JP2010517048A - 疾患の診断及び特徴付けのために自己抗体を検出する方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本明細書に開示の主題は、2007年1月26日出願の米国仮特許出願第60/897,641号(この開示は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれる)の利益を主張する。
本明細書に開示の主題は、一部、国立ガン研究所(National Cancer Institute)から授与された助成第CA104651号の下で米国政府の支援を受けてなされた。よって、米国政府は、本明細書に開示の主題に一定の権利を有する。
本明細書に開示の主題は、自己抗体の検出による、対象における疾患の診断及び特徴付けに関する。詳細には、本明細書に開示の主題は、対象におけるガン及び/又は不妊及び/又は他の疾患の診断又は特徴付けのために、抗原(或る実施形態では、細胞が産生するエキソソームから単離した抗原を含む)を利用して、対象において自己抗体を検出することに関する。
多くの疾患は、早期ステージで診断されれば、より効果的に治療及び/又は予防することができる。このことは、特にガンに当てはまる。例えば、ステージIの卵巣ガンは、90%の症例で治癒が可能である一方、進行した疾患(ステージIII及びIV)を有する患者の5年生存率は21%未満である。よって、ガン生存率の顕著な改善の見込みは、早期診断にある。同様に、より高感度の早期診断試験が利用可能であれば、他の疾患を早期に診断し、及び/又は治療の予後をより良好に決定できる可能性がある。別の特別な例として、不妊症は、知られているように、生存能力のある妊娠を開始し又は出産まで維持することが困難であるとの報告より先に、診断及び確定することが困難である。より高感度で特異的な診断アッセイは、より良好な不妊症の診断及び不妊治療の予後を提供し得る。
本要旨は、本明細書に開示の主題の幾つかの実施形態を列挙し、そして多くの場合、これら実施形態の変形及び入れ替えを列挙する。本要旨は、多くの種々の実施形態の単なる例示である。与えた実施形態の1又は複数の代表的特徴の言及も同様に例示である。典型的には、言及した特徴を有するか又は有しない実施形態が存在することもある;同様に、特徴は、本要旨に列挙されているかいないかにかかわらず、本明細書に開示の主題の他の実施形態に適用可能である。過剰な反復を回避するために、本要旨は、そのような特徴の可能な全ての組合せを列挙せず、示唆もしない。
本明細書に開示の主題の1又はそれより多い実施形態の詳細を下記の説明に示す。本明細書に開示の主題の他の特徴、目的及び利点は、詳細な説明、実施例及び特許請求の範囲から明らかになる。本明細書中で引用した全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書(定義を含む)が支配する。
他に指摘しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用する成分、反応条件などの量を表す全ての数は、全ての場合において用語「約」で修飾されていると理解すべきである。したがって、反対の指摘がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載の数的パラメータは、本明細書に開示の主題により得ることが求められる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。
本明細書に開示の主題は、或る実施形態では、対象における自己抗体のレベルを検出及び/又は定量する方法を提供する。これら方法は、或る実施形態では、対象における自己抗体産生に関連する疾患の診断及び/特徴付けをするために利用することができる。
本明細書に開示の主題は、対象におけるガンを診断する方法及び特徴付ける方法を更に提供する。ガンは、米国において第2位の死因である。1999年には、推定563,100人がガンで死亡し、毎年約1,222,000の新たなガン症例が診断される。なかでも、充実性腫瘍ガン(例えば、肺ガン、乳ガン、前立腺ガン及び結腸直腸ガン)が最も一般的である。ガンの診断及び分類は、腫瘍の起源の組織に基づいて該腫瘍を一般に受け容れられているカテゴリーに分類するために、目視による臨床的情報及び組織病理学的情報の両方の主観的解釈に頼っている。しかし、臨床情報は不完全であるか、又は誤誘導することがある。
