TA Instruments Model Q−100モジュールを用いて示差走査熱量測定(DSC)を行った。TA Instruments Thermal Advantage for Q Series(登録商標)ソフトウェアを用いてデータを収集、分析した。約1〜10mgのサンプルを正確に計量してアルミパンに入れ蓋をした。このサンプルを5℃から、典型的には、265℃までの10℃/分の直線加熱傾斜(linear heating ramp)を用いて評価した。DSCセルを使用時に乾燥窒素でパージした。化合物1の結晶硫酸塩および硫酸塩の結晶水和物のサンプルの代表的なDSCトレースをそれぞれ図2および図5に示す。
動的水分収着アセスメント
VTI大気微量天秤SGA−100システム(VTI Corp.,Hialeah,FL33016)を用いて25℃で動的水分収着(DMS)アセスメントを行った。約5〜10mgのサンプルサイズを用い、湿度を分析開始時の周囲値に設定した。典型的なDMS分析は3つの走査から構成されていた:5%RH/ステップの走査速度で、周囲〜2%相対湿度(RH)、2%RH〜90%RH、90%RH〜5%RH。2分毎に質量を測定し、サンプルの質量が連続する5つの点について0.02%以内に安定するとRHを次の値(±5%RH)に変更した。化合物1の結晶硫酸塩および硫酸塩の結晶水和物サンプルの代表的なDMSトレースをそれぞれ図3および図6に示す。
赤外分析
拡散反射赤外フーリエ変換分光(DRIFTS)モジュールを備えたAvatar 360 FT−IR分光計を用いて周波数範囲4000〜400cm−1の赤外(IR)吸収スペクトルを決定した。本発明の結晶硫酸塩のサンプルの代表的なIR吸収スペクトルは、430±1、590±1、639±1、705±1、867±1、1036±1、1053±1、1105±1、1171±1、1231±1、1277±1、1375±1、1391±1、1452±1、1476±1、1553±1、1596±1、1639±1、1664±1、2852±1、2907±1、2928±1、2967±1、3168±1、および3357±1cm−1に有意な吸収帯を有していた。
X線回折結晶構造分析
0.43×0.05×0.031mmのサイズを有する化合物1の硫酸塩の結晶塊をグラスファイバー上に載せた。窓径が13.5cm、Cu−Kα線を用いてSMARTバージョン5.630ソフトウェア(Bruker、2003)で制御されるBruker SMART 6K CCDX線面検出器を用いてX線回折結晶構造データを得た。サンプルと検出器間の距離は5.039cmであった。−153±1℃の温度でデータを収集し、SHELXSバージョン6.14(Bruker、2003)ソフトウェアを用いて分析した。以下の格子パラメータを導出した:サイズがa=6.8239Å、b=16.2275Å、c=24.2021Å、α=β=γ=90°の斜方晶系の単位セル;セル体積(V)2680.0Å3;算出密度1.38g/cm3;空間群P212121(#19)。Mercury 1.4ソフトウェアに従って導出された原子配置から予測される粉末X線回折ピークは、目視検査によって図1の実験結果と極めてよく一致していると判定された。
固体安定性アセスメント
本発明の硫酸塩のサンプルを複数の開栓したガラスバイアルに20℃、60%相対湿度(RH)と、40℃、75%RHで保存した。一定の間隔で、代表的バイアルの内容物を除去し、その化学的純度についてDSC、TGA、PXRD、およびHPLCで分析した。4週間保存した後、DSCまたはTGAサーモグラムにも、いずれの条件で保存したサンプルのXPRDパターンにも検出可能な変化をなかった。保存したサンプルのHPLCによる化学的純度は99.7%で変化はなかった。
対イオン含有量の判定
陰イオン自己再生抑制器、電導度検出器、IonPac AS11−HC分析陰イオン交換カラム、およびIonPac AG11−HCガードカラムを備えたDionex ICS−2000イオンクロマトグラフィシステムを用いた硫酸塩イオンクロマトグラフィにより本発明の硫酸塩のサンプルを分析した。サンプルの硫酸塩含有量は17.1%と判定されたが、これは、親化合物の1モルあたりの1分子当量の硫酸イオンの理論硫酸塩含有量17.6%に匹敵し得る。
水和物の含水量の判定
初期重量損失中に蒸発した原料のIR分析とTGAを併用して本発明の水和物のサンプルを分析した。TGAトレースは、100℃未満で3.2%の質量損失を示すが、これは、化合物1硫酸塩の一水和物の3.1%の理論質量損失と匹敵し得る。上記蒸発した原料のIRスペクトルは水の基準IRスペクトルと一致していた。
a.膜調製