用語「ガン」とは、本明細書で使用する場合、動物において見出される全てのタイプのガン又は新生物又は悪性腫瘍をいい、これには、白血病、ガン腫及び肉腫が含まれる。ガンの例は、脳、膀胱、乳房、子宮頸、結腸、頭頸部、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、前立腺、肉腫、胃、子宮のガン及び髄芽腫である。
本明細書に開示の主題は更に、対象における不妊症を診断し特徴付ける方法を提供する。不妊症は、毎年約7.3百万のアメリカ人が患っている一般的な医学的状態である。妊娠を試みている夫婦の約10%〜15%が1年後に妊娠できないでいると推定される。不妊症としては女性不妊が挙げられる。女性不妊は、医療提供機関が、少なくとも1年後に妊娠することができない婦女子又は妊娠することはできるが、出産まで妊娠を維持できない婦女子に対して使用する用語である。女性不妊のほとんどの症例は、排卵に関する問題に起因する。生殖能力及び受胎能力が影響を受ける幾つかの不妊症としては、早発性卵巣機能不全(POF)(自然閉経前に卵巣が機能を停止する)、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)(卵巣が卵子を定期的に放出できないか、又は生存可能な健常な卵子を放出できない)及び子宮内膜症に起因する生殖に関する病理状態が挙げられる。他の不妊症としては、子宮内膜症、子癇前症、早産、胎内発育遅延及び再発性妊娠喪失が挙げられる。
更なる実施形態では、本明細書に開示の主題は、生物学的サンプル中の自己抗体の検出で使用する免疫学的キットを提供する。このようなキットは、一般に、本明細書に開示される、試験する自己抗体と免疫反応することができる1又はそれより多い抗原を含んでなることができる。或る実施形態では、抗原は、本明細書に開示するように、エキソソームから単離することができる。よって、より詳細には、この免疫検出キットは、適切な容器に、1又はそれより多い自己抗体免疫反応性ペプチド抗原を含んでなる。或る実施形態では、このキットは、前記抗原に結合する抗体及び/又は他の抗体(例えば、目的の自己抗体)に例えばFc部分を介して結合する抗体を更に含んでなる。
本明細書に開示の主題のキットは、タイプに関わらず、一般に、生物学的物質が配置され、適切に小分けされる1又はそれより多い容器を含んでなることができる。キットの成分は、水性媒体中に又は凍結乾燥形態でのいずれかでパッケージすることができる。
以下の実施例は、本明細書に開示の主題の態様を説明するために含まれている。本開示及び当該分野における一般技術レベルに照らせば、当業者は、以下の実施例が例示を意図するに過ぎないこと及び本明細書に開示の主題の範囲から逸脱することなく多くの変更、改変及び修正を用いることができることを理解する。
反応性抗体とガンとの関連
自己反応性抗体は、試験した全てのガン患者において遍在的に証明された。腫瘍反応性自己抗体の出現は、卵巣ガン患者(n=28)及び年齢が適合する腫瘍を有さない女性ボランティア(n=32)において分析した。卵巣ガン患者血清内のIgGの存在及びその卵巣腫瘍に由来する細胞抗原との反応性をELISAにより定量した。
腫瘍反応性IgGによる特異的抗原性標的の認識
卵巣ガン患者血清から得られた自己抗体の卵巣腫瘍抗原に対する反応性の量的差は、疾患のステージに基づくことが証明できたので、次いで質的差をウェスタンイムノブロッティング及びデンシトメトリーを用いて調べた。対数増殖期の3つの卵巣腫瘍細胞株(UL-1、UL-3、UL-6)からの細胞タンパク質抗原を用いて、卵巣ガン患者の液性免疫応答と反応性である成分の存在をウェスタンイムノブロットにより評価した(図2、代表的ブロット)。ウェスタンイムノブロッティングは、一次抗体の供給源として患者血清(1:100希釈)を用いて行った。患者由来抗体の腫瘍細胞由来抗原への結合は、ペルオキシダーゼ接合抗ヒトIgGを用いて、続いてECLにより可視化した。免疫反応性はデンシトメトリーによって定量化した。認識される抗原の差及びその認識の強度を分析した。
治療反応性を同定するマーカー