ヒトμオピオイドまたはモルモットκ受容体cDNAを安定に導入されたCHO−K1(チャイニーズハムスター卵巣)細胞を、37℃の5%CO2加湿インキュベータ内に10%FBS、100units/mlペニシリン−100μg/mLストレプトマイシン、および800μg/mLのGeneticinを補充したハムF12培地からなる培地で培養した。膜放射性リガンド結合アッセイにおいて[3H]−ジプレノルフィン(比活性度〜50−55Ci/mmol)を用いて受容体発現レベル(それぞれ、Bmax〜2.0、および〜0.414pmol/mg蛋白)を判定した。
Axygen社の1.1mLディープウェル96ウェルポリプロピレンアッセイプレートにおいて、アッセイ緩衝剤中に適量の膜タンパク質(μ、δ、およびκについて、それぞれ、〜3、〜2、および〜20μg)を入れ、0.025%ウシ血清アルブミン(BSA)を補充し、総アッセイ容積200μLで放射性リガンド結合アッセイを行った。0.001nM〜5nMの範囲で8〜12の異なる濃度で[3H]−ジプレノルフィンを用いて放射性リガンドのKd値の判定のための飽和結合試験を行った。μ、δ、およびκに対して、それぞれ、0.5、1.2、および0.7nMの[3H]−ジプレノルフィン、および10pM〜100μMの範囲の11の化合物濃度を用いて、化合物のpKi値の判定のための置換アッセイを行った。
このアッセイでは、ヒトμオピオイド受容体を発現するCHO−K1細胞から調製された膜における受容体活性化後に存在する結合GTP−Euの量を測定して試験化合物の有効性および固有活性値を判定した。
ヒトμオピオイド受容体(hMOP)膜を上記のとおりに調製するか、またはPerkin Elmerから購入した。[3H]−ジプレノルフィン放射性リガンド結合アッセイにおける飽和分析により判定した、購入した膜の報告pKdおよびBmaxは、それぞれ、10.06および2.4pmol/mg蛋白であった。Bio−Rad Bradford Protein Assayキットを用いてタンパク濃度を判定した。必要になるまで膜を−80℃の凍結アリコートで保存した。凍結乾燥GTP−EuおよびGDPを再蒸留H2Oで、それぞれ、10μMおよび2mMに希釈した後、混合し、−20℃で保存するために個々のアリコートサンプルに移すまで室温で30分間静置した。
AcroWell96ウェルフィルタプレートにおいて製造者の仕様書に従ってDELPHIA GTP結合キット(Perkin/Elmer)を用いてGTP−Euヌクレオチド交換アッセイを行った。膜を上記のとおり調製し、アッセイを開始する前に、アッセイ緩衝剤(50mMのHEPES、25℃でpH7.4)中で200μg/mLの濃度にアリコートを希釈した後、Polytronホモジナイザーを用いて10秒かけて均質化した。10mMのDMSO溶液を試験化合物として用いて、400μMに希釈して、0.1%BSAを含有するアッセイ緩衝剤中に入れた後、連続して希釈を行って(1:5)40pM〜80μMの範囲の10の濃度の化合物を生成し、GDPおよびGTP−Euをアッセイ緩衝剤中で、それぞれ、4μMおよび40nMに希釈した。このアッセイは、全5μgの膜タンパク質を含有する容積100μLで行い、試験化合物は10pM〜20μM)の範囲であり、1μMのGDP、および10nMのGTP−Euを10mMのMgCl2、50mMのNaCl、および0.0125%BSA、(最終アッセイ濃度)に希釈した。DAMGO(Tyr−D−Ala−Gly−(メチル)Phe−Gly−オール)濃度反応曲線(12.8pM〜1μMの範囲)をすべてのプレートに含めた。
このアッセイでは、末梢活性の評価を行う胃腸通過のモデルにおける試験化合物の有効性を評価した。この試験は、Theravance,Inc.のInstitutional Animal Care and Use Committeeにより認可され、National Academy of Sciencesにより出版されたGuide for the Care and Use of Laboratory Animals((c)1996)に従っている。
ラット胃排出能アッセイにおいて試験化合物を評価してそれらのロペラミド誘導胃排出遅延を好転させる能力を判定した。試験化合物またはビヒクルの静脈内、皮下、筋内、または経口投与経路による0.001〜約30ミリグラム/キログラム(mg/kg)の範囲の用量での投与前に、ラットを一晩絶食させた。試験化合物の投与の後、ロペラミドを1mg/kgの用量で、またはビヒクルを皮下投与した。ロペラミドまたはビヒクルの投与から5分後、栄養のない非吸収性チャコールミールを強制経口投与し、動物には60分の実験時間の間自由に水を与えた。次いで、動物を二酸化炭素により窒息させて安楽死させた後、開胸して胃を丁寧に切除した。胃を下部食道括約筋および幽門括約筋で結紮して、組織除去時のさらなる排出を防いだ。次いで、結紮糸を除去した後、胃重量を判定した。