反応性パターンの差異が進行した疾患を有する患者間で観察されたので、そのような差異と化学療法抵抗性との間の相関を調べた。2D電気泳動及び続くウェスタンイムノブロッティングによる細胞成分の分離により、これら差異の幾つかの評価が可能になった。シスプラチン療法に初期応答しなかった患者の血清及び12ヶ月より長く疾患がないままであった初期応答を示した患者の血清を用いて、シスプラチン抵抗性と関係する3つのスポットからなるスポット群の認識を同定した(図3)。本明細書に開示する診断アレイの一部としてのこれら細胞抗原の利用により、抵抗性腫瘍の早期同定が可能になる。
インビボで認識された抗原性タンパク質の同定
患者の液性応答が卵巣腫瘍と結合する特異ステージ関連タンパク質を指向したので、これら免疫反応性抗原の同定を、タンパク質アレイを開発することにより開始した。分析する総タンパク質の数を最小化するために、免疫反応性タンパク質を免疫沈降により単離した。
確立されたタンパク質標的を有するタンパク質アレイの評価
本発明者らにより以前に同定された自己抗原性タンパク質(表1)に対する市販抗体を用いて、免疫沈降により可溶化UL-1卵巣ガン細胞からタンパク質を単離した。これら単離したタンパク質を用いて、本アプローチの効力を規定するためのタンパク質アレイを確立した。これら免疫精製した細胞タンパク質を用いて、合計サイズ1.5×2cmで12スポットからなるタンパク質アレイを開発した。12のタンパク質溶液(2.5μl)の各々を手作業で単一スポットにロードした。ペルオキシダーゼ接合IgGを、ポジティブコントロールとして及びアレイの位置確認用に、各メンブレン上にスポット状に塗布した。
異なるガンから単離したタンパク質のアレイの評価
下記の表は、アレイのレイアウトを示す。コントロールと比較してガン患者において自己抗体を検出する能力について評価した、4つの異なる卵巣ガンから単離した20抗原(合計80のAgが得られる)を示す。使用した4つの卵巣ガン細胞株は、A = UL-1、B = UL-2、C = UL-3及びD = UL-6であり、これらは詳細な説明において詳細に開示されている。
レチノイン酸で処理した血清では、全ての細胞株において、可溶性細胞関連抗原との反応性が減少した(p<0.05)(図9)。増加した反応性は前記細胞関連抗原で見出された。これは、全ての細胞株の膜画分(p<0.05)、C33A及びSiHa細胞株の核画分(p<0.05)及びSiHa細胞株の細胞質画分(p<0.05)で検出された(図10)。
複数の異なるガン間の診断アッセイ評価
実施例7の方法
腫瘍反応性IgGによる特異抗原性標的の認識。卵巣ガン患者血清から得られた自己抗体の卵巣腫瘍抗原に対する反応性の量的差が、疾患のステージに基づくことを示すことができたので、次いでELISAイムノブロッティングを用いて質的差を調べ、特異抗原との免疫反応性のレベルを定量化した。エキソソームは、対数増殖期の3つの卵巣腫瘍細胞株(UL-1、UL-3、UL-6)の馴化培地から単離した。
免疫吸着精製抗原を用いて、各アッセイ用のマイクロタイタープレートを構築した。正常女性コントロール(n=10)、良性卵巣疾患を有する婦女子(n=10)及び卵巣ガンを有する婦女子(各ステージI〜IVについてn=10)の1:100希釈血清を、ウェルを用いて二連で一晩4℃にてインキュベートした。ウェルをTBSで3回洗浄し、次いでペルオキシダーゼ接合抗ヒトIgGとインキュベートした。各ウェルの吸光度を490nmで測定した。各患者の平均吸光度を決定し、プロットした。
組換えタンパク質及び天然タンパク質上の抗原性エピトープの決定
特異的な天然抗原及びその組換え対応物の各々の一部(20μg)をドデシル硫酸ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)により分離した。電気泳動後、バンドをクーマシーブルー染色により可視化し、各バンドを切り出した。ゲルをSDSランニング緩衝液で平衡化した。特異的タンパク質を含むゲル片を20%アクリルアミドゲルのウェルに貼り付けた。ゲル片をより小さな片に刻み、SDS-PAGEのためにスタッキングゲルのサンプルウェルに入れた。100μlの電極溶液を乾燥させたゲル片に加えた。1時間のインキュベーション後、脱イオン化水中に10μlの黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)V8プロテアーゼ(Pierce, Rockford, IL, USA)(0.1μg/mL)を含む20μlの希釈SDSサンプル緩衝液をサンプル溶液上に載せた。サンプル及びプロテアーゼが上方のゲル中でスタックするまで電気泳動を行い、1時間中断してタンパク質を消化した。次いで、電気泳動を続け、分離した消化物をPVDFメンブレン上にエレクトロブロッティングした。次いで、メンブレンを1:100希釈した患者血清と一晩インキュベートした。TBSで3回洗浄後、メンブレンを二次抗体としてのペルオキシダーゼ接合抗ヒトIgGと1時間インキュベートした。結合した免疫複合体を増強化学発光(ECL,Amersham Life Sciences,Arlington Heights,IL)により可視化した。
不妊症の診断アッセイ
不妊症患者由来の自己抗体による免疫反応性のレベルを定量化するために、子宮内膜症を有する患者の血清内のIgGの存在及び子宮内膜の膜、核及び細胞質に由来する細胞抗原に対するその反応性を、ELISAにより定量化した。各細胞下画分からの単離したタンパク質を100mM炭酸ナトリウム及び0.5M NaCl(pH8.3)からなるカップリング緩衝液で1:25希釈した。アリコートを96ウェルImmulon4TMマイクロタイタープレート(Chantilly,VA)のウェルに加え、一晩37℃にてインキュベートした。プレートをPBS中5%の脱脂粉乳で1時間ブロックし、続いてPBS+0.2% Tween-20及び5%脱脂粉乳で3回洗浄した。次いで、プレートを1/100希釈した患者及び正常コントロールからの200μl血清と一晩4℃にてインキュベートした。プレートを洗浄し、ペルオキシダーゼ接合抗ヒトIgG(1/5000希釈)と1時間インキュベートした。洗浄後、o-フェニレンジアミンジヒドロクロリド(0.4mg/ml)(OPD, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)を含有する50mMクエン酸緩衝液溶液とウェルをインキュベートし、490nmでの吸光度を測定することにより、結合した抗体の存在を決定した。
本明細書に開示の主題の種々の詳細は、本明細書に開示の主題の範囲から逸脱することなく変更できることが理解される。更に、上記の説明は、例証を目的とするに過ぎず、制限を目的とするものではない。
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Claims (58)
- (a)対象からの自己抗体を含むか又は含むと疑われる生物学的サンプルを用意し;
(b)エキソソームから単離した自己抗体免疫反応性ペプチドを含んでなる抗原を前記サンプルと接触させ;
(c)前記サンプル中の前記抗原に免疫反応性の自己抗体を検出し;そして
(d)前記抗原に免疫反応性の自己抗体のレベルを参照レベルと比較して前記対象における自己抗体産生に関連する疾患を診断することを含んでなる、対象において自己抗体産生に関連する疾患を診断する方法。 - 前記疾患がガン又は不妊症である請求項1に記載の方法。
- 前記疾患が上皮ガン又は腺ガンである請求項2に記載の方法。
- 前記抗原が、腫瘍サプレッサーファミリーペプチド、核酸結合性ペプチド、抗アポトーシスペプチド、ガン遺伝子ファミリーペプチド、ホメオボックスペプチド、ガン精巣抗原ペプチド、熱ショックタンパク質ファミリーペプチド、プロリソソーム酵素ファミリーペプチドの酵素前駆体、PLAP、接着分子ファミリーペプチド、接着関連ペプチド及びキナーゼファミリーペプチドからなる群より選択されるガン抗原ペプチドを含んでなる請求項3に記載の方法。
- 前記疾患が、早発性卵巣機能不全(POF)、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、子宮内膜症、子癇前症、早産、胎内発育遅延及び再発性妊娠喪失からなる群より選択される不妊症である請求項2に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、乳、血液、血清、血漿、腹水、嚢胞液、胸膜液、涙、尿、唾液、組織又はこれらの組合せを含む請求項1に記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である請求項1に記載の方法。