GraphPad Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)を用いてデータを分析した。シグモイド用量反応(可変勾配)モデルを用いて非線形回帰分析により好転率曲線(percent reversal curves)を作成し、最適なID50値を算出した。曲線最小値および最大値を、それぞれ、ロペラミド対照値(0%の好転を示す)およびビヒクル対照(100%の好転を示す)に固定した。結果は、ロペラミドの影響を50%好転させるために必要な用量(1キログラムあたりのミリグラム)であるID50で示している。経口投与した化合物1の硫酸塩は、胃排出モデルにおいて0.26mg/kgのID50値を示した。
Claims (28)
- 3−endo−(8−{2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ]エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドの硫酸塩またはその溶媒和物である結晶塩形態。
- 前記結晶塩形態は結晶硫酸塩である、請求項1に記載の結晶塩形態。
- 前記結晶塩形態は、6.58±0.20、7.52±0.20、9.35±0.20、14.69±0.20、16.01±0.20、17.45±0.20、17.99±0.20、18.62±0.20、19.76±0.20、21.11±0.20、22.07±0.20、23.18±0.20、23.74±0.20、24.56±0.20、25.63±0.20、26.45±0.20、27.86±0.20、28.31±0.20、29.54±0.20、30.59±0.20、31.58±0.20、33.89±0.20、および36.02±0.20から選択される2θ値に2つ以上の回折ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項2に記載の結晶塩形態。
- 前記X線粉末回折パターンは、14.69±0.20、16.01±0.20、21.11±0.20、22.07±0.20、および23.18±0.20から選択される2θ値に2つ以上の回折ピークを含む、請求項3に記載の結晶塩形態。
- 前記結晶塩形態は、前記ピーク位置が図1に示すパターンのピーク位置と実質的に一致するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項2に記載の結晶塩形態。
- 前記結晶塩形態は、10℃/分の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースが約190℃〜約205℃の温度で吸熱流の最大値を示すことを特徴とする、請求項2に記載の結晶塩形態。
- 前記結晶塩形態は、示差走査熱量測定トレースが図2に示すものと実質的に一致することを特徴とする、請求項2に記載の結晶塩形態。
- 前記結晶塩形態は硫酸塩の水和物である、請求項1に記載の結晶塩形態。
- 前記結晶塩形態は、9.41±0.20、9.98±0.20、15.17±0.20、16.70±0.20、18.59±0.20、19.46±0.20、19.91±0.20、20.63±0.20、21.35±0.20、21.89±0.20、23.00±0.20、24.20±0.20、25.40±0.20、26.03±0.20、27.44±0.20、28.46±0.20、29.45±0.20、31.22±0.20、31.82±0.20、33.17±0.20、33.56±0.20、および36.89±0.20から選択される2θ値に2つ以上の回折ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項8に記載の結晶塩形態。
- 前記X線粉末回折パターンは、16.70±0.20、18.59±0.20、19.46±0.20、19.91±0.20、23.00±0.20、および24.20±0.20から選択される2θ値に2つ以上の回折ピークを含む、請求項9に記載の結晶塩形態。
- 前記結晶塩形態は、前記ピーク位置が図4に示すパターンのピーク位置と実質的に一致するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項8に記載の結晶塩形態。
- 前記結晶塩形態は、示差走査熱量測定トレースが図5に示すものと実質的に一致することを特徴とする、請求項8に記載の結晶塩形態。
- 薬学上許容可能な担体および請求項1〜12のいずれか1つに記載の結晶塩形態を含む医薬組成物。
- 3−endo−(8−{2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ]エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドの結晶硫酸塩を調製するためのプロセスであって、