- 前記エキソソームが細胞から単離される請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が培養細胞である請求項8に記載の方法。
- 前記細胞がガン細胞である請求項9に記載の方法。
- 前記ガン細胞が、卵巣ガン細胞、子宮頸ガン細胞、乳ガン細胞、子宮内膜ガン細胞、結腸ガン細胞、前立腺ガン細胞、肺ガン細胞、黒色腫細胞、膵臓ガン細胞又は絨毛上皮腫細胞である請求項10に記載の方法。
- 前記細胞が、UL-1細胞、UL-2、UL-3細胞又はUL-6細胞である請求項10に記載の方法。
- 前記細胞が胎盤細胞である請求項9に記載の方法。
- 前記検出が、ELISA、RIA、多重イムノアッセイ、免疫沈降及びウェスタンブロッティングからなる群より選択される技法を含む請求項1に記載の方法。
- (a)対象からの自己抗体を含む生物学的サンプルを用意し;
(b)エキソソームから単離した自己抗体免疫反応性ペプチドを含んでなる抗原を前記サンプルと接触させ;
(c)前記サンプル中の前記抗原に免疫反応性の自己抗体を検出し;そして
(d)前記抗原に免疫反応性の自己抗体のレベルを定量して前記対象における自己抗体産生に関連する疾患を特徴付けることを含んでなる、対象において自己抗体産生に関連する疾患を特徴付ける方法。 - 前記疾患がガン又は不妊症である請求項15に記載の方法。
- 前記疾患が上皮ガン又は腺ガンである請求項16に記載の方法。
- 前記抗原が、腫瘍サプレッサーファミリーペプチド、核酸結合性ペプチド、抗アポトーシスペプチド、ガン遺伝子ファミリーペプチド、ホメオボックスペプチド、ガン精巣抗原ペプチド、熱ショックタンパク質ファミリーペプチド、プロリソソーム酵素ファミリーペプチドの酵素前駆体、PLAP、接着分子ファミリーペプチド、接着関連ペプチド及びキナーゼファミリーペプチドからなる群より選択されるガン抗原ペプチドを含んでなる請求項17に記載の方法。
- 前記疾患が、早発性卵巣機能不全(POF)、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、子宮内膜症、子癇前症、早産、胎内発育遅延及び再発性妊娠喪失からなる群より選択される不妊症である請求項16に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、乳、血液、血清、血漿、腹水、嚢胞液、胸膜液、涙、尿、唾液、組織又はこれらの組合せを含む請求項15に記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である請求項15に記載の方法。
- エキソソームが細胞から単離される請求項15に記載の方法。
- 前記細胞が培養細胞である請求項22に記載の方法。
- 前記細胞がガン細胞である請求項23に記載の方法。
- 前記ガン細胞が、卵巣ガン細胞、子宮頸ガン細胞、乳ガン細胞、子宮内膜ガン細胞、結腸ガン細胞、前立腺ガン細胞、肺ガン細胞、黒色腫細胞、膵臓ガン細胞又は絨毛上皮腫細胞である請求項24に記載の方法。
- 前記細胞が、UL-1細胞、UL-2、UL-3細胞又はUL-6細胞である請求項24に記載の方法。
- 前記細胞が胎盤細胞である請求項23に記載の方法。
- 前記検出が、ELISA、RIA、多重イムノアッセイ、免疫沈降及びイムノブロッティングからなる群より選択される技法を含む請求項15に記載の方法。
- 前記疾患がガンであり、前記疾患の特徴付けがガンのステージを決定することを含んでなる請求項16に記載の方法。
- (a)対象からの自己抗体を含むか又は含むと疑われる生物学的サンプルを用意し;
(b)エキソソームから単離した自己抗体免疫反応性ペプチドを含んでなる抗原を前記サンプルと接触させ;そして
(c)前記サンプル中の前記抗原に免疫反応性の自己抗体のレベルを検出及び/又は定量することを含んでなる、対象において自己抗体のレベルを検出及び/又は定量する方法。 - 自己抗体がガン又は不妊症に関連している請求項30に記載の方法。
- ガンが上皮ガン又は腺ガンである請求項31に記載の方法。
- 前記抗原が、腫瘍サプレッサーファミリーペプチド、核酸結合性ペプチド、抗アポトーシスペプチド、ガン遺伝子ファミリーペプチド、ホメオボックスペプチド、ガン精巣抗原ペプチド、熱ショックタンパク質ファミリーペプチド、プロリソソーム酵素ファミリーペプチドの酵素前駆体、PLAP、接着分子ファミリーペプチド、接着関連ペプチド及びキナーゼファミリーペプチドからなる群より選択されるガン抗原ペプチドを含んでなる請求項32に記載の方法。
- 不妊症が、早発性卵巣機能不全(POF)、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、子宮内膜症、子癇前症、早産、胎内発育遅延及び再発性妊娠喪失からなる群より選択される請求項31に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、乳、血液、血清、血漿、腹水、嚢胞液、胸膜液、涙、尿、唾液、組織又はこれらの組合せを含む請求項30に記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である請求項30に記載の方法。
- エキソソームが細胞から単離される請求項30に記載の方法。
- 前記細胞が培養細胞である請求項37に記載の方法。
- 前記細胞がガン細胞である請求項38に記載の方法。
- 前記ガン細胞が、卵巣ガン細胞、子宮頸ガン細胞、乳ガン細胞、子宮内膜ガン細胞、結腸ガン細胞、前立腺ガン細胞、肺ガン細胞、黒色腫細胞、膵臓ガン細胞又は絨毛上皮腫細胞である請求項39に記載の方法。
- 前記細胞が、UL-1細胞、UL-2、UL-3細胞又はUL-6細胞である請求項39に記載の方法。
- 前記細胞が胎盤細胞である請求項38に記載の方法。
- 前記検出が、ELISA、RIA、多重イムノアッセイ、免疫沈降及びウェスタンブロッティングからなる群より選択される技法を含む請求項30に記載の方法。
- 自己抗体免疫反応性ペプチド抗原と該抗原を含有するための容器とを含んでなり、前記抗原がエキソソームから単離される、サンプル中の自己抗体を検出するキット。
- 前記抗原が支持体に付着している請求項44に記載のキット。
- 前記支持体が、マイクロタイタープレート、メンブレン、ポリスチレンビーズ、試験管又はディップスティックである請求項45に記載のキット。
- 自己抗体に結合する抗体調製物を含んでなる請求項44に記載のキット。
- 前記抗体調製物が検出標識を含んでなる請求項47に記載のキット。
- 前記検出標識が、放射性標識、酵素、ビオチン、色素、蛍光タグ標識、ハプテン又は発光標識を含んでなる請求項48に記載のキット。
- (a)対象からの受胎能障害と関連する自己抗体を含むか又は含むと疑われる生物学的サンプルを用意し;
(b)受胎能障害と関連する自己抗体に結合するペプチド抗原を含んでなり、約50kD及び80kDの分子量を有する核抗原及び約10kD、30kD、45kD、90kD及び125kDの分子量を有する膜抗原からなる群より選択される少なくとも1つの抗原を前記サンプルと接触させ;
(c)前記サンプル中の前記抗原に免疫反応性の自己抗体を検出し;そして
(d)前記抗原に免疫反応性の自己抗体のレベルを参照レベルと比較して、前記対象における受胎能障害を診断し、及び/又は受胎能障害を発症するリスクを予測することを含んでなる、対象において受胎能障害を診断する方法。 - 不妊症が、早発性卵巣機能不全(POF)、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、子宮内膜症、子癇前症、早産、胎内発育遅延及び再発性妊娠喪失からなる群より選択される請求項50に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、乳、血液、血清、血漿、腹水、嚢胞液、胸膜液、涙、尿、唾液、組織又はこれらの組合せを含む請求項50に記載の方法。
- 自己抗体が、卵巣、子宮内膜、胎盤又はこれらの組合せに反応性である請求項50に記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である請求項50に記載の方法。
- 前記抗原が培養細胞から単離される請求項50に記載の方法。
- 培養細胞が胎盤細胞である請求項55に記載の方法。
- 前記抗原が、胎盤、卵巣、子宮内膜又はこれらの組合せから単離される請求項50に記載の方法。
- 前記検出が、ELISA、RIA、多重イムノアッセイ、免疫沈降及びウェスタンブロッティングからなる群より選択される技法を含む請求項50に記載の方法。
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