(a)ヒドロキシ基が保護された3−endo−(8−{2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ]エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドの保護前駆体を硫酸に接触させて第1の反応混合物を形成する工程と、
(b)3−endo−(8−{2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ]エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドの中間グレードの固体硫酸塩を該第1の反応混合物から単離する工程と、
(c)該中間グレードの固体硫酸塩を、メタノールを含む希釈剤中に分散させて第2の反応混合物を形成する工程と、
(d)該結晶硫酸塩を該第2の反応混合物から単離する工程と、
を包含する、プロセス。 - 前記保護前駆体は(S)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−カルボン酸{2−[3−(3−カルバモイル−フェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]エチル}シクロヘキシルメチル−アミドである、請求項14に記載のプロセス。
- 前記メタノールを含む希釈剤は最大で約25%の水をさらに含む、請求項15に記載のプロセス。
- 前記メタノールを含む希釈剤は約5%〜約15%の水を含む、請求項15に記載のプロセス。
- 3−endo−(8−{2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ]エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドの結晶硫酸塩を調製するためのプロセスであって、
(a)3−endo−(8−{2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ]エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドを硫酸に接触させて反応混合物を形成する工程と、
(b)該結晶硫酸塩を該反応混合物から単離する工程と、
を包含する、プロセス。 - 3−endo−(8−{2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ]エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドの結晶硫酸塩を調製するためのプロセスであって、
(a)3−endo−(8−{2−[シクロヘキシルメチル−((S)−2,3−ジヒドロキシ−プロピオニル)アミノ]エチル}−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミドの硫酸塩の結晶水和物を、メタノールを含む希釈剤中に分散させて反応混合物を形成する工程と、
(b)該結晶硫酸塩を該反応混合物から単離する工程と、
を包含する、プロセス。 - 前記メタノールを含む希釈剤は最大で25%の水をさらに含む、請求項19に記載のプロセス。
- N−シクロヘキシルメチル−(2−オキソエチル)−カルバミン酸ベンジルエステルの重亜硫酸付加物。
- 治療に用いられる請求項1〜12のいずれか1つに記載の結晶塩形態。
- μオピオイド受容体アンタゴニストを用いた治療により改善される哺乳類の疾患または医学的状態の治療のための薬剤の製造における請求項1〜12のいずれか1つに記載の結晶塩形態の使用。
- 前記疾患または状態はオピオイド誘発性腸管機能不全または術後腸閉塞である、請求項23に記載の使用。
- μオピオイド受容体アンタゴニストを用いた治療により改善される医学的状態を有する哺乳類を治療する方法であって、薬学的に許容される担体および請求項1〜12のいずれか1つに記載の結晶塩形態を含む医薬組成物を該哺乳類に投与する工程を包含する、方法。
- 前記医学的状態はオピオイド誘発性腸管機能不全または術後腸閉塞である、請求項25に記載の方法。
- 哺乳類の消化管の運動性を増大する方法であって、薬学的に許容される担体および請求項1〜12のいずれか1つに記載の結晶塩形態を含む医薬組成物を該哺乳類に投与する工程を包含する、方法。
- 哺乳類においてμオピオイド受容体に拮抗する方法であって、薬学的に許容される担体および請求項1〜12のいずれか1つに記載の結晶塩形態を含む医薬組成物を該哺乳類に投与する工程を包含する、方法。
